NO971229L

NO971229L - Fremgangsmåte for minimalisering av den uterotrofiske effekt av tamoxifen og tamoxifenanaloger

Info

Publication number: NO971229L
Application number: NO971229A
Authority: NO
Inventors: Henry Uhlman Bryant; Steven Anthony Fontana
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1997-03-17
Publication date: 1997-03-17
Also published as: MX9702037A; NO971229D0; RU2158589C2; DE69527480D1; FI971155A; CA2200205A1; KR970705999A; AU3686295A; HUT77954A; ATE220919T1; FI971155A0; WO1996009051A1; EP0702961A3; US5554628A; NZ294176A; EP0702961B1; EP0702961A2; JPH10506111A; AU692932B2; CZ82097A3

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Tamoxifen (1-p-p-dimetylaminoetoksyfenyl-trans-l,2-difenyl-but-l-en), representert ved strukturen

er en velkjent antiøstrogenforbindelse som er nyttig i behandling og forhindring av mammalske brystkarsinoma. Se, The Merk Index, llth. Ed., 1430 (1989). Selv om tamoxifen er relativt effektiv i behandling/forhindring av denne sykdom-men, er det kjent å indusere visse uterotrofe effekter som kan være uheldig for tamoxifenpasienten. Det vil derfor være fordelaktig dersom det ble tilgjengelig et farmasøytisk middel som ikke påvirket den antineoplastiske fordelen som tamoxifen gir, mens den minimaliserer eller eliminerer dets uheldige uterotrofe effekter.

Foreliggende oppfinnelse gir således en fremgangsmåte for minimalisering av den uterotrofe effekt av tamoxifen og visse tamoxifenanaloger via den samtidige eller sekvensielle administrasjonen av visse naftylfarmasøytiske midler. Det blir også fremskaffet farmasøytiske sammensetninger.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for minimalisering av den uterotrofe effekt av ikke-stereodale antiøstrogenforbindelser med formel II

hvor

R<4>er enten H eller et lavere alkylradikal og R<5>er et lavere alkylradlkal, eller R<4>og R<5>er bundet med hverandre med hosllggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal;

R<6>er H eller et lavere alkylradikal;

R<7>er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dienylradikal som sammen med den naboliggende benzenring dannet et naftylradikal;

R<8>er H eller OH; og

n er 2;

eller et farmasøytisk salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarsinoma, omfattende samtidig eller sekvensiell administrasjon til nevnte kvinne av en forbindelse med formel I

hvor

R<1>er -H, -OH, -0(C1-C4alkyl), -0C0C6H6, -0C0(C1-C6alkyl), eller -0S02(C4-C6alkyl);

R<2>er -H, -OH, - OiC^ C^ alkyl), -0C0C6H5, -OCO(C1-C6alkyl), eller -0SO2(C4-<C>6 alkyl);

n er 2 eller 3; og

R<3>er 1-piperldinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyrrolidlnyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfollno, dimetylamino, dletyl-amino eller 1-heksametylenimino;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det ble også fremskaffet farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse med formel I og en forbindelse med formel II sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller fortynner.

Detal. lert beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår oppdagelsen av at en utvalgt gruppe av farmasøytiske aktive naftylforbindelser (forbindelser med formel I) er nyttige for minimalisering av den uterotrofe effekt av Ikke-stereodale antiøstrogenforbindelser med formel II. Formel I og II er vist nedenfor.

R<1>er -H, -OH, -0(<C>1-C4alkyl), -0C0C6H6, -OCO(C1-C6alkyl), eller -0S02(C4-C6alkyl);

R<2>er -H, -OH, -0(C1-C4alkyl), -0C0C6H5, -0C0(C1-C6alkyl), eller -OS02(C4-<C>6 alkyl);

n er 2 eller 3; og

R<3>er 1-piperldinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og

hvor

R<4>er enten H eller et lavere alkylradikal og R<5>er et lavere alkylradikal, eller R<4>og R<5>er bundet med hverandre med hosliggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal;

R^ er H eller et lavere alkylradikal;

R<8>er H eller OH; og

n er 2 ;

eller et farmasøytisk salt derav.

De deskriptive kjemiske uttrykkene benyttet med formel I og II har deres vanlige betydning. For eksempel, omfatter uttrykket "halo" brom, klor, fluor og jod. Uttrykket "lavere alkyl" eller "C1-C4alkyl" refererer til rette og forgrenede alifatiske radikaler med 1 til 4 karbonatomer inkludert metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. I tillegg, omfatter uttrykket " C±- C$ alkoksy" rettkjedede og forgrenede alifatiske eterradikaler med 1 til 4 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy, isoprop-oksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy.

Forbindelser med formel I, spesielt en forbindelse hvor R<1>og R<2>begge er -OH og R<3>er 1-piperidinyl, er nukleærmodulato-riske molekyler. Disse forbindelsene binder til østrogenres-torer og er nyttige for behandling av forskjellige medisinske indikasjoner forbundet med post-menopausalt syndrom, uterinfibroid sykdom, endometriose og aortal glatt muskel-celleproliferasjon. Faktisk, blokkerer forbindelser med formel I virkningen av østrogen i noen celler, men i andre celletyper, aktiverer forbindelsene med formel I de samme genene og blir aktivert av østrogen, og viser den samme farmakologi (f.eks. forhindring av østrogensviktindusert bentap og senking av serumkolesterol. I essens, kan forbindelser med formel I bli referert til som vevsselektiv antiøstrogen som har blandede agonist-antagonistegenskaper.

Selv om forbindelsene med formel I og østrogen benytter og konkurrerer om de samme reseptorene, er de farmakologiske resultatene av administrasjon av disse to gruppene midler ikke lett forutsigbare og er forskjellig fra hverandre.

Forbindelser med formel I blir fremstilt ifølge prosedyren angitt nedenfor.

Startmaterialene for en vei for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, forbindelser med formel VII nedenfor, blir fremstilt essensielt som beskrevet i US-patent nr. 4,230,862, publisert 28. oktober 1980, som her er innlemmet som referanse.

hvor

Rlb er -H eller -0(C1-C4alkyl); og

Y er metoksy eller R3-(CH2 )n-0-, hvor R<3>og n er som definert ovenfor. Fortrinnsvis er R<lb>metoksy, Y er R3-(CH2 )n-0-, R<3>er 1-piperidinyl og n er 2.

Generelt, blir et lett tilgjengelig tetralon, eller et salt derav, med formelen

hvor R<la>er som definert ovenfor, reagert med et acylerings-middel slik som fenylbenzoat med formelen hvor Y er som definert ovenfor. Reaksjonen blir generelt utført i nærvær av en moderat sterk base slik som natriumamid og blir kjørt ved omgivelsestemperatur eller lavere. For det neste trinn, tillater en opsjon at den selekterte forbindelsen med formel VII blir ragert etter omdanning til et enolfosfatderiveringsgenerering in situ under Grignard-reaksjonsbetingelser, med et Grignard-reagens med formel hvor R<2b>er -H eller -0(C1-C4alkyl), for å gi en forbindelse med formel Illa, nedenfor, som også er kjent i teknikken (se f.eks. US-patent nr. 4,230,862, supra).

hvor R<lb>, R<2b>og Y er som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Når Y i en forbindelse med formel Illa er R<3->(CH2)n-0-, kan slike forbindelser bli redusert eller avbeskyttet som'beskrevet ovenfor. Når Y i formel III forbindelser er metoksy, blir en av de syntetiske veiene vist i skjema I nedenfor først benyttet. I skjema I, er R<lb>( R<2b>fR3fog n definert som ovenfor. Hvert trinn av syntetiske veier A og B i skjema I blir utført via prosedyrer som er velkjent for fagmannen.

For eksempel, blir forbindelser med formel Ille fremstilt ved å behandle forbindelser med formel Illb med pyridlnhydro-klorid med tilbakeløpskjøling. Under disse betingelsene, skalR<lb>og/eller R2*3 være alkoksy, disse gruppene vil bli dealkylert til hydroksygrupper. Anvendelse av denne prosedyren vil eliminere avbeskyttingstrinnet av slike alkoksygrup-per ved et senere trinn, hvis ønskelig.

Alternativt, kan Y metoksygruppen i formel Illb selektivt bli demetylert ved behandling av forbindelsen med en ekvivalent av natriumtioetoksid i et inert oppløsnlngsmiddel slik som N,N-dimetylformamid (DMF) ved moderat forhøyet temperatur, på omkring 80°C til omkring 100°C. Fremgangsmåten ifølge dette trinnet kan bli overvåket via standard kromatografiske teknikker slik som tynnsjiktskromatografi (TLC).

Straks en forbindelse med formel Ille blir fremstilt, kan den bli reagert med en forbindelse med formel

hvor R<3>er som definert ovenfor og 0 er brom eller, fortrinnsvis en klorgruppe, for å gi forbindelser med formel Uld. Denne reaksjonen er vist i det siste trinn i rute A i skjema I.

Under normale alkyleringsbetingelser vil denne reaksjonen bli utført på hver av hydroksygruppene som kan være tilstede i et molekyl med formel Ille. Imidlertid, kan den selektive alkyleringen av 4-hydroksybenzoylgruppen bli oppnådd ved utføring av reaksjonen i nærvær av et overskudd av fint pulverisert kaliumkarbonat og anvendelse av en ekvivalent til et svakt overskudd av Q-(CH2)-R<3>reaktant.

For å fremstille forbindelser med formel Ille, som vist i rute B i skjema I, blir en forbindelse med formel Ille reagert med et overskudd av et alkyleringsmiddel med formelen

hvor Z og Z' hver er like eller forskjellige avspaltbare grupper, i en alkalisk oppløsning.

Passende avspaltbare grupper omfatter f.eks. sulfonater slik som metansulfonat, 4-bromsulfonat, toluensulfonat, etansulfonat, isopropansulfonat, 4-metoksybenzensulfonat, 4-nitrobenzensulfonat, 2-klorbenzensulfonat og lignende, halogener slik som brom, klor, jod og lignende, og andre relaterte grupper. Et foretrukket alkyleringsmiddel er 1,2-dibrometan, og ved minst 2 ekvivalenter, fortrinnsvis mer enn 2 ekvivalenter av 1,2-dibrometan ble benyttet pr. ekvivalent substrat.

En foretrukket alkalisk oppløsning for denne alkyleringsreak-sjonen inneholder kaliumkarbonat i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. metyetylketon (MEK) eller DMF. I denne oppløsningen eksisterer 4-hydroksygruppen i benzoyldelen i en forbindelse Uld som et fenoksydion som erstatter en av de avspaltbare gruppene i alkyleringsmidlet.

Reaksjonen blir best kjørt når den alkaliske oppløsningen inneholdende reaktanter og reagenser, blir bragt til tilbakeløpskjøling og tillatt å løpe til fullførelse. Når MEK blir anvendt som det foretrukne oppløsningsmidlet, løper reaksjonstidene fra omkring 6 timer til omkring 20 timer.

Reaksjonsproduktet av dette trinnet, en forbindelse med formel Ille, blir så reagert med 1-piperidin, 1-pyrrolidin, metyl-l-pyrrolidin, dimetyl-l-pyrrolidin, 4-morfolin, dimetylamin, dietylamin, eller 1-heksametylenimin,. via standard teknikker, for å danne forbindelser med formel Uld. Fortrinnsvis, blir hydrokloridsaltet av piperidin reagert med forbindelsen med formel Ille i et inert oppløsningsmiddel, slik som vannfri DMF, og oppvarmet til en temperatur i området fra omkring 60° C til omkring 110°C. Når blandingen blir oppvarmet til en foretrukket temperatur på omkring 90°C, var reaksjonen kun omkring 30 minutter til omkring 1 time. Imidlertid vil forandringer i reaksjonsbetingelsene påvirke tiden denne reaksjonen trenger for å løpe til fullførelse. Naturligvis, vil fremdriften av dette reaksjonstrinnet kunne bli overvåket via standard kromatografiske teknikker.

Forbindelser med formel Uld representerer startmaterialet for en prosess for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser med formel Ia, som vist i skjema II nedenfor.

hvorRla,R2a,R<3>og n er som definert ovenfor.

I skjema II, blir en forbindelse med formel Uld, eller, et salt derav, tilsatt til et passende oppløsningsmiddel og reagert med et reduksjonsmiddel slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid (LAH). Selv om de frie basene av en forbindelse Uld kan bli benyttet i denne reaksjonen, er et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis hydrokloridsaltet, ofte mer passende.

