SU555845A3 - Способ получени эритро-1(п-гидроксифенил)-2-(1-метил-2феноксиэтиламино)-пропан-1-ола или его солей - Google Patents

Description

/Предлагаетс  усовершенствованный споооб получени  3pHTpo iU-( ti -Гидроксифеннл)-2 -(1 - 1етил-2 -феноксиэтиламино)-пропан-1«ола или его солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Лецарственные препараты, приготовленные на их основе, наход т широкое применение прежде всего в ветеринарной медицине.

Известны различные способы получени  эритро-1-(Т1 -гидроксифенил)-2-(1- 1етил-2 -ч})еноксиэтиламино) -лропан-1-ола или его солей каталитическим восстановлением различных соединений l - (Sj , Одним из наиболее ра пространенных способов  вл етс  способ, эаключаюший   в каталитическом гидрироваНИИ ,Ц -бензилокси-2-(1-метил-2-фенОксиэтиламино ) пропиофенона в спиртовой среде в присутствии палладиевого катализато ра 4.

Молекула 1-(П нридроксифенил)--2-(1 ме- ,тил-2-феноксиэтиламино)- пропан- 1-ола содержит три центра асимметрии, еоответст Ьенно этому могут существовать восемь изомеров, т.й, четыре энантиомерные пары,, которые обозначаютс  как эритро, алпо

Claims (4)

