HUT77954A

HUT77954A - Antiösztrogén naftilszármazékok alkalmazása tamoxifen és a tamoxifen analógok méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására és a készítmények

Info

Publication number: HUT77954A
Application number: HU9801476A
Authority: HU
Inventors: Henry Uhlman Bryant; Steven Anthony Fontana
Original assignee: Eli Lilly And Co.
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1995-09-18
Publication date: 1998-12-28
Also published as: KR970705999A; NO971229L; FI971155A; EP0702961A2; MX9702037A; DE69527480D1; NZ294176A; NO971229D0; FI971155A0; AU692932B2; RU2158589C2; AU3686295A; ATE220919T1; EP0702961B1; WO1996009051A1; EP0702961A3; CZ82097A3; JPH10506111A; CA2200205A1; US5554628A

Description

A találmány tárgya nem szteroid típusírtrifenil-etilén antiösztrogén vegyületek méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgálóV@^e^. Ezek a vegyülefek a rosszindulatú emlődaganatok kezelésére vagy megelőzése érdekében kerülnek beadásra. A találmány szerinti megoldás értelmében

e hatóanyagok mellett (btzooy^új^ntiösztrogén ríanil vegyületeket\ídnak^e. ? R* jelentése hidrogénatom vágyik*

jelentése^íb ggénatomszóm^alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

jelentése hidrogénatom vagy ^ts-szérratesszám^ alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport,szén a temszám^alkilcsoport vagy buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

O

R jelentése hidrogénatom vagy OII csoport; valamint n értéke 2,

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -O^l-4 szénaloiiíö|-alkilcsoport^

-COC₆H₅ csoport, -OCO^exéaatűm^ilkilcsoport^ vagy -SO₂(4-6 /

szénatomos alkilcsoport);

; R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -Q(-h4-oEűnQtomoplkilesoport^ -COCöHj csoport, -OCOl^FSzénatome^lkilcsoportj^vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil- 1-pirrolidinilcsoport, dimetil- l-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1-hexametilén-iminocsoport

2^

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN/

63.500/SZE

S.B.G. & Κ.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

X tamoxifen és a tamoxifen analógok méhre gyakorolt hatásának

Eli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana, US

Feltalálók: BRYANT Henry Uhlman, INDIANAPOLIS, Indiana, US

FONTANA Steven Anthony, WEDGEWOOD COURT, US

A bejelentés napja: 1995. 09. 18.

Elsőbbsége: 1994. 09. 20. (08/308,904) US

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/12345

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/09051

Az (i) szerkezeti képletű tamoxifen (l-p-p-dimetil-amin-etoxi-fenil-transz-l,2-difenil-but-1-én) az emlősök rosszindulatú emlődaganatainak megelőzésére és * kezelésére szolgáló jól ismert antiösztrogén vegyület, lásd például a The Merk Index, lth Ed., 1430 (1989) irodalmi helyet. Jóllehet a tamoxifen igen hatásos és eredményes ennek a betegségnek a kezelésében, illetve megelőzésében, de ugyanakkor tudvalevő, hogy a tamoxifennel kezelt betegek esetében bizonyos ártalmas méhre gyakorolt hatásokat indukálhat. Ezért jelentős továbblépést jelentene egy olyan gyógyszerhatóanyag létrehozása, amely nem befolyásolja a tamoxifen előnyös daganatképződést gátló tulajdonságát, ugyanakkor minimalizálja vagy megszűnteti annak káros méhre gyakorolt hatását.

Mindezek alapján a jelen találmány bizonyos naftil gyógyszerhatóanyagok egyidejű vagy a kezelést követő beadása révén a tamoxifen és bizonyos tamoxifen analógok méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáló eljárást nyújt. A találmány felöleli a gyógyszerkészítményeket is.

A jelen találmány a (II) általános képletű nem szteroid típusú antiösztrogén vegyületek, amely képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

• ·

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2;

vagy azok gyógyszerészetileg elfogadott sói méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáló eljárásra vonatkozik, amelynek során az említett (II) általános képletű vegyületet a rosszindulatú emlődaganat kezelése vagy megelőzőse céljából beadjuk a nőknek és az említett nőbetegeknek való beadással egyidejűleg vagy azt követően az (I) általános képletű vegyületet, amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy

-SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport); n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy

-hexametilén-iminocsoport;

vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját adjuk be.

···· · · ·· · ·

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületet és a (II) általános képletű vegyületet a gyógyszerészetileg elfogadott hordóval, kötőanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is.

A jelen találmány szerinti megoldás felismerése, hogy a gyógyszerészetileg hatásos naftil vegyületek egy kiválasztott csoportja ((I) általános képletű vegyületcsoport) a (II) általános képletű, nem szteroid típusú antiösztrogén vegyületek méhre gyakorolt hatásának minimalizálására alkalmas. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

Az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója esetében a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy

-SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy

-SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport); n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-l-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1 -hexametilén-iminocsoport; valamint a (II) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói esetében a képletben

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek leírására használt kémiai elnevezések a szokásos jelentéstartalommal rendelkeznek. Például a halogénatom kifejezés bróm, klór, fluor és jód atomokat jelent. A kis szénatomszámú alkilcsoport vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport elnevezés pedig az 1-4 szénatomos egyenes és elágazó szénláncú alifás gyökök sorába tartozó metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, sec-butil- és terc-butilcsoportokat jelent. Ezen túlmenően az 1-4-szénatomos alkoxicsoport elnevezés olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alifás éter gyököket jelent, mint a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, sec-butoxiés a terc-butoxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok a vegyületek alapvetően lényeges szabályozó molekulák, amelyeknél a képletben R és R jelentése egyaránt -OH csoport, R jelentése pedig 1-piperidinilcsoport. Ezek a vegyületek ösztrogén hormon receptorokhoz kapcsolódnak és különböző menopauzát követő panaszokkal, a méh fibroid megbetegedéseivel, endometriózissal és a fő verőér (aorta) simaizom sejtjeinek túlburjánzásával kapcsolatos orvosi indikációk kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek valójában csak bizonyos sejtekben blokkolják az ösztrogén hormon működést, más sejt típusokban viszont ezek az (I) általános képletű vegyületek ugyanazokat a géneket aktiválják, mint amelyeket az ösztrogén hormon aktivál és ugyanazt a gyógyhatást fejtik ki (például meggátolják az ösztrogén hiány következtében fellépő csontritkulást és szérum koleszterin csökkenést). Lényegében véve az (I) általános képletű vegyületeket kevert agonistaantagonista tulajdonságokkal rendelkező szövetszelektív antiösztrogéneknek lehet nevezni.

Jóllehet az (I) általános képletű vegyület és az ösztrogén hormon ugyanazokhoz a receptorokhoz kapcsolódik és ugyanolyan receptorokat használ fel, e két hatóanyagcsoport beadásának a gyógyászati kimenetele nem látható azonnal előre és nem különböztethető meg mindkét esetben.

Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási módja esetében kiindulási anyagként a (VIII) általános képletű vegyület használjuk fel, amelyet lényegében az 1980. október 28-án megadott 4 230 862 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtaknak megfelelően állítottunk elő, amely irodalom a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi.

A (VII) általános képletben

R^lb jelentése hidrogénatom vagy -0(1-4 szénatomos alkilcsoport); valamint ·· ···· «· »» * <

·« ··

-3

Y jelentése metoxicsoport vagy R -(CH₂)_n-O- csoport, ahol R jelentése és n értéke azonos a fentiekben definiáltakkal.

Előnyösen R^lb jelentése metoxicsoport, Y jelentése R³-(CH₂)_n-O- csoport R³jelentése 1-piperidinilcsoport, n értéke pedig 2.

Általában, a könnyen hozzáférhető (ii) általános képletű tetralont vagy annak sóját, amely képletben R^la jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, reagáltatjuk egy olyan acilezőszerrel, mint a (iii) általános képlettel szemléltetett fenil-benzoát, ahol

Y jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal. A reakciót általában olyan mérsékelten erős bázis, mint a nátrium-amid jelenlétében a környezeti vagy az alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az eljárás következő lépésében az egyik lehetőség az, hogy miután a kiválasztott (VII) általános képletű vegyületet in situ képződéssel enol-foszfát származékká alakítottuk, Grignard reakciókörülmények között az R^2b-MgBr általános képletű Grignard reagenssel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy -O(l-4-szénatomos alkilcsoport), és ily módon a technika állásából ugyancsak ismert (Illa) általános képletű vegyülethez vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójához jutunk (lásd például a fentiekben hivatkozott 4 230 862 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmat), amely képletben R , R és Y jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal.

Azok a (Illa) általános képletű vegyületek, amelyek esetében az Y jelentése R³-(CH₂)„-O- csoport, az alábbiakban ismertetett módon redukálhatok, illetve távolíthatók el azok védőcsoportjai. Amikor a (III) általános képletű vegyületek Y csoportjának jelentése metoxicsoport, a mellékelt I. reakcióvázlaton bemutatott

szintézis utak egyikét alkalmazzuk elsőként. Az I. reakcióvázlaton szereplő R^lb, R^2b, R³jelentése, valamint n értéke azonos a fentiekben definiáltakkal.

Az I. reakcióvázlaton bemutatott szintézis utak minden lépése átlagos szakember számára a technika állásából jól ismert eljárások sorozatának végrehajtását jelenti.

Például a (lile) általános képletű vegyületek a (Illb) általános képletű vegyületekből visszafolyó hűtő alatti forralással piridin-hidrokloriddal történő

1h Oh kezeléssel állíthatók elő. Ezek között a körülmények között az R és/vagy az R jelentésének alkoxiesoportnak kell lennie, amelyek hidroxiesoportokká deaikileződnek. Ennek az eljárási lépésnek az alkalmazása révén elkerülhetővé válik egy későbbi műveleti szakaszban az alkoxiesoportokhoz kapcsolt védőcsoportok eltávolításának lépése, ha az szükséges.

Egy alternatív eljárási mód szerint, arról a (Illb) általános képletű vegyületről, ahol az Y jelentése metoxicsoport, olyan inért oldószerben, mint például az N,N-dimetilformamid (DMF), körülbelül 80 °C és körülbelül 100 °C közötti mérsékelten emelt hőmérsékleten ekvivalens mennyiségű nátrium-tioetoxidos kezeléssel a metilcsoportot szelektíven eltávolítjuk. A reakciófolyamatot olyan standard kromatográfiás technikákkal, mint például a vékonyréteg kromatográfia (TLC=thin layer cromatography) kísérhetjük figyelemmel.

Ahhoz, hogy a (Ilid) vegyülethez jussunk az előállított (lile) általános képletű ο α vegyület egyrészt valamely R -(CH₂)_n-Q általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, Q jelentése pedig brómatom vagy előnyösen klóratom, reagáltatható. Ezt a reakciót az I. reakcióvázlat Ά' reakció útjának utolsó lépése szemlélteti.

Normál alkilezési körülmények között ez a reakció minden egyes, a (lile) általános képletű vegyületben előforduló hidroxicsoportra kihat. Mindamellett a

4-hidroxi-benzoilcsoport szelektív alkilezése feleslegben alkalmazott finomra porított kálium-karbonát jelenlétében ekvivalens mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott

A

Q-(CH₂)-R reagens alkalmazásával hajtható végre.

A (lile) általános képletű vegyületek előállítása céljából - ahogyan azt az I. reakcióvázlat 'B' reakció útján feltüntettük - a (lile) általános képletű vegyületet valamely alkáli oldatban a Z-(CH2)n-Z' általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a Z és a Z' csoportok mindegyike azonos vagy különböző hasadócsoport.

A célnak megfelelő hasadócsoportok például az olyan szulfonátok, mint például a metán-szulfonát, a 4-bróm-szulfonát, toluol-szulfonát, etán-szulfonát, izopropánszulfonát, 4-metoxi-benzol-szulfonát, 4-nitro-benzol-szulfonát, 2-klór-benzol-szulfonát és ehhez hasonlók, olyan halogénatomok, mint például a klór, a jód és ehhez hasonlók és egyéb vonatkozó csoportok. Előnyös alkilező szer az 1,2-dibróm-etán és legalább 2 mól ekvivalens, előnyösen több, mint 2 mól ekvivalens 1,2-dibróm-etánt használunk fel 1 mól ekvivalens mennyiségű szubsztrátumra számítva.

Ennek az alkilezési reakciónak a céljára szolgáló előnyös alkáli oldat valamely inért oldószerben, például metil-etil-keton (MEK) vagy DMF-bán oldott kálium-karbonátot tartalmaz. Ebben az oldatban a (Ilid) általános vegyület benzoil gyökének 4-hidroxi csoportja fenoxid ionként fordul elő, amely kiszorítja az alkilezőszer hasadócsoportjainak egyikét.

• · • ·

Ez a reakció akkor játszódik le a legnagyobb mértékben, amikor a reagenseket tartalmazó alkáli oldatot reflux hőmérsékletre melegítjük és ott tartjuk míg a reakció teljesen befejeződik. Amikor előnyös oldószerként MEK-et alkalmazunk a reakciókat körülbelül 6 óra és körülbelül 20 óra közötti időtartamon keresztül végezzük.

Az ebből a lépésből származó (lile) általános képletű reakcióterméket ezt követően a (Ilid) általános képletű vegyületek képzése céljából standard technikák alkalmazásával 1-piperidinnel, 1-pirrolidinnel, metil-1-pirrolidinnel, dimetil-1pirrolidinnel, 4-morfolinnal, dimetil-aminnal, dietil-aminnal vagy 1-hexametiléniminnel reagáltatjuk. Előnyösen, a piperidin-hidroklorid sót a (lile) általános képletű vegyülettel olyan inért oldószerben, mint a vízmentes DMF, reagáltatjuk és a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 60 °C és körülbelül 110 °C közötti hőmérséklet tartományba emeljük. Amikor az elegy hőmérsékletét előnyösen körülbelül 90 °C-ra emeljük a reakció körülbelül 30 perc és körülbelül 1 óra közötti időtartam alatt végbemegy. Mindamellett a reakciókörülmények megváltoztatása befolyásolja a reakció teljes befejeződéséhez szükséges reakcióidőt. Természetesen, ennek a reakciónak az előrehaladása is nyomon követhető standard kromatográfiás módszerekkel.

Ahogyan azt a mellékelt II. reakcióvázlaton is bemutatjuk, a gyógyszerészetileg hatásos (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás kiindulási anyagát a (Ilid) általános képletű vegyületek képezik. AII. reakcióvázlaton R^la, R^2a, R³jelentése, valamint n értéke azonos a fentiekben definiáltakkal.

• · • ·

A II. reakcióvázlat szerint a (Ilid) általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy megfelelő oldószerben oldjuk és egy olyan redukálószerrel, mint például a lítiumalumínium-hidrid (LAH) reagáltatjuk. Jóllehet a (Ilid) általános képletű vegyület szabad bázis alakban is felhasználható a reakció során, annak valamely savaddíciós sója, előnyösen hidroklorid sója, gyakran könnyebben kezelhető.

A reakcióban felhasznált redukáló szer mennyiség elegendő kell legyen a (Ilid) általános képletű vegyület karbonil csoportjának redukciójához és ezáltal annak (IV) általános képletű karbinol vegyületekké történő átalakulásához. A redukáló szert általában szabadon megválasztott feleslegben alkalmazzuk a szubsztrátum mól ekvivalens mennyiségére vonatkoztatva.