Mengden av reduksjonsmiddel benyttet i denne reaksjonen er en mengde tilstrekkelig for å redusere karbonylgruppen av forbindelsen med formel Uld for å danne karbinolforbindel-sene med formel IV. Generelt, blir et liberalt overskudd av reduksjonsmiddel pr. ekvivalent substrat benyttet.

Passende oppløsningsmidler omfatter et hvilket som helst oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler som forblir inerte under reduserende betingelser. Passende oppløsningsmidler omfatter dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF). Den vannfrie formen av disse oppløsningsmidlene er foretrukket og vannfri THF er spesielt foretrukket.

Temperaturen benyttet i dette trinnet er den som er tilstrekkelig for å gi fullførelse av reduksjonsreaksjonen. Omgivel sestemperatur, i området fra omkring 17°C til omkring 25°C er generelt tilstrekkelig.

Tidsperioden for dette trinnet er den tid som er nødvendig for at reaksjonen skjer. Typisk, tar denne reaksjonen fra omkring 1 time til omkring 20 timer. Den optimale tiden kan bli bestemt ved overvåking av driften av reaksjonen via konvensjonelle kromatografiske teknikker.

Karbinolproduktene fra dette reaksjonstrinnet (forbindelser med formel IV) blir ekstrahert hovedsakelig ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, infra, og blir benyttet for fremgangsmåtene heri beskrevet.

Straks en karbinol med formel IV er fremstilt, blir en slik forbindelse tilsatt til et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. etylacetat, fulgt av tilsetning av en sterk protisk syre slik som hydroklorid som gir forbindelser med formel Ia. Denne reaksjonen skjer typisk ved omgivelsestemperatur fra omkring 17 til omkring 25°C, og tar generelt kun fra omkring få minutter til omkring 1 time for fullførelse. Krystal1iser-ing av det endelige produktet blir utført via standard prosedyrer, hovedsakelig som beskrevet i eksempel 1, infra.

Dealkylering/avbeskyttelse av terminalt beskyttede hydroksygrupper, kan bli utført før fremstillingen av forbindelser med formel IV, før fremstilling av forbindelser med formel Ia, eller et beskyttede forbindelser med formel Ia er fremstilt, via prosedyrer som er kjent for fagmannen. Det er imidlertid foretrukket å dealkylere en forbindelse med formel Ia etter dets dannelse.

Reaksjonen vist i skjema II gir farmasøytisk aktive forbindelser med formel Ia hvor R^<a>og R<2a>hver er hydrogen, hydroksy eller C1-C4alkoksy. Foretrukne forbindelser med formel Ia er de hvorRla ogR2<a>hver er metoksy, ellerRla ogR<2a>hver er hydroksy, R<3>er plperidinyl, og n er 2. Disse foretrukne forbindelsene, hvor den siste er spesielt foretrukket, såvel som andre forbindelser med formel Ia, kan bli benyttet som farmasøytiske midler eller kan ytterligere bli derivatisert for å gi andre forbindelser med formel Ia som også er nyttige for utførelsen av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som et alternativ til reaksjonene vist i skjema II, kan en-tr innsprosess bli benyttet for å fremstille forbindelser med formel Ia ifølge foreliggende oppfinnelse ved å redusere et keton med formel V nedenfor. Mer spesielt, nå R<la>og/eller R<2a>er -0(C^-C4alkyl), kan disse hydroksybeskyttende gruppene bli fjernet før anvendelse av foreliggende nye fremgangsmåter, eller kan eventuelt bli fjernet, in situ, etter foreliggende en-trinnsreduksjonsprosess . I tillegg,-.kan produktet fra denne prosessen, som kan ha en eller to ikke-beskyttede eller beskyttede hydroksygrupper, eventuelt bli saltdannet via kjente prosedyrer som beskrevet heri.

I denne prosessen, blir en forbindelse med formel V

hvorRla,R2a, R<3>og n er som definert ovenfor, eller et salt derav, reagert med et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid eller Red-Al [natrium bis(2-metoksy-

etoksyaluminiumhydrid)] i nærvær av et oppløsningsmiddel som har et kokepunkt 1 området fra omkring 150 til omkring 200°C.

En forbindelse med formel V blir fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel Illb (som beskrevet ovenfor) med omkring 2 ekvivalenter 2,3-diklor-5,6-dlcyano-l,4-benzoquinon (DDQ) i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller en blanding av oppløsningsmidler slik som f.eks. dioksan, diklormetan, toluen, dikloretan eller benzen. Reaksjonsblandingen blir generelt oppvarmet til tilbakeløpskjølingstempe-ratur i omkring 1 til 2 timer og blir så omrørt ved omgivelsestemperatur i omkring 36 til omkring 72 timer. Den resulterende forbindelsen med formel VI

hvor R<lb>og R<2>^ er som definert ovenfor, blir så demetylert som beskrevet ovenfor, og alkylert med en forbindelse med f ormelen

hvor R<3>er som definert ovenfor, via de ovenfor beskrevne prosedyrene.

For foreliggende reduksjonsreaksjon, er mengden av reduksjonsmiddel benyttet i reaksjonen en mengde som er tilstrekkelig for å redusere karbonylgruppen av en forbindelse med formel V for å danne en forbindelse med formel Ia. Generelt, blir et liberalt overskudd av reduksjonsmiddel pr. ekvivalent substrat, benyttet.

Oppløsningsmidlet benyttet i prosessen må ha et relativt høyt kokepunkt, i området på omkring 150"C til omkring 200"C, som er representert ved oppløsningsmidler slik som f.eks. n-propylbenzen, diglym (1,1'-oksybis[2-metoksyetan]) og anisol. Av disse er n-propylbenzen foretrukket oppløsningsmiddel med forbindelser med formel V, nårRla og/ellerR2a er -OCH3og-C5H4-4<*->0-(C1-C4alkyl). Red-Al, benyttet som både opp-løsningsmiddel og et reduksjonsmiddel er foretrukket når'-R<la>er -OH og/eller R<2a>er -C6H4-4<*->0H.

Temperaturen benyttet i denne reaksjonen er den som er tilstrekkelig for å fullføre reduksjonsreaksjonen. Fortrinnsvis, blir reaksjonsblandingen oppvarmet til til-bakeløpskjølingstemperatur i omkring 15 minutter til omkring 6 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur og opparbeidet via standard prosedyrer [se, f.eks. Fleser og Fleser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, side 584 (1968)] og som videre beskrevet i eksemplene her. Den optimale tid for denne reaksjonen er typisk fra omkring 10 minutter til 1 time, og kan bli bestemt ved å overvåke fremdriften av reaksjonen via standard teknikker.

Produkter med formel Ia fra en-trinnsreaksjonen blir ekstrahert hovedsakelig som beskrevet i eksempel 2, Infra. Foretrukne forbindelser med formel Ia fra denne reaksjonen er de samme som de foretrukne forbindelser med formel Ia beskrevet ovenfor, og kan bli benyttet som farmasøytisk aktive midler for fremgangsmåten beskrevet her, eller kan bli derivatisert for å gi andre forbindelser med formel I som også er nyttige i foreliggende fremgangsmåter.

For eksempel, R-^a og/eller R<2a>av en forbindelse med formel Ia er C-^- C^ alkylhydroksybeskyttende grupper (som således ikke har blitt dealkylert som en opsjon i skjema I), kan slike grupper bli fjernet via standard dealkyleringsteknikker som beskrevet i eksempel 2, infra, for å fremstille spesielt foretrukne forbindelser med formel Ia.

Andre foretrukne forbindelser med formel I blir fremstilt ved å erstatte de nylig dannede R<la>og/eller R<2a>hydroksygruppene i en forbindelse med formel Ia, med en gruppe med formel -0-C0-(C1-C6alkyl), eller -0-S02-(C4-<C>6alkyl) via velkjente prosedyrer. Se f.eks. U.S. patent nr. 4,358,593.

For eksempel, når en -0-C0(C^-C^, alkyl )gruppe er ønskelig, blir dihydroksyforbindelsene med formel Ia reagert med", et middel slik som acylklorid, bromid, cyanid eller azid, eller med et passende anhydrid eller blandet anhydrid. Reaksjonene blir foretrukket utført i et basisk oppløsningsmiddel slik som pyridin, lutidin, quinolin eller isoquinolin, eller i et tertiært aminoppløsningsmiddel slik som trietylamin, tributylamin, metylpiperidin og lignende. Reaksjonen kan også bli utført i et inert oppløsningsmiddel slik som etylacetat, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dioksan, dimetoksyetan, acetonitril, aceton, metyletylketon, og lignende, til hvilke minst en ekvivalent av en syrefanger (bortsett fra som angitt nedenfor) slik som et tertiært amin, bli tilsatt. Hvis ønskelig, kan acyleringskatalysatorer slik som 4-dimetyl-aminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin bli benyttet. Se f.eks. Haslam, et al., Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).

Acyleringsreaksjonene som gir de ovenfor nevnte terminale R<*>og R<2>gruppene av forbindelsene med formel I, blir utført ved moderate temperaturer i området fra omkring -25 til omkring +100°C, ofte under en inert atmosfære slik som nitrogengass. Imidlertid, er omgivelsestemperatur vanligvis tilstrekkelig for å reaksjonen skal gå.

Slike acyleringer av disse hydroksygruppen kan også bli utført ved syrekatalysatorreaksjoner av de passende karbok-sylsyrene i inerte organiske oppløsningsmidler eller varme. Syrekatalysatorer slik som svovelsyre, polyfosforsyre, metansulfonsyre og lignende, blir benyttet.

De ovenfor nevnte R<1>og/eller R<2>gruppene i forbindelser med formel I, kan også bli fremskaffet ved å danne en aktiv ester av en passende syre, slik som estere dannet ved slike kjente reagenser slik som dicykloheksylkarbodiimid, acylimidazoler, nitrofenoler, pentaklorfenol, N-hydroksysuksinimid, og 1-hydroksybenzotriazol. Se, f.eks. Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965) og Chem. Ber. 788 og 2024 (1970).

Hver av teknikkene ovenfor som gir -0-C0-(C1-Cf) alkyl) grupper blir utført i et oppløsningsmiddel som diskutert ovenfor. Hvis teknikkene som ikke produserer et syreprodukt i løpet av reaksjonen, krever naturligvis ikke anvendelse av en syrefanger i reaksjonsblandingen.

Når en forbindelse med formel I er ønsket hvor R<la>og/eller R<2a>gruppen av en forbindelse med formel Ia, blir omdannet til en gruppe med formel -0-S02-(C4-C5alkyl), blir formel Ia dihydroksyforbindelsen reagert med f.eks. et sulfonsyreanhydrid eller et derivat av den passende sulfonsyre, slik som sulfonyklorid, bromid, eller sulfonylammoniumsalt, som lært av King og Monoir, J. Am. Chem. Soc, 97:2566-2567 (1975 ). Dihydroksyforbindelsen kan også bli reagert med det passende sulfonsyreanhydrid eller blandede sulfonsyreanhydrider. Slike reaksjoner blir utført under betingelser slik som forklart ovenfor i diskusjonen av reaksjoner med syrehalider og lignende.

Kollektivt, er forbindelsen med formel Ia med deres forskjellige definerte substituenter og deres derivatiserte forbindelser som beskrevet ovenfor, representert ved forbindelser med formel I.

Selv om den fri baseform av forbindelser med formel I kan bli benyttet 1 fremgangsmåten Ifølge foreliggende oppfinnelse, er det foretrukket å fremstille og anvende en farmasøytisk akseptabel saltform. Således, danner forbindelsene benyttet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen primært farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med mange forskjellige organiske og uorganiske syrer, og omfatter de fysiologisk akseptable saltene som ofte blir benyttet i farmasøytisk industri. Slike salter er også del av oppfinnelsen. Typiske uorganiske syrer benyttet for å danne slike salter omfatter saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hypofosforsyre, og lignende. Salter avledet fra organiske syrer er slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkanoinsyrer, hydroksy-alkanoin- og hydroksyalkandioionsyrer, aromatiske syr.er, alifatiske syrer og aromatiske sulfonsyrer, kan også bli benyttet. Slike farmasøytisk akseptable salter omfatter således acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksyben-zoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, o-acetoksybenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, b-hydroksybutyrat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,4-dioat, kaprat, kaprylat, klorid, cinnamat, citrat, format, fumarat, glykollat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, tereftalat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebakat, suksinat, suberat, sulfat, bisulfat, pyrosulfat, sulfit, bisulfit, sulfonat, benzensulfonat, p-bromfenylsulfonat, klorbenzensulfonat, etansulfonat, 2-hydroksyetansulfonat, metansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartrat, og lignende. Et foretrukket salt er hydrokloridsaltet.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene blir typisk dannet ved å reagere en forbindelse med formel I med en likemolar eller overskuddsmengde av syre. Reaktantene blir generelt kombinert i et gjensidig oppløsningsmiddel slik som dietyleter eller etylacetat. Saltet utfelles normalt av oppløsning i løpet av 1 time til 10 dager og kan bli isolert ved filtrering eller oppløsningsmidlet kan bli strippet av ved konvensjonelle midler.