1. эритро, трео и аллотрео причем из четырех анатиомеров лишь эритросоединение об ладает фармацевтической активностью. Получение чистого эритроизомера иап-бенаил-окси- ( 1-метил-2-феноксИэтиламино)пропиофенона практически невозможно, даже дл  случа  100%-ной стереорегул рности процесса должны получить смесА, состо щую в зависимости от условий проведени  процесса из трео- и аллотреоформ в соотношении Itl или на эритро- и аллоэритрофор; также в соотношении1:1.Однако, хот  палладиевые катализаторы  вл ютс  «аиболее пригодными катализаторами дл  получени  эрит-. реформы, известный спосбб несмотр  на различные варианты реакционных параметров (т&мпература , врем , количество катализатора, различны палладиевые .катализаторы и носит& ли), позвол ет получать целевой продукт с довольно низким выходом, не превыш ющнм в лучшем случае 24% 4, |кроме того, выделение целевого продукта j чрезвычайно затруднительной практически невозможно получение его в чистом виде, пригодном дл  фармакологических целей. 3 Цель изобретени  - повышение выхода и качества палевого продукта. Поставленна  ПОЛЬ достигаетс  за счет того, что процесс провод т в замкнутой системе, ио ПОЛЬЗУЯ в качестве катализатора дакель -, д Рене , преимущественно промотированныйжелезом при содержанки железа 3-5%. Способ получени  эритро-1-(л -гидрокоифениЛ: )-2-(1 - 4етил-2Ц)еноксиэтиламино)-пропан-1-ола или его солей заключаетс  в том, «гго/цо 1-(П-бензилоксифецш1)-.2-(1-метнл-2-4еноксиэтилам но )-пропан-1-он или его соль подвергают одновременно дибензилированиюистерео, специфическому гидрированию в замкнутой герметичной системе в присутствии катали-, jg затора- никел  Рене , преимущественно промотировашюго железом с одер канием железа 3-5%. Реакцию провод т в среде сшфта Ь 1-4 атомами углерода или в смеси такого спирта с водой при 15-10О°С. 20 Реакци  при давлении 20-120 атм и температуре 15-100 С при использовании никеп  Рене  длитс  6 час, а хфи использоваНИИ никел  Рене , содержащего железный промотор, час. Пщрирование проходит JB гладко, побочные продукты образуютс  в вершенно незначительных количествах, и из .эритро- и аллоэритроформ сразу же крио ташшзуетс  соль сырого эритро-изомера. . Иэ jэтого сырого продукта путем однофазо-, 30 вой перекристаллизации получают целевой продукт, который соотаетствует -ребоваш м фармакологии и полностью свободен от аллоэритро-изомера. Целевой продукт по/ лучают.с выходом до 46%. ., /8 Пример 1. 25,0 г 1-(Я -бенаилок- сифенш1)-2-(1-метил-2Ц еноксиэтиламино) пропан-1-он-гйдрохпорида при 60°С раствор ют в 44О мл 80%-ногр этилового спирта . Раствор смешивают с 1О г никел 40 Рене  и при давлении ЗО атм и темпррату-, ре 6ООС гидрируют. После поглощени  вычисленнного количества водорода (примерно 6 час) .катализатор отфильтровы|Вают и дважды по 25 мл промывают дистил лчрованной водой. Фильтрат и промывную жидкость объедин ют и упаривают в вакууме . Полученный продукт раствор ют в 100мл гор чей воды, раствор осветл ют с ак- тивированным углем, фильтруют, и дл  крио таллизации оставл ют сто ть в течение 16 час. Выкристаллизовавшийс  продукт отфильтровывакхг и сушат при 100°С. Получают 9,6 г (48,5%) сырого продукта, т.пл. 1972ОО С. Путем перекристаллизации сырого продукта из 7О мл воды получают 9,1 г (46%) фармакологически чистого эритро ,- -1-(11.идроксифенил)-2-{11 етил-2Ц)е ноксиэтиламино)-пропан-1-ол-гидрохлорида , т. пл. 202-203°С.. ЭД 55584 5i 4 Пример2, 5, 1-( л-бензил оксифенил )-2-(1-,метил-2-4еноксиэтиламинс)) .пропан-1-он-гвдрохлорида при 60°С раствор ют в 7 О мл 80%-ного этилового спир- та. После того, как вещество перешло в раствор , добавл ют 1 г никел  Ренё  vC i гидрируют при комнатной текшературе и нормальком давлении. Исходное вещество при мерно в течение 6,5 час поглощает вычисленное количество водорода. Затем отфильт ровывают катализатор, дважды (по 10 мл) ;прс дывают водой и объединенный с промыв -sou. водой фильтрат упаривают в вакууме, Остаток раствор ют в 20 мл гор чей воды, раствор осветл ют с активированным углекГ/затбм ршьтруют и оставл сют стоjj . р о,5°С в течение 16 час. Осаждающийс  из водаого раствора продукт отфильтровывают и сушат (1,83 г, 46%; т.пл. 198-200°С) и затем перекристаллизовывают из 13 мл воды. Получают 1,65 г (42%) фармакологически чистого эритро .l«(t7 .идроксифенил)-2-{1-метил-2 фен9кси эгаламино)пропан-1-ол-гидрохпорида, тлхл. 202-203 0. П р и м е р 3. 205,9 г 1- (.ц-бензилок; сифенил)-2-( 11метил-2 -фекоксиэтиламино)пропан-1-он-гидрохлорида при 80 °С раствор ют в 1020 мл 80%-ного этилового спирта . После добавлени  21 г никел  Рене , который содержит 5% железного промото ра раствор в автоклаве при давлении 30 атм и температуре 80-85°С. .После поглощени  вычисленного количества водорода (примерно 3,5 час) катализатор отфильтровывают дважды (по 50 мл) промывают водой и объединенный с промывной водой фильтрат упаривают. Остаток раствора ют в 850 мл гор чей воды,; раствор осветл ют и затем фильтруют. Отфильтрованнь1й раствор оставл ют ..сто ть ..при 0,5°С в течение 16 час. Выкристаллизовавшийс  продукт отфильтровывают, сушат (70,0 г.. 42%, т.пл. 198-200°С) и затем перекристаллизовывают из 500 мл воды. Получают 62,9 г (38%) фармакологически чистого apHTpo-l--{f)-гидроксифенш1)-2-( 1 - етил-2 -феноксиэтш1амино )-пропан-1-ол-гидрохлорида т. пл. 201-203°С. . : , Р f ;: ® Р ™ Г (p.OS3 моль) ; ®Р« Р --- -о«сифенил)-2-(1-метил-2-4е ксиэтнламино ) пропан-1-о№-гидрохлорида .при б6°С раствор ют в 220 мл водного 30%-. ного спирта и раствор довод т до щелочной реакции. концентрированным аммиаком. Осаждают масл нистое вещество, которое при перемешивании затвердевает. После фильт .роваыи , промывки водой и сушки над п ти ркисью фосфора получают 14,6 г (92%) 56 эритро-г-С-П идроксифенил)-2 Г-метш1-21: сифенйл)-2-(1.метил-2:Ц)енокснэтиламино)-4 )еноксиэггиламино}- ропан-г-ола,т,Ш1.102-j пропаа-1 на или его солей, о т л и ч а ю щийс  тем, что, с целью повышени  Jf Р « е Р 5, 11,9 г (Ot039 NjpnbJ выхода и качества целевого продукта, проэритро-1-{П 4идрокснфенш1)-2-( 6 цесс гфовод т в замкнутой системе, испольН )вноксиэтиламино)-пропан-1 олапри70 Сзу  в качестве катализатора никель Рене , раствор ют в 40 мл спирта. Ратворсмешй-2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и Йвают с 4,5 г {(5,05 моль) молочной кио-с   тем, что, в качестве катализатора jadлоты . После охлаждени  реакционную смесь пользуют никель Рене , промотированныйразмешивают с 100 мл эфира и оставл ют W железом при содержании железа 3-5%. сто ть затем в холодильнике. Выпавший3. Способ по п. 1,отличающиа. в осадок продукт отфильтровывают и сушат. с   тем, что i процесспровод т в среде Получают 14,3 г (92,5%) эритро-1-спирта с 1-4 атомами углерода или в сме- (tl нгвдроксифенил)-2-{1-метш1-2Ценокси-. си такого спирта с водой при 15-100 С 8тиламино)-пропан-1.юл актата. ;16 Источники информации, прин тые во ъ Формула изобретени 2(3)С, 03.09.75. -
2. 2. Патент Великобритании № 832286, 1,Способ получени  эритро-1-(-Пнг-идроксн-.
3. 3. Патент Великобритании № 832287, фенил)-2-(1-метил-2-феноксиэтиламино)-2(3)С, 06.04.60. пропан-.1-ола или его солей путем катали-
4. 4. Патент Франции Jvfe 1324914, класс тического восстановлени ,Г 1-tЛ-бенаилок-i А 61 К; С 07 с, 18.03.63 -- - зв 5SS845 мание при экспертизе:, 1, Патент Великобритании № 800728, 2«.2(3)С. 06.04.60.