PL100191B1 - Sposob wytwarzania erytro-1-/p-hydroksyfenylo/-2-/1'-metylo-2'-fenoksyetyloamino/-propanolu-1 lub jego soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia erytro-1-/p-hydiroksyfenylo/-2^1%metylo-2'-feno- ksyetyIoamino/-propanolu-l lub jego soli.

Wiadomo, ze erytro-l-Zp-hydiroksyfenyloZ-S^/i'- -metylo-2'-fenoksyetyloamino/-proipainol-l ma oenme wlasciwosci biologiczne, a zwlaszcza powoduje roz¬ szerzanie naczyn obwodowych i oskrzeli, jak rów¬ niez dziala rozluzniajaco na miesnie macicy. Ery- tro-l-/p-hydroksyfenylo/-2-/l'-metylo-2'-lenoksyety- loami/no/-,propanol-l stosowano przede wszystkim w leczeniu zwierzat, izwlasizoza przy porodach u du¬ zych zwierzat, -uzyskujac bardzo dobre wyniki.

Czasteczka 1-/p-hydroksyfenylo/-2-/l/^metylo-2T- -fenoksyetyloamiiino/-prO'panolu-l zawiera 3 asyme¬ tryczne atomy wegila, totez zwiazek ten moze wy¬ stepowac iw 8 postaciach izomerycznych, mianowi¬ cie w postaci 4 par enancjomeirów, które oznacza sie odpowiednio: erytro, alloerytro, ,treo i alilotreo [Reoueil de Travaux Chimiaues de Pay-Bas 78, 23 (1959)].

Biorac pod uwage fakt, ze tylko jeden z 4 mozli¬ wych enancjomerów, mianowicie zwiazek erytro, ma wlasciwosci biologiczne dajace sie wykorzystac w farmakologii i tylko ten zwiazek stosuje sde w lecznictwie, praktyczne znaczenie imaja jedynie te procesy wytwarzania l^/p-hydroksyfenylo/-2-y!l'- tylo^2'-feno"ksyetyloami]no/-propanol)U-l, w wyniku których izomer erytro otrzymuje sie z mozliwie du¬ za wydajnoscia. Poniewaz zas, jak to wykazano ni- i zej, nie ma teoretycznie mozliwosci wytwarzania izomeru erytro jako jedynego produktu koncowego, przeto z -koniecznosci trzeba sie zadowalac proce¬ sami, dajacymi imdeszaniny izomerów erytro i allo¬ erytro w stosunku 50 :50. Jeden z takich znanych procesów polega ma katalitycznym -uwodornianiu p- ^benzylolKyHa-/l/-metyllo-2'-fenoiksyetyloamiir^/-(piro- piiofenonu, bedacego zwiazkiem o 2 asymetrycznych atomach wegila (brytyjskie opisy patentowe nr nr 800718, 832287 i 832286 oraz francuski opis patento¬ wy nr 1324914).

Jak wiadomo, gdy redukuje sie grupe karbonylo- wa polaczona z asymetrycznym atomem wegla, to w pewnych okolicznosciach zachodzi przestrzennie specyficzna reakcja, mianowicie powstaje tylko je¬ den z dwóch enancjomerów, które sa teoretycznie mozliwe biorac pod uwaige nowo utworzony asy¬ metryczny atom wegla. Zjawisko to mozna przypi¬ sac faktowi, ze srodek asymetrii pierwotnie znaj¬ dujacy sie w czasteczce wplywa na przestrzenny uklad sasiedniego, swiezo utworzonego srodka asy¬ metrii. Zjawisko to jest nazywane indukcja asy¬ metrii. Jezeli stopien specyficznosci przesitrzeninej wynosi 100°/o, to oznacza to, ze w przypadku zasto¬ sowania jako produktu wyjsciowego okreslonego p- -benzyloksy-1a-t/ll'-metydo-2/-fenoksyetyloamdno/-piro- piofenonu otrzymuje sie wylacznie pochodne „ery¬ tro", to jest zwiazki erytro i alloerytro, albo wy¬ lacznie zwiazki „treo", to jest treo a aUotreo. Oczy¬ wiscie, otrzymane .mieszaniny zawieraja odpowied- 100191nie lizomery erytro i alloerytro lub treo i aUobreo zawsze w stosunku 1:1.

Zjawiska indukcji asymetrii tlumaczy tak zwana regula Cram'a (J. Am. Chem. Soc. 74,'5826), doty¬ czaca procesów niekatalitycznej redukcji. Zgodnie z ta regula, konfiguracje przestrzenna produktu re¬ akcji mozna przewidziec znajac srodek redukujacy, np. kompleksowy wodorek, alkanolan glinu itp. oraz przestrzenna (konfiguracje wyjsciowego produktu.