A reakció céljára megfelel bármely olyan oldószer vagy oldószer elegy, amely a redukció körülményei között inért marad. Megfelelő oldószer például a dietil-éter, a dioxán, valamint a tetrahidrofurán (THF). Ezeknek az oldószereknek a vízmentes formája előnyös, a vízmentes THF pedig különösen előnyös.

A reakciólépés során alkalmazott reakcióhőmérséklet elegendő magas kell legyen ahhoz, hogy a redukciós reakció teljes egészében végbemenjen. A körülbelül 17 °C és a körülbelül 25 °C közötti hőmérséklet tartományt jelentő környezeti hőmérséklet rendszerint megfelelő.

A reakciólépés időtartama a végbemenő konkrét reakcióhoz szükséges reakcióidő hosszától függ. Jellegzetesen ez a reakció körülbelül 1 óra és körülbelül 20 óra közötti reakcióidőt vesz igénybe. Az optimális reakcióidő a hagyományos kromatográfiás módszereken keresztül a reakció előrehaladásának nyomon követésével határozható meg.

A reakciólépés eredményeként kapott karbinol termékeket ((IV) általános képletű vegyületek) lényegében az alábbiakban ismertetésre kerülő 7. kiviteli példában leírt eljárással extraháljuk és a leírás soron következők részében ismertetésre kerülő eljárásokhoz használjuk fel.

Ahhoz, hogy az (la) általános képletű vegyületekhez jussunk, az előállított (IV) általános képletű karbinol vegyületet egyrészt egy olyan oldószerben, mint például az etil-acetát, oldjuk, majd ezt követően az oldathoz erős protikus savat, például sósavat adunk. Ezt a reakciót jellegzetesen körülbelül 17 °C és a körülbelül 25 °C közötti hőmérséklet tartományt jelentő környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre és általában mindössze körülbelül néhány perc és körülbelül 1 óra közötti időtartam alatt végbemegy. A végtermék kristályosítását standard eljárásokkal, lényegében az alábbiakban megadott 1. kiviteli példában ismertetésre kerülő módszerrel hajtjuk végre.

A levédett hidroxicsoportok végződéseinek dealkilezése, azaz védőcsoportjainak eltávolítása szakember számára kézenfekvő, a technika állásából ismert eljárással a (IV) általános képletű vegyületek előállítását megelőzően, az (la) általános képletű vegyület előállítása előtt is kivitelezhető; illetve azután is, amikor már a védőcsoportokat tartalmazó la általános képletű vegyületeket előállítottuk. Mindamellett előnyös, ha a védőcsoportokkal ellátott (la) általános képletű vegyületet utólag, a szintézist követően dealkilezzük.

A II. reakcióvázlaton bemutatott reakciósor eredményeként olyan (la) általános képletű gyógyhatású vegyületekhez jutunk, amelyek képletben az R^la és az R^2acsoportok mindegyike hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Az (la) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek • · képletében R^la és az R^2a jelentése egyaránt hidroxicsoport, R³ jelentése piperidinilcsoport, n értéke pedig 2. Az előnyös vegyületek, különösen pedig ez utóbbi előnyös vegyület, de az összes többi (la) általános képletű vegyület is gyógyszerhatóanyagként használhatók fel, illetve azokból egyéb olyan (I) általános képletű vegyületek származtathatók, amelyek a jelen találmány szerinti eljárások gyakorlati megvalósítására ugyancsak alkalmasak.

A II. reakcióvázlaton bemutatott reakciósorral szembeni alternatívaként a jelen találmány szerinti la általános képletű vegyületek előállítására az alábbi (V) általános képletű keton redukcióját végrehajtva egy lépéses eljárás is alkalmazható. Még közelebbről, abban az esetben, amikor az R^la és/vagy az R^2a jelentése -0(1-4 szénatomos alkilcsoport), ezek a hidroxivédő csoportok a jelen új eljárást megelőzően vagy adott esetben in situ a jelen egy lépéses redukciós eljárás során is eltávolíthatók. Emellett az eljárásból származó, 1 vagy 2 le nem védett vagy védett hidroxicsoporttal rendelkező reakciótermék adott esetben a technika állásából ismert eljárásokkal, illetve a jelen leírásban ismertetett módon sóvá alakítható.

Ez utóbbi eljárás során az (V) általános képletű vegyületet, amely képletben R^la, R^2a, R³ jelentése és n értéke azonos a fentiekben definiáltakkal, vagy annak sóját egy olyan redukálószerrel, mint a lítium-aumínium-hidrid vagy Red-Al® [nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi-alumínium-hidrid)] reagáltatjuk körülbelül 150 °C és körülbelül 200 °C közötti forráspontú oldószer jelenlétében.

Az (V) általános képletű vegyületet a fentiekben hivatkozott (Illb) általános képletű vegyületnek olyan inért oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, mint például a dioxán, a diklór-metán, a toluol, a diklóretán vagy a benzol, körülbelül 2 mól ekvivalens 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal (DDQ) történő reagáltatásával állítjuk elő. A reakcióelegyet általában körülbelül 1 és 2 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt melegítjük, majd környezeti hőmérsékleten körülbelül 36 óra és körülbelül óra közötti ideig kevertetjük.

Az eljárás eredményeként kapott (VI) általános képletű vegyületet, amely képletben R és R jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, ezt követően a fentiekben ismertetett módon demetilezzük és az R -(CH₂)_n-Q általános képletű vegyülettel, ahol R³-jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, a fentiekben ismertetett eljárással alkilezzük.

Ennek a redukciós reakciónak az esetében, a reakció során a redukálószert elegendő mennyiségben alkalmazzuk ahhoz, hogy az (la) általános képletű vegyület képződése céljából az (V) általános képletű vegyület karbonil csoportját redukálja. Általában a redukálószert szabadon megválasztott feleslegben alkalmazzuk a szubsztrátum mól ekvivalens mennyiségére vonatkoztatva.

Az eljárásban felhasznált oldószer viszonylag magas, körülbelül 150 °C és körülbelül 200 °C közötti forráspontú kell, hogy legyen. Szemléltető példaként említjük az olyan oldószereket, mint az n-propil-benzol, a diglim (l,l'-oxi-bisz-[2-metoxi-etán]), és az anizol. Ezek közül az olyan V általános képletű vegyületek esetében, ahol az R^la és/vagy az R^2a jelentése -OCH3 és -C6H4-4'-O(l-4 szénatomos alkilcsoport) az n-propil-benzol az előnyös oldószer. A Red-Al® -t oldószerként és redukáló szerként egyaránt alkalmazzuk, előnyös amikor az R^la jelentése -OH csoport és/vagy az R^2a jelentése -C6H₄'-4'-OH csoport.

• ·· · ··

A reakció során alkalmazott hőmérsékletet úgy választjuk meg, hogy betartásával a redukció teljes egészében végbemenjen. Előnyösen a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt körülbelül 15 perc és 6 óra közötti időtartamig forraljuk, majd hagyjuk környezeti hőmérsékletre hűlni és standard eljárásokkal dolgozzuk fel [lásd például Fieser and Fieser, Reagents fór Organic Synthesis, Vol. 1, page 584 (1968) irodalmi helyet, valamint a leírás további részében ismertetett kiviteli példákat]. A reakció lefolyását tekintve az optimális reakcióidő jellegzetesen körülbelül 10 perc és körülbelül 1 óra közé esik, a reakció előrehaladását standard módszerekkel követhetjük nyomon.

Az egylépéses reakció (la) általános képletű reakciótermékeit lényegében az alábbiakban ismertetett 2. kiviteli példában leírt módon extraháltuk. A reakcióval előállított előnyös (la) általános képletű vegyületek ugyanazok, mint a fentiekben már ismertetett előnyös (la) általános képletű vegyületek és ezek a leírásban ismertetett eljárásokban használt gyógyszerészetileg aktív hatóanyagokként használhatók fel, illetve azokból egyéb olyan (I) általános képletű vegyületek származtathatók, amelyek szintén alkalmasak a jelen találmány szerinti eljárások gyakorlati megvalósítására.

Például abban az esetben, amikor az (la) általános képletű vegyületek képletében az R^la és/vagy az R^2a jelentése 1-4 szénatomos alkil hidroxivédő csoport (és ennek megfelelően nem alkileződött oly módon, ahogyan azt az 1. reakcióvázlaton feltüntetett egyik változat bemutatja), ezek a csoportok standard dealkilezési módszerekkel távolíthatók el különösen az (la) általános képletű előnyös vegyületek előállítása céljából, ahogyan azt az alábbi 2. kiviteli példában ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek egyéb előnyös képviselőit jól ismert eljárásokkal az (la) általános képletű vegyületek újraképződött R^la és/vagy R^2a hidroxicsoportj ainak -O-CO-(l-6 szénatomos alkilcsoport)-ra vagy -O-SO₂-(l-6 szénatomos alkilcsoport)-ra történő kicserélésével az állítjuk elő. Erre vonatkozóan közöl részleteket például a 4 358 593 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is.

Például amikor az -O-CO-(l-6 szénatomos alkilcsoport) bevitele kívánatos, az (I) általános képletű dihidroxi vegyületet olyan reagensekkel, mint például az acil-klorid, az acil-bromid, az acil-cianid vagy az acil-azid, illetve valamely megfelelő anhidrid vagy vegyes anhidrid, reagáltatjuk. A reakciókat előnyösen olyan bázikus oldószerben hajtjuk végre, mint például a piridin, a lutidin, a kinolin vagy izokinolin vagy egy olyan tercier-amin oldószer, mint a trietil-amin, tributil-amin, metil-piridin és ehhez hasonlók. A reakció olyan inért oldószerekben is végrehajtható, mint az etilacetát, a dimetilformamid, a dimetil-szulfoxid, a dioxán, a dimetoxi-etán, az acetonitril, az aceton, a metil-etil-keton és ehhez hasonlók, amelyekhez legalább egy mól ekvivalens olyan sav megkötő szert (kivétel az alábbiakban ismertetett esetet), így például egy tercier-amint, adunk. Kívánt esetben olyan acilező katalizátorokat alkalmazhatunk, mint a 4-dimetil-aminopiridin vagy a 4-pirrolidin-piridin. Lásd erre vonatkozóan például Hasiam és mtársai, Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980) irodalmi helyet.

9

Az (I) általános képletű vegyületek R és R csoportjainak fentiekben említett végződéseinek acilezésére szolgáló reakciókat körülbelül -25 °C és körülbelül 100 °C közötti mérsékleten emelt hőmérsékleti intervallumban hajtjuk végre gyakran olyan inért gáz atmoszférában, mint a nitrogén gáz. Mindamellett a környezeti hőmérséklet általában megfelel a reakció végrehajtásához.

Ezeknek a hidroxicsoportoknak az acilezését a megfelelő karbonsavakat inért szerves oldószerekben oldva melegítéssel vagy sav által katalizált reakciókkal végezzük. A felhasználásra kerülő savkatalizátorok közül a kénsavat, a polifoszforsavat, a metán-szulfonsavat és ehhez hasonlókat említhetjük meg.

Az (I) általános képletű vegyületek fentiekben hivatkozott R és/vagy R csoportjai a megfelelő sav aktív észterét képezve is előfordulhatnak, például az olyan ismert reagensekkel, mint például a diciklohexil-karbodiimid, az acil-imidazolok, a nitrofenolok, a pentaklór-enol, az N-hidroxi-szukcinimid, valamint az 1-hidroxibenzotriazol reagensekkel képezett észterekről van szó. Lásd erre vonatkozóan például a Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), valamint a Chem. Bér., 788 és 2024 (1970) irodalmi helyeket.

Az -O-CO-(l-6 szénatomos alkilcsoport) gyök bevitelére szolgáló fentiekben ismertetett módszerek mindegyikét a fentiekben már tárgyalt oldószerekben hajtjuk végre. Azoknak a módszereknek az esetében, ahol a reakció során nem termelődik sav, természetesen a reakcióelegyben nincs szükség savmegkötő alkalmazására.

Amikor olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az (la) általános képletű vegyület R^la és/vagy R^2a csoportját -O-SO₂-(l-6 szénatomos alkilcsoport)-tá alakítjuk át, az (la) általános képletű dihidroxi vegyületet például valamely szulfonsav-anhidriddel vagy egy olyan megfelelő szulfonsav származékkal, mint a szulfonil-klorid, a szulfonil-bromid vagy a szulfonil-ammóniumsó reagáltatjuk, ahogyan az a King és a Monoir, J. Am. Chem. Soc. 97: 2566-2567 (1975) irodalmi

* »· helyen található kitanításból is kitűnik. A dihidroxi vegyületet a megfelelő szulfonsav anhidriddel vagy vegyes szulfonsav anhidridekkel is reagáltathatjuk. Ezeket a reakciókat a fentiekben a savhalogenidekkel és ehhez hasonlókkal végzett eljárások kapcsán már részletesen tárgyalt körülmények között hajtjuk végre.

Az (la) általános képletü vegyületeket az összes definiált szubsztituenssel és fentiekben ismertetett származékkal együtt az (I) általános képletü vegyületek összefoglalóan megadják.

Jóllehet az (I) általános képletü vegyületek szabad bázis alakja is felhasználható a jelen talámány szerinti eljárásban, előnyös azok gyógyszerészetileg elfogadható só formáinak elkészítése és használata. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárások során felhasznált vegyületeket először a szerves és szervetlen savak széles körének alkalmazásával gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká alakítjuk, ezek a gyógyszerkémiában gyakran használt fiziológiailag elfogadható sók. Ezek a sók ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak.

A felhasználásra kerülő jellegzetes szervetlen savak közé olyan savak tartoznak, mint a hidrogénklorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és ehhez hasonlók. A szerves savakkal képezett sók közül olyanokat is alkalmazhatunk, mint az alifás mono- és dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxi-alkánsavak és a hidroxi-alkándiolsavak, az aromás savak, az alifás és az aromás szulfonsavak. Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé az acetátok, a fenil-acetát, a trifluor-acetát, az akrilát, az aszkorbát, a benzoát, a klór-benzoát, a dinitro-benzoát, a hidroxi-benzoát, a metoxi-benzoát, a metil-benzoát, az o-acetoxi-benzoát, a naftalén-219

-benzoát, a bromid, az izobutirát, a fenil-butirát, a b-hidroxi-butirát, a butin-1,4-dioát, a hexin-l,4-dioát, a kaprát, a kaprilát, a klorid, a cinnamát, a citrát, a formát, a fumarát, a glikolát, a heptanoát, a hippurát, a laktát, a malát, a maleát, hidroxi-maleát, malonát, a mandelát, a mezilát, a nikotinát, az izonikotinát, a nitrát, az oxalát, a ftalát, a tereftalát, a foszfát, a monohidrogén-foszfát, a dihidrogénfoszfát, a metafoszfát, a pirofoszfát, a propiolát, a propionát, a fenil-propionát, szalicilát, a szebacát, a szukcinát, a szuberát, a szulfát, a biszulfát, a piroszulfát, a szulfit, a biszulfit, a szulfonát, a benzol-szulfonát, a p-bróm-fenil-szulfonát, a klór-benzol-szulfonát, az etán-szulfonát, a 2-hidroxi-etán-szulfonát, a metán-szulfonát, a naftán-1-szulfonát, a naftalén-2-szulfonát, a p-toluol-szulfonát, a xilén-szulfonát, a tartarát és ehhez hasonlók tartoznak. Előnyös só a hidroklorid só.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellegzetesen az (I) általános képletű vegyületek ekvimoláris vagy fölös mennyiségű savval történő reagáltatás útján állítjuk elő. A reagenseket általában egy olyan közös oldószerben elegyítjük, mint a dietiléter vagy az etilacetát. A só rendszerint az oldatból körülbelül egy óra és 10 nap közötti idő alatt csapódik ki és szűréssel választható el, illetve az oldószer hagyományos eszközök alkalmazásával sztrippeléssel távolítható el.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában fokozott oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek összehasonlítva azokkal a vegyületekkel, amelyekből származnak és ily módon a folyékony oldatok vagy emulziók előállításakor gyakran könnyebben kezelhetők.