De farmasøytisk akseptable saltene har generelt øket oppløselighetskarakteristikker sammenlignet med forbindelsene fra hvilke de er avledet og er således mer foretrukket for formuleringer som væsker eller emulsjoner.

Forbindelser med formel II benyttet I fremgangsmåten og farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, blir fremstilt ved etablerte prosedyrer, slik som de beskrevet i U.S. patent nr. 4,623,600, som her er innlemmet som referanse. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel II blir fremstilt via den ovenfor, beskrevne prosess.

En foretrukket forbindelse med formel II hvor R<4>og R<5>hver er metyl, R<6>er etyl, R<7>og R<8>hver er H, og n er 2, er kjent i teknikken som tamoxifen. Tamoxifen og dets formel II analoger er antiøstrogene forbindelser og tamoxifen blir primært benyttet for behandling av brystkarsinoma hos kvinner. I tillegg til denne velkjente aktivitet, er det også velkjent i teknikken at tamoxifen kan forårsake visse bieffekter, spesielt endometrial cancer, som potensielt kan være livstruende [se f.eks. Fisher, B., et al., JNCI, 86(7 ) :527-537 (1994 )].

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en fremgangsmåte for minimalisering av den uterotrofe effekt av ikke-stereoidal antiøstrogenforbindelse med formel II, spesielt tamoxifen, ved å administrere en forbindelse med formel I, spesielt en forbindelse hvor R<1>og R<2>hver er -OH, og R<3>er 1-piperidinyl, til en kvinne som mottar administra sjon av en forbindelse med formel II for behandling eller forhindring av brystkarcinoma. Innen denne rammen, betyr "uterotrof effekt", proliferasjon av uterine epitele celler som ofte kan være en bieffekt av tamoxifenadministrasjon til kvinner. Det synes at denne uterotrofe effekt er direkte involvert med endometrialcancer.

Administrasjon av en forbindelse med formel I, spesielt en forbindelse hvor R<*>og R<2>hver er -OH og R<3>er 1-piperidinyl, minimaliserer den uterotrofe effekt av en samtidig eller sekvensielt administrert forbindelse med formel II, spesielt tamoxifen, uten å påvirke forbindelsen med formel II sin effekt mot brystkarcinoma. Uttrykket "minimalisere" eller en avledning derav, omfatter delvis eller fullstendig hemming av den tamoxifeninduserte uterotrofe effekt på uterinepitele celler.

For behandling av brystkarcinoma, kan tamoxifen eller annen forbindelse med formel II, bli administrert alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler og/eller radioterapi, som et hjelpestoff ved kirurgi, eller, i visse tilfeller, kan bli vurdert for anvendelse som et kjemosup-presivt/kjemoprofylaktisk middel. Da hver av disse admini-strasjonsregimene kan representere forskjellige grader av risiko for uterotrofe sideeffekter, er ansvarlig lege den beste for å avgjøre om administrasjonen av en forbindelse med formel I skal være samtidig eller sekvensielt for administrasjon av en forbindelse med formel II.

Når administrert sekvensielt, blir farmasøytiske formuleringer med formel I og II fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet heri .

Når administrert samtidig, kan forbindelser med formel I og formel II bli fremstilt i farmasøytiske formuleringer via de ovenfor nevnte kjente fremgangsmåtene, og administrert som separate enheter. Alternativt, kan de bli kombinert for å danne en farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en effektiv mengde av en forbindelse med formel II, fortrinnsvis en forbindelse med formel I hvor R<1>og R<2>hver er -OH og R<3>er piperidinyl, og tamoxifen, hhv. sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller fortynner.

Som benyttet ovenfor og gjennom beskrivelsen, betyr uttrykket "effektiv mengde" at dosering av effektiv forbindelse tilstrekkelig for å gi terapeutisk behandling av den bestemte medisinske Indikasjon.

Uttrykket "aktiv forbindelse" som benyttet gjennom beskrivelsen refererer til en forbindelse med formel I eller'- et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og/eller en forbindelse med formel II eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

For terapeutisk behandling av den spesifiserte indikasjon, kan en forbindelse med formel I bli administrert med eller uten en forbindelse med formel II, eller kan bli dannet og formulert til farmasøytiske sammensetninger i enhetsdose-ringsformer for parenteral, transdermal, rektal, nasal, intravenøs administrasjon eller, fortrinnsvis oral administrasjon. Slike farmasøytiske sammensetninger blir fremstilt på en måte som er velkjent i teknikken og omfatter en forbindelse med formel I, eventuelt inkludert en forbindelse med formel II. Ved fremstilling av sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, vil den aktive ingrediensen vanligvis bli dannet med en bærer eller fortynnet med en bærer, eller innesluttet 1 en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som fortynningsmiddel, kan den være fast, halvfast eller flytende materiale som tjener som bærer, hjelpestoff eller medium for en aktiv ingrediens. Sammensetningen kan således være I form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, cacheer, eliksirer, emulsjoner, oppløsninger, siruper, suspensjoner, myke og harde gelatinkapsler, sterile injiser-bare oppløsninger og sterile pakkede pulvere.

I tillegg, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt forbindelsene med formel I, velegnet for formulering som doseringsformer for vedvarende frigiving og lignende. Formuleringene kan være konstruert slik at de frigir den aktiv ingrediensen kun eller fortrinnsvis ved en spesiell fysiologisk lokalisering, muligens over en tidsperiode. Beleggene, konvoluttene og beskyttende matrikser kan også bli fremstilt f.eks. fra polymere stoffer eller vokser.

Noen eksempler på passende bærere, hjelpestoffer og fortynnere omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gum acacia, kalsiumfosfatalginater, kalsiumsalikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, talk, magnesiumstearat, vann og mineralolje. Sammensetningene kan ytterligere omfatte smøremidler, fuktingsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler. Sammensetningene kan bli formulert for å gi hurtig, vedvarende eller forsinket frigiving av aktiv ingrediens etter administrasjon til pasient ved anvendelse av prosedyrer som er velkjent I teknikken. For oral administrasjon kan en forbindelse eventuelt omfattende en annen komponentforbindelse, bli blandet sammen med bærer og fortynnere og støpt i tabletter eller innelukket i gelatinkapsler. Blandingene kan alternativt bli oppløst i væsker slik som 10% vandig glukose-oppløsning, isotont saltvann, sterilt vann og lignende, og administrert intravenøst eller ved injeksjon.

Sammensetningen blir fortrinnsvis formulert i enhetsdose-ringsformer, hver dosering inneholder fra omkring 1 til omkring 500 mg og mer vanlig fra omkring 5 til omkring 300 mg aktiv ingrediens. Uttrykket "enhetsdoseringsform" refererer til fysiske adskilte enheter som passer for enhetsdosering for human individer., hvor hver enhet inneholder en for-håndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske akseptable bæreren. Ved "farma-søytisk akseptabel" ble det ment at bæreren, fortynneren eller hjelpestoffet må være akseptabelt sammen med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke være skadelig for mottakeren.

Forbindelser med formel I, alene eller i kombinasjon med et farmasøytisk middel ifølge foreliggende oppfinnelse, vil generelt bli administrert i en passende formulering. Følgende formuleringseksempler er kun illustrative og ikke ment å begrense rammen av foreliggende oppfinnelse.

Formuleringer

Formulering 1; Gelatinkapsler

Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved anvendelse av de følgende:

Komponentene ble blandet og presset for å danne tabletter.

Alternativt kan tabletter, hver inneholdende 25 - 1000 mg av en forbindelse med formel I, bli fremstilt som følger:

Forbindelsen med formel I, stivelse og cellulose ble ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon ble blandet gjennom det resulterende pulveret som så ble ledet gjennom en nr. 14 mesh U.S. sikt. De således produserte kornene ble tørket ved 50 til 60°C og ledet gjennom en nr. 18 mesh U.S. sikt. Natrium-karboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talken som på forhånd var ledet gjennom en nr. 60 U.S. sikt, ble blandet med kornene som etter blanding ble presset på en tablet-teringsmaskin for å gi tabletter.

Suspensjoner hver inneholdende 25 - 1000 mg medikament pr. 5 ml dose ble fremstilt som følger:

Medikamentet ble ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og blandet med natriumkarboksymetylcellulose og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, smaken og farven ble fortynnet med noe av vannet og tilsatt under omrøring. Tilstrekkelig vann ble så tilsatt for å gi det ønskede volum.

Formulering 9; Kapsler med forbindelse med formel I og tamoxifen

Formulering 10: Kapsel med forbindelse med formel I og tamoxifen Formulerin<g>11: Kapsel med forbindelse med formel I og tamoxifen

Den bestemte doseringen av en forbindelse med formel I som er nødvendig for å minimalisere den uterotrofe effekt av ikke-stereodalt antiøstrogenforbindelse med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, vil avhenge av alvoret av tilstan-den, administrasjonsvei og relaterte faktorer som vil bli avgjort av den ansvarlige lege. Generelt, vil aksepterte og effekt daglig dose av en forbindelse med formel I være fra omkring 0,1 mg til omkring 1000 mg/dag, og mer typisk fra omkring 50 til omkring 600 mg/dag. Slike doseringen vil bli administrert til et Individ som trenger slik behandling fra en til tre ganger hver dag, eller oftere hvis nødvendig for effektivt å behandle foreliggende indikasjon. Vanligvis, er det foretrukket å administrere en forbindelse med formel I i form av et syreaddisjonssalt, slik det er vanlig ved administrasjon av farmasøytiske stoffer som bærer en basisgruppe, slik som en piperidinring. Det er også fordelaktig å administrere en slik forbindelse ved oral vei.

Forbindelser med formel II, spesielt tamoxifen, blir administrert for behandling av brystkarcioma ved doseringer og tidspunkt som er konsistente med de som er velkjente i teknikken. Imidlertid, er det foretrukket å administrere en betydelig overskudd av en forbindelse med formel I i forhold til en forbindelse med formel II.

De følgende eksemplene blir gitt for ytterligere illustrere fremstillingen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er ikke ment at oppfinnelsen skal være begrenset i rammen på grunn av noen av de følgende eksempler.

NMR data for de følgende eksemplene er generert på en GE 300 MHz NMR instrument og vannfri d-6 DMSO er benyttet som opp-løsningsmiddel hvis ikke annet er indikert.

Fremstilling 1

[3 ,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl](4-metoksyfenyl)metanon

Til en suspensjon av natr iumhydr id (12,75 g av en 60$ oljedispersjon forhåndsvasket med heksan, 0,32 mol) omrørt i tetrahydrofuran (THF) (650 ml) ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av (3,4-dihydro-2-hydroksy-6-metoksy-l-naftyl-enyl)(4-metoksyfenyl)metanon (90,0 g, 0,29 mmol, se f.eks. U.S. patent nr. 4,230,862) og difenylklorfosfat (77,8 g, 0,29 mol) i THF (750 ml). Tilsetningshastigheten var slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under 8°C. Etter omrøring i 3 timer ved 0°C, ble 4-MeOC^,H4MgBr (1,5 ekvivalenter av en 0,064 g/ml oppløsning i THF) tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble sakte oppvarmet til romtemperatur. Etter 12 timer ble oppløsningen bråkjølt ved tilsetning av kald vandig ammoniumklorid. Den organiske delen ble separert fra blandingen og den vandige delen ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Til den resulterende oljen ble det tilsatt acetonitril (1 1) på hvilken tid det ble dannet en utfelling. Faststoffet ble fjernet-.ved filtrering og filtratet konsentrert for å gi en olje som renset ved flashkromatografi (sillkagel, metylenklorid). Det ønskede produktet ble deretter renset ved krystallisering fra metanol for å gi 96,7 g ( 83%) av forbindelsen i tittelen som et gult faststoff: smp. = 172-173°C; ^-H NMR (DMS0-d6), S: 7,75 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7,16 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,60-6,90 (kompleks, 7H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H), 2,69 (m, 2H); MS (FD) m/e 400 (M+).

