NO881058L - Hepatosytt rettet vesikkel avleveringssystem. - Google Patents
Hepatosytt rettet vesikkel avleveringssystem.Info
- Publication number
- NO881058L NO881058L NO88881058A NO881058A NO881058L NO 881058 L NO881058 L NO 881058L NO 88881058 A NO88881058 A NO 88881058A NO 881058 A NO881058 A NO 881058A NO 881058 L NO881058 L NO 881058L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vesicle
- liver
- molecule
- target
- hdv
- Prior art date
Links
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 62
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical class OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005667 attractant Substances 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 73
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 73
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 48
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 33
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 32
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 27
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 24
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 21
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 20
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 10
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 7
- -1 bromo-2, 4,6- trimethylphenyl carbamoyl methyl Chemical group 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 6
- SJBOEHIKNDEHHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminoethyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical class NCCN(CC(O)=O)CC(O)=O SJBOEHIKNDEHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 5
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UDUSOMRJOPCWHT-UHFFFAOYSA-N disofenin Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O UDUSOMRJOPCWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FPTRWYHXARAFPO-UHFFFAOYSA-N Iprofenin Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 FPTRWYHXARAFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000011713 vesicle targeting Effects 0.000 description 2
- LFJCKDZABSCVNF-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methylideneamino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound Cc1ncc(CO)c(C=N[C@@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(O)=O)c1O LFJCKDZABSCVNF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LXUKTWZYHRVQQL-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methylideneamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound Cc1ncc(CO)c(C=N[C@@H](Cc2ccccc2)C(O)=O)c1O LXUKTWZYHRVQQL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KDIGYCWRAAYWTQ-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methylideneamino]pentanedioic acid Chemical compound C(C=1C(CO)=CN=C(C)C=1O)=N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O KDIGYCWRAAYWTQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PCZJHAUMLMSSGY-UFBFGSQYSA-N (2S,3S)-2-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methylideneamino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N=Cc1c(CO)cnc(C)c1O)C(O)=O PCZJHAUMLMSSGY-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- KDYAPQVYJXUQNY-OPHDRXFHSA-N 1,2-di-(alpha-linolenoyl)-3-[alpha-D-galactosyl-(1->6)-beta-D-galactosyl]-sn-glycerol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KDYAPQVYJXUQNY-OPHDRXFHSA-N 0.000 description 1
- NJVZWCOTNSEBGI-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfonylamino)ethanamine Chemical compound NCCN=S(=O)=O NJVZWCOTNSEBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBNPHYPETXYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-butylanilino)-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O GCBNPHYPETXYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNORVCNKXNZYSE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-butoxyanilino)-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 XNORVCNKXNZYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYYOEIKGWDQKN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-butylanilino)-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCC1=CC=CC(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 PAYYOEIKGWDQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYSSUAGVNOMCE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-butylanilino)-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 XSYSSUAGVNOMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRQCZURNANBSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-tert-butylanilino)-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 OVRQCZURNANBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKBOFPXOFGXMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(5-benzyl-3-cyano-4-methyl-1h-pyrrol-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound N1C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(C#N)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1 VTKBOFPXOFGXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKMTHBQSIKVAC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[1-[3-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenyl]-3-oxo-2-benzofuran-1-yl]-2-hydroxyphenyl]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=CC=2)=C1 QHKMTHBQSIKVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYRRERVRZFPKN-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-(2,3-dimethylanilino)-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1C AIYRRERVRZFPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNIDXAKKFOKNEF-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-(2,6-diethylanilino)-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WNIDXAKKFOKNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMLLDXAYBWFBC-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-(2-hexoxyanilino)-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O OVMLLDXAYBWFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPHTGWJAAENCL-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-(4-hexoxyanilino)-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 IYPHTGWJAAENCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFDMOXEMINUNX-VRWDCWMNSA-N 3-[[2-[2-(3-carboxy-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I HHFDMOXEMINUNX-VRWDCWMNSA-N 0.000 description 1