• ·

A jelen találmány szerinti eljárásokban és gyógyszerkészítményekben felhasznált (II) általános képletű vegyületeket már korábban kidolgozott és olyan irodalmi helyen, mint például a jelen találmány technika állásának részét képező 4 623 600 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, ismertetett eljárásokkal állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a fentiekben ismertetett eljárás segítségével állíthatók elő.

A (II) általános képletű vegyületek közül az előnyös, amelynél az R⁴ és R⁵jelentése egyaránt metilcsoport, R jelentése etilcsoport, R és R jelentése egyaránt hidrogénatom, n értéke pedig 2 és amely a technika állásában tamoxifen néven vált ismertté. A tamoxifen és annak (II) általános képletű analógjai antiösztrogén vegyületek és a tamoxifent elsődlegesen a nők rosszindulatú emlődaganatainak kezelésére használják. Emellett a jól ismert hatás mellett szakember által az is nyilvánvalóan ismert, hogy a tamoxifen adása bizonyos mellékhatásokat okozhat, különösen az endometrium rosszindulatú daganatos megbetegedését hozhatja magával, amely potenciálisan a beteg életét veszélyeztetheti, lásd erre vonatkozóan például Fisher, B. és mtársai, JNCI, 86 (7): 527-537 (1994) irodalmi helyen szereplő utalásokat.

A jelen találmány szerinti megoldás egyik aspektusa a (II) általános képletű nem szteroid típusú vegyületek, különösen a tamoxifen méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáltat eljárás azáltal, hogy az (I) általános képletű vegyületet, különösen azt, amely képletében R¹ és R² jelentése egyaránt -OH csoport és R³jelentése 1-piperidinilcsoport, adjuk be annak a nőbetegnek, aki (II) általános képletű vegyületet kapja rosszindulatú emlődaganatának kezelése vagy megelőzése céljából.

Ebben az összefüggésben a méhre gyakorolt hatás a méh hámsejtjeinek túlburjánzását jelenti, amely a nők tamoxifennel történő kezelésének gyakori mellékhatása lehet. Úgy tűnik, hogy ez a méhre gyakorolt hatás követlen összefüggésben áll az endometrium daganatos megbetegedésével.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, főként pedig az a vegyület, amely képletében R és R jelentése egyaránt -OH csoport és R jelentése 1-piperidinilcsoport, minimálisra csökkenti az egyidejűleg vagy azt követően beadott (II) általános képletű vegyület, különösen a tamoxifen méhre kifejtett hatását anélkül, hogy a (II) általános képletű vegyületek rosszindulatú emlődaganattal szembeni hatékonyságát befolyásolná. A minimálisra csökkenti vagy ezzel analóg kifejezések a tamoxifen által indukált, a méh hámsejtjeire gyakorolt uterotropikus hatás részleges vagy teljes gátlását jelentik.

Az ember rosszindulatú emlődaganatainak kezelésére szolgáló tamoxifen, vagy a többi (II) általános képletű vegyület beadható önmagában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel együtt és/vagy sugárterápiával egybekötve, sebészeti segédanyagként vagy bizonyos körülmények között megfontolható azok kemoszuppresszív/kemoprofilaktikus szerként történő alkalmazása. Miután ezeknek az adagolási eljárásoknak mindegyike különböző mértékben hozhatja magával a méhre gyakorolt mellékhatásokat, minden esetben a kezelőorvos hivatott leginkább eldönteni, hogy az (I) általános képletű vegyület beadásának a (II) általános képletű vegyülettel egyidejűleg vagy annak beadását követően kell-e történnie.

• · β ·

Amikor azok beadására egymás után kerül sor, az (I) és (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket az itt ismertetett eljárásokkal készítjük el.

Amikor azok beadására egyidejűleg kerül sor, az (I) és (II) általános képletű vegyületekből a fentiekben említett, a technika állásából ismert eljárásokkal állíthatunk elő gyógyszerkészítményeket és különálló egységekként adagolhatok be. Alternatív módon azok kombinálhatok olyan jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményt képezve, amely a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, a kötőanyaggal vagy a hígítószerek együtt az (I) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét egyaránt tartalmazza, előnyösen az (I) általános képletű vegyületek közül azt, amely képletében R¹ és R² jelentése egyaránt -OH csoport és R³jelentése 1-piperidinilcsoport, a (II) általános képletű vegyületek közül pedig a tamoxifent.

Ahogyan azt a jelen leírás fenti részében végig használtuk a hatásos mennyiség fogalom az aktív hatóanyag(ok) akkora adagját jelenti, amely a specifikus orvosi indikáció terápiás kezelésében elegendő.

Emellett - ahogyan azt a jelen leírás fenti részében végig használtuk - az aktív hatóanyag fogalom az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy azok szolvátját és/vagy a (II) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóját jelenti.

A speciális indikációk terápiás kezelésére szolgáló (I) általános képletű vegyület mint olyan - a (II) általános képletű vegyülettel együtt vagy anélkül - beadható vagy vegyíthető és abból szájon át, parenterálisan, bőrön át, végbélen keresztül, orron át, • · intravénásán beadható, előnyösen szájon át adható, egységnyi dózisú kiszerelt gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Ezeket az (I) általános képletű vegyületet, adott esetben pedig a (II) általános képletű vegyületet is magukban foglaló gyógyszerkészítményeket a technika állásából jól ismert módon állítjuk elő. A jelen találmány szerinti készítmények előállítása során az aktív hatóanyagokat általában a hordozóanyaggal elkeverjük vagy a hordozóanyagban oldjuk vagy kapszulába, ostyába, papír- vagy egyéb tartóba töltjük. Amikor a hordozóanyag oldószerként szolgál, az lehet szilárd, fél szilárd vagy folyékony anyag, amely vivőanyagként, kötőanyagként vagy az aktív összetevő közvetítő közegeként funkcionál. Mindezeknek megfelelően a készítmények kialakíthatók tabletták, pirulák, porok, cukorkák, zacskós porok, ostyák, elixírek, emulziók, oldatok, szirupok, szuszpenziók, lágy és kemény zselatin kapszulák, steril injekciós oldatok, és sterilen csomagolt porok formájában.

Ezen túlmenően, a jelen találmány szerinti készítmények vegyületei, különösen az (I) általános képletű vegyületek kiválóan alkalmasak elnyújtott, hosszantartó hatóanyag-kibocsátású dózis formák és ehhez hasonlók készítésére. A készítmények elkészíthetők oly módon is, hogy az aktív hatóanyagot csupán vagy előnyösen a szervezetnek egy adott részén bocsátják ki, lehetőség szerint egy adott időintervallumon belül. A gyógyszerkészítmények bevonó anyagai, a tartók és a védőmatricák készülhetnek például polimer vegyületekből vagy gyantákból.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításának céljára alkalmas hordozó anyagokra, kötőanyagokra és oldószerekre példaként említhető a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szorbitol, a mamiitól, a keményítők, az akákia gumi, a kalciumfoszfát-alginátok, a kalcium-szalicilát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinil24 pirrolidon, a cellulóz, a tragantmézga, a zselatin, a szirup, a metil-cellulóz, a metil- és propil-hidroxi-benzoátok, a talkum, a magnézium-sztearát, a víz és az ásványi olaj. A készítmények emellett tartalmazhatnak síkosítóanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, tartósítószereket, édesítőszereket és aromaanyagokat. A technika állásából jól ismert eljárásokkal a készítmények olyan módokon állíthatók össze, hogy a betegnek történő beadást követően gyorsan, hosszantartóan vagy késleltetve bocsássák ki a szervezetbe az aktív hatóanyag(ka)t. A szájon át történő adagolás céljára az aktív vegyületet - adott esetben egy második komponenst is tartalmazó aktív vegyületet - hordozókkal és oldószerek keverhetjük össze, tablettákká formázhatjuk vagy zselatin kapszulákba tölthetjük. Alternatív módon az elegy eket feloldhatjuk olyan folyadékokban, mint például valamely 10 %-os vizes glükóz oldat, izotóniás sóoldat, steril víz vagy ehhez hasonlók, melyek intravénásán vagy injekció formájában adhatók be.

A készítményeket előnyösen egységnyi dózisok formájában szereljük ki, amikor is minden egyes dózis körülbelül 1 és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű, még gyakrabban körülbelül 5 és körülbelül 300 mg közötti mennyiségű aktív hatóanyagot, illetve hatóanyagokat tartalmaz. Az egységnyi dózis forma fogalom alatt embereknek adandó egységes dózisokként alkalmazható, fizikailag diszkrét kiszerelt egységeket értünk, ahol minden egység a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval elegyítve az aktív hatóanyagnak a kívánt terápiás hatás előidézése figyelembevételével számított, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. A hordozó esetében a gyógyszerészetileg elfogadható jelző azt jelenti, hogy a hordozóanyag, az oldószer • · · · vagy a segédanyag a formázott készítmény többi összetevőjével együtt kell, hogy elfogadható legyen és a recipiensre nézve ne legyen mérgező vagy egészségre ártalmas.

Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy a jelen találmány szerinti gyógyszerhatóanyaggal kombinációban általában könnyen hozzáférhető és kényelmesen alkalmazható készítmény formájában adható be a betegeknek. A következőkben ismertetésre kerülő gyógyszerkészítmény példák a jelen találmány oltalmi körének korlátozási szándéka nélkül csupán annak szemléltetésre szolgálnak.

Gyógyszerkészítmények

Kemény zselatin kapszulákat készítettünk az alábbi összetevők felhasználásával

1. Készítmény: Zselatin kapszulák Összetevők (I) általános képletű vegyület Keményítő NF

Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.5 x 10⁴m²/s * *kinematikai viszkozitás (lSt=10'⁴m²/s)

2. Készítmény: Zselatin kapszula Összetevők (I) általános képletű vegyület HCI sója Keményítő NF

Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.5 x 10'⁴m²/s

Mennyiség (mg/kapszula) 0.1 -1000 0-650 0-650

0-15

Mennyiség (mg/kapszula) 1

112

225.3

1.7

Mennyiség (mg/kapszula)

108

225.3

1.7

3. Készítmény: Zselatin kapszula

Összetevők (I) általános képletű vegyület HC1 sója Keményítő NF

Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.5 x 10'⁴m²/s

4. Készítmény: Zselatin kapszula

Összetevők (I) általános képletű vegyület HC1 sója Keményítő NF

Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.5xl0’⁴m²/s

5. Készítmény: Zselatin kapszula

Összetevők (I) általános képletű vegyület HC1 sója Keményítő NF

Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.5 x 10⁴m²/s

Mennyiség (mg/kapszula)

103

225.3

1.7

Mennyiség (mg/kapszula)

150

397

3.0

A fentiekben ismertetett egyes készítmények összetétele minden esetben az indokolt változtatásoknak megfelelően állítható be.

Tablettákat készítettünk az alábbi összetevők felhasználásával:

• · • ·

Mennyiség (mg/tabletta)

2.5 - 1000

200 - 650

10-650

- 15

6. Készítmény: Tabletták Összetevők (I) általános képletű vegyület Mikrokristályos cellulóz Szilicium-dioxid füst Sztearinsav

A komponenseket egyesítettük és a kapott anyagot tablettákká préseltük. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek 25 - 1000 mg-ját tartalmazó tablettákat készítettünk az alábbiak szerint:

7. Készítmény: Tabletták

Összetevők (I) általános képletű vegyület Keményítő

Mikrokristályos cellulóz

Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldatban)

Nátrium-karboximetilcellulóz

Magnézium-sztearát

Talkum

Mennyiség (mg/tabletta)

- 1000 45 35 4

4.5

0.5

Az (I) általános képletű vegyületet, a keményítőt és a cellulózt 0.323 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül, majd jó alaposan elkevertük. A polivinil pirrolidon oldatot a kapott porral összekevertük és 1.19 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül. Az így előállított granulátumot 50 °C - 60 °C közötti hőmérsékleten megszárítottuk, majd egy 0.92 mm-es átmérőjű szitán juttattuk át. A nátrium-karboximetilcellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot először egy 0.250 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül, majd a granulátumhoz adtuk, amelyet azután alaposan elkevertünk és abból egy tablettázó gépen tablettákat préseltünk.

Az 5 ml-es dózisokban egyenként 25 - 1000 mg gyógyszerhatóanyagot tartalmazó szuszpenziót állítottunk elő a következők szerint:

8. Készítmény: Szuszpenziók

Összetevők (I) általános képletű vegyület

Nátrium-karboximetilcellulóz

Szirup

Benzoesav oldat

Aromaanyag

Színezék

Tisztított víz legfeljebb

Mennyiség (mg/5 ml) 25- 1000 mg 50 mg 1.25 mg 0.10 ml q.v. q.v.

ml

A gyógyszerhatóanyagot 0.323 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül, majd elegyítettük a nátrium-karboximetilcellulózzal és a sziruppal lágy, egyenletes masszát állítva elő. A benzoesav oldatot, az aromaanyagot és a színezéket elegyítettük, kis vízzel hígítottuk és állandó keverés közben hozzáadtuk az elegyhez. A készítményt vízzel egészítettük ki a kívánt térfogatra.

9. Készítmény: (I) általános képletű vegyületet és tamoxifent tartalmazó kapszula

Összetevő (I) általános képletű vegyület HCI sója

Tamoxifen

Avicel pH 101

Keményítő 1500

Szilikon olaj

Tween 80

Cab-O-Sil

Mennyiség (mg/tabletta)

200

117.50

0.50

0.25

10. készítmény: (I) általános képletű vegyületet és tamoxifent tartalmazó kapszula

Összetevő (I) általános képletű vegyület HCI sója

Tamoxifen

Avicel pH 101

Keményítő 1500

Szilikon olaj

Tween 80

Mennyiség (mg/kapszula)

200

82.50

0.50

11. készítmény: (I) általános képletű vegyületet és tamoxifent tartalmazó tabletta

Összetevő (I) általános képletű vegyület HCI sója Tamoxifen

Gabona keményítő NF

Povidone, K 29-32

Avicel pH 101

Avicel pH 102

Crospovidone XL 10

Magnézium-sztearát

Cab-O-Sil

Mennyiség (mg/tabletta)

200

41.50

136.50

2.50

0.50

A (II) általános képletű nem szteroid típusú antiösztrogén vegyületek méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáló (I) általános képletű vegyület egyes dózisai a jelen találmány értelmében a beteg állapotának komolyságától, a beadás módjától és egyéb a betegséggel kapcsolatos tényezőktől függnek és azzal kapcsolatban a kezelőorvos hivatott dönteni. Az (I) általános képletű vegyület általánosan elfogadott és hatásos dózisa körülbelül 0.1 mg/nap és körülbelül 1000 mg/nap között van, még jellegzetesebben körülbelül 50 mg/nap és körülbelül 600 mg/nap között van. Ezeket a dózisokat a kezelésre szoruló betegnek naponta egyszeri és háromszori alkalmazás közötti gyakorisággal adjuk be vagy ennél is gyakrabban, ha az adott indikáció alapján a kezelés hatásossága szükségessé teszi. Általában előnyös az I általános képletű vegyületet valamely savaddíciós só formájában beadni ahogy az rendszerint szokásos az olyan bázikus csoportot, mint a piperidin gyűrű, tartalmazó gyógyszerhatóanyagok adagolása során. Ugyancsak előnyös ezeknek a vegyületeknek a szájon át történő beadása.