Fremstilling 2

[3,4-dihydro-2-( 4-metoksyf enyl )-6-metoksynaftalen-l-yl] (4-hydroksyfenyl)metanon

Til en oppløsning av 1itiumetantiol [fremstilt ved tilsetning av n-BuLi (87,8 ml av en 1,6M oppløsning i heksan, 140 mmol) til en oppløsning av etantiol (12,1 ml, 164 mmol) omrørt ved 0°C i etyleter (400 ml) fulgt av kort omrøring og konsentrering] omrørt i dimetylformamid (400 ml) tilsatt til produktet fra fremstilling 1 (46,7 g, 117 mmol). Blandingen ble så oppvarmet til 100"C. Etter 1 time, ble reaksjonen konsentrert og den resulterende brune oljen oppløst i kloroform. Denne oppløsningen ble ekstrahert med vandig ammoniumklorid. Den vandige delen ble behandlet med IN saltsyre inntil pH 5 ble oppnådd og deretter ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Den resulterende brune oljen ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/heksangradient) for å gi 30,0 g (66$) av forbindelsen i tittelen som en gul olje: ^H-NMR (300 MHZ, CDC13) S 7,74 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H);<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3) S 201,1, 162,4, 159,7, 159,6, 137,5, 137,2, 134,6, 134,2, 133,3, 130,6, 129,6, 127,6, 127,2, 116,5, 114,7, 114,5, 112,3, 56,2, 56,0, 30,7, 29,6; Analyttisk beregnet for: C, 77,70; H, 5,74. Funnet: C, 77,46; H, 5,91. MS (FD) m/e 386 (M+); IR (kloroform) 3400,94, 1641,63, 1601,12 cm-<1>.

Fremstilling 3

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl] [4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]fenyl]metanon

Til en oppløsning av produktet fra fremstilling 2 (36 g, 93 mmol) omrørt i dimetylformamid (DMF; 1 1) ble det tilsatt kaliumjodid (30 mg, 0,18 mmol) fulgt av kaliumkarbonat (64,2 g, 465 mmol) og l-(2-kloretyl )piperidin monohydroklorid (18,9 g, 102 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, så konsentrert og den resulterende oljen oppløst i kloroform. Denne oppløsningen ble vasket grundig med vann, saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (silikagel, metanol/kloroformgradient) for å gi 43 g (93$) av forbindelsen i tittelen som et gult skum:<i>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 7,72 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,15 (d, J=10Hz, 3H), 6,87 (d, J-llHz, 3H), 6,72 (d, J=8Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,33 (m, 2H);<13>C-NMR (75 MHz, DMS0-d6) S 197,2, 168,22, 168,18, 162,5, 162,3, 158,4, 158,3, 136,4, 134,9, 133,0, 133,0, 131,3, 129,6, 128,6, 125,9, 125,4, 114,4, 113,7, 113,6, 113,4, 111,5, 65,7, 62,5, 57,0, 55,0, 55,0, 54,9, 54,1, 29,1, 28,0, 25,4, 23,7; Analyttisk beregnet for: C, 77,24; H, 7,09; N, 281. Funnet: C, 77,44; H. 7,13; N, 2,75. MS (FD) m/e 497 (M+); IR (kloroform) 1672,5 cm-<1>.

Eksempel 1

[2-(4-metoksyfenyl )-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,80 g, 94,8 mmol) omrørt ved 0°C i tørr THF (100 ml) ble det sakte tilsatt en oppløsning av produktet fra fremstilling 3 (23,6, 47,4 mmol) i THF (50 ml) over en 45 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer, avkjølt til 0°C og stanset forsiktig med vann (5 ml). Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt natriumhydroksid (15 ml av en 15% w/w vandig oppløsning), fulgt av vann (5 ml). Denne blandingen ble omrørt i 0,5 timer, filtrert og faststoff ble vasket grundig med etylacetat. Filtratet ble så konsentrert for å gi 21 g ( 89%) av et mellomprodukt (et karbonol) som et hvitt skum, som ble benyttet uten ytterligere rensing. Til mellomproduktet (23,6 g, 47,2 mmol) omrørt ved omgivelsestemperatur i etylacetat (100 ml) ble det tilsatt saltsyre (100 ml av en mettet etylacetatoppløsning). Det ble umiddelbart dannet en utfelling, hvoretter blandingen ble konsentrert. 'Det resulterende faststoff ble rekrystallisert fra metanol for å gi 19,4 g ( 79%) av forbindelsen i tittelen som et hvitt krystallinsk faststoff: ^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 10,54 (br s, 1H), 7,72-7,80 (kompleks, 2H), 7,34-7,38 (kompleks, 2H), 7,23 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,08 (dd, J=8,4, 2,3Hz, 1H), 6,80-6,96 (kompleks, 6H), 4,30 (br s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,37-3,45 (kompleks, 4H), 2,90-2,99 (m, 2H), 1,61-1,82 (kompleks, 5H), 1,32-1,39 (m, 1H); MS (FD) m/e 481 (M<+->saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 74,19; H, 7,00; N, 2,70. Funnet: C, 74,28; H, 7,10; N, 2,66.

Eksempel 2

[2-( 4-hydroksyfenyl )-6-hydroksynaftalen-l-yl] [4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan hydroklorld

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 1 (5,0 g, 9,6 mmol) omrørt i 1,2-dikloretan (50 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt bortriklorid (20 ml, 234 mmol). Den resulterende mørk purpurfarvede reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og så avkjølt til 0°C. Metanol (50 ml) ble så forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av en 2 timers periode (forsiktig: gassutvikling) etter hvilken tid det ble dannet en utfelling. Faststoffet ble filtrert, vasket med kald metanol og så med dietyleter. Rekrystal1 i ser-ing fra metanol ga forbindelsen i tittelen som et hvitt pulver: -^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 10,38 (br s, 0,5H), 9,74 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,61-7,68 (kompleks, 2H), 7,28 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,08-7,14 (kompleks, 3H), 6,99 (dd, J-9,1, 2,4Hz, 1H), 6,75-6,91 (kompleks, 6H), 4,28-4,31 (kompleks, 4H), 3,34-3,45 (kompleks, 4H), 2,95 (m, 1H) , 1,63-1,75 (kompleks, 5H), 1,35 (m, 1H); MS (FD) m/e 454 (M<+->saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 73,53; H, 6,58; N, 2,86. Funnet: C, 73,48; H, 6,57; N, 3,01.

Eksempel 3

[2-( 4-benzoyloksyfenyl )-6-benzoyloksynaftalen-l-yl][4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan

Til en suspensjon av produktet fra eksempel 2 (4,1 g, 8,4 mmol) omrørt i THF (200 ml) ble det tilsatt N.N-dimetylamino-pyr idin (10 mg, katalyttisk). Blandingen ble avkjølt til 0°C og trietylamin (8,5 g, 83,7 mmol) ble tilsatt. Etter 10 minutter ble benzoylklorid (4,7 g, 33,5 mmol) tilsatt dråpevis og oppløsningen ble omrørt i 60 timer. Utfellingen ble så filtrert av og filtratet konsentrert. Rensing av dette materialet ved preparativ HPLC (kloroform til 25% etylacetat i kloroformgradient) fulgt av rekrystallisering fra metanol ga 3,78 g av forbindelsen i tittelen som et hvitt pulver:<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 8,18 (app t, J=9,lHz, 4H), 7,91-8,05 (kompleks, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,61-7,69 (m kompleks, 2H), 7,58 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,42-7,50 (kompleks, 3H), 7,38 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (t, J=3,5Hz, 2H), 2,60 (t, J=3,3Hz, 3H), 2,39 (kompleks, 4H), 1,31-1,52 (kompleks, 6H); MS (FD) m/e 661 (M<+>); Analyttisk beregnet for: C, 79,86; H, 5,94; N, 2,12. Funnet: C, 79,59 f H, 6,05; N, 1,96.

Eksempel 4

[2-(4-plvaloyloksyfenyl )-6-pivaloyloksynaftalen-l-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan

Til en suspensjon av produktet fra eksempel 2 (0,250 g, 0,510 mmol) omrørt i TH f (25 ml) ble det tilsatt N .N-dimetylamino-pyr idin (2 mg) fulgt av trietylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) og trimetylacetylklorid (0,25 ml, 2,0 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, så heilt i etylacetat/vann (100 ml, 1:1 v/v). Det organiske laget ble separert og den vandige delen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid (1 x 25 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 25 ml) og saltvann (1 x 25 ml). Rensing ved radial kromatografi (silikagel, 2 mm, 10:8:1:1 etylacetat:heksan:trietylamin:metanol) ga 0,268 g av forbindelsen i tittelen ( 85%) som en tykk olje: IR (kloroform) 2977, 2939, 1746, 1510, 1167, 1146, 1122 cm-<1>; -^H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,87-7,90 (d, 1H, J=9,3Hz), 7,75-7,78 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,56-7,57 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,43-7,46 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,03-7,06 (m, 2H) , 6,86-6,88 (d, 2H, J=8,5Hz), 6,71-6,74 (m, 2H) , 2,52-2,57 (m, 4H) , 1,65-1,68 (m, 4H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); MS (FD) m/e 621 (M+).

Eksempel 5

[2-(4-n-butylsulfonyloksyfenyl )-6-n-butylsulfonyloksy-naf talen-l-yl] [4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan

Til en suspensjon av produktet fra eksempel 2 (0,250 g, 0,510 mmol) omrørt i THF (25 ml) ble det i rekkefølge tilsatt N.N-dimetylaminopyridin (2 mg), trietylamin (0,78 ml, 5,6 mmol), og butansulfonyklorid (0,26 ml, 2,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, så heilt i etylacetat/vann (100 ml, 1:1) og det organiske laget ble deretter separert. Den vandige delen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) og de sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid (1 x 25 ml), fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 25 ml) og saltvann (1 x 25 ml). Rensing ved radial kromatografi (silikagel, 2 mm, 10:8:1:1 etylacetat:heksan:trietylamin:metanol) ga 0,289 g (82$) av forbindelsen i tittelen som en tykk sirup: IR (kloroform) 3032, 2966, 2940, 2879, 1609, 1510, 1375, 1245, 1171, 1149, 1129, 870, 839 cm"<1>; ^H-NMR (300 MHz, CDC13) °" 7,92-7,95 (d, 1H, J=9,3Hz), 7,81-7,84 (d, 1H, J08,6Hz), 7,77- 7,78 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,46-7,49 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,24-7,34 (m, 5H), 6,84-6,87 (d, 2H, J=8,6Hz), 6,74-6,77 (d, 2H, J=8,6Hz), 4,33 (s, 2H), 4,05-4,09 (m, 2H) , 3,25-3,32 (m, 4H), 2,76-2,81 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 4H) , 1,93-2,06 (m, 4H), 1,44-1,61 (m, 10H), 0,96-1,01 (m, 3H); MS (FD) m/e 694 (M+).

Eksempel 6

[ 2-(4-n-heksylsulfonyloksyfenyl)-6-n-heksylsulfonyloksy-naftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 2 (0,49 g, 1,00 mmol) omrørt i THF (200 ml) ved omgivelsestemperatur, ble det i rekkefølge tilsatt N,N-dimetylformamid (10 mg), trietylamin (0,50 g, 5 mmol) og heksylsulfonylklorid (0,46 g, 2,5 mmol). Etter 18 timer, ble reaksjonen konsentrert og den resulterende mørke oljen skilt mellom etylacetat og mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble separert, tørket (natriumsulfat), og konsentrert. Råmaterialet ble oppløst i etylacetat og eterisk saltsyre tilsatt (10 ml av en mettet oppløsning). Den resulterende utfellingen ble finfordelt med Et20 og tørket for å gi 1,2 g av det ønskede produktet som et tykt, gummiaktig faststoff: ^H-NMR (300 MHz, CDC13) konsistent med struktur; MS (FD) m/e 938 (M<+->saltsyre).