Tej ogólnej reguly nie mozna jednak stosowac do katalitycznego uwodorniania i dotychczas wiadomo bylo, ze stosujacNw procesie uwodorniania rózne ka¬ talizatory, np. pallad lub nikiel Raneya, niekiedy otrzymuje sie zwiazki o przeciwnych konfiguracjach przestrzennych [Buli. Chem. Soc. Japan, 43, 2143- H2152 (1970)].

Zgodnie z powolanymi wyzej opisami patentowy¬ mi najlbairdziej odpcrwiediriknd katalizatorami w procesie wytwarzania (mieszaniny izomerów erytro i alloerytro sa metale szlachetne zwlaszcza paMad.

Liczne próby przeprowadzone przy uzyciu tego ka¬ talizatora wykazaly jednak, ze nawet zmieniajac w szerokim zakresie parametry procesu,' to jest tem¬ perature, czas itrwanda reakcji, ilosc i rodzaj kata¬ lizatora oraz rodzaj nosnika, nie mozna w ten sposób uzyskac zadanego produktu koncowego z dostatecznie wysoka wydajnoscia, gdyz osiagano tylko wydajnosc 15—20°/o wydajnosci teoretycznej.

Poza tym wyosobnianie koncowego produktu na¬ streczalo równiez powazne trudnosci, mianowicie bardzo trudno bylo wykrystalizowac zwiazek ery¬ tro z mieszaniny izomerów erytro i alloerytro i otrzymany -krystaliczny zwiazek erytro zawieral tak duze ilosci zanieczyszczen, ze nie nadawal sie do celów farmakologicznych.

W wyniku wnikliwych badan procesu uwodor¬ niania i na podstawie analizy chromatograficznej stwierdzono, ze po pobraniu jednego mola wodoru zachodzi zasadniczo tylko proces odbanzylowywa- nia i powstaje prawie wylacznie aminoketon. W tym stadium procesu mozna bylo wykryc. jedynie slady zadanego produktu koncowego. Po pobraniu drugiego mola wodoru redukcji ulega grupa keto¬ nowa amdnoketonu, ale po zakonczeniu procesu uwodorniania zamiast 4 mozliwych racematów, to jest erytro, alloerytro i malych ilosci treo i aJlo- treo, analiza chromatograficzna wykazywala obec¬ nosc 7 róznych zwiazków. Prawdopodobnie dwie z otrzymanych substancji stanowia glówne pro¬ dukty, mianowicie izomery erytro i alloerytro, a dalsze dwa sa prawdopodobnie izomerami treo i allotreo wytworzonymi w wyniku niedostatecznej specyficznosci przestrzennej procesu uwodorniania.

Pozostalych trzech produktów ubocznych nie zdo¬ lano zidentyfikowac, ani tez poznac reakcji, w których wyniku powstaly one, ale na podstawie literatury, takiej jak Rractical Catalytic Hydro- genation, Wiley, Nowy Jork (1970), str. 292; Buli.

Chem. Soc. Japan, 43, 2143-2152 (1970); Tetrahedron Letters No. 38, 3231-3234 (1969); Tetrahedron 29, 2041-2045 (1973); Tetrahedron Detters No, 24, 2649- -2665 (1966); Chemistry and Indostry 1354-1355* (19e3) i Journal of Catalysis 5, 250-263 (1966), przy¬ puszcza sie, ze moga zachodzic pewne procesy hy- 9191 4 drogenolityczne, czesciowe nasycanie pierscienia aromatycznego, katalityczne odwodnienie i ewen¬ tualnie inne.

W wyniku przeprowadzonych ibadan stwierdzono, ze odszozepianie rodnika benzylowego zachodzi se¬ lektywnie, bez reakcji ubocznych a uwodornianie grupy ketonowej nie moze zachodzic selektywnie, poniewaz nawet przed zakonczeniem tej reakcji wytwarzaja sie niepozadane (produkty uboczne w io tak, duzych (ilosciach, ze (praktycznie biorac nie mozna wyosobnic zadanego produktu w stanie czystym. Wydajnosci procesu sa bardzo male, a przy przedluzaniu czasu trwania uwodorniania ma¬ leja jeszcze bardziej na skutek powstawania osa- dów na scianach urzadzenia.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozna uniknac opisanych wyzej wad znanych procesów wytwa¬ rzania erytro-l-/p-hydróksyfenylo/-2-/l/-metylo-2r- -fenoksyetyloanimo/-pTopanoLuHl, jezeli proces uwodorniania prowadzi sie w obecnosci niklu Ra¬ neya, ewentualnie zawierajacego promotor. Stosu¬ jac takie katalizatory zwieksza sie znacznie prze¬ strzenna specyficznosc reakcji w porównaniu e reakcja prowadzona w- obecnosci -palladu i zwiaz- 'ki trep i allotreo powstaja jedynie w ilosciach, -zni¬ komych, a jako glówny produkt otrzymuje sie zwiazki o konfiguracji erytro i alloerytro, to zna¬ czy, ze powstaje tylko jeden produkt uboczny.