A (II) általános képletű vegyületek, különösen a tamoxifen, beadására a rosszindulatú emlődaganat kezelésére olyan dózisokban és olyan időközönként kerül sor, ami a technika állásából megismerhető gyakorlattal összeegyeztethető. Mindamellett előnyös a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva az (I) általános képletű vegyületeket jelentős feleslegben alkalmazni.

A most következő kiviteli példák a jelen találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásainak további szemléltetésére szolgálnak. Az ismertetésre kerülő kiviteli példák alapján nem áll szándékunkban a találmány oltalmi körének korlátozása.

*· • ··*· ·· ·· • · · t 4 * · ·· · * « · ··· ·· ·· «*

Az alábbi kiviteli példákban szereplő NMR adatokat GE 300 Hz-es NMR készülékkel mértük és a mérésekhez, ha azt másképpen nem tüntetjük fel, oldószerként vízmentes d-6 DMSO-t használtunk.

Kiviteli példák

1. Készítmény r3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-in(4-metoxi-feni0-metanon

0.32 mól hexánokkal előmosott 12.75 gramm nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperzióját 0 °C-on 650 ml tetrahidrofuránban (THF) kevertük el, és az oldathoz 750 ml THF-ból, 90 gramm (0.29 mmol) (3,4-dihidro-2-hidroxi-6-metoxi-l-naftil-enil)-(4-metoxi-fenil)-metanonból (lásd például 4 230 862 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírást) és 77.8 gramm (0.29 mmol) difenil-klór-foszfátból álló oldatot adtunk. A hozzáadást olyan gyorsan végeztük, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 8 °C alatt tudjuk tartani. Miután az elegyet 3 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, 1.5 mól ekvivalens mennyiségű 4-MeOC₆H₄MgBr-ot 0.064 gramm/liter koncentrációjú oldat formában csepegtettünk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet hagytuk fokozatosan szobahőmérsékletűre melegedni. 12 óra elteltével az oldatot hideg vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával kezeltük. A szerves fázist az elegyből elválasztottuk, majd a vizes fázist etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát fölött megszárítottuk és leszűrtük, majd betöményítettük. A kapott olajos anyaghoz 1 liter acetonitrilt töltöttünk annyi ideig, ami alatt csapadék képződött. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet betöményítettük, az így kapott olajos anyagot gyors kromatográfiás úton szilikagélen, metilénklorid eluálószerrel • ·*·· «· tisztítottuk. A kívánt terméket ezt követően metanolból történő átkristályosítással tisztítottuk, az eljárás eredményeként a cím szerinti vegyületet 96.7 gramm sárga színű kristályos szilárd anyag formájában nyertük ki (83 %-os kitermelés).

O.p. = 172 - 173 °C

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.16 (d, J - 8.6 Hz, 2H); 6.60 - 6.90 (komplex, 7H); 3.74 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); MS (FD) m/e 400 (M⁺).

2. Készítmény

Γ 3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill(4-hidroxi-fenil)-metanon

140 mmol 87.8 ml n-BuLi-ot tartalmazó 1.6 mólos hexánok oldatot 12.1 ml (164 mmol) etán-tiol oldathoz adtunk, amely elegyhez 0 °C-os hőmérsékleten 400 ml etil-étert kevertünk. Az elegyet rövid ideig kevertettük és betöményítettük. Az így készült lítium-etán-tiol oldatot 400 ml dimetilformamiddal elegyítve kevertettük és

46.7 gramm (117 mmol) 1. készítmény előállítási eljárással kapott terméket adtunk hozzá. Az elegyet ezután 100 °C-ra melegítettük. Az elegyet 1 óra elteltével betöményítettük és a kapott barna olajat kloroformban feloldottuk. Az így kapott oldatot vizes ammónium-kloriddal extraháltuk. A vizes fázist 1 N-os sósav oldattal pH = 5 eléréséig kezeltük, ezt követően kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és leszűrtük, majd betöményítettük. A kapott barna olajat gyors kromatográfiás úton szilikagélen, etilacetát/hexánok gradienssel tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 30.0 gramm cím szerinti vegyületet sárga színű olajos anyag formájában nyertük ki (66 %-os kitermelés).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃)Ö 7.74 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H);

6.77 (s, 1H); 6.65 (m, 5H); 6.11 (s, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.00 (m, 2H); 2.77 (m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 201.1, 162.4, 159.7, 159.6, 137.5, 137.2, 134.6, 134.2,

133.3, 130.6, 129.6, 127.6, 127.2, 116.5, 114.7, 114.5, 112.3,56.2, 56.0,30.7, 29.6;

Elemzés: Elméleti C, 77.70; H, 5.74.Mért: C, 77.46; H, 5.91.

MS (FD) m/e 386 (M⁺);

IR(kloroform) 3400.94, 1641.63, 1601.12 cm'¹.

3. Készítmény

Γ 3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -piperidiniQ-etoxil -fenill-metánon

36.0 gramm (93 mmol) a 2. készítmény előállítási eljárásával kapott terméket 1 liter dimetilformamidban (DMF) kevertünk el, majd 30 mg kálium-jodidot (0.18 mmol), ezt követően 64.2 mg (465 mmol) kálium-karbonátot és 18.9 gramm (102 mmol) l-(2-klór-etil)-piperidin-monohidrokloridot adtunk hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A kapott olajat kloroformban feloldottuk. Ezt az oldatot vízzel és sóoldattal alaposan mostuk, majd nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A kapott olajat gyors kromatográfiás úton szilikagélen, metanol/kloroform gradienssel tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 43.0 gramm cím szerinti vegyületet sárga hab formájában nyertük ki (93 %-os kitermelés).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH); 7.15 (d, J = 10 Hz, 3H);

6.87 (d, J = 11.0 Hz, 3H); 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.62 (s, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.69 (s,

3H); 3.63 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 2.62 (m, 4H); 2.38 (m, 4H); 1.44 (m, 4H); 1.33 (m,

2H).

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 197.2, 168.22, 168.18, 162.5, 162.3, 158.4, 158.3,

136.4, 134.9, 133.0, 133.0, 131.3, 129.6, 128.6, 125.9, 125.4, 114.4, 113.7, 113.6,

113.4, 111.5, 65.7, 62.5, 57.0, 55.0, 55.0, 54.9, 54.1, 29.1, 28.0, 25.4, 23.7;

Elemzés: Elméleti C, 77.24; H, 7.09; N 2.81. Mért: C, 77.44; H, 7.13; N 2.75.

MS (FD) m/e 497 (NT);

IR(kloroform) 1672.5 cm'¹.

1. Példa r2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-inr4-r2-(l-piperidinil)-etoxi1-fenil1-metán-hidroklorid

3.80 gramm (94.8 mmol) lítium-alumínium-hidridet 100 ml 0 °C-os száraz THF-ban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 50 ml THF-ban oldva 23.6 gramm (47.4 mmol) 3. készítmény előállítási eljárással kapott terméket adagoltunk lassan és fokozatosan. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 14 órán keresztül kevertettük, majd 0 °C-ra hűtöttük le és 5 ml vízzel óvatosan kezeltük. Ehhez az oldathoz 15 ml nátrium-hidroxidot csepegtettünk 15 w/w %-os vizes oldat formájában, majd 5 ml vizet adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0.5 órán keresztül kevertettük, leszűrtük és a szilárd • · anyagot etilacetáttal alaposan mostuk. A szűrletet ezután betöményítettük és 21 gramm fehér hab formájú köztiterméket (karbinolt) kaptunk (89 %-os kitermelés), amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 23.6 gramm (47.2 mmol) köztiterméket környezeti hőmérsékleten 100 ml etilacetáttal elegyítettünk és sósavat adtunk hozzá (100 ml telített etilacetát oldat). Betöményítéskor azonnal csapadék képződött. A kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítva 19.4 gramm cím szerinti fehér kristályos terméket nyertünk ki (79 %-os kitermelés).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (br s, 1H); 7.72 - 7.80 (komplex 2H); 7.34 - 7.38 (komplex, 2H); 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.08 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H); 6.80 - 6.96 (komplex, 6H); 4.30 (br s, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.37-3.45 (komplex, 4H); 2.90 - 2.99 (m, 2H); 1.61-1.82 (komplex 5H); 1.32 - 1.39 (m, 1H);

MS (FD) m/e 481 (IVE-sósav);

Elemzés: Elméleti C, 74.19; H, 7.00; N 2.70. Mért: C, 74.28; H, 7.10; N 2.66.

2. Példa

12-f4-I Iidroxi-feniQ-6-hidroxi-naftalén-1 -ill Γ4-12-( 1 -piperidinil)-etoxil-fenil1-metán-hidroklorid

5.0 gramm (9.6 mmol) 1. kiviteli példa szerinti eljárással kapott terméket környezeti hőmérsékleten 50 ml 1,2-diklór-etánban oldottunk, és az oldathoz 20 ml (234 mmol) bór-trikloridot adtunk. A kapott sötét lila reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertettük, majd 0 °C-osra hűtöttük le. Az elegyhez lassan és óvatosan 50 ml metanolt csepegtettünk több, mit 2 órán keresztül (vigyázat: gázfejlődés), ez alatt az idő alatt csapadék képződött. A szilárd terméket

leszűrtük, hideg metanollal, majd dietil-éterrel mostuk. A terméket metanolból átkristályosítva fehér por alakú cím szerinti terméket kaptunk.

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.38 (br s, 0.5H); 9.74 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); 7.61 - 7.68 (komplex, 2H); 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.08-7.14 (komplex, 3H); 6.99 (dd,

J = 9.1, 2.4 Hz, 1H); 6.75 - 6.91 (komplex, 6H); 4.28 - 4.31 (komplex, 4H); 3.34 - 3.45 (komplex, 4H); 2.95 (m, 1H); 1.63 - 1.75 (komplex, 5H); 1.35 (m, 1H);

MS (FD) m/e 454 (M⁺-sósav);

Elemzés: Elméleti C, 73.53; H, 6.58; N 2.86. Mért: C, 73.48; H, 6.57; N 3.01.

3. Példa r2-(4-Benzoiloxi-fenil)-6-benzoiloxi-naftalén-1 -ill [4-12-( 1 -niperidinil)-etoxil-fenill-metán

4.1 gramm (8.4 mmol) 2. kiviteli példa szerinti eljárással kapott terméket 200 ml THF-ban szuszpendáltunk és 10 mg katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-aminopiridint adtunk hozzá. Az elegyet 0 °C-osra hűtöttük le, majd 8.5 gramm (83.7 mmol) trietilamint adtunk hozzá. 10 perc elteltével 4.7 gramm benzoil-kloridot csepegtettünk hozzá és a reakcióelegyet 60 órán keresztül kevertettük. A keletkezett csapadékot leszűrtük és a szűrletet betöményítettük. Az anyag tisztítását preparatív HPLC-vel végeztük (kloroform és 25 % etil-acetát tartalmú kloroform közötti gradiens alkalmazásával). A tisztítást követően a terméket metanolból átkristályosítva 3.78 gramm fehér por alakú cím szerinti terméket kaptunk.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (app t, J = 9.1 Hz, 4H); 7.91 - 8.05 (komplex, 3H); 7.75 (m, 1H); 7.61-7.69 (m komplex, 2H); 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.42 - 7.50 • · · · · · (komplex, 3H); 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 4.40 (s, 2H); 3.97 (t, J = 3.5 Hz, 2H); 2.60 (t, J = 3.3 Hz, 2H); 2.39 (komplex, 4H); 1.31-1.52 (komplex, 6H);

MS (FD) m/e 661 (M+);

Elemzés: Elméleti C, 79.86; H, 5.94; N 2.12. Mért: C, 79.59; H, 6.05; N 1.96.

4. Példa r2-(4-Pivaloiloxi-fenil)-6-pivaloiloxi-naftalén-1 -il 114-Γ2-( 1 -piperidiniD-etoxil-fenill-metán

0.250 gramm (0.510 mmol) 2. kiviteli példa szerinti eljárással kapott terméket 25 ml THF-ban szuszpendáltunk és a szuszpenzióhoz 2 mg katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-aminopiridint, majd 0.78 ml (5.6 mmol) trietil-amint és 0.25 ml 2.0 mmol) trimetil-acetil-kloridot adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd etilacetát/víz elegyre (100 ml, 1 : 1 v/v arányú elegy) öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal extraháltuk.

Az egyesített szerves extraktumokat 1 x 25 ml telített vizes ammónium-kloriddal, 2 x ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és 1 x 25 ml sóoldattal mostuk. Az anyag tisztítását radiális kromatográfiával szilikagélen (2 mm) 10 : 8 : 1 : 1 etilacetát/hexánok/trietilamin/metanol eluálószer elegy alkalmazásával végeztük, amikor is 0.268 gramm sűrű olajos cím szerinti terméket kaptunk (85 %-os kitermelés). IR (kloroform) 2977, 2939, 1746, 1510, 1167, 1146, 1122 cm'¹;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.87 - 7.90 (d, J - 9.3 Hz, 1H); 7.75 - 7.78 (d, J = 8.6

Hz, 1H); 7.56 - 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.43 - 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.28 - 7.31 (m,

3H); 7.10 - 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.03-7.06 (m, 2H); 6.86 -6.88 (d, J = 8.5 Hz,

2H); 6.71 - 6.74 (m, 2H); 4.34 (s, 2H); 4.10-4.15 (m, 2H); 2.79-2.83 (m, 2H); 2.52 2.57 (m, 4H); 1.65 - 1.68 (m, 4H); 1.45-1.51 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.36 (s, 9H);

MS (FD) m/e 621 (M⁺);

5. Példa r2-(4-n-Butil-szulfoniloxi-fenil')-6-n-butil-szulfoniloxi-naftalén-1 -ill Γ4-[2-( 1 -piperidinil)-etoxil-fenin-metán

0.250 gramm (0.510 mmol) 2. kiviteli példa szerinti eljárással kapott terméket 25 ml THF-ban szuszpendáltunk és a szuszpenzióhoz 2 mg katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-aminopiridint, majd 0.78 ml (5.6 mmol) trietil-amint és 0.26 ml 2.04 mmol) bután-szulfonil-kloridot adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd etilacetát/víz elegy re (100 ml, 1 : 1 v/v arányú elegy) öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 1 x 25 ml telített vizes ammónium-kloriddal, 2 x 25 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és 1 x 25 ml sóoldattal mostuk. Az anyag tisztítását radiális kromatográfiával szilikagélen (2 mm) : 8 : 1 : 1 etilacetát/hexánok/trietilamin/metanol eluálószer elegy alkalmazásával végeztük, amikor is 0.289 gramm sűrű szirupos cím szerinti terméket kaptunk (82 %-os kitermelés).