Fremstilling 4

[3,4-dihydro-2-fenyl-6-metoksynaftalen-l-yl](4-hydroksy-feny1Jmetanon

Til en oppløsning av 1 itiumetantiol [fremstilt ved tilsetning av n-BuLi (63,7 ml av en 1.6M oppløsning i heksan, 101,4 mmol) til en oppløsning av etantiol (101,4 mmol) omrørt'ved 0°C i Et20 (400 ml) fulgt av konsentrering] omrørt i dimetylformamid (400 ml) ble det tilsatt (3,4-dihydro-6-metoksy-2 - feny1 -1-naftaleny1 ) (4-metoksyfeny1 )metanon, fremstilt som beskrevet i Jones, et al., J. Med. Chem. 53:931-938 (1992), supra. (30,0 g, 78,0 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 85°C. Etter 0,5 timer ble blandingen konsentrert og det resulterende brune faststoff oppløst i kloroform. Denne oppløsningen ble ekstrahert med mettet vandig ammoniumklorid. Den vandige delen ble behandlet med IN saltsyre inntil pH 5 ble oppnådd og ble deretter ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (natrlumsulfat), renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/heksangradient) for å gi 24,7 g (87$) av det ønskede produktet som et gult skum:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,74 (d, J=8,6Hz, 2H) , 7,15-7,18 (m, 2H), 7,05-7,18 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,7Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,23 (br s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, ZR) ; Analyttisk beregnet for: C, 80,87; H, 5,66. Funnet: C, 80,66; H, 5,48; MS (FD) m/e 354 (M+).

Fremstilling 5

[3,4-dihydro-2-fenyl-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]metanon

Til en oppløsning av produktet fra fremstilling 4 (20,4 g, 57.0 mmol) omrørt i dimetylformamid (400 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt kaliumjodid (30 mg, 0,18 mmol) fulgt av kaliumkarbonat (39,3 g, 285 mmol) og l-(2-kloretyl-piperidin monohydroklorid (11,6 g, 62,7 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og den resulterende oljen oppløst i kloroform. Denne oppløsningen ble vasket grundig med vann, saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (silikagel, metanol/kloroformgradient) for å gi 25.1 g (94$) av det ønskede produkt som en brun olje:<*>H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,79 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 2H), 7,04-7,20 (m, 3H), 6,88 (d, J08,5Hz, 1H), 6,70-6,82 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 4,08 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 2H);<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3) 5 198,33, 162,84, 158,97, 141,21, 136,71, 135,97, 137,78, 131,79, 130,44, 128,08, 127,48, 127,24, 126,59, 126,49, 114,17, 113,80, 111,37, 66,15, 57,68, 55,23, 55,05, 29,73, 28,80, 25,89, 24,12; Analyttisk beregnet for: C, 79,63; H, 7,11; N, 2,99. Funnet: C, 79,92; H, 7,15, N, 3,07; MS (FD) m/e 467

(M+).

Fremstilling 6

[3,4-dihydro-2-feny1-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl )etoksy]fenyl]metanon

Reaksjonen av produktet fra fremstilling 4 (1,9 g, 5,3 mmol), l-(2-kloretyl)pyrrolidinmonohydroklorid (0,99 g, 5,8 mmol) og kaliumkarbonat (3,65 g, 29,1 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ifølge prosedyren i fremstilling 5, ga et 81% utbytte av forbindelsen i tittelen som en tykk olje:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) å 7,79 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 6,87 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,73-6,84 (m, 3H), 6,60 (d, J=8,6Hz, 1H), 4,08 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,76-2,96 (m, 4H) , 2,50-2,70 (m, 4H) , 1,75-1,85 (m, 4H); MS (FD) m/e 453 (M+).

Eksempel 7

[ 3 , 4 -dihydro-2-f enyl -6-metoksynaf talen-l-yl] -[4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metanol

Til en suspensjon av 1itiumaluminiumhydrid (1,60 g, 42,8 mmol) omrørt ved 0' C i tørr THF (200 ml) ble det tilsatt en oppløsning av produktet fra fremstilling 5 (10,0 g, 21,4 mmol) i THF (125 ml) dråpevis over en 5 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble deretter omrørt i 1 time. Oppløsningen ble så avkjølt til 0°C og stanset forsiktig med vann (1,6 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt natriumhydroksid (4,8 ml av 15$ w/w vandig oppløsning) tilsatt dråpevis, fulgt av vann (1,6 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen filtrert og faststoffet vasket grundig med THF. Filtratet ble så konsentrert for å gi 8,7 g ( 87%) av det ønskede produkt som en gul olje som ble benyttet uten ytterligere rensing: -^H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,20-7,45 (m, 7H), 6,82 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,53 (m, 1H) , 5,83 (br s, 1H) , 4,07'(t, J = 6,lHz, 2H), 3,75 (s, 3H) , 2,91 (t, J=6,lHz, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,43 (s, 1H); MS (FD) m/e 469 (M+).

Eksempel 8

[3,4-dihydro-2-feny1-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metanol

Reaksjon av produktet fra fremstilling 4 (1,8 g, 4,0 mmol), litiumaluminiumhydrid (0,31 g, 8,0 mmol) i THF (65 ml) ifølge fremstillingen av produktet i eksempel 7, ga et 87$ utbytte av forbindelsen i tittelen som et hvitt skum:<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3) S 7,20-7,40 (m, 7H), 6,84 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,83 (d, J=4,9Hz, 1H) , 4,07 (t, J = 6,3Hz, 2H), 3,75 (s, 3H) , 2,82-2,95 (m, 4H), 2,55-2,73 (m, 6H), 2,27 (d, J=3,8Hz, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,67 (s, 1H); MS (FD) m/e 455 (M+); HRMS FAB+ for C3o<H>33N03beregnet 456,2539, funnet 456,2531.

Eksempel 9

[2-fenyl-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]-fenyl]metan hydroklorid

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 7 (8,7 g, 18,5 mmol) omrørt i etylacetat (100 ml) ble tilsatt en mettet oppløsning av saltsyregass i etylacetat (250 ml). Etter 0,5 minutter ble den resulterende oppløsningen konsentrert for å gi 8,0 g (89$) av det ønskede produktet som hvitt skum som ble benyttet videre uten rensing: 1-H-NMR (300 MHz, DMSO) S 7,70-7,85 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,10 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 4H) , 4,00-4,20 (br s, 3H), 3,35-3,55 (m, 4H), 2,85-3,55 (m, 2H) , 1,70-1,90 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 2H); Analyttisk beregnet for: C, 76,29; H, 7,02; N, 2,87. Funnet: C, 76,56; H, 7,18; N, 2,91; MS (FD) m/e 452 (M+-saltsyre).

Eksempel 10

[2-fenyl-6-metoksynaftalen-l-yl] [4-[2-( 1-pyrrolidinyl )-etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Reaksjonen av (1,57 g, 3,4 mmol) med etylacetat/saltsyre ifølge prosedyren i eksempel 9, ga et kvantitativt utbytte av forbindelsen i tittelen:<1>H-NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,72-7,85 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,10 (m, 1H), 6,78-6,95 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,20-4,25 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 1,80-2,02 (m, 6H); MS (FD) m/e 437 (M+-saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 76,01; H, 6,80; N, 2,95. Funnet: C, 75,71; H, 6,85; N, 2,82.

Eksempel 11

[2-f eny 1-6-hydroksynaftalen-l-yl] [4-[2-( 1-piperidinyl )-etoksy]feny1]metan

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 9 (4,0 g, 8,0 mmol) omrørt i 1,2-dikloretan (50 ml) ved 0°C ble det tilsatt brotriklorid (10 ml, 117,0 mmol). Den resulterende mørke purpurfarvede oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten i forseglet rør, så avkjølt til 0°C. Metanol (50 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter (forsiktig: gassutvikling). Den resulterende oppløsningen ble konsentrert og oppløst i etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Det resulterende brune skum ble renset ved flashkromatografi

(silikagel, metanol/klorof ormgradient) for å gi 2,7 g (63$) av det ønskede produkt som et hvitt skum: ^H-NMR (300 MHz, DMSO) S 9,72 (br s, 1H) , 7,62-7,80 (m, 2H) , 7,22-7,50 (m, 6H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,85-4,10 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 4H), 1,25-1,56 (m, 6H); Analyttisk beregnet for: C, 82,35; H, 7,14; N, 3,20. Funnet: C, 82,17; H, 7,11; N, 3,35; MS (FD) m/e 437 (M+); IR (KBr) 2935,07, 2855-01, 1621,38, 1597,26 cm-<1>.

Eksempel 12

[ 2-feny1-6-hydroksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]fenyl]metanol

Reaksjonen av produktet fra eksempel 10 (1,27 g, 2,7 mmol) med bortriklorid (10 ml, 117 mmol) i 1,2-dlkloretan (30 ml) ifølge prosedyren i eksempel 11 ga 32% utbytte av det ønskede produkt som et hvitt faststoff: IR (KBr) 2932,17, 2876,23, 2815,47, 1620,41, 1597,26 cm-<1>; •'■H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,74 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (m, 1H) , 6,85 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,66

(d, J=8,3Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,8Hz, 2H), 2,65-2,80 (m, 4H), 1,77-1,90 (m, 4H); MS (FD) m/e 424 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 82,24; H, 6,90; N, 3,31. Funnet: C, 82,01; H, 6,84; N, 3,37.

Eksempel 13

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl )-naftalen-2-yl][4-[2-(1-piperidlnyletoksy]fenyl]metanol

Til en suspensjon av [2-(4-metoksyfenyl )-3,4-dihydronaft-1-yl][4-2-(1-piperldenyl)etoksy]fenyl]metanonmesylat [Jones, et al., J. Med. Chem. 35:931 (1992), supra (2,00 g, 3,35 mmol) omrørt i THF (100 ml) ved romtemperatur ble det sakte tilsatt 1itiumaluminiumhydrid (1,0 g, 26 mmol) over en 20 minutters periode. Etter 18 timer ble oppløsningen konsentrert til nær tørrhet og så forsiktig tilsatt vann (50 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat), og konsentrert. Rensing ved væskekromatografi (Waters Prep 500, silikagel, gradient kloroform til 25$ kloroform-metanol) ga 1,0 g av det ønskede produkt som et brunaktig amorft pulver:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) konsistent med struktur; MS (FD) m/e 469 (M+).

Eksempel 14

[3 ,4-dihyydro-2-( 4-metoksyfenyl )naftalen-l-yl] [4-[2-(l-pyrrolidinyl )etoksy]fenyl]metanol

Reaksjonen av [2-(4-metoksyfenyl)-3,4-dlhydronaft-l-yl][4-2-(1-pyrrolldlnyl)etoksy]fenyl]metanonmesylat [Jones, et al., J. Med. Chem. 35:931 (1992 ), supra] (0,85 g, 1,9 mmol > og litiumaluminiumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol) 1 THF (150 ml) Ifølge den eksperimentelle prosedyren fra eksempel 13, ga 670 mg av det ønskede produkt som et brunaktig amorft faststoff:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) konsistent med struktur; MS (FD) m/e 455 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 79,20; H, 7,26; N, 3,08. Funnet: C, 79,11; H, 7,47; N, 2,93.

Eksempel 15

[ 2-(4-metoksyfenyl)-naftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidinyl)-etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 13 (1,90 g, 4,21 mmol) omrørt i metanol (40 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt metanolisk saltsyre (10 ml av en mettet oppløs- . ning). Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og tørket. Finfordeling med eter fulgt av filtrering og tørking ga 580 mg av den ønskede forbindelsen som et hvitt pulver:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) konsistent med struktur; MS (FD) m/e 451 (M<+->saltsyre).

Eksempel 16

[2-84-metoksyfenyl )naftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolldinyl)-etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 14 (2,0 g, 4,58 mmol) omrørt i metanol (50 ml) ved omgivelsestemperatur ble tilsatt metanolisk saltsyre (10 ml av en mettet oppløsning). Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til 20 ml og avkjølt til -20°C i flere timer. Filtrering ga 0,62 g av produktet som et hvitt pulver: ^H-NMR (CDCI3, 300 MHz) konsistent med struktur; MS (FD) m/e 437 (M<+->saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 76,01; H, 6,80; N, 2,96. Funnet: C, 75,95; H, 6,76; N, 2,98.

Fremstilling 7

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metanon

Til en oppløsning av produktet fra fremstilling 2 (2,0 g, 5,2 mmol) omrørt i dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (3,6 g, 26 mmol) og l-(2-kloretyl)pyrrolidin-monohydroklorid (0,8 g, 5,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur og konsentrert. Den resulterende oljen ble oppløst i kloroform og den resulterende oppløsningen vasket grundig med vann, saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (silikagel, metanol/kloroformgradient) for å gi 2,25 g (90$) av det ønskede produkt som en brun olje: ^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) å 7,80 (d, J = 9,4Hz, 2H), 7,18 (d, J=6,8Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,65-6,85 (m, 4H) , 6,60 (m, 1H), 4,09 (t, J = 5,8Hz, 2H),3,78 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 3,01 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,8Hz, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2 ,60-2,75 - (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 4H); MS (FD) m/e 483 (M4-).