- XFQYOFLFNKCHLG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-bromochromen-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)C)=CC2=C1 XFQYOFLFNKCHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIAZVFJRYLCBH-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyquinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 JYIAZVFJRYLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241001211977 Bida Species 0.000 description 1
- QRSBRBATIVLWEH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C(C(=O)O)(NC(C(=O)O)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C(C)C Chemical compound C(C)(C)C(C(=O)O)(NC(C(=O)O)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C(C)C QRSBRBATIVLWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021556 Chromium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- SULVSHBBSDLJAM-UHFFFAOYSA-N N=C1C=C2C=CC=CC2=C(C(C(O)=O)C(O)=O)C1C(=O)C1C(=N)C=C2C=CC=CC2=C1C(C(O)=O)C(=O)O Chemical compound N=C1C=C2C=CC=CC2=C(C(C(O)=O)C(O)=O)C1C(=O)C1C(=N)C=C2C=CC=CC2=C1C(C(O)=O)C(=O)O SULVSHBBSDLJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- RGHRJBIKIYUHEV-SGPDEFQSSA-N Thyroxine glucuronide Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC(C=C1I)=CC(I)=C1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 RGHRJBIKIYUHEV-SGPDEFQSSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical group CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPIHMWBQRSAMDE-YCZTVTEBSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-galactosyl-N-(pentacosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC WPIHMWBQRSAMDE-YCZTVTEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- YKGYQYOQRGPFTO-UHFFFAOYSA-N bis(8-methylnonyl) hexanedioate Chemical compound CC(C)CCCCCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCCCCCC(C)C YKGYQYOQRGPFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011636 chromium(III) chloride Substances 0.000 description 1
- 235000007831 chromium(III) chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-UHFFFAOYSA-N dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004966 disofenin Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- FZDZULUFHNDEDJ-UHFFFAOYSA-N ioglycamic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FZDZULUFHNDEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004876 ioglycamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N lidofenin Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- MHPZZZZLAQGTHT-UHFFFAOYSA-N mebrofenin Chemical compound CC1=CC(C)=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(C)=C1Br MHPZZZZLAQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury;phenylmercury;hydrate Chemical compound O.[Hg]C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 210000004258 portal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009418 renovation Methods 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et kjemisk strukturert avleveringssystem for retting av medisiner, hormoner, biologiske eller diagnostiske materialer mot hepasytter.
I US patent nr. 4.377.567 er vist anvendelse av de galak-tocyldiglyserid for å rette vesikler inneholdende medisiner, hormoner og andre biologiske eller diagnostiske materialer mot leveren. For full angivelse av teknikkens stand, så henvises det til dette tideligere patent som medtas som ref eranse.
I US patent nr. 4.091.088 undersøkes leverfunksjonen med et middel som er merket med teknetium .99m for anvendelse som et radiofarmasøytisk billeddannende middel for gallegangen. Dette materialet påvirker ikke leveren annet enn ved å tilveiebringe en sveipemulighet for diagnoser.
I US patentene nr. 4.318.898 og 4.350.674 vedrører pan-tobilære reseptorer og forårsaker en rask passasje til gallesystemet for diagnose, men ikke for behandling.
Britisk patent nr. 1.545.427 vedrører også det heptabilære system for diagnose av gallesystemet. Oppfinnelsen adskiller seg fra det ovenfor nevnte og all annen kjent teknikk, innbefattet tilgjengelig litteratur, ved at det er funnet at: a) den heptabilære reseptorrettede vesikkel vil ikke bare passere til gallesystemet, slik som kunne ventes
av det som tideligere er kjent,
b) det hepatosyttrettede vesikkelsystem målrettet mot hepatobilære reseptorer i hepatosyttene vil bli ut-nyttet for å avgi hormoner og medisiner til leveren.
Foreliggende oppfinnelse vedrører hovedsakelig oppdagelsen at bipolære lipidvesikler innholdende et farmasøytisk middel kan rettes mot de heptobilære reseptorer i en lever. Det er funnet at i steden for å passere i gjennom galle systemet som forventet, så vil en vesikkel rettet mot de heptobilære reseptorer bibeholdes av hepatosyttene med eksepsjonell effektivitet.
Med denne oppdagelse er den hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en hepatosyttrettet vesikkel (HDV) som er rettet mot de heptobilære reseptorer.
Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å fremme effektiviteten av hepatosyttrettede vesikler generelt ved å rette målmolekylet bort fra overflaten av vesikkelen.
En annen hensikt med oppfinnelsen er å forsterke effektiviteten ved levermedisinering ved å få tilgang til de heptobilære reseptorewr i leveren.
En ytterligere hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe et hepatosytt avleveringssystem omfattende en sammensetning av en vesikkel og et heptobilært målsøkende molekyl, hvori vesikkelens farmakologiske last frigjøres fra dens målsystem og blir tilbake i levercellene hvor de kan bevirke sin farmakologiske virkning.