Zgodnie z wynalazkiem odbenzylowywanie i przestrzennie specyficzne, katalityczne uwodor- nianfte lH/ipHbenzyaoksyfenyilo/-2n/l/Hmetylo-2'feno- bsyetyloamino/Hpropanonu-1 lub jego soli prowadzi sie w ukladzie zamknietym, w obecnosci niklu Ra¬ neya jako 'katalizatora, ewentualnie zawierajacego promotor, mianowicie korzystnie zelazo. Reakcje prowadzi sie korzystnie w alkoholu o 1—4 atomach wegla ewentualnie uwodnionym, w temperatu¬ rze 15—<100oC.

W zadnej ze znanych publikacji nie ma wzmianki 40 o tym, ze stosowanie do tego celu iniMu Raneya moze dac korzysci i jako korzystne katalizatory przy redukcji aminoketonów podaje sie substancje zawierajace pallad [Rraotical Catalytic Hydrogena- tion, Wiley, Nowy Jork (1970), str. 292]. 45 Jezeli uwodornianie prowadzi sie iw temperatu¬ rze 16—!l00°C i pod cisnieniem 30—(120 aifcm., w obecnosci niklu Raneya, to reakeja trwa okolo 6go¬ dzin, zas w obecnosci niklu Raneya zawierajacego zelazo w tych samych warunkach czas trwania re- 50 akcji wynosi okolo 3—4 godzin.

Uwodornianie prowadzone sposobem /wedlug wy¬ nalazku przebiega bardzo sprawnie i wytwarzaja sde tylko nieznaczne ilosci ubocznych produktów, a sól surowego izomeru erytro wykrystalizowuje niezwlo- 55 cznie z eutektycznej mieszaniny izomerów erytro i alloerytro, otrzymanych w wyniku reakcji. Po je¬ dnorazowym przekrystalizowaniu surowego izomeru erytro^otrzymuje sie czysty produkt, nie zawieraja¬ cy izomeru alloerytro i nadajacy sie do celów far¬ so makologicznych. Wydajnosc izomeru erytro wynosi 40—43%. Jezeli stosuje sie nikiel Raneya zawieraja¬ cy jako promotor zelazo, to najlepsze wyniki uzy¬ skuje sie, gdy zawartosc zelaza wynosi 3-^5M>.

Stosowany jako produkt wyjsciowy il-/p-foenzylo- 65 ksyfenyio/M2Vl/nmetylOH2%fenoksyetyfo^ %5 non-1 lub jego sole imozna wytwarzac iprzez kon¬ densacje 2-amiino-l-feno:ksypax)painu z l-(/4'-beozylo- ksyfenylo/-2-broimopro(paooleim-l, iktóry /wytwarza sie z p-oksypropiofenonu przez benzylowanie i bro¬ mowanie.

Przyklad I. 25,0 g chlorowodorku l-/p-benzy- lokByienylo/-fi^l'^me^ylOH2'-fenoksyety panonu-i rozpuszcza sie w 440 nil 80% etanolu o temperaturze 60°C, dodaje 10 ig miiklu Raneya jako katalizatora i uwodornia mieszanine w zamknietym naczyniu- w temperaturze 60°C, ipod cisnieniem 30 atmosfer. Po wchlonieciu teoretycznie obliczonej ilosci wodoru, co tnwa 6 godzin, odsacza sie ka¬ talizator, przemywa go 2 porcjami po 25 mil de¬ stylowanej wody d przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 nil goracej wo¬ dy, odbarwia weglem aktywowanym, przesacza i pozostawia do krystalizacji na okres 16 godzin, po czyim odsacza i suszy w temperaturze 100°C. Otrzy¬ muje sie 0,6 g y(j48,5% wydajnosci (teoretycznej) su¬ rowego chlorowodorku eTytiro-Mpnhydroksylenyflo /-i2-ya'-metylo-2r-fenoksyetyloaminc/HpropanoluHl o temperaturze topnienia 197-200°C. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 70 ml wody, otrzymujac 9,1 g (4€% (wydajnosci teoretycznej) produktu o czystosci odpowiadajacej wymaganiom farmako¬ logii, topniejacego w temperaturze 202-203°C.