IR (kloroform) 3032, 2966, 2940, 2879, 1609, 1510, 1375, 1245, 1171, 1149, 1129, 877, 839 cm'¹;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.92 - 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.81 - 7.84 (d, J - 8.6 Hz, 1H); 7.77 - 7.78 (d, J - 2.5 Hz, 1H); 7.46 - 7.49 (d, J - 8.4 Hz, 1H); 7.24 - 7.34 (m, 5H); 6.84 - 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.74 - 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 4.33 (s, 2H); 4.05 - 4.09 (m, 2H); 3.25 - 3.32 (m, 4H); 2.76 - 2.81 (m, 2H); 2.48 - 2.52 (m, 4H); 1.93 2.06 (m, 4H); 1.44 - 1.61 (m, 10H); 0.96 - 1.01 (m, 3H);

MS (FD) m/e 694 (M⁺);

6. Példa [ 2-(4-n-Hexil-szulfoniloxi-feniD-6-n-hexil-szulfoniloxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -piperidiniD-etoxil -fenill -metán

0.49 gramm (1.00 mmol) 2. kiviteli példa szerinti eljárással kapott terméket 200 ml THF-bán oldottuk és ezt követően az oldathoz környezeti hőmérsékleten 10 mg N,N-dimetil-formamidot, 0.50 gramm (5 mmol) trietil-amint és 0.46 gramm (2.5 mmol) hexil-szulfonil-kloridot adtunk hozzá. 18 óra elteltével a reakcióelegyet betöményítettük és a kapott sötét színű olajat etilacetát és nátrium-bikarbonát telített vizes oldatának hozzáadásával extraháltuk. A szerves extraktumot elválasztottuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és betöményítettük. A nyers anyagot etilacetátban oldottuk, majd éteres sósavat (10 ml telített oldat) adtunk hozzá. A kapott csapadékot Et₂O-al porítottuk és megszárítottuk. Az eljárás eredményeként 1.2 gramm sűrű, gumiszerű szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk.

··· ·· · ·· ¹11 NMR (300 MHz, CDC1₃) a kémiai szerkezettel egyező;

MS (FD) m/e 938 (IVF-sósav).

4. Készítmény f 3,4-Dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalén-1 -ill (4-hidroxiTeniO-metanon

101.4 mmol 63.7 ml n-BuLi-ot tartalmazó 1.6 mólos hexánok oldatot 101.4 mmol etán-tiol oldathoz adtunk, amely elegyhez 0 °C-os hőmérsékleten 400 ml etilétert kevertünk és az elegyet betöményítettük és az így elkészített lítium-etántiol oldathoz 30 gramm (78.0 mmol) a fentiekben hivatkozott Jones, és mtársai, J. Med. Chem. 53: 931-938 (1992) irodalmi helyen szereplő eljárással előállított 3,4-dihidro-6-metoxi-2-fenil-l-naftalenil)-(4-metoxi-fenil)-metanont kevertünk 400 ml dimetilformamidban oldva. A reakció elegyet ezután 85 °C-ra melegítettük. Az elegyet 0.5 óra elteltével betöményítettük és a kapott barna olajat kloroformban feloldottuk.

Ezt az oldatot telített vizes ammónium-kloriddal extraháltuk. A vizes fázishoz 1 N-os sósav oldatot adtunk pH = 5 eléréséig, majd az oldatot kloroformmal exthaháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A kapott barna olajat gyors kromatográfiás úton szilikagélen etilacetát/hexánok gradiens alkalmazásával végeztük, amikor is 24.7 gramm sárga hab alakú cím szerinti terméket kaptunk (87 %-os kitermelés).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) Ő 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.15 - 7.18 (m, 2H); 7.05 7.18 (m, 3H); 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.60 - 6.70 (m, 3H);

6.23 (br s, 1H); 3.78 (s, 3H); 2.95-3.05 (m, 2H); 2.75 - 2.85 (m, 2H);

Elemzés: Elméleti C, 80.87; H, 5.66;Mért: C, 80.66; H, 5.48;

MS (FD) m/e 354 (M⁺);

5. Készítmény

13,4-Dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalén-l-inr4-í2-(l-piperidinil)-etoxil-fenill-metanon

20.4 gramm (57.0 mmol) 4. készítmény előállítási eljárással kapott terméket 400 ml dimetilformamidban oldottunk fel, majd környezeti hőmérsékleten 30 mg (0.18 mmol) kálium-jodidot, ezt követően pedig 39.3 gramm (285 mmol) kálium-karbonátot és 11.6 gramm (62.7 mmol) l-(2-klór-etil-piperidin-monohidrokloridot adtunk. A reakcióelegyet 16 óra elteltével betöményítettük és a kapott olajat kloroformban feloldottuk. Ezt az oldatot vízzel és sóoldattal alaposan mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A kapott olajat gyors kromatográfiás úton szilikagélen metanol/kloroform gradiens alkalmazásával végeztük, amikor is 25.1 gramm barna olaj formájú kívánt terméket kaptunk (94 %-os kitermelés).

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.20 - 7.33 (m, 2H); 7.04 - 7.20 (m, 3H); 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.70 - 6.82 (m, 3H); 6.62 (m, 1H); 4.08 (t,

J = 6.0 Hz, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.70 - 2.90 (m, 4H); 2.40 - 2.60 (m, 4H); 1.55 - 1.65 (m, 4H); 1.40 - 1.52 (m, 2H);

¹³C-NMR(75 MHz, CDC1₃) δ 198.33, 162.84, 158.97, 141.21, 136.71, 135.97, 137.78, 131.79, 130.44, 128.08, 127.48, 127.24, 126.59, 126.49, 114.17, 113.80, 111.37, 66.15,

57.68, 55.23, 55.05, 29.73, 28.80, 25.89, 24.12;

·· · ♦ *» ··

Elemzés: Elméleti C, 79.63; H, 7.11; N, 2.99; Mért: C, 79.92; H, 7.15; N, 3.07;

MS (FD) m/e 467 (M⁺);

6. Készítmény í 3,4-Dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-12-( 1 -pirrolidiniD-etoxil-fenill -metánon

1.9 gramm (5.3 mmol) 4. készítmény előállítási eljárással kapott termékből, 0.99 gramm (5.8 mmol) l-(2-klór-etil)-pirrolidin-monohidrokloridból és 3.65 gramm (29.1 mmol) kálium-karbonátból, valamint 50 ml dimetilformamid oldószerből álló reakcióelegy bői kiindulva az 5. készítmény esetében ismertetett eljárást hajtottuk végre. Az eljárás eredményeként 81 %-os kitermeléssel sűrű olajszerű cím szerinti vegyülethez jutottunk.

'fi NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.20 - 7.30 (m, 2H); 7.05 - 7.20 (m, 3H); 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.73 - 6.84 (m, 3H); 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.76 - 2.96 (m, 4H); 2.50

- 2.70 (m, 4H); 1.75 - 1.85 (m, 4H);

MS (FD) m/e 453 (M⁺);

7. Példa

Γ 3,4-Dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -pirrolidiniD-etoxil-fenill -metanol

1.60 gramm (42.8 mmol) lítium-alumínium-hidridet 200 ml THF-ben szuszpendáltunk és a 0 °C-ra hűtött szuszpenzióhoz 10.0 gramm (21.4 mmol) 5. készítmény előállítási eljárással kapott termékből és 125 ml THF-bői álló oldatot csepegtettünk több, mint 5 perces időtartamon át. A reakcióelegyet ezután hagytuk • »*«· ·4 *· ·» ·· · « ·« «· * ····»· « · ·· « · · t «· · ·· ·· * ·· 43 környezeti hőmérsékletre melegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtöttük le és óvatosan 1.6 ml vizet adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz

4.8 ml nátrium-hidroxidot (16 w/w %-os vizes oldat formájában) és 1.6 ml vizet csepegtettünk. A reakcióelegyet 30 percig kevertettük és ezután leszűrtük, a kapott szilárd anyagot THF-al alaposan mostuk. A szűrletet ezt követően betöményítettük. Az eljárás eredményeként a kívánt terméket 8.7 gramm mennyiségben (87 %-os kitermelés) sárga olaj formájában nyertük ki, amelyet a továbbiakban tisztítás nélkül használtunk fel.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.20 - 7.45 (m, 7H); 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.71 (s,

1H); 6.53 (m, 1H); 5.83 (br s, 1H); 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.91 (t, J =

6.1 Hz, 2H); 2.60 - 2.80 (m, 4H); 2.40 - 2.60 (m, 4H); 1.80 - 1.95 (m, 2H); 1.52 - 1.70 (m, 4H); 1.43 (s, 1H);

MS (FD) m/e 469 (M⁺);

8. Példa í3,4-Dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalén-l -ill Γ4-12-( 1 -pirrolidiniD-etoxil-fenil]-metanol

1.8 gramm (4.0 mmol) 4. készítmény előállítási eljárással kapott termékből, 0.31 gramm (8.0 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 65 ml THF oldószerből álló reakcióelegyből kiindulva a 7. kiviteli példa esetében ismertetett eljárást hajtottuk végre. Az eljárás eredményeként 87 %-os kitermeléssel fehér hab alakú cím szerinti vegyülethez jutottunk.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.20 - 7.40 (m, 7H); 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.71 (s,

1H); 6.51 (m, 1H); 5.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.82

- 2.95 (m, 4H); 2.55 - 2.73 (m, 6H); 2.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 1.70 - 1.90 (m, 4H); 1.67 (s, 1H);

MS (FD) m/e 455 (M⁺);

HRMS FAB⁺ érték a C30H33NO3 esetében, elméleti: 456.2539, mért: 456.2531.

9. Példa [ 2-F enil-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -piperidiniD-etoxil -fenill -metán-hidroklorid

8.7 gramm (18.5 mmol) 7. kiviteli példában ismertetett előállítási eljárással kapott termékből és 100 ml etilacetátból készített oldathoz 250 ml sósav gázzal telített etilacetátot adtunk. 0.5 perc elteltével a kapott oldatot betöményítettük. Az eljárás eredményeként 8.0 gramm (89 %-os kitermelés) fehér hab alakú kívánt termékhez jutottunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 - 7.85 (m, 4H), 7.30 - 7.50 (m, 7H); 7.10 (s, 1H); 6.80 - 7.00 (m, 2H); 4.25 - 4.40 (m, 4H); 4.00 - 4.20 (br s, 3H); 3.35 - 3.55 (m, 4H), 2.85 - 3.55 (m, 2H); 1.70 - 1.90 (m, 4H); 1.30 - 1.45 (m, 2H);

Elemzés: Elméleti C, 76.29; H, 7.02; N, 2.87; Mért: C, 76.56; H, 7.18; N, 2.91;

MS (FD) m/e 452 (M⁺ -sósav);

10. Példa r2-Fenil-6-metoxi-naftalén-l-inr4-12-(l-pirrolidinir)-etoxi1-fenin-metán-hidroklorid

1.57 gramm (3.4 mmol) reakcióelegyből kiindulva etilacetát/sósav felhasználásával a 9. kiviteli példában ismertetett előállítási eljárással analóg módon jelentős kitermeléssel jutottunk a cím szerinti termékhez.

• · ‘Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.72 - 7.85 (m, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 7H); 7.10 (s, IH); 6.78 - 6.95 (m, 4H); 4.30 (s, 2H); 4.20 - 4.25 (m, 2H); 3.84 (s, 3H), 3.40 - 3.60 (m, 2H); 2.95 - 3.10 (m, 2H); 1.80 - 2.02 (m, 6H);

MS (FD) m/e 437 (M^-sósav);

Elemzés: Elméleti C, 76.01; H, 6.80; N, 2.95; Mért: C, 75.71; H, 6.85; N, 2.82.

11. Példa

T2-F enil-6-hidroxi-naftalén-1 -ill 14-12-(1 -piperidiniD-etoxil -fenill -metán

4.0 gramm (8.0 mmol) 9. kiviteli példában ismertetett eljárással előállított termékből és 50 ml 1,2-diklór-etánból oldatot készítettünk, ehhez az oldathoz 0°C-os hőmérsékleten 10 ml (117.0 mmol) bór-trikloridot adtunk. A kapott sötét lila színű oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük (vigyázat: gázfejlődés). A kapott oldatot betöményítettük és etilacetátban feloldottuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott barna hab tisztítását gyors kromatográfiás úton szilikagélen metanol/kloroform gradiens alkalmazásával végeztük, amikor is 2.7 gramm fehér hab alakú kívánt terméket kaptunk (63 %-os kitermelés).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (br s, IH), 7.62 - 7.80 (m, 2H); 7.22 -7.50 (m, 6H); 7.10 - 7.22 (m, 2H); 7.00 (m, IH); 6.80 - 6.90 (m, 2H); 6.78 (m, IH); 4.23 (s, 2H); 3.85 - 4.10 (m, 2H); 2.50 - 2.75 (m, 2H), 2.25 - 2.50 (m, 4H); 1.25 - 1.56 (m, 6H);

Elemzés: Elméleti C, 82.35; H, 7.14; N, 3.20; Mért: C, 82.17; H, 7.11; N, 3.35.

MS (FD) m/e 437 (M⁺);

IR(KBr) 2935.07, 2855.01, 1620.38, 1597.26 cm'¹.

12. Példa [2-Fenil-6-hidroxi-naftalén-1 -il] [4-12-( 1 -pirrolidiniQ-etoxil-fenill-metanol

1.27 gramm (2.7 mmol) a 10. kiviteli példában ismertetett eljárással előállított terméket 30 ml 1,2-diklór-etán oldószerben 10 ml (117.0 mmol) bór-trikloriddal reagáltattunk a 11. kiviteli példában szereplő eljárásnak megfelelően. Az eljárás eredményeként 32 %-os kitermeléssel fehér szilárd halmazállapotú kívánt terméket kaptunk.

IR(KBr) 2932.17, 2876.23, 2815.47, 1620.41, 1597.26 cm’¹ ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.20 - 7.40 (m, 7H); 7.13 (s, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.66 (d, J = 8.3

Hz, 2H); 4.31 (s, 2H); 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.65 - 2.80 (m, 4H), 1.77- 1.90 (m, 4H);

MS (FD) m/e 437 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 82.24; H, 6.90; N, 3.31; Mért: C, 82.01; H, 6.84; N, 3.37.

13. Példa í3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-naftalén-2-illl4-12-(l-piperidiniP-etoxil-fenin-metanol

2.00 gramm (3.35 mmol) [2-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidronaft-1-il][4-2-( 1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanon-mezilátot (a vegyület előállítása a fent említett Jones, és mtársai J, Med. Chem. 35: 931 (1992) irodalmi helyen szerepel) 100 ml THF-bán elkeverve szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten lassan, több mint 20 perces időtartamon keresztül 1.0 gramm (26 mmol) lítium-alumínium-hidridet • · • · • · adtunk. 18 óra elteltével az oldatot közel teljes száradásig betöményítettük, majd óvatosan 50 ml vízzel elegyítettük. A kapott elegyet 3 x 100 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és betöményítettük. Folyadékkromatográfiás úton szilikagélen (Waters Prep 500) legfeljebb 25 % kloroformtartalmú kloroform-metanol elegy alkalmazásával tisztítva 1.0 gramm cserszínű amorf por alakú kívánt terméket kaptunk.