Hovedhensikten med oppfinnelsen er implementering av oppdagelsen at den hepatosyttavgivende vesikkel kan rettes mot de hepatobilære reseptorer av hepatosyttene, og ikke bare passere gjennom gallesystemet, men at den farmakologiske last kan bibeholdes i hepatosyttene i leveren, og muliggjøre at den farmakologiske last kan utøve den farmakologiske virkning.
En annen hensikt med oppfinnelsen er å forhindre kontakt mellom den farmakologiske last med celler og vev i legemeet som ikke er påtenkt som målvev og derved forsterke spesifi-siteten og virkningen av den farmakologiske last, samt nedsette den ikke-spesifikke toksysitet.
En annen hensikt med oppfinnelsen er å muliggjøre anvendelse av HDV ved intradodenal (oral), intravenøs, subkutan og intramuskulære administrasjons ruter.
BESKRIVELSE AV TEGNINGENE.
Fig. 1 viser grafisk plasmaglykosenivåer for normale hund-modeller med avskåren nerve, undersøkt med hensyn til diabetes, og deretter normalisert ved hjelp av oppfinnelsen. Fig. 2 er et stolpediagram som sammenfatter de data som er vist i fig. 1. Fig 3 er en grafisk fremstilling av sukkernivået etter kontrollert dose av saltvann til en sukkersyk fastende hund og sammenlignet med resultatet etter administrasjon av HDV1. Fig. 4 viser grafisk forandring av glykoseavgivelse til opptak etter infusjon av HDV1. Fig. 5 er en grafisk sammenligning av effekten ved å korrigere mangel på kontrollserotonin i sukkersyke dyr via oral dosering. Fig. 6 er en grafisk sammenligning av effekten ved å korrigere mangel på kontrollserotonin i sukkersyke dyr via intravenøs injeksjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører blandinger og frem-gangsmåter for å avgi farmakologisk aktive midler, for-trinnsvis til leveren hepatosytter. Leveren består av to typer celler: hepatosytter eller metabolittceller og rektikuloendotealceller (RE celler) som er renovasjons-celler. Mere spesielt tilveiebringer oppfinnelsen lipid membran strukturer (vesikkeler, liposomer) dirigert av hepatosyttmålsøkende molekyler, og kobling av molekylene til lipidmembranen av vesikkelen for å føre farmasøytisk aktive midler så som insulin preferensielt til hepatosyttenes hepatobilære reseptorer, og ikke til RE cellene.
Oppfinnelsen har generell anvendelse for forbedring av effektiviteten av tilgjengelighet til hepatosytter pga. forlengelse av målmolekylet bort fra overflaten av vesikkelen. Imidlertid er den primære funksjon av den foretrukne utførelsesform, som beskrives mere detaljert, å få tilgjeng elighet til hepatosytter ved å utnytte de hepatosyttbilære reseptorer på heptosyttcellens overflate. Hepatosyttbilære reseptorer er kjent for å motta bestanddeler til leveren som skal avgis som galle til gallesystemet, mens lever (hepatosytt) behandling med liposomer generelt er oppnådd ved å få tilgang til hepatosyttenes Ashwell reseptorer ved hjelp av galaktosylmålsøkende molekyler.
Leveren er menneskelegemets største kjertel og som sådan mottar den en massiv blodtilførsel både gjennom portåren og leverarterien. Metabolsk er leveren det mest komplekse organ i menneskelegemet og blant mange andre multiple funksjoner kan den metabolisere/fordele medisiner som innføres i organismen. Leveren er også målorganet for farmakologisk aktive midler som dannes inne i legemet. Følgelig vil et forbedret middel for preferensiell avgivelse av medisiner til leveren tilveiebringe en måte å tillate at medisinen håndteres av legemet på en mere naturlig måte og derved forbedre den medisinske terapi.
Måten med hvilken leveren håndterer insulin illustrerer aktiviteten for dette viktige målorgan.