Przyklad II. 5,0 g chlorowodorku l-/p-ben- zyloksyfenylo/-2Vl'Hmetylo-2'-fenoksyetyloamino/- Hpropanonu-1 rozpuszcza sie w 70 ml 80% etanolu w temperaturze 60°C, dodaje 1 g niklu Raneya i uwodornia mieszanine w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 1 atmosfery. Po wchlonieciu teore¬ tycznie obliczonej ilosci wodoru, co trwa okolo 6,5 godzin, odsacza sie katalizator, przemywa osad 2 porcjami po 10 ml wody i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml goracej wo¬ dy, odbarwia weglem aktywowanym, przesacza i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 0,5°C na okres 16 godzin. Krystaliczny produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,83 g (46°/o wydajnosci teo¬ retycznej) surowego chlorowodorku erytro-l-/p-hy- diroksyfenyao/-2-/r-metylo-2'-fenoksyetyloamjino/- -propainolu-1 o temperaturze topnienia 198—200°C.

Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 13 ml wody, otrzymujac 1,65 g (42% wydajnosci teore¬ tycznej) czystego produktu ,nadajacego sie do ce¬ lów farmakologicznych, topniejacego w temperatu¬ rze 202^203°C.

Przyklad III. 209,5 g chlorowodorku 1/p-ben- zyloksyifenyloi/^2Vl/^metylo^2'-fenoksyetyloamino/- -propanonu^l. rozpuszcza sie w 1020 ml 80% eta¬ nolu w temperaturze 80°C, dodaje 21 g niklu Ra¬ neya zawierajacego 5% wagowych zelaza stano¬ wiacego promotor i uwodornia mieszanine w zam¬ knietym naczyniu w temperaturze 80—85°C, pod cisnieniem 30 atmosfer. Po pochlonieciu obliczonej )191 6 teoretycznie ilosci wodoru, co trwa 3,i5 godziny,' od¬ sacza sie katalizator, przemywa go 2 porcjami po 50 ml wody i przesacz odparowuje.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 850 ml gora- cej wody, roztw6r odbarwia, przesacza i przesacz pozostawia do krystalizacji w temperatu¬ rze 0J*°C. Po uplywie 16 godzin odsacza sie kry¬ staliczny produkt i suszy, otrzymujac 70,0 g (4j2% wydajnosci teoretycznej) surowego chlorowodorku eryta)-Wip-hydiroksyfenyio/H2^ etyloamiino/^propanolu-1 o temperaturze topnienia 198—200°C. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 500 ml wody, odbarwiajac weglem aktywowanym i otrzymuje sie 62,9 g (39%. wydajnosci teoretycz- nej) czystego produktu o temperaturze topnienia 201—203°C, nadajacego sie do celów farmakolo¬ gicznych.

Przyklad IV. H8 g (0,053 mola) chlorowodor¬ ku erytro-*l-i/^hydiroksyfenylo/-2Vl/Hrnetyilo-2'-feno- ksyetyloamino/ipropanolu-1 rozpuszcza sie w 1220 ml 30% etanolu o .temperaturze 60°C i roztwór al- kallizuje stezonym roztworem wodnym amoniaku, przy czym wydziela sie oleista substancja, która krystalizuje przy mieszaniu. Krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy nad pieciotlen¬ kiem fosforu, otrzymujac 14,6 g (92% wydajnosci teoretycznej) erytro-l-/p-hydroksyfenyilo/^2-i/l/^me- tylo-2'-fenoksyetyloamino/-propanolu-l o tempera¬ turze topnienia 102—104°C.

Przyklad V. 11,9 g (0,0395 mola) erytro-l-/p- hydroksyfenylo/H2-/l/-metylo-2'-fenoksyetyloamino/- -propanolu-1 rozpuszcza sie w 40 ml etanolu o tem¬ peraturze 70°C i do roztworu dodaje 4,5 g (0,05 mola) kwasu mlekowego, po czym pozostawia mie- szanine do ochlodzenia i nastepnie dodaje 100 md eteru, miesza i pozostawia do krystalizacji w szafie chlodniczej. Krystaliczny produkt odsacza sie, otrzymujac 14,3 g (92,5% wydajnosci teoretycznej) mleczanu erytiro-l-Zp^hydroksyfenyloM-Z^^metylo- 40 ^'-fenoksyctyloamiinoZ-propanolu-l.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania erytro-Wp-hydroiksyifeny- 45 lo/-2-/l'Hmetylo-2/-fenoksyetyloamino/ - propanodu - 1 lub jego soli przez odbenzylowywanie i przestrzen¬ nie specyficzna redukcje katalityczna 1-^p-benzylo- ksyfenytlo/-2T/l/-metylo-2/-fenoksyetyloamino/ipro- panonu-1 lub jego soli, znamienny tym, ze odiben- 50 zylowywanie i (przestrzennie specyficzna redukcje katalityczna prowadzi sie w ukladzie zamknietym w obecnosci niklu Raneya, ewentualnie zawiera¬ jacego promotor.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 jako promotor stosuje sie zelazo.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze. reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoho¬ lu o 1—4 atomach wegla, ewentualnie rozcienczo¬ nego woda; w temperaturze 15—100°C.