II NMR (300 MHz, CDC1₃) vizsgálat eredménye a szerkezetet igazolta.

MS (FD) m/e 469 (M⁺);

14. Példa

Γ3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-naftalén-l -ill [4-[2-( 1 -pirrolidiniD-etoxil-fenill-metanol

150 ml THF-ban 0.85 gramm (1.9 mmol) [2-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidronaft-l-il][4-2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metanon-mezilátot (a vegyület előállítása a fent említett Jones, és mtársai J. Med. Chem. 35: 931 (1992) irodalmi helyen szerepel) 0.16 gramm (4.0 mmol) litium-aluminium-hidriddel reagáltattunk a 13. kiviteli példában ismertetett kísérleti eljárásnak megfelelően. Az eljárás eredményeként cserszínű, amorf, szilárd formájú kívánt terméket kaptunk 670 mg mennyiségben.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) vizsgálat eredménye a szerkezetet igazolta.

MS (FD) m/e 455 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 79.20; H, 7.26; N, 3.08; Mért: C, 79.11; H, 7.47; N, 2.93.

15. Példa [2-(Metoxi-fenil)-naftalén-l-ill r4-r2-(l-piperidinil)-etoxi1-fenil1-metán-hidroklorid

A 13. kiviteli példa szerinti eljárással előállított 1.9 gramm (4.21 mmol) termékből és 40 ml metanolból oldatot készítettünk és az oldathoz környezeti hőmérsékleten metanolos sósavat (10 ml telített oldat) adtunk. 48 óra elteltével a reakcióelegyet betöményítettük és megszárítottuk. Az éterrel történő porítást szűrés követte és az elegyet megszárítva 580 mg kívánt terméket kaptunk fehér por alakban.

¹11 NMR (CDC1₃, 300 MHz,) vizsgálat eredménye a szerkezetet igazolta.

MS (FD) m/e 451 (M⁺-sósav).

16. Példa r2-(4-Metoxi-feniD-naftalén-1 -ill [4-12-( 1 -pirrolidiniD-etoxil-fenill-metán-hidroklorid

A 14. kiviteli példa szerinti eljárással előállított 2.0 gramm (4.58 mmol) termékből és 50 ml metanolból oldatot készítettünk és az oldathoz környezeti hőmérsékleten metanolos sósavat (10 ml telített oldat) adtunk. A reakcióelegyet 20 ml térfogatra töményítettük be és néhány órán keresztül -20 °C-ra lehűtve tároltuk. A szűrést követően 0.62 gramm kívánt terméket kaptunk fehér por alakban.

¹II NMR (CDCI3, 300 MHz,) vizsgálat eredménye a szerkezetet igazolta.

MS (FD) m/e 437 (M⁺ -sósav);

Elemzés: Elméleti C, 76.1; H, 6.80; N, 2.96;

Mért: C, 75.95; H, 6.76; N, 2.98.

• · • · · « • · · · • · ♦ · • · ·

7. Készítmény

Γ3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -pirrolidinilj-etoxilfenill-metanon

2.0 gramm (5.2 mmol) a 2. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből és 50 ml dimetilformamidból oldatot készítettünk és az oldathoz 3.6 gramm (26 mmol) kálium-karbonátot és 0.8 gramm (5.7 mmol) l-(2-klór-etil)-pirrolidinmonohidrokloridot adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékul kapott olajat kloroformban feloldottuk és a kapott oldatot vízzel és sóoldattal alaposan mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az eljárás eredményeként kapott olajat gyors kromatográfiás úton szilikagélen, metanol/kloroform gradiens alkalmazásával tisztítottuk, ily módon 2.25 gramm kívánt terméket kaptunk barna olaj alakban (90 %-os kitermelés).

¹11 NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.65 - 6.85 (m, 4H); 6.60 (m, ÍH); 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.78 (s,

3H); 3.71 (s, 3H); 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.65 - 2.85 (m,

2H); 2.60 - 2.75 (m, 4H); 1.80-1.90 (m, 4H);

MS(FD) m/e 483 (M⁺).

17. Példa í3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil-6-metoxi-naftalén-1 -ill í4-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi1-fenill-metanol

0.34 gramm (8.80 mmol) lítium-alumínium-hidridet 40 ml THF-ben szuszpendáltunk és a 0 °C-ra hűtött szuszpenzióhoz 2.14 gramm (4.4 mmol) az 5. készítmény előállítási eljárással kapott termékből és 25 ml THF-ből álló oldatot csepegtettünk több, mint 5 perces időtartamon át. A reakcióelegyet ezután hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtöttük le és óvatosan 0.4 ml vizet adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz

1.2 ml nátrium-hidroxidot (15 w/w %-os vizes oldat formájában) és 0.4 ml vizet csepegtettünk. A reakcióelegyet 30 percig kevertettük és ezután leszűrtük, a kapott szilárd anyagot THF-al alaposan mostuk. A szűrletet ezt követően betöményítettük. Az eljárás eredményeként a kívánt terméket 1.6 gramm mennyiségben (75 %-os kitermelés) fehér hab formájában nyertük ki, amelyet a továbbiakban tisztítás nélkül használtunk fel.

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 6.75 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 6.66 (s, 1H); 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.69 (s, 1H); 5.64 (s, 1H); 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.72 (s, 3H);

3.64 (s, 3H); 2.65 - 2.85 (m, 4H); 2.40 - 2.65 (m, 6H); 1.60 - 1.80 (m, 4H);

MS (FD) m/e 485 (M⁺).

18. Példa r2-(4-Metoxi-fenil-6-metoxi-naftalén-l-ill r4-[2-(l-pirrolidinir)-etoxi1-fenil1-metán-hidroklorid

A 17. kiviteli példa szerinti eljárással előállított 1.61 gramm (3.30 mmol) termékből és 50 ml etilacetátból oldatot készítettünk és az oldathoz környezeti hőmérsékleten etilacetátban oldott sósav gázt (50 ml telített oldat) adtunk. A kapott reakcióelegyet betöményítettük és ily módon 1.66 gramm (100 %-os kitermelés) fehér hab alakú kívánt terméket kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.

'Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.70 - 7.80 (m, 2H); 7.30 - 7.40 (m, 2H); 7.20 - 7.30 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 6.80 - 7.00 (m, 6H); 4.29 (s, 2H); 4.20 - 4.25 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.42 - 3.75 (m, 4H); 3.00 - 3.15 (m, 2H); 1.80 - 2.00 (m, 4H);

MS (FD) m/e 467 (M+ -sósav).

19. Példa r2-(4-Hidroxi-fenil-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -pirrolidiniO-etoxil-fenill-metán

A 18. kiviteli példa szerinti eljárással előállított 1.61 gramm (2.60 mmol) termékből és 30 ml 1,2-diklór-metánból oldatot készítettünk és az oldathoz 0 °C-os hőmérsékleten 10 ml (117 mmol) bór-trikloridot adtunk. A kapott sötétlila oldatot egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük lezárt kémcsőben. Miután az oldatot 0 °C-ra hütöttük le, 25 ml metanolt adtunk hozzá óvatosan több, mint 30 perces időtartamon keresztül (vigyázat: gázfejlődés). Az oldatot ezt követően betöményítettük és a kapott anyagot 30 %-os izopropanol/kloroform elegyben oldottuk fel, majd telített nátrium-bikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött « ·

megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyers terméket radial kromatográfiás úton metanol/kloroform gradiens alkalmazásával tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.34 gramm fehér hab alakú kívánt termékhez jutottunk (27 %-os kitermelés).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, IH); 9.36 (s, IH); 7.72 (d, J = 8.8 Hz, IH); 7.62 (d, J = 8.7 Hz, IH); 7.00 - 7.10 (m, 2H); 6.80 - 6.90 (m, 2H); 6.70 - 6.80 (m, 4H); 5.45 (s, IH); 4.84 (s, IH); 4.25 (s, 2H); 3.90 - 4.05 (m, 2H); 2.75 - 2.90 (m, 2H); 2.50 2.65 (m, 4H); 1.60 - 1.80 (m, 4H);

¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 203.32, 191.97, 188.16, 186.14, 185.95, 177.43, 173.46, 169.60, 167.74, 163.48, 162.30, 159.87, 158.14, 154.98, 152.43, 60.50, 56.25,

54.00, 45.05, 41.00, 37.50, 35.00, 30.05, 27.50, 26.00, 22.50, 20.00;

Elemzés: Elméleti C, 79.24; H, 6.65; N, 3.19; Mért: C, 78.99; H, 6.51; N, 2.92.

MS (FD) m/e 440 (M⁺);

IR(KBr) 3382.61, 2964.00, 1610.77, 1509.49 cm'¹.

8. Készítmény

13,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill 14-Γ2-( 1 -N,N-dimetil-amin)-etoxil -fenill -metánon

1.6 gramm (4.1 mmol) a 2. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 0.8 gramm (4.5 mmol) 2-dietil-amin-etilkloridból, 2.3 gramm (16.4 mmol) káliumkarbonátból és 50 ml dimetilformamidból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 3. készítmény esetében ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket 95 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.65 - 6.80 (m, 5H); 6.62 (m, 1H); 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.80 (s,

3H); 3.72 (s, 3H); 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.75 - 2.90 (m, 4H); 2.61 (Abq J = 7.2 Hz,

Av = 14.4 Hz, 4H); 1.06 (t, J - 7.2 Hz, 6H);

MS(FD) m/e 485 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 76.67; H, 7.26; N, 2.88; Mért: C, 76.97; H, 7.43; N, 2.91.

9. Készítmény

Γ 3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro-6-metoxi-naftalén-1 -ill 14-Γ3 -(1 -piperidiniD-propoxil-fenill-metanon

1.6 gramm (4.1 mmol) a 2. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 0.9 gramm (4.5 mmol) l-(3-klór-propil)-piperidin-hidrokloridból, 2.3 gramm (16.4 mmol) kálium-karbonátból és 50 ml DMF-ből reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 7. készítmény esetében ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket 95 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.80 (d, J - 8.7 Hz, 2H); 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.63-6.80 (m, 5H); 6.60 (m, 1H); 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.75 - 2.85 (m, 2H); 2.30 - 2.50 (m, 6H);

1.90 - 2.00 (m, 2H); 1.50 - 1.65 (m, 4H); 1.40 - 1.50 (m, 2H);

MS (FD) m/e 511 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 77.47; H, 7.29; N, 2.74; Mért: C, 77.42; H, 7.36; N, 2.72.

• ·Φ· · ·. «· • · 4 · » ·

20. Példa

Γ3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill [4-f2-( 1 -N.N-dietil-amirQ-etoxil-fenill-metanon

1.7 gramm (3.4 mmol) a 8. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 0.3 gramm (6.8 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 80 ml DMF-ből reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 17. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket jelentős kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.20-7.30 (m, 3H); 6.80 - 6.90 (m, 4H); 6.71 (s, 1H); 6.50 (m, 1H); 5.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H);

3.78 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.86 (ABq J = 8.2 Hz, Δν = 14.7 Hz, 4H); 2.60 - 2.70 (m,

6H); 1.85 (m, 1H); 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H);

MS(FD) m/e 487 (M⁺).

21. Példa

F3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ3 -(1 -piperidiniD-propoxil-fenill-metanol

1.77 gramm (3.50 mmol) a 9. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 0.27 gramm (7.00 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 50 ml THF-ből reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 17. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket 97 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

· 'Η NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.20 - 7.30 (m, 4H); 6.80 - 6.90 (m, 3H); 6.70 (s, 1H); 6.50 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.85 - 2.95 (m, 2H); 2.60 - 2.70 (m, 2H); 2.25-2.50 (m, 6H); 1.90

- 2.00 (m, 2H); 1.54 - 1.60 (m, 4H); 1.43 (s, 2H);

MS (FD) m/e 514 (M⁺);

22. Példa í2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-il1 14-[2-(l-N,N-dietil-amin)-etoxi1-fenil1-metán-hidroklorid

1.6 gramm (3.3 mmol) a 20. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, etilacetátos sósavból (100 ml telített etilacetátos oldatból) és 100 ml etilacetátból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 18. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő. IR(KBr) 3416.37, 2935.07, 2835.72, 2575.30, 2437.37, 1624.27, 1608.84, 1510.45 cm'¹;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.15 - 7.30 (m, 4H); 7.05 (m, 1H); 6.85 - 6.95 (m, 3H); 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 4.40 - 4.50 (m, 2H); 4.35 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.35 - 3.45 (m, 2H); 3.20 - 3.35 (m, 4H); 1.43 (t, J = 7.2 Hz,

6H);

MS (FD) m/e 470 (M⁺ -sósav);

Elemzés: Elméleti C, 73.57; H, 7.17; N, 2.77; Mért: C, 73.80; H, 7.35; N, 2.77.

23. Példa r2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-il1 [4-í3-(l-piperidinil)-propoxil-fenill-metán-hidroklorid

1.5 gramm (2.9 mmol) a 21. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, etilacetátos sósavból (50 ml telített etilacetátos oldatból) és 50 ml etilacetátból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 18. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket 97 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.70 - 7.80 (m, 2H); 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.15 7.30 (m, 3H); 7.05 (m, 1H); 6.85 - 6.95 (m, 4H); 6.69 (d, J - 8.6 Hz, 2H); 4.34 (s, 2H); 3.97 - 4.03 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.50 - 3.60 (m, 2H); 3.05 - 3.20 (m, 2H); 2.57 - 2.70 (m, 2H); 2.20 - 2.50 (m, 4H); 1.80 - 2.00 (m, 4H);

MS (FD) m/e 495 (M⁺ -sósav);

Elemzés: Elméleti C, 74.49; H, 7.20; N, 2.63; Mért: C, 74.74; H, 7.36; N, 2.75.

24. Példa r2-(4-Hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalén-l-ill í4-í2-(l-N.N-dietil-amino)-etoxil-fenil1-metán

1.32 gramm (2.60 mmol) a 22. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, 10 ml (117.0 mmol) bór-trikloridból és 30 ml diklóretánból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 19. kiviteli példában ismertetett eljárás szerint a kívánt terméket fehér por alakban 76 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

IR(Kbr) 3356.57, 2973.65, 1734.23, 1704.33, 1610.77, 1509.49 cm'¹;

• ·

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 7.56 - 7.70 (m, 2H); 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.00 - 7.15 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.65 6.78 (m, 4H); 4.23 (s, 2H); 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.65 - 2.75 (m, 2H); 2.40 - 2.60 (m, 4H); 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H);

¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 156.53, 156.45, 154.87, 136.65, 134.44, 133.49,

132.66, 132.28, 130.14, 128.90, 128.73, 126.93, 126.57, 125.18, 118.73, 115.01, 114.32, 109.43, 66.22, 51.43, 47.00, 39.00, 33.81, 11.87;

MS (FD) m/e 442 (M⁺); HRMS (FAB +) C₂₉H₃iNO₃ elméleti: 442.2382, Mért

442.2381.

10. Készítmény

F3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill [4-12-(1 -brómj-etoxil -fenill -metanon

4.00 gramm (10.0 mmol) a 2. készítmény esetében ismertetett előállítási eljárással kapott terméket 100 ml 2-butanonban oldottunk fel, majd az oldathoz környezeti hőmérsékleten 2.76 gramm (20.0 mmol) kálium-karbonátot és 17.2 ml (100 mmol) 1,2-dibróm-etánt kevertünk. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyó hűtő alatt melegítettük, majd leszűrtük és betöményítettük. Az eljárás eredményeként kapott barna olajat gyors kromatográfiás úton szilikagélen 20 %-os etilacetát/hexánok eluálószer elegy alkalmazásával tisztítottuk, ily módon 4.40 gramm kívánt terméket nyertünk ki barna olaj formájában (89 %-os kitermelés).