Insulin er et hormon som påvirker metabolismen av et dyr totalt sett. Den mest dramatiske effekt av dette hormon er dets evne til å nedsette konsentrasjonen av glykose i plasma. Inntatte karbohydratmåltid vil normalt fordøyes til glyskose i tarmen og deretter absorbert i portsirkulasjonen. Pankras vil reagere på karbohydrater i tarmkanalen med frigjørelse av insulin til portsirkulasjonen. Portåren fører absorbert glykose og frigitt insulin til leveren. I leveren vil insulinet regulere metabolismen av glykose ved hjelp av hepatosyttene. Ved en ukjent mekanisme vil leveren til-bakeholde det meste av insulinet, men vil frigjøre litt for å fremme glykoseutnyttelse av muskel- og fettvevet. Nedsettelse av blodglykose skyldes insulinets effekt både i leveren og i de ytre vev. Sålede mens pankras er kilden for insulin inne i organismen, så er leveren nøkkelen for dets
normale utnyttelse.
Insulinterapi for deabetis mellitus begynte i 1922. Ved vanlig medisinsk praksis blir insulin administrert subkultant fordi oral administrasjon av insulin er ineffektivt, trolig pga. proteolyse. Subkutant administrert insulin gir et lavere nivå av blodglykose, hovedsakelig som følge av dets virkning på muskel- og fettvevet. Imidlertid kan insulin administrert ved injeksjon neppe klassifiseres som nær normal tilstand. Det er viktig at det anatomiske arrangement av pankras i det normale individ er slik at høye nivåer av insulin som avgis av pankras som reaksjon på orale glykosebelastninger, føres med portsirkulasjonen til leveren før det går inn i den ytre sirkulasjon. Ved sammenligning vil, når insulin administreres subkultant til den sukkersyke pasient, de perifere vev først få tilgang til hormonet og kan nedsette nivået av insulin tilstede i leveren og som følge derav nedsette effektiviteten av leveren som en betydelig glykoseregulerende mekanisme. Insulin administrert ved injeksjon vil derfor ikke ha den samme fysiologiske virkning som insulin frigjordt fra pankras.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret måte hvorved insulin og farmakologisk virksomme midler kan avgis preferensielt til leveren hos mennesker og lavere dyr.
Lipid membran strukturen som anvendes omfatter et bipolart lipid, og et målmolekylkonjugat.
Det foretrukne polare lipid anvendt ved utøvelse av foreliggende fremgangsmåte er distearolyl lecitin. Naturlig lecitin (fosfatidyl kolin, vitelin) omfatter en blanding av diglyserider av stearin- palme- eller oljesyrer forbundet til koliesteren av fosforsyre og finnes i alle levende planter og dyr. Vesikler fra slike polare lipider er kjente innen teknikkens stand. Den mindre "liposom" blir generelt omtalt som "vesikkel", men betegnelsene kan benyttes omhverandre i den etterfølgende beskrivelse. En vesikkel kan være unilaminær med en diameterstørrelse fra 250 Å til 5pm.
HDV er nyttig for å avgi medisiner, hormoner, biologiske-eller diagnostiske materialer til leveren. Leveren er et vanskelig organ å nå ved eksogent administrerte medisiner og HDV representerer således et enestående terapeutisk fremskritt som gjør det mulig å avlevere medisiner, hormoner, biologiske- og diagnostiske materialer på en mere effektiv og sikrere måte enn de som i dag er tilgjengelige. GRunnen til den "terapeutiske utilgjengelighet" av leveren for konvensjonell terapi er at levberen er anatomisk plassert på en slik måte at den er isolert fra resten av kroppen mht. blodsirkulasjon. Hoveddelen av leverens blod kommer til den via portavgivningssystemet som er et meget lokalisert, lavtrykks-venesystem som er beregnet for å føre absorberte næringsmidler (fordøyelsesprodukt) fra tarmene til leveren for metabolisme. Arterieblodtilførselen tar seg først av resten av legemet før en liten del av den når leveren via portsystemet.
I lys av det faktum at leveren er et vanskelig organ og nå med eksogent administrerte medisiner så tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et biologisk bæresystem som utnytter hule, bipolare llposomer i forbindelse med en familie av levermolekyler for å bevirke avlevering av den foreskrevne medisin.
Det følgende diagram viser skematisk basis-strukturen for et funksjonelt HDV
Den følgende struktur illustrerer den basiske liposom eller den bipolare lipidvesikkel:
hvor q er et polart lipid,
og representerer den lipofile del,
og hvor O representerer den hydrofile del.