Eksempel 17

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl )etoksy]fenyl]metanol

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,34 g, 8,80 mmol) omrørt ved 0°C i THF (40 ml) ble det sakte tilsatt en oppløsning av produktet fra fremstilling 7 (2,14 g, 4,4 mmol) i THF (25 ml) over en 5 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C, og sakte tilsatt vann (0,4 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt natriumhydroksid (1,2 ml av en 15$ w/w vandig oppløsning). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen filtrert og faststoff ble vasket grundig med THF. Filtratet ble konsentrert for å gi 1,60 g (75$) av det ønskede produkt som et hvitt skum som ble benyttet uten ytterligere rensing: ^H-NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,40 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,lHz, 2H), 6,90 (d, J=7,7Hz, 2H), 6,75 (d, J=7,8Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,45 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,95 (t, J = 5,5Hz, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,65-2,85 (m, 4H), 2,40-2,65 (m, 6H), 1,60-1,80 (m, 4H); MS (FD) m/e 485 (M+).

Eksempel 18

[2-(4-metoksyfenyl-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 17 (1,61 g, 3,30 mmol) omrørt i etylacetat (50 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt en mettet oppløsning av saltsyregass i etylacetat (50 ml). Den resulterende blandingen ble konsentrert for å gi 1,66 g (100$) av det ønskede produkt som et hvitt skum som blir benyttet uten ytterligere rensing: ^H-NMR (300 MHz, DMSO) S 7,70-7,80 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,80-7,00 (m, 6H), 4,29 (s, 2H) , 4,20-4,25 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,42-3,75 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H); MS (FD) m/e 467 (M<+->saltsyre).

Eksempel 19

[2-( 4-hydroksyfenyl-6-hydroksynaftalen-l-yl][4-[2-(l-pyrrolidinyl)etoksy]fenyljmetan

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 18 (1,61 g, 2,60 mmol) i 1,2-dikloretan (30 ml) omrørt ved 0°C ble det tilsatt bortriklorid (10 ml, 117 mmol). Den resulterende mørke purpurfarvede oppløsningen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur i et forseglet rør. Etter avkjøling av oppløsningen til CC ble metanol (25 ml) forsiktig tilsatt i løpet av 30 minutter (forsiktig, gassutvikling). Oppløsningen ble deretter konsentrert og det resulterende materiale oppløst i 30$ isopropanol/kloroform og så vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved radial kromatografi (metanol/kloroformgradient) for å gi 0,34 g (27$) av det ønskede produkt som et hvitt skum:<1>H-NMR (300 MHz, DMSO) S 9,45 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 4H), 5,45 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,90-4,05 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 4H);<13>C-NMR (75 MHz, DMS0-d6) S 203,32, 191,97, 188,16, 186,14, 185,95, 177,43, 173,46, 169,60, 167,74, 163,48, 162,30, 159,87, 158,13, 154,98, 152,43, 60,50, 56,25, 54,00, 45,05, 41,00, 37,50, 35,00, 30,05, 27,50, 26,00, 22,50, 20,00; Analyttisk beregnet for: C, 79,24; H, 6,65; N, 3,19. Funnet: C, 78,99; H, 6,51; N, 2,92; MS (FD) m/e 440 (M+); IR (KBr) 3382,61, 2964,00, 1610,77, 1509,49 cm-<1>.

Fremstilling 8

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl]metanon

Reaksjonen av produktet fra fremstilling 2 (1,6 g, 4,1 mmol), 2-dietylaminoetylklorid hydroklorid (0,8 g, 4,5 mmol) og kaliumkarbonat (2,3 g, 16,4 mmol) i dimetylformamid (50 -ml) ifølge fremstillingen i fremstilling 3, ga med 95$ utbytte det ønskede produkt:<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) d 7,82 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,03 (t, J=7,7Hz, 2H), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,61 (ABq, J=7,2Hz, AV = 14,4Hz, 4H), 1,06 (t, J=7,2Hz, 6H), MS (FD) m/e 485 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 76,67; H, 7,26; N, 2,88. Funnet: C, 76,97; H, 7,43; N, 2,91.

Fremstilling 9

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-2,4-dihydro-6-metoksynaf-talen-l-yl][4-[3-(l-piperidinyl)propoksy]fenyl]metanon

Reaksjonen av produktet fra fremstilling 2 (1,6 g, 4,1 mmol), l-(3-klorpropyl )piperidin hydroklorid (0,9 g, 4,5 mmol) og kaliumkarbonat (2,3 g, 16,4 mmol) i DMF (50 ml) ifølge prosedyren i fremstilling 7, ga med 95$ utbytte, det ønskede produkt:<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) S 7,80 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7,19 (d, J=5,0Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,63-6,80 (m, 5H), 6,60 (m, 1H), 3,98 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (t, J07.7HZ, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H); MS (FD) m/e 511 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 77,47;

H; 7,29; N, 2,74. Funnet: C, 77,42; H, 7,36; N, 2,72.

Eksempel 20

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(l-N,N-dietylamino)etoksy]fenyl]metanol

Reaksjon av produktet fra fremstilling 8 (1,7 g, 3,4 mmol) med litiumaluminiumhydrid (0,3 g, 6,8 mmol) i THF (80 ml)

ifølge prosedyren i eksempel 17, ga et kvantitativt utbytte av det ønskede produkt:<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) S 7,33 (d,

J=8,5Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 6,80-6,90 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,85 (d, J = 3,9Hz, 1H) , 4,01 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,78 (s, 3h), 3,74 (s, 3H), 2,86 (ABq, J=8,2Hz,AV=14,7Hz, 4H), 2,60-2,70 (m, 6H) , 1,85 (m, 1H) , 1,05 (t, J=7,2Hz, 6H); MS (FD) m/e 487 (M+).

Eksempel 21

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[3-(1-piperidinylJpropoksy]fenyl]metanol

Reaksjon av produktet fra fremstilling 9 (1,77 g, 3,50 mmol) med litiumaluminiumhydrid (0,27 g, 7,00 mmol) i THF (50 ml) ifølge prosedyren i eksempel 17, ga med 97$ utbytte -det ønskede produkt: ^-H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,32 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,96 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H) , 2,60-2,70 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 4H), 1,43 (s, 2H); MS (FD) m/e 513 (M<+1>).

Eksempel 22

[2-(4-metoksyfenyl )-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(l-N.N-dietylamino )etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Reaksjon av produktet fra eksempel 20 (1,6 g, 3,3 mmol) med saltsyre (100 ml av en mettet etylacetatoppløsning) i etylacetat (100 ml) ifølge prosedyren i eksempel 18 ga med 90$ utbytte det ønskede produkt: IR (KBr) 3416,37, 1935,07, 2835,71, 2575,30, 2437,37, 1624,27, 1608,84, 1510,45 cm"<1>;<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,72 (t, J=8,6Hz, 2H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,05 (ra, 1H), 6,85-6,95 (ra, 3H), 6,72 (d, J=8,6Hz, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 4,35 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 1,43 (t, J=7,2Hz, 6H); MS (FD) m/e 470 (M+-saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 73,57; H, 7,17; N, 2,77. Funnet: C, 73,80; H, 7,35; N, 2 ,77 .

Eksempel 23

[2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[3-(1-piperidinyl)propoksy]fenyl]metan hydroklorid

Reaksjon av produktet fra eksempel 21 (1,5 g, 2,9 mmol) med saltsyre (50 ml av en mettet etylacetatoppløsning) i etylacetat (50 ml) ifølge prosedyren i eksempel 18, ga med 97$ utbytte det ønskede produkt: ^-H-NMR (300 MHz, CDCI3) S 7,70-7,80 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 4H), 6,69 (d, J=8,6Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,57-2,70 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 4H); MS (FD) m/e 495 (M<+->saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 74,49; H, 7,20; N, 2,63. Funnet: C, 74,74; H, 7,36; N, 2,75.

Eksempel 24

[2-(4-hydroksyfenyl )-6-hydroksynaftalen-l-yl] [4-[2-(l-N,N-dletylamlno)etoksy]fenyl]metan

Reaksjon av produktet fra eksempel 22 (1,32 g, 2,60 mmol) med bortriklorid (10,0 ml, 117,0 mmol) i 1,2-dlkloretan (30 ml) Ifølge prosedyren i eksempel 19, ga med 76$ utbytte -det ønskede produkt som et hvitt pulver: IR (KBr) 3356,57, 2973,65, 1734,23, 1704,33, 1610,77, 1509,49 cm"<1>; ^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 9,62 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 7,56-7,70 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,65-6,78 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (t, J=6,4Hz, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 0,90 (t, J=7,lHz, 6H);<13>C-NMR (75 MHz, DMS0-d6) S 156,53, 156,45, 154,87, 136,65, 134,44, 133,49, 132,66, 132,28, 130,14, 128,90, 128,73, 126,93, 126,57, 125,18, 118,73, 115,01, 114,32, 109,43, 66,22, 51,43, 47,00, 39,00, 33,81, 11,87; MS (FD) m/e 442 (M+); HRMS (FAB+) for C29<H>31N03beregnet 442,2382, funnet 442,2381.

Fremstilling 10

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-brom)etoksy]fenyl]metanon

Til en oppløsning av produkt fra fremstilling 2 (4,00 g, 10,0 mmol) omrørt i 2-butanon (100 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (2,76 g, 20,0 mmol) og 1,2-dibrometan (17,2 ml, 100 mmol). Denne oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten, så filtrert og konsentrert. Den resulterende brune oljen ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 20$ etylacetat/heksan) for å gi 4,40 g (89$) av det ønskede produktet som en brun olje. ^H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,81 (d, J08,7Hz, 2H) , 7,18 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,7Hz, 3H), k6,78 (d, J=6,8Hz, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,26 (t, J=6,lHz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,7Hz, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H); Analyttisk beregnet for: C, 65,73; H, 5,11. Funnet: C, 65,96; H, 5,28.

Fremstilling 11

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-heksametyleniminyl )etoksy]fenyl]metanon

Til en oppløsning av produktet fra fremstilling 10 (2,1 g, 4,3 mmol) omrørt i dimetylformamid (50 ml) ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,8 g, 13 mmol) og heksametylenimin (0,9 ml, 13 mmol). Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 100°C. Etter omrøring over natten ble blandingen konsentrert og den resulterende brune oljen skillt mellom kloroform og vann. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Den resulterende gule oljen ble renset ved radial kromatografi (etylacetat/heksan/metanolgradient) for å gi 0,95 g

(43$) av det ønskede produkt som en gul olje:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) S 7,81 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,21 (d, J=6,9Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,60-6,85 (m, 7H), 4,00-4,50 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) , 2,85-3,10 (m, 4H) , 2,70-2,85 (m, 6H), 1,50-1,80 (m, 8H); Analyttisk beregnet for: C, 77,47; H, 7,29; N, 2,74. Funnet: C, 77,25; H, 7,16, N; 2,71; MS (FD) m/e 511 (M+).

Eksempel 25

[3 ,4-dihydro-2-( 4-metoksyfenyl )-6-metoksynaftalen-l-yl]-[4-[2-(1-heksametylenlmin)etoksy]fenyl]metanol

Til en suspensjon av 1itiumaluminiumhydrid (0,3 g, 7,2 mmol) omrørt ved 0°C i THF (40 ml) ble det sakte tilsatt en oppløsning av produktet fra fremstilling 11 (1,8 g, 3,6 mmol) i THF (25 ml) over en 5 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og forsiktig tilsatt vann (0,4 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt natrium-hydroksyd (1,2 ml av en 15$ w/w vandig oppløsning) sakte fulgt av vann (0,4 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen filtrert og faststoffet ble vasket grundig med THF. Filtratet ble konsentrert for å gi 1,71 g (93$) av det ønskede produkt som et^hvitt skum som ble benyttet uten ytterligere rensing: ^H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,34 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 6,80-6,90 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,06 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 4H), 2,63-2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 8H); Analyt tisk beregnet for: C, 77,16; H, 7,65; N, 2,73. Funnet: C, 77,33; H, 7,79; N, 2,71; MS (FD) m/e 513 (M+).