• ·

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 3H); 6.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 6.60 (m, 1H);

S 4.26 (t, J - 6.1 Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.01 (t, J =

7.7 Hz, 2H); 2.75 - 2.85 (m, 2H);

Elemzés: Elméleti C, 65.73; H, 5.11;Mért: C, 65.96; H, 5.28.

11. Készítmény r3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-feniD-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -hexametilén-iminil)-etoxil-fenill-metanon

2.1 gramm (4.3 mmol) a 10. készítmény esetében ismertetett előállítási eljárással kapott terméket 50 ml dimetilformamidban oldottunk fel, majd az így kapott oldathoz környezeti hőmérsékleten 1.8 gramm (13 mmol) kálium-karbonátot és 0.9 ml (13 mmol) hexametilén-imint kevertünk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 100 °C-ra melegítettük. Miután egy éjszakán keresztül kevertettük, az elegyet betöményítettük. A kapott barna olajat kloroform és víz segítségével extraháltuk. A szerves extraktumot sóoldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, majd leszűrtük és betöményítettük. A kapott sárga színű olajat radial kromatográfiás úton etilacetát/hexánok/metanol gradiens alkalmazásával tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.95 gramm kívánt terméket nyerünk ki 43 %-os kitermeléssel sárga olaj formában.

• »··· ·· · · ·· • · · · ·· ·· · • ······· ·· ·· ·· ·· · • · · ·· ·· · ·· ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 6.81 (d, J - 8.5 Hz, 1H); 6.60 - 6.85 (m, 7H); 4.00 - 4.50 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.72 (s, 3H);

2.85-3.10 (m, 4H); 2.70 - 2.85 (m, 6H); 1.50 - 1.80 (m, 8H);

Elemzés: Elméleti C, 77.47; H, 7.29; N, 2.74; Mért: C, 77.25; H, 7.16; N, 2.71;

MS(FD) m/e 511 (M⁺).

25. Példa í 3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill 14-Γ2-( 1 -hexametilén-imiií)-etoxil -fenill -metanol

0.3 gramm (7.2 mmol) lítium-alumínium-hidridet 0 °C-os hőmérsékleten állandó keverés közben 40 ml THF-ben szuszpendáltunk. A kapott szuszpenzióhoz 25 ml THF-ben oldva 1.8 gramm (3.6 mmol) a 11. készítmény esetében ismertetett előállítási eljárással kapott terméket adagoltunk lassan több, mint 5 percen keresztül. A reakcióelegyet ezt követően hagytuk szobahőmérsékletűre melegedni. 1 óra elteltével a reakcióelegyet ismételten 0 °C-ra hűtöttük és óvatosan 0.4 ml vízzel kezeltük. Az így kapott oldathoz 15 w/w %-os vizes oldat formájában 1.2 ml nátrium-hidroxidot adtunk, majd 0.4 ml vizet adtunk óvatosan. Az elegyet 30 percig kevertettük, majd leszűrtük és a kapott szilárd anyagot THF-el alaposan mostuk. A szűrletet betöményítettük, ily módon az eljárás eredményeként 1.71 gramm fehér hab alakú kívánt termékhez jutottunk (93 %-os kitermelés), amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.20 - 7.30 (m, 3H); 6.80 6.90 (m, 4H); 6.73 (s, 1H); 6.55 (m, 1H); 5.88 (s, 1H); 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.81 (s, • · • · · • ·

3H); 3.76 (s, 3H); 2.85 - 3.00 (m, 4H); 2.75 - 2.85 (m, 4H); 2.63 - 2.75 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 1.60- 1.75 (m, 8H);

Elemzés: Elméleti C, 77.16; H, 7.65; N, 2.73; Mért: C, 77.33; H, 7.79; N, 2.71.

MS (FD) m/e 513 (M+).

26. Példa r2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-ill í4-|2-(l-hexametilén-iminil)-etoxi|-fenil|-metán-hidroklorid só

1.7 gramm (3.3 mmol) a 25. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből és 100 ml etilacetátból oldatot készítettünk és ehhez környezeti hőmérsékleten sósavat adtunk (100 ml telített etilacetátos oldat formájában). A kapott elegyet betöményítettük és ily módon 1.66 gramm kívánt termékhez jutottunk (94 %-os kitermelés), amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.

¹11 NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.20 - 7.35 (m, 3H); 7.10 (m, 1H); 6.85 - 7.00 (m, 4H); 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 4.45 4.60 (m, 2H); 4.37 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.55 - 3.70 (m, 2H); 3.40 - 3.50 (m, 2H); 3.00 - 3.20 (m, 2H); 2.10 - 2.25 (m, 2H); 1.80 - 2.00 (m, 4H); 1.6 - 1.8 (m,

2H);

^,3C-NMR(75 MHz, DMSO) δ 155.6, 137.15, 134.29, 134.19, 134.08, 132.29, 130.15, 129.01, 128.79, 127.28, 126.91, 125.95, 124.94, 118.63, 114.61, 113.70, 106.79, 62.42,

55.20, 55.13, 55.10, 54.85, 54.10, 33.77, 30.44, 26.05, 22.72;

Elemzés: Elméleti C, 74.49; H, 7.20; N, 2.63; Mért: C, 74.73; H, 7.16; N, 2.62.

• ·

MS (FD) m/e 495 (M⁺ -sósav);

IR(KBr) 2934.10, 2862.73, 2835.72, 2448.94, 1624.27, 1608.84, 1511.42 cm’¹.

27. Példa

12-(4-Hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalén-l-il1 í4-í2-(l-hexametilén-iminil)-etoxi1-fenil1-metán

1.3 gramm (2.4 mmol) a 26. kiviteli példa szerinti eljárással előállított termékből és 30 ml 1,2-diklór-etánból oldatot készítettünk és az oldathoz 0 °C-os hőmérsékleten 10 ml (117 mmol) bór-trikloridot adtunk. A kapott sötétlila oldatot egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd lezárt kémcsőben az oldatot 0 °C-ra hűtöttük le. 25 ml metanolt adtunk hozzá óvatosan több, mint 30 perces időtartamon keresztül (vigyázat: gázfejlődés). Az oldatot ezt követően betöményítettük és a kapott nyers anyagot 20 %-os metanol/kloroform elegyben oldottuk fel, majd telített nátriumbikarbonát oldattal és sóoldattal mostuk. A szerves extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A kapott barna hab alakú terméket radial kromatográfiás úton etilacetát/trietilamin/metanol/hexánok gradiens alkalmazásával tisztítottuk és így cserszínű szilárd anyaghoz jutottunk. Ezt az anyagot etilacetátban feloldottuk, majd telített nátrium-bikarbónát oldattal mostuk. A szerves extraktumot betöményítettük és az eljárás eredményeként 0.60 gramm fehér hab alakú kívánt termékhez jutottunk (54 %-os kitermelés).

Ίΐ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H); 9.41 (s, 1H); 7.55 - 7.70 (m, 2H); 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.00 - 7.10 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.70 62 • ·· ·

6.78 (m, 4H); 4.23 (s, 2H); 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.70 - 2.80 (m, 2H); 2.55 - 2.70 (m, 4H); 1.40- 1.60 (m, 8H);

Elemzés: Elméleti C, 79.63; H, 7.11; N, 2.99; Mért: C, 79.35; H, 6.87; N, 2.75.

MS (FD) m/e 468 (M⁺);

IR(KBr) 3362.35, 2926.39, 2855.98, 1734.23, 1704.33, 1610.77, 1509.49 cm'¹.

12. Készítmény

13,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-[2-( 1 -morfblinil)-etoxil -fenill -metánon

2.1 gramm (4.3 mmol) a 10. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 1.13 ml (12.9 mmol) morfolinból, 1.78 gramm (12.9 mmol) kálium-karbonátból és 50 ml DMF-bői reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből all. készítmény esetében ismertetett eljárásnak megfelelően a kívánt terméket sűrű olaj formájában 80 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

Ί] NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.60 (m, 1H); 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.65 - 6.80 (m, 5H); 4.05 - 4.20 (m, 2H); 3.80 (s,

3H); 3.73 (s, 3H); 3.70 - 3.80 (m, 4H); 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.75 - 2.85 (m, 4H);

2.50-2.60 (m, 4H);

MS (FD) m/e 499 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 74.53; H, 6.66; N, 2.80; Mért: C, 74.75; H, 6.58; N, 2.83.

• ·

13. Készítmény

Γ3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -(3,3 -dimetil)-pirrolidinil)-etoxil-fenill-metanon

2.1 gramm (4.3 mmol) a 10. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből,

1.2 gramm (12.0 mmol) 3,3-dimetil-pirrolidinből, 1.8 gramm (13 mmol) káliumkarbonátból és 100 ml DMF-ből reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből all. készítmény esetében ismertetett eljárásnak megfelelően a kívánt terméket sűrű olaj formájában 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.73 - 6.80 (m, 3H); 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.60 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 2.89 - 3.05 (m, 2H); 2.73 - 2.86 (m, 4H); 2.64 2.75 (m, 2H); 2.04 (s, 2H); 1.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.07 (s, 6H);

MS(FD) m/e 511 (M⁺).

28. Példa

Γ3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill Γ4-Γ2-( 1 -morfolinil)-etoxil-fenill-metanol

1.6 gramm (3.2 mmol) a 12. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 0.3 gramm (7.2 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 65 ml DMF-ből reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 25. kiviteli példa szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt terméket fehér hab formájában 98 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

·· ·· ‘Η NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.20 - 7.30 (m, 4H); 6.80 7.00 (m, 3H); 6.73 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 5.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 5.6 Hz,

2H); 3.80 (s, 3H); 3.70 - 3.80 (m, 4H); 3.76 (s, 3H); 2.85 - 3.00 (m, 2H); 2.75 - 2.85 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.55 - 2.65 (m, 4H); 1.05-1.10 (m, 2H);

MS (FD) m/e 501 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 74.23; H, 7.03; N, 2.79; Mért: C, 74.51; H, 7.18; N, 2.79.

29. Példa

Γ 3,4-Dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill 14-12-(1-(3,3 -dimetil)-pirrolidinil)-etoxil -fenill -metanol

1.3 gramm (2.5 mmol) a 13. készítmény előállítási eljárásával kapott termékből, 0.2 gramm (5.0 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 65 ml DMF-ből reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 25. kiviteli példa szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt terméket fehér hab formájában 98 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.20 - 7.30 (m, 3H); 6.80 6.90 (m, 4H); 6.70 (m, 1H); 6.52 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.80 - 2.95 (m, 4H); 2.60 - 2.75 (m, 4H); 2.42 (s, 2H); 2.20 (m,

1H); 1.85 (m, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.08 (s, 6H);

MS (FD) m/e 513 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 77.16; H, 7.65; N, 2.73; Mért: C, 77.33; H, 7.51; N, 2.69.

• ···· ·« «· ·· ·· · · ·· · · · • ······· ·· ·· ·· ·· · • · · ·· ·· · ··

30. Példa í2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-in 14-12-(l-morfolinir)-etoxi1-feniri-metán-hidroklorid

1.58 gramm (3.1 mmol) a 28. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, sósavból (100 ml telített etilacetátos oldat formájában) és 100 ml etilacetátból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 26. kiviteli példa szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt terméket fehér hab formájában 94 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.70 - 7.85 (m, 2H); 7.44 (d, J = 8.4 Hz, ÍH); 7.20 7.40 (m, 4H); 6.86 - 7.15 (m, 4H); 6.70 - 6.86 (m, 2H); 4.50 - 4.65 (m, 2H); 4.25 - 4.50 (m, 4H); 3.83-4.10 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.50 - 3.70 (m, 2H); 3.40 3.50 (m, 2H); 3.00 - 3.20 (m, 2H);

MS (FD) m/e 483 (M⁺- sósav).

31. Példa

12-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-l-in 14-r2-(l-(3,3-dimetií)-pirrolidiniD-etoxi1-fenill -metán-hidroklorid

1.2 gramm (2.4 mmol) a 29. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, sósavból (100 ml telített etilacetátos oldat formájában) és 100 ml etilacetátból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 26. kiviteli példa szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt terméket fehér hab formájában 92 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

• ···· «· ·· ·· · · 4 · ·· · • ·····«« ·· * · · * «· · ♦ ·♦ ·· ·· * «· ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 8.2 Hz, IH); 7.15

- 7.30 (m, 3H); 7.19 (d, J = 6.8 Hz, IH); 6.85 - 7.00 (m, 4H); 6.73 (d, J = 7.52 Hz, 2H);

4.48 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.60 (m, IH); 3.15 - 3.50 (m, 2H);

3.15 (m, IH); 2.76 (m, IH); 2.05 (m, IH); 1.85 (m, IH); 1.75 (m, IH); 1.33 (s, 3H),

1.22 (s, 3H);

MS (FD) m/e 501 (M* - sósav);

Elemzés: Elméleti C, 74.49; H, 7.20; N, 2.63; Mért: C, 74.70; H, 7.18; N, 2.47.

32. Példa

12-(4-Hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalén-l-ill í4-r2-(l-morfolinir)-etoxi1-fenil1-metán

1.28 gramm (2.40 mmol) a 30. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, 10 ml (117 mmol) bór-trikloridból és 30 ml 1,2-diklór-etánból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 27. kiviteli példa szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában 28 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

IR(Kbr) 3317.99, 2927.35, 2868.51, 1610.77, 1509.49 cm’¹ ;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.75 (d, J = 9.3 Hz, IH); 7.55 (m, IH); 7.37 (d, J = 8.5 Hz, IH); 7.10 - 7.20 (m, 2H); 6.65 - 7.05 (m, 8H); 5.50 (br, s, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.00 4.20 (m, 2H); 3.70 - 3.80 (m, 4H); 2.70 - 2.85 (m, 2H); 2.50-2.70 (m, 4H);

MS (FD) m/e 456 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07; Mért: C, 76.75; H, 6.44; N, 3.02.

• ··»· ·* ·· 99 ·· »·«···· • ······« • · · · · · ·· · • ·» ·· ·« # H

33. Példa

F2-(4-Hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalén-1 -ill [4-Γ2-( 1 -(3,3 -dimetil)-pirrolidinil)-etoxi1 -fenill-metán

1.2 gramm (2.3 mmol) a 31. kiviteli példa szerinti előállítási eljárással kapott termékből, 10 ml (117 mmol) bór-trikloridból és 30 ml 1,2-diklór-etánból reakcióelegyet állítottunk össze. Az elegyből a 27. kiviteli példa szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában 58 %-os kitermeléssel állítottuk elő.

IR(KBr) 3370.07,2955.32,2869.48, 1711.08, 1610.77, 1510.46 cm·’;

¹11 NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.10 - 7.15 (m, 3H); 6.98 (m, 1H); 6.75 - 6.85 (m, 4H); 6.58 (d, J =

8.5 Hz, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.11 (t, J = 7.70 Hz, 2H); 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 1.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.10 (s, 6H);

MS (FD) m/e 468 (M+);

Elemzés: Elméleti C, 79.63; H, 7.11; N, 3.00; Mért: C, 79.65; H, 7.24; N, 2.72.