Vesikkelen er en sfære med en vandig kjerne hvor sfæren er en bipolar lipid membran med hydrofile overflater og et lipofilt (hydrofobt) indre av membranen. Den vanndige kjernen kan inneholde vannøppløselige substanser så som medisiner, hormoner, mineraler, diagnostiske midler og biologiske midler. Lipofile bestanddeler kan ikke inneholdes i kjernevolumet, men i de bipolare lipid membraner.
Den målsøkende mekanisme krever at det molekylære målmolekyl er plassert på overflaten av liposomet eller vesikkelen på en slik måte at målmolekylene er tilgjengelig for samvirkn-ing med dets påtenkte reseptormolekyl som er på overflaten av den påtenkte celle. Målmolekylet er plassert slik at det utstrekker seg bort fra membranoverflaten. Se avbildningen ovenfor for en billedmessig representasjon.
HDV formes på en slik måte at en konektorpossesjon først innarbeides i membranen på det tidspunkt når membranen formes. Konnektorpossesjonen må ha en lipofil del som er fast innesluttet i og forankret til membranen. Den må også ha en hydrofil del som er kjemisk tilgjengelig for den vandige overflaten av vesikkelen. Den hydrofile del velges slik at den vil være kjemisk egnet til å gi en stabil kjemisk binding med målmolekylet som tilsettes senere.
Derfor bør tilknyttningsmolekylet ha et lipofilt anker og en hydrofil reaktiv gruppe egnet for omsetning med målmolekylet, og holde dette i dets riktige possisjon, nemlig utstrekkende seg fra vesikkelens overflate. I noen tilfeller er det mulig å tilknytte målmolekylet til forbindelses-molekylet direkte, men i de fleste tilfeller er det mere egnet å anvende et tredje molekyl som virker som en kjemisk bro og således forbinder forbindelsesmolekylen som er inne i membranen med målmolekylet som utstrekker seg tredimensjonalt ut fra vesikkeloverflaten.
Et viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse er det faktum at molekylet kan være et hvilket som helst molekyl som gjenkjennes av heptobilære reseptorer i hepatosytten. Betegnelsen "Heptabilær" er definert i 1965 utgaven av Dorland's Illutrated Medical Dictionary, W.B. Saunders
and Company, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. som
"tilhørende lever og gallen eller gallekanalene.". De heptobilære reseptorer i hepatosyttene er istand til å gjenkjenne å innta i hepatosyttene et stort antall kjemiske strukturer. Målmolekylets natur er derfor klarere definert av dets biologiske spesifisitet for heptabilære reseptorer i hepatosyttene .
Defenls. loner
I foreliggende oppfinnelse kan det anvendes som målmolekyler en hvilken som helst kjemisk bestanddel som kan tas inn i hepatosyttene, og transporteres inn i gallesystemet. Pga. denne mangfoldighet er det nødvendig å ha denne biologiske defenisjon for målmolekylet istedenfor en kjemisk defenisjon.
Eksempler
Et antakk kjemiske strukturer som er kjemisk forskjellige vil generelt gjenkjennes som hepatobilære kjemikalier, og virke som effektive hepatosyttmålmolekyler. Pga. det store antall kjemikalier som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse som målmolekyler, er det nødvendig å tilveiebringe et passende antall kjemiske midler for å tilknytte disse molekyler til overflaten av vesikkelen. Denne variasjon krever derfor et antall forskjellige forbindelses- og kjemiske brosystemer for å tillate anvendelse av dette antall av kjemiske strukturer som vanligvis omtales som patobilære materialer.
Selv om hoveddelen av de hepatobilære målmaterialer vil kreve tilknytningsteknikkene som generelt beskrevet ovenfor, så vil noen være egnet for anvendelse som et enkelt molekyl, fordi de vil ha en kjmisk del som virker som "forbinder" og andre deler som virker som "målmolekyler". Eksempler på nyttige systemer vil derfor innbefatte representanter for multippel trinn (tilknytter- bro- mål-) systemet og enkelttrinnet som ovenfor beskrevet.
Den etterfølgende strukturformel er et eksempel på resultat av flertrinns-metoden, for å konstruere en hepatosyttrettet vesikkel (omtalt som HDV).
I den ovenfor viste struktur vil serien med linjer og små sirkeler symbolisere possisjonen av de polare lipidmembraner som inneslutter et vesikkelkjernevolum. Den strukturelle representasjon er helt ute av proposjoner for å lette illustrasjonen. De bipolare vesikler er i realiteten meget
store sammenlignet med tilknytter- målmolekylet.