Eksempel 26

[2-( 4-metoksyfenyl )-6-metoksynaf talen-l-yl] [4-[2-( 1-heksa-metyleniminyl )etoksy]fenyl]metan hydrokloridsalt

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 25 (1,7 g, 3,3 mmol) omrørt i etylacetat (100 ml) ved omgivelsestemperatur, ble det tilsatt saltsyre (100 ml av en mettet oppløsning i etylacetat). Den resulterende blandingen ble konsentrert for å gi 1,66 g (94$) av det ønskede produkt som blir benyttet videre uten ytterligere rensing: ^H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,48 (t, J=8,9Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 4H), 6,75 (d, J=8,6Hz, 2H), 4,45-4,60 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 2H) , 3,40-3,50 (m, 2H) , 3,00-3,20 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H) , 1,60-1,80 (m, 2H);<13>C-NMR (75 MHz, DMSO) S 155,6, 137,15, 134,29, 134,19, 134,08, 132,29, 130,15, 129,01, 128,79, 127,28, 126,91, 125,95, 124,94, 118,63, 114,61, 113,70, 106,79, 62,42, 55,20, 55,13, 55,10, 54,85, 54,10, 33,70, 30,44, 26,05, 22,72; Analyttisk beregnet for: C, 74,49; H, 7,20; N, 2,63. Funnet: C, 74,73, H, 7,16; N; 2,62; MS (FD) m/e 495 (M+-saltsyre); IR (KBr) 2934,10, 2862,73, 2835,72, 2448,94, 1624,27, 1608,84, 1511,42 cm-<1>.

Eksempel 27

[2-( 4-hydroksyfenyl )-6-hydroksynaftalen-l-yl] [4-[2-(l-heksametyleniminyl)etoksy]fenyl]metan

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 26 (1,3 g, 2,4 mmol) omrørt i 1,2-dikloretan (30 ml) ved 0<*>C ble det tilsatt bortriklorid (10 ml, 117 mmol). Den resulterende mørke purpurfarvede oppløsningen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur i et forseglet rør, så avkjølt til 0°C. Metanol (25 ml) ble sakte tilsatt i løpet av 30 minutter (forsiktig: gassutvikling) og den resulterende oppløsningen ble konsentrert. Råmaterialet ble oppløst i 20$ metanol/- kloroform og deretter vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske ekstraktet ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Det resulterende brune skum ble renset ved radiell kromatografi (etylacetat/trietylamin/- metanol/heksangradient) for å gi et brunaktig faststoff. Dette materialet ble oppløst i etylacetat, så vasket med mettet natriumbikarbonat. Det organiske ekstraktet ble konsentrert for å gi 0,60 g (54$) av det ønskede produkt som et hvitt skum: ^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 9,64 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,70-6,78 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 3,91 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 8H); Analyttisk beregnet for: C, 79,63; H, 7,11; N, 2,99. Funnet: C, 79,35; H, 6,87; N, 2,75; MS (FD) m/e 468 (M+); IR (KBr) 3362,35, 2926,39, 2855,98, 1734,23, 1704,33, 1610,77, 1509,49 cm-<1>.

Fremstilling 12

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-6-metoksynaf-talen-l-yl][4-[2-(1-morfolinylJetoksy]fenyl]metanon

Reaksjon av produktet fra fremstilling 10 (2,1 g, 4,3 mmol), morfolin (1,13 ml, 12,9 mmol) og kaliumkarbonat (1,78 g, 12,9 mmol) i DMF (50 ml) ifølge prosedyren i fremstilling 11- ga med 80$ utbytte det ønskede produkt som en tykk olje:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,83 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 5H), 4,05-4,20 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 2,90 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 4H); MS (FD) m/e 499 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 74,53; H, 6,66; N, 2,80. Funnet: C, 74,75; H, 6,58; N, 2,83.

Fremstilling 13

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(l-(3,5-dimetyl )pyrrolidinyl )etoksy]fenyl]metanon

Reaksjon av produktet fra fremstilling 10 (2,1 g, 4,3 mmol), 3,3-dimetylpyrrolidin (1,2 g, 12 mmol) og kaliumkarbonat (1,8 g, 13 mmol) i DMF (100 ml) ifølge prosedyren i fremstilling 11 ga med 60$ utbytte det ønskede produkt som en tykk olje:<i>H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,80 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7,18 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 6,67 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,89-3,05 (m, 2H), 2,73-2,86 (m, 4H) , 2,64-2,75 (m, 2H), 2,04 (s, 2H) , 1,60 (t, J=6,9Hz, 2H), 1,07 (s, 6H); MS (FD) m/e 511 (M+).

Eksempel 28

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-morfolinyl)etoksy]fenyl]metanol

Reaksjon av produktet fra fremstilling 12 (1,6 g, 3,2 mmol) med litiumaluminiumhydrid (0,3 g, 7,2 mmol) i THF (65 ml) ifølge prosedyren i eksempel 25, ga med 98$ utbytte det ønskede produkt som et hvitt skum:<!>h-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,39 (d, 8,7Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,80-7,00 (m, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,86 (d, J=4,2Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,6Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,70-3,80 (m, 4H), 3,76 (s, 3H) , 2,85-3,00 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 4H), 1,05-1,10 (m, 2H); MS (FD) m/e 501 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 74,23; H, 7,03; N, 2,79. Funnet: C, 74,51; H, 7,18; N, 2,79.

Eksempel 29

[3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-(3,3-dimetylJpyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metanol

Reaksjon av produktet fra fremstilling 13 (1,3 g, 2,5 mmol) med litiumaluminiumhydrid (0,2 g, 5,0 mmol) i THF (65 ml) ifølge prosedyren i eksempel 25, ga med 98$ utbytte -det ønskede produkt som et hvitt skum: ^H-NMR (300 MHz, CDC13) S 3,33 (d, J=8,6Hz, 2H) , 7,20-7,30 (m, 3H), 6,80-6,90 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,85 (s, 1H) , 4,04 (t, J = 6,1Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,08 (s, 6H); MS (FD) 513 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 77,16, H, 7,65, N, 2,73. Funnet: C, 77,33; H, 7,51; N, 2,69.

Eksempel 30

[2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-( 1-mor-folinyl)etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Reaksjon av produktet fra eksempel 28 (1,58 g, 3,1 mmol) med saltsyre (100 ml av en mettet oppløsning i etylacetat) i etylacetat (100 ml) Ifølge prosedyren i eksempel 26, ga med 94$ utbytte det ønskede produkt som et hvitt skum: ^H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,70-7,85 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H) , 6,86-7,15 (ra, 4H) , 6,70-6,86 (m, 2H) , 4,50-4,65 (m, 2H), 4,25-4,50 (m, 4H), 3,83-4,10 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 2H); MS (FD) m/e 483 (M+-saltsyre ).

Eksempel 31

[2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl)[4-[2-(l-(3,3-dimetyl)pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metan hydroklorid

Reaksjon av produktet fra eksempel 29 (1,2 g, 2,4 mmol) med saltsyre (100 ml av en mettet oppløsning i etylacetat) i etylacetat (100 ml) ifølge prosedyren i eksempel 26, ga med 92$ utbytte det ønskede produkt som et hvitt skum: ^-H-NMR (300 MHz, CDCI3) S 7,29 (t, J=9,3Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,19 (d, J=6,8Hz, 1H), 6,85-7,00 (m, 4H), 6,73 (d, J=7,52Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (m, 1H) , 3,15-3,50 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,76 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (FD) m/e 495 (M+-saltsyre); Analyttisk beregnet for: C, 74,49; H, 7,20; N, 2,63. Funnet: C, 74,70; H, 7,18; N, 2,47.

Eksempel 32

2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksynaftalen-l-yl][4-[2-(l-morfolinyl )etoksy]fenyl]metan

Reaksjon av produktet fra eksempel 30 (1,28 g, 2,40 mmol) med bortriklorid (10 ml, 117 mmol) i 1,2-dikloretan (30 ml) ifølge prosedyren i eksempel 27, ga med 27$ utbytte .det ønskede produkt som et hvitt faststoff: IR (KBr) 3317,99, 2927,35, 2868,51, 1610,77, 1509,49 cm-<1>;<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) S 7,75 (d, J=9,3Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,65-7,05 (m, 8H), 5,50 (br s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,00-4,20 (m, 2H) , 3,70-3,80 (m, 4H), 2,70-4,85 (m, 2H) , 2,50-2,70 (m, 4H); MS (FD) m/e 456 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 76,46; H, 6,42; N, 3,07. Funnet: C, 76,75; H, 6,44; N, 3,02.

Eksempel 33

[ 2-( 4-hydroksyf enyl)-6-hydroksynaf talen-l-yl] [4-[2-(l-(3,3-dimetyl)pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metan

Reaksjon av produktet fra eksempel 31 (1,2 g, 2,3 mmol) med bortriklorid (10 ml, 117 mmol) i 1,2-dikloretan (30 ml) ifølge prosedyren i eksempel 27 ga med 58$ utbytte det ønskede produkt som et hvitt faststoff: IR (KBr) 3370,07, 2955,32, 2869,48, 1711,08, 1610,77, 1510,46 cm-<1>; -1-H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,71 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 4H), 6,58 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,11 (t, J07.70HZ, 2H), 2,90 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,82 (t, J=6,7Hz, 2H), 2,79 (t, J=6,7Hz, 2H), 1,66 (t, J=6,9Hz, 2H), 1,10 (s, 6H); MS (FD) m/e 468 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 79,63; H, 7,11; N, 3,00. Funnet: C, 79,65; H, 7,24; N, 2,72.

Fremstilling 14

2-( 4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl)(4-metoksyfenyl )-metanon

Til 50 ml dioksan ble det tilsatt 6,0 g (15 mmol) [3,4-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl] (4 - metoksyfenyl)metanon og 7,3 g (32 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer, så omrørt ved omgivelsestemperatur i 60 timer. Blandingen ble så konsentrert til tørrhet og resten ble tatt opp i 500 ml metylenklorid og vasket 3 ganger med 400 ml 2N natriumhydroksid fulgt av en vasking med 500 ml deionisert vann. Det resulterende organiske laget ble separert, tørket på natriumsulfat og oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 20$ etylacetat/heksangradient) for å gi 4,75 g (80$) av forbindelsen i tittelen som et hvitt skum: NMR OE300 MHz i CDCI3: (3,80 ppm, s, 3H), (4,00 ppm, s, 3H), (6,75 ppm, d, 2H), (6,85 ppm, d, 2H), (7,20 ppm, dd, 1H) , (7,30 ppm, ds, 1H) , (7,40 ppm, d, 2H), (7,60 ppm, d, 1H), (7,75 ppm, d, 2H), (7,95 ppm, d, 1H). MS (FD) m/e 298 (M+); Analyttisk beregnet for: C, 78,37; H, 5,57. Funnet: C, 78,55; H, 5,78. Eksempel 34 [2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen-l-yl][4-[2-(1-piperidi-nylJetoksy]fenyl]metan hydroklorld

Til 20 ml propylbenzen ble det tilsatt 240 mg (6,01 mmol) 95$ lltiumaluminiumhydrid og 240 mg (0,484 mmol) av forbindelsen fra fremstilling 14. Blandingen ble oppvarmet med til-bakeløpskjøling i 35 minutter og avkjølt til omgivelsestemperatur. Til blandingen ble det forsiktig tilsatt 1 ml deionisert vann fulgt av 3 ml 15$ natriumhydroksid/deionisert vann (w/w), og så ytterligere 1 ml deionisert vann. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved omgivelsestemperatur og utfellingen fjernet ved vakuumfiltrering. Morvæsken ble så fortynnet med metylenklorid (100 ml), vasket en gang med saltvann, tørket på natriumsulfat og rotasjonsfordampet til tørrhet. En brun gummi ble renset ved radiell kromatografi på en 4 mm plate og 19:1 metylenklorid:metanol som elueringsmid-del for å gi forbindelsen i tittelen. NMR QE300 MHz i CDCI3: (1,55 ppm, m, 2H), (1,75 ppm, kompleks, 4H), (2,60 ppm, kompleks, 4H), (2,85 ppm, t, 2H), (3,95 ppm, s, 3H), (4,05 ppm, s, 3H), (4,20 ppm, t, 2H), (4,45 ppm, s, 2H), (6,85 ppm, d, 2H), (7,00 ppm, kompleks 4H), (7,15 ppm, dd, 1H), (7,25 ppm, ds, 1H), (7,35 ppm, d, 2H), (7,50 ppm, d, 1H), (7,80 ppm, d, 1H), (7,90 ppm, d, 1H). MS (FD) me/e 481 (M+).