14. Készítmény r2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalén-1 -ill F4-metoxi-fenin-metanon ml dioxánhoz 6.0 gramm (15 mmol) [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6metoxi-naftalén-l-il](4-metoxi-fenil)-metanont és 7.3 gramm (32 mmol) 2,3-diklór5,6-dicián-l,4-benzokinont adtunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 2 órán keresztül forraltuk, majd környezeti hőmérsékletre hűlve 60 órán keresztül állni hagytuk. Az elegyet ezután száradásig bepároltuk és a maradékot 500 ml metilén• · • ···· ·· · · * · w · ··* ·· «· kloridban feloldottuk, majd három alkalommal egymás után 400 ml 2 N-os nátriumhidroxid oldattal és 500 ml ionmentesített vízzel mostuk. A kapott szerves fázist elválasztottuk, nátrium-szulfáton megszárítottuk és az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk. Az így kapott anyagot ezután gyors kromatográfiás úton szilikagélen, 20 % etilacetát/hexánok gradiens alkalmazásával tisztítottuk. Az eljárás eredményeként a cím szerinti terméket fehér hab formájában 4.75 gramm mennyiségben (80 %-os kitermelés) állítottuk elő.

NMR QE 300 MHz, CDC1₃: (3.80 ppm, s, 3H); (4.00 ppm, s, 3H); (6.75 ppm, d, 2H); (6.85 ppm, d, 2H); (7.20 ppm, dd, 1H); (7.30 ppm, ds, 1H); (7.4 ppm, d, 2H); (7.60 ppm, d, 1H); (7.75 ppm, d, 2H); (7.95 ppm, d, 1H);

MS (FD) me/e 398 (M⁺);

Elemzés: Elméleti C, 78.37; H, 5.57;Mért: C, 78.55; H, 5.78.

34. Példa [2-(4-Metoxi-feniD-6-metoxi-naftalén-l-in r4-r2-(l-piperidini0-etoxil-fenin-metán-hidroklorid ml propil-benzolhoz 240 mg (6.01 mmol) 95 %-os lítium-alumínium-hidridet és 240 mg (0.484 mmol) a 14. készítmény esetében ismertetett előállítási eljárásból származó terméket adtunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 35 percig forraltuk, majd hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni. Az elegyhez óvatosan 1 ml ionmentes vizet és ezt követően ionmentes vízből készített 15 w/w %-os nátriumhidroxid oldatot, majd újabb 1 ml ionmentes vizet adtunk. Az elegyet 15 percig környezeti hőmérsékleten kevertettük és a keletkezett csapadékot vákuum szűréssel elválasztottuk. Az anyalúgot ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítottuk, egyszer sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és rotációs bepárlóban száradásig töményítettük. Az így nyert gumiszerű anyagot radial kromatográfiás úton 4 mm-es lemezeken eluensként 19 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : metanol elegyet alkalmazva tisztítottuk és az eljárás eredményeként a cím szerinti vegyülethez jutottunk.

NMR QE 300 MHz, CDC1₃: (1.55 ppm, m, 2H); (1.75 ppm, komplex, 4H); (2.60 ppm, komplex, 4H); (2.85 ppm, t, 2H); (3.95 ppm, s, 3H); (4.05 ppm, s, 3H); (4.20 ppm, t, 2H); (4.45 ppm, s, 2H); (6.85 ppm, d, 2H); (7.00 ppm, komplex, 4H); (7.15 ppm, dd, 1H); (7.25 ppm, ds, 1H); (7.35 ppm d, 2H); (7.50 ppm, d, 1H), (7.80 ppm, d, 1H); (7.90 ppm, d, 1H);

MS (FD) me/e 481 (M⁺);

35. Példa r2-(4-Hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalén-l-il1 r4-r2-(l-piperidinil)-etoxi1-fenil]-metán

0.51 gramm (1.00 mmol) a 12. készítmény esetében ismertetett előállítási eljárásból származó, védőcsoporttal nem rendelkező terméket n-benzolban szuszpendáltunk (a védőcsoport eltávolítását a jelen leírásban már hivatkozott standard eljárásokkal végeztük) és a szuszpenzióhoz 0.87 gramm (6.00 mmol) Red-Al®-t adtunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forraltuk. 3 óra elteltével az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtöttük és óvatosan feleslegben alkalmazott 1.0 Nos sósav oldattal kezeltük. A kapott két fázisú elegyet etilacetáttal extraháltuk és az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd sóoldattal mostuk, végül magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyers termék tisztítását radial kromatográfiás úton szilikagélen eluensként etilacetát/hexánok/metanol/trietil-amin 2.5 : 2.5 : 0.7 : 0.3 térfogatarányú elegyet alkalmazva végeztük és az eljárás eredményeként a cím szerinti vegyülethez jutottunk.

Hatástani vizsgálat Általános preparatív eljárás

A kiviteli példákban a találmány szerinti módszerek szemléltetésére a postmenopauzális típusú modellt alkalmaztuk, amelynek során meghatároztuk a méh különböző kezelésekre adott válaszait.

napos (200 - 250 gramm tömegű) nőstény Sprague Dawley patkányokat szereztünk be a Charles River Laboratories-től (Portage, MI). Az állatokon kétoldali petefészek eltávolítást (OVX) hajtottak végre a Charles River Laboratories-ban és ezután egy héttel szállították a vizsgálatok helyére. Érkezéskor azokat fém akasztós ketrecekbe helyeztük, az ételhez és a vízhez való hozzáférést az igényelt felső határig biztosítottuk (kalciumtartalom körülbelül 0.5 %) egy héten keresztül. A helyiség hőmérsékletét 22.2 °C ± 1.7 °C között tartottuk minimum 40 %-os relatív nedvességtartalom mellett. A helyiségben 12 órán keresztül világosságot 12 órán keresztül pedig sötétséget biztosítottunk. A kísérleti csoportok 5-6 patkányból álltak.

Az adagolási rezsimet követően kinyert szövetgyűjtemény

Egy hetes akklimatizációs időszak eltelte után (tulajdonképpen két héttel az OVX-et követően) megkezdtük a vizsgált hatóanyag napi dózisokban történő adagolását. A vizsgált vegyületeket 20 %-os β-hidroxi-ciklodextrin oldatos szuszpenzió formájában bőr alá adtuk be. Az állatoknak a dózisokat 4 napig szájon át adtuk be. Az adagolási rezsimet követően az állatokat megmértük és ketamin : xilazin 2 : 1 térfogatarányú elegy ével elaltattuk, majd szív punkcióval vérmintát vettünk. Ezt követően az állatok légzését CO₂-al megbénítva megöltük azokat, a méhüket egy középvonalú metszéssel eltávolítottuk és a nedves méh tömegét meghatároztuk.

A patkány méh tamoxifennel történő stimulációja és az (I) általános képletű vegyület által kifejtett hatás ellentmondása

Az alábbi 1. táblázatban bemutatott mérési adatok a petefészek eltávolításon átesett patkányok (amelyeket csupán 20 % ciklodextrinnel kezeltünk) esetében mért eredmények összehasonlítását mutatja a 0.01, 0.1, 1.0 és 10.0 mg/kg tamoxifennel kezelt patkányok eredményeivel, majd a patkányokat ugyanezekkel a tamoxifen dózisokkal plusz az olyan (I) általános képletű vegyület 0.1, 1.0 és 10.0 mg/kg-os dózisaival kezeltük, ez utóbbi képletében R¹ és R² jelentése egyaránt -OH csoport és R³jelentése 1-piperidinilcsoport (azonos 1. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyülettel).

1. táblázat

Kezelés
(I) általános képletű vegyület	Tamoxifen (dózis, mg/kg)	Méh tömeg (%-os növekedés az OVX után)
0.0		0.01	24.5¹
0.0		0.1	62.2¹
0.0		1.0	78.7¹
0.0		10.0	123.5¹
0.1		0.01	24.4¹
1.0		0.01	24.8¹
10.0		0.01	6.9
0.1		0.1	45.2¹
1.0		0.1	34.2¹’²
10.0		0.1	7.9²
0.1		1.0	90.1¹
1.0		1.0	68.1¹
10.0		1.0	29.9¹’²
0.1		10.0	92.8^1,2
1.0		10.0	73.8¹’²
10.0		10.0	67.2^1,2
0.1		0.0	17.3
1.0		0.0	-5.6
10.0		0.0	-7.0

^{1 =} P< 0.05 versus 20 % ciklodextrin/OVX ² = p< 0.05 versus a megfelelő tamoxifen csoport

Az adatokból világosan kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyület 10 mg/kg dózisú tamoxifen adagolás mellett jelentősen mértékben ellensúlyozni tudta a tamoxifen méhsejt növekedést serkentő hatását, különösen akkor, amikor az a tamoxifen terápiás dózisainál nagyobb adagokban került beadásra.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadott sói méhre gyakorolt hatásának minimalizálására, amely képletben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyületet a rosszindulatú emlődaganat kezelése vagy megelőzőse céljából a nőknek beadjuk és az említett nőbetegeknek való beadással egyidejűleg vagy azt követően az (I) általános képletű vegyületet, amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -OCO(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO2(4-6 szénatomos alkilcsoport);

• ·· · ·· ·· ·· 'Λ

R jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1 -hexametilén-iminocsoport vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját adjuk be.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom;

R⁸ jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R¹ és R² mindegyikének jelentése -OH csoport;

R jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R¹ és R² mindegyikének -OH csoport;

R jelentése 1-piperidil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület hidroklorid só.
6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy az említett (I) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel egyidejűleg adjuk be.
7. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy az említett (I) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület beadását követően adjuk be.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval, kötőanyaggal vagy hígítószerrel együtt első komponensként azt a (II) általános képletű vegyületet tartalmazza, amely képletében R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

* · * · · · · β ·· ·· ·· «« ·· · • ··»···· • * ·· ·· ·· · ·«· ·· ·« * ··

R jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

o

R jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, ahol az említett első komponens a nőbetegnek az emlőrák kezelése vagy megelőzése céljából kerül beadásra, valamint az olyan I általános képletű második komponens, amely képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport); n értéke 2 vagy 3; valamint <5

R jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1 -hexametilén-iminocsoport;

vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója hatásos mennyiségét tartalmazza, ahol az említett második komponens a (II) általános képletű vegyület méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgál.

»··· ·» ·· • · · · * ·» · • · · « · · * * 9 9 4« · 4 Λ
9· ·» r »«

9. Α 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom;

R⁸ jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
10. A 9. igénypont gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R¹ és R² mindegyikének jelentése -OH csoport;

R³ jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
11. A 8 - 10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az említett gyógyszerészetileg elfogadott só az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
12. Az (I) általános képletű vegyület, amely képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -OCO(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint

R^J jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1 -hexametilén-iminocsoport;

vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója felhasználása annak a gyógyszerkészítménynek az elkészítéséhez, amely hatóanyaggal egyidejűleg vagy azt követően kerül beadásra a nem szteroid típusú (II) általános képletű vegyület méhre gyakorolt hatásának minimalizálása céljából, amely utóbbi vegyület képletében R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

o

R jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, ahol a (II) általános képletű vegyület a nőbetegnek az emlőrák kezelése vagy megelőzése céljából kerül beadásra.
13. A 12. igénypont szerinti vegyület felhasználás, a z z a 1 jellemezv e, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom;

R⁸ jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
14. A12-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználás, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R¹ és R² mindegyikének jelentése -OH csoport;

R³ jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
15. A12-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hidroklorid só.
16. Eljárás a nem szteroid típusú antiösztrogén (II) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója méhre gyakorolt hatásának minimalizálására, amely képletében

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

···· ·· ·· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · ··· · · · · · · ·

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2, ahol az említett (II) általános képletű vegyület a nőbetegnek az emlőrák kezelése vagy megelőzése céljából kerül beadásra, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaggal egyidejűleg vagy azt követően az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója kerül beadásra az érintett betegnek, amely képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1 -hexametilén-iminocsoport.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

R jelentése hidrogénatom;

Q

R jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

1 9

R és R mindegyikének jelentése -OH csoport;

R jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
19. A 16 - 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hidroklorid só.
20. A nem szteroid típusú (II) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, amely képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

• ·

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport;

n értéke 2, méhre gyakorolt hatásának minimalizálására alkalmas, a hatóanyaggal egyidejűleg vagy azt követően beadásra kerülő (I) általános képletű vegyület, amely képletében R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -OCO(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -OCO(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-l-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1-hexametilén-iminocsoport; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, ahol a (II) általános képletű vegyület a nőbetegnek az emlőrák kezelése vagy megelőzése céljából kerül beadásra.
21. A 20. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

• « η

R jelentése hidrogénatom;

R⁸ jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
22. A 21. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R¹ és R² mindegyikének jelentése -OH csoport;

-3 ...

R jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
23. A 20 - 22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hidroklorid só.
24. A nőknek emlőrák kezelésére vagy megelőzésére beadott (II) általános képletű vegyületek méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítási eljárás, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületet, amely képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -OCO(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R² jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -000(1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint ο

R j elentése 1 -piperidinilcsoport, 1 -pirrolidinilcsoport, metil-1 -pirrolidinilcsoport, dimetil-1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy 1 -hexametilén-iminocsoport;

vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját és a (II) általános képletű vegyületet, amely képletében

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját, összekeverjük és önmagában ismert módon a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval elegyítve gyógyszerformában kiszereljük.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom;

Ω

R jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

R¹ és R² mindegyikének jelentése -OH csoport;

R³ jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
27. A 24 - 26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hidroklorid só.
28. A nőknek emlőrák kezelésére vagy megelőzésére beadott (II) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, amely képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint R⁵jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy pedig az R⁴ és az R⁵összekapcsolódik és a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely buta-l,3-dienil csoport, amely a szomszédos benzolgyűrűvel együtt naftil gyököt képez;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy OH csoport; valamint n értéke 2,

999 · · « • · » · méhre gyakorolt hatásának minimalizálására szolgáló gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet, amely képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COCéHs csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

R jelentése hidrogénatom, -OH csoport, -0(1-4 szénatomos alkilcsoport),

-COC₆H₅ csoport, -0C0(l-6 szénatomos alkilcsoport), vagy -SO₂(4-6 szénatomos alkilcsoport);

n értéke 2 vagy 3; valamint

R³ jelentése 1-piperidinilcsoport, l-pirrolidinilcsoport, metil-1-pirrolidinilcsoport, dimetil-l-pirrolidinilcsoport, 4-morfolincsoport, dimetil-aminocsoport vagy

1 -hexametilén-iminocsoport;

vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját tartalmazza és az említett (I) általános képletű vegyület a (II) általános képletű vegyülettel egyidejűleg vagy azt követően kerül beadásra.
29. A 28. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az említett (II) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése metilcsoport;

R⁶ jelentése etilcsoport;

R jelentése hidrogénatom;

o

R jelentése hidrogénatom; valamint n értéke 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
30. A 29. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az említett (I) általános képletű vegyület az a vegyület, ahol

1 9

R és R mindegyikének jelentése -OH csoport;

-5 '

R jelentése 1-piperidinil csoport;

n értéke pedig 2;

illetve annak gyógyszerészetileg elfogadott sója.
31. A28-30. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hidroklorid só.