Over parantesen merket "tilknytter" molekylet er et imino-dikarboksylsyremolekyl med en lipofil og en hydrofil ende. Den lipofile enden er den som inneholder benzenringen og som er vist innesluttet i den bipolare film av vesikkelen.
Den hydrofile del av sammenknytningsmolekylet vil utstrekke seg bort fra overflaten av vesikkelen pga. at den er vanntiltrekkende.
Over parantesen merket "målmolekyl" er i denne spesielle illustrasjon vist i en identisk imidodikarboksylsyre som tilknytningsmolekylet. Dette er en akseptabel, og muligens foretrukket utførelsesform, men er ikke på noen måte et eksklusivt krav. Dvs. at tilknytnings- og målmolekylene er vist som å være identiske i denne utførelsesform, men dette er ikke et krav. Det er et krav at denne foretrukne utførelsesform at målmolekylet er et molekyl som gjenkjennes av de hepatobilære reseptorer i leveren, i motsetning til sukker- type molekylene som normalt tiltrekkes til Ashwell reseptorene.
Over parantesen merket "bro ion" er en krom bro som vil forbinde de hydrofile, ladede terminale ender av de to imidodikarboksylsyregruppene. Disse to grupper vil normalt ikke forbindes med hverandre derfor anvendes kromionet for dette formål. Det finnes andre muligheter hvorved et hepatobilært målmolekyl kan knyttes direkte til et sammenknytningsmolekyl.
Det heptobilære målsøkende molekyl kan anvendes for å bringe en vesikkel inn i den del av leveren som normalt vedrører dannelse av gallevæsker. Etter foreliggende oppfinnelse kan det tenkes et stort antall mulige kombinasjoner av tilknytnings- og målmolekyler. Det er derfor kun opp til en oppfinnsom kjemiker å velge det størst mulige kombinasjoner for å oppnå de nødvendig e resultater. Det er ikke åpenbart at de heptobilære reseptorer vil akseptere et system som innbefatter en vesikkel og avgi vesikkelen i hepatosytten hvor den frigjør sin farmakologiske ladning og er effektivt mens resten av systemet passerer inn i gallegangen slik som man kunne forvente av det som måtte tas opp i de heptobilære reseptorer.
I et studium og forsøk utført for å underbygge oppfinnelsen så synes det som at meget store og et stort antall vesikkeler kan tas opp av hepatosyttene i gjennom de heptobilære reseptorer.
I. K. 1 em i
Å. Foretrukket hovedandel av bipolære lipidbestand-deler (75 - 9556).
1. De stearolyl lecitin (DSL)
2. Dipalmotoyl lecitin (DPL)
3. Andre lecitiner med kjedelengde CIO - C20
B. Mindre andel av andre bestanddeler (0,1 - 25$)
for stabilitet.
1. Kolestorol
2. Disetylfosfat
3. Albumin
C. Målmolekyler (0,1 - 10%)
Hepatosytt spesifisitet overføres til molekyler med de følgende strukturer som både har hydrofile
og hydrofobe deler:
Foretrukket målstruktur nr. 1
tur nr. 1 R
/ 2a
Ri Q
<R>2a \ HydrQf 1V \ Hydrofob/
Målsøking tilskrives denne del Foretrukket målstruktur nr. 2 hvori R^har de følgende struktur (er) og n = 1 - 3,
R £ „ a har de følgende struktur (er):
R„, har den følgende struktur:
Foretrukket målstruktur nr. 3
N - (3 bromo-2, 4,6- trimetylfenyl karbamoyl metyl)
imino dieddiksyre
Foretrukket målstruktur nr. 4
N - (3-cyano-4, 5 - dimetyl-2-pyrol karbamoyl metyl)
imino dieddiksyre
Foretrukket målstruktur nr. 5
Biliverdin (eller bilirubin)
D. foretrukne bro eksempler
1. Uorganisk salt av :
a. krom
b. kobolt
c. Jern
d. sink
2. Organiske a. etylen diamin
b. propylen diamin
Tilknvttere
Med hver av de foretrukne målstrukturer så er den foretrukne tilknytter den samme som målet. Denne preferanse er kun for fabrikantens bekvemmelighet.