Eksempel 35

[2-( 4-hydroksyf enyl )-6-hydroksynaf talen-l-yl] [4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]metan

Til en suspensjon av det avbeskyttede produkt fra fremstilling 12, slik avbeskyttelse ble utført ved standardprosedyrer som her blir beskrevet, (0,51 g, 1,00 mmol) omrørt i n-propylbenzen ble det tilsatt Red-Al (0,87 g, 6,00 mmol) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling. Etter 3 timer, ble oppløsningen avkjølt til omgivelsestemperatur og forsiktig tilsatt overskudd av 1,0N saltsyre. Den resulterende tofaseblandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med mettet vandig bikarbonat, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Rensing av råmaterialet ved radiell kromatografi (silikagel, etylacetat/heksan/metanol/trietylamin 2,5/2,5/- 0,7/0,3) ga forbindelsen i tittelen.

Testprosedvre

Generell prepareringsprosedyre

I eksemplene som illustrerer fremgangsmåtene, ble en post-menopausal modell benyttet hvor uterinrespons til forskjellige behandlinger ble avgjort. 75 dager gamle hunnkjønnes Sprague Dawley rotter (gjen-nomsnittlig vekt på 200 til 250 g) ble anskaffet fra Charles River Laboratories (Portage, MI). Dyrene ble bilateralt ovariektomisert (OVX) ved Charles River Laboratories, og så sendt etter en uke. Etter ankomst, ble de huset i hengende metallbur og hadde ad libitum adgang til for (kalsiuminnhold omkring 0,5$) og vann i en uke. Romtemperatur ble opprett-holdt ved 22,2" ± 1,7"C med en minimum relativ fuktighet på 40$. Fotoperioden i gruppen var 12 timer lys og 12 timer mørke. Eksperimentelle grupper besto av 5 til 6 rotter.

Doseringsregime vevsoppsamling

Etter en ukes akklimatiseringsperiode (derfor to uker etter OVX) ble daglige doser med testforbindelsen initiert. Testforbindelsen ble gitt subkutant som en suspensjon i -20$ P-hydroksycyklodekstrln. Dyrene ble dosert oralt i 4 dager. Etter at doseringsregiment, ble dyrene veid og bedøvet med et ketamin: Xylazin (2:1, v:v) blanding og blodprøve ble tatt ved hjertepunktering. Dyrene ble så avlivet ved asfyksering med CO2, uterus ble fjernet ved midtllnjesnitt og våt uterinvekt ble bestemt.

Antagonisme av tamoxlfenstlmulerlng av rotteuteri med en forbindelse med formel I

Data angitt i tabell 1 nedenfor viser komparative resultater blant ovarieektomeriserte rotter (behandlet kun med 20$ cyklodekstrin), rotter behandlet med 0,01, 0,1, 1,0 og 10,0 mg/kg tamoxifen, og rotter behandlet med de samme dosene tamoxifen pluss 0,1, 1,0 og 10,0 mg/kg av en forbindelse med formel I hvor R<1>og R<2>er -OH og R<3>er 1-plperidinyl ("forbindelse med formel I" for tabell 1).

Disse data demonstrerer at forbindelsen med formel I administrert ved en dose på 10 mg/kg tamoxifen, signifikant antagoniserer den uterine stimulerende effekt av tamoxifen, spesielt når administrert med høyere terapeutiske doser av tamoxifen.

Claims

1. Fremgangsmåte for minimalisering av den uterotrofe effekt av ikke-stereodale antiøstrogene forbindelser med formel II

hvor R 4 er enten H eller et lavere alkylradikal og R 5 er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R <5> er bundet med hverandre med hosliggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal; R^ er H eller et lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dienylradikal som sammen med den naboliggende benzenring dannet et naftylradikal; R <8> er H eller OH; og n er 2; eller et farmasøytisk salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarsinoma, karakterisert ved at den omfatter samtidig eller sekvensiell administrasjon til nevnte kvinne av en forbindelse med formel I

R <1> er -H, -OH, -0(C1 -C4 alkyl), -0C0C6 H6 , -OCOtCi-Cfc alkyl), eller -OS02 (C4 -C6 alkyl); R<2> er -H, -OH, -0( <C> 1-C4 alkyl), -OCOC6<H>5 , -OCOfCi-Cf, alkyl), eller -OS02 (C4 - <C>6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl , metyl-l-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel II er en forbindelse hvor R<4> og R <5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvor R<1> ogR<2> hver er -OH; R<3> er 1-piperidlnyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvor R<1> ogR<2> hver er -OH; R<3> er 1-piperidinyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet derav.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I blir administrert samtidig med administrasjon av nevnte forbindelse med formel II.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I blir administrert sekvensielt for administrasjon av nevnte forbindelse med formel II.

8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en' effektiv mengde av en første komponent som er en forbindelse med formel II:

hvor R <4> er enten H eller et lavere alkylradikal og R^ er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R <5> er bundet med hverandre med hosliggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal; r <6> er H eller et lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dienylradikal som sammen med den naboliggende benzenring dannet et naftylradikal; R <8> er H eller OH; og n er 2; eller et farmasøytisk salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarsinoma, karakterisert ved at den også omfatter en effektiv mengde av en andre komponent som er en forbindelse med formel I

hvor R<1> er -H, -OH, -0(C1 -C4 alkyl), -0C0C6 H6 , -OCOCC-L-Cfc alkyl), eller -0S02 (C4 - <C>6 alkyl); R<2> er -H, -OH, -0(C1 -C4 alkyl), -0C0C6<H>5 , -0C0(C1 -C6 alkyl), eller -OS02 (C4 - <C>6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-plperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor nevnte andre komponent blir administrert for minimalisering av den uterotrofe effekt indusert ved en forbindelse med formel II, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller fortynner.

9 . Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel II er en forbindelse hvor R 4 og r <5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvor R<1> ogR<2> hver er -OH; R<3> er piperidinyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 10, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable saltet av en forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet.

12. Anvendelse av en forbindelse med formel I

hvor R <1> er -H, -OH, -0( <C>1 -C4 alkyl), -0C0C6 H6 , -OCOtCi-Cfc alkyl), eller -0S02 (C4 -C6 alkyl); R<2> er -H, -OH, -0( <C> 1-C4 alkyl), -OCOC6 H5 , -0C0(C1 -C6 alkyl), eller -OS02 (C4 - <C>6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-plperldlnyl, 1-pyrrolldinyl, metyl-l-pyrrolldinyl, dimetyl-1-pyrrolIdinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament som er nyttig for minimalisering av den uterotrofe effekt av en samtidig eller sekvensielt administrert ikke-stereodal antløstrogenforbindelse med formel II

hvor R <*> er enten H eller et lavere alkylradikal og R <5> er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R <5> er bundet med hverandre med hosllggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal; r <6> er H eller et lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dlenylradikal som sammen med den naboliggende benzenring dannet et naftylradikal; R<8> er H eller OH; og n er 2; eller et farmasøytisk salt derav, når nevnte forbindelse méd formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarcinoma.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 12 hvor nevnte forbindelse med formel II er en forbindelse hvorR<4> og R <5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14 . Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 eller 13, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvorR 1 og R <2> hver er -OH; R <3> er 1-plperidinyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15 . Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14, hvor nevnte forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet.

16. Fremgangsmåte for minimalisering av den uterotrofe effekt av ikke-stereoidale antiøstrogene forbindelser med formel II hvor R 4 er enten H eller et lavere alkylradikal og R 5 er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R^ er bundet med hverandre med hosliggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal; R <6> er H eller et lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dienylradikal som sammen med den naboliggende benzenring dannet et naftylradikal; R <8> er H eller OH; og n er 2; eller et farmasøytisk salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarsinoma, karakterisert ved at den omfatter samtidig eller sekvensiell administrasjon til nevnte kvinne av en forbindelse med formel I

hvor R<1> er -H, -OH, -0(C1 -C4 alkyl), -0C0C6 H6 , -OCO(C1 -C6 alkyl), eller -OS02 (C4 -C6 alkyl); R<2> er -H, -OH, -0(C1 -C4 alkyl), -0C0C6<H>5 , -0C0(C1 -C6 alkyl), eller -0S02 (C4 - <C>6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til en plaget pasient.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at en forbindelse med formel II er en forbindelse hvor R<4> og R <5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvor R<1> og R <2> hver er -OH; R<3> er 1-piperidinyl; og n er 2 ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 16 til 18, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet derav.

20. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I

hvor R<1> er -H, -OH, -0( <C> 1-C4 alkyl), -0C0C6 H6 , -OCOfCi-Cf, alkyl), eller -0S02 (C4 - <C>6 alkyl); R<2> er -H, -OH, -0( <C>1 -C4 alkyl), -0C0C6 H5 , -0C0(C1 -C6 alkyl), eller -0S02 (C4 -C6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse for minimalisering av den uterotrofe effekt av en sekvensielt eller samtidig administrert ikke-stereoidal antiøstrogenfor-bindelse med formel II

hvor R <4> er enten H eller et lavere alkylradikal og R <5> er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R <5> er bundet sammen med det hosliggende nitrogenatom for å danne et heterocyklisk radikal; R <6> er H eller lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,3-dienylradikal som sammen med den hosliggende benzenring danner et naftylradikal; R<8> er H eller OH; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarcinoma.

21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel II er en forbindelse hvor R<4> ogr<5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er en forbindelse hvorR<1> og R <2> hver er -OH; R <3> er 1-piperidinyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 20 til 22, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter å blande en forbindelse med formel I

hvor R <1> er -H, -OH, -0( <C>1 -C4 alkyl), -0C0C6 H6 , -0C0(C1 -C6 alkyl), eller -OS02 (C4 - <C> 6 alkyl); R<2> er -H, -OH, -0(C1 -C4 alkyl), -0C0C6<H>5 , -OCO(C1 -C6 alkyl), eller -OS02 (C4 - <C>6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en forbindelse med formel II

hvor R <4> er enten H eller et lavere alkylradikal og R^ er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R^ er bundet med hverandre med hosliggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal; R <6> er H eller et lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dienylradlkal som sammen med den nabollggende benzenring dannet et naftylradikal; R<8> er H eller OH; og n er 2 ; eller et farmasøytisk salt derav, fremstilt på en kjent måte med passende lnerte bærere og fremstille blandingen til en farmasøytisk sammensetning for minimalisering av den uterotrofe effekt av nevnte forbindelse med formel II når nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarcancer.

25 . Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel II er en forbindelse hvor R<4> ogR<5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2 ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvor R 1 ogR<2> hver er -OH; R <3> er 1-piperidinyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

27. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 24 til 26, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet.

28. Formulering for minimalisering av den uterotrofe effekt av en forbindelse med formel II

hvor R <4> er enten H eller et lavere alkylradikal og R^ er et lavere alkylradikal, eller R <4> og R^ er bundet med hverandre med hosliggende nitrogenatomer for å danne et heterocyklisk radikal; r <6> er H eller et lavere alkylradikal; R <7> er H, halo, OH, et lavere alkylradikal eller er buta-1,2-dienylradikal som sammen med den naboliggende benzenring dannet et naftylradikal; R <8> er H eller OH; og n er 2; eller et farmasøytisk salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel II blir administrert til en kvinne for behandling eller forhindring av brystkarsinoma, karakterisert ved den omfatter som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I

hvor R<1> er -H, -OH, -0( <C> 1-C4 alkyl), -OCOC6 H6 , -OCOCC-L -Cfc alkyl), eller -0S02 ( <C>4 -C6 alkyl); R <2> er -H, -OH, -0( <C>1 -C4 alkyl), -OCOC6 H5 , -0C0(C1 -C6 alkyl), eller -0S02 (C4 -C6 alkyl); n er 2 eller 3; og R <3> er 1-piperIdinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietyl-amino eller 1-heksametylenimino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor nevnte forbindelse med formel I blir administrert samtidig eller sekvensielt for nevnte forbindelse med formel II.

29. Formulering ifølge krav 28, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel II er en forbindelse hvor R<4> ogR<5> hver er metyl; R <6> er etyl; R <7> er H; R <8> er H; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er en forbindelse hvor R<1> ogR<2> hver er -OH; R <3> er 1-piperidinyl; og n er 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

31. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 28 til 30, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel I er hydrokloridsaltet.