Det bør bemerkes at i målstrukturene vil dieddiksyre-delen tilveiebringe oksygen-bindinger for tilknytning via en bro til et sammenknytningsmolekyl som utviser tilsvarende oksygenmottagende punkter. Bromolekylene tilveiebringer de nødvendige ligander for å forbinde hver av de fire oksygen-atomer, og deved sammenknytte mål- og sammenknytningsmole-kylene.
Selv om det ovenfor nevnte er foretrukket, er det ikke nødvendig at identiske molekyler anvendes som sammenknytnings- og målmolekyl med en broforbindelse. Et eksempel på et alternativt sammenknytningsmiddel som ikke anvender en bro, er å innarbeide albumin i vesikkelmembranen og deretter omsette propoenylgruppene av bilirubin som målsøker med en glysinaminogruppe til å gi en Schiffs-base. I dette eksempel anvendte således ikke noe bromolekyl som sådan. Det er derfor innen omfanget av oppfinnelsen å danne et en-trinns målsystem uten å anvende separate sammenknytnings- og bro-molekyler.
Disse er eksempler på materialer som innarbeides i HDV i et trinn, og som ikke krever fler-trinns tilsetning av bro- og deretter målmolekyler, selvom deler av de større molekylære konjugater kan betegnes som "tilknytter", "bro" og "mål".
Det er fire deler av det komplette, foretrukne HDV:
1. Vesikkel, som bærer en last
2. Vesikkel-tilknytningsmolekyl
3. Brobyggende molekyl
4. Målsøkende molekyl
I henhold til oppfinnelsen kan tilknyttermolekylene og målmolekylene være identiske, dvs. at to identiske molekyler som er forbundet via en spesifikk molekylær bro, som når den passende er tilknyttet vesikkeloverflaten danner det full-stendige HDV-system.
Det er også mulig å forbinde forskjellige molekyler ved hjelp av en bro, og derved muliggjøre valg av forskjellige nyttige kombinasjoner av målsøker- og forbindelsesmolekyler som ellers ikke ville være forenelige. Dette vil ligge innen fagområdet for en biokjemiker etter at foreliggende oppfinn-elseskonsept er forstått.
I de foretrukne målstrukturer som ovenfor nevnt for hepatobilære reseptorer hvor R^har den foretrukne struktur hvor n = 1 for å maksimalisere den negative ladning på karbonylene, "n" kan forøkes med ytterligere metyleniske (CH2) grupper med en samtidig nedsettelse av den negative ladning på karboksylgruppen, hvilket vil resultere i en progressivt svakere ligand tilknytning til broen.
Fremstilling av den foretrukne utførelsesform.
Denne utvikling beskriver kobling av et levermålsøkende middel til en vesikkelmembran i den hensikt å danne et nytt målsøkende system. Dette er en ordnet rekkefølge av hendelser som er nødvendig for en vellykket kobling av det målsøkende middel til vesikkelmembranen. Fremstilling av vesikkelmålsøkersystemet krever initial dannelse av en vesikkelstruktur med et tilknytningsmolekyl innsluttet i membranen. I løpet av denne utvikling har to spesielle ligander vært anvendt for å feste tilknytningsmolekylet til de målsøkende molekyler. Inetialt ble en uorganisk bestanddel, nemlig kromklorid anvendt. Bekymring vedrørende lang-tids kromforgiftning som følge av kontinuerlig vesikkel-dosering har utelukket krom fra ytterligere studier, men organiske ligander så som HgN-CH^-CCH2)n-NH2hvor n = 1-4 (dvs. etylen diamin) er et alternativ for koblings-formål. Imidlertid, fra et praktisk synspunkt vil begge ligander tjene den samme funksjon.
I det etterfølgende er beskrevet en reaksjonssekvens vedrørende de foskjellige trinn som inngår ved dannelsen av et HDV-system. Hvert trinn er spesielt i forhold til det neste trinn, og for hvert etterfølgende trinn i reaksjons-sekvensen. Dette er den foretrukne utførelses form.
Det første trinn i sekvensen krever at tilknytningsmolekylet og lipidkomponentene omfattende L- -distearolyl lecetin (DSL), disetylfosfat (DCP) og kolestorol (CHOL) sammen med humanserum av albumin (HSA) sammensettes til en vesikkelstruktur med en bipolarmembran.
Som et resultat vil tilknytningsmolekylet være orientert i et tredimensjonert rom som ovenfor nevnt. Denne tredimensjonale stilling av tilknytningsmolekylet danner plattformen for de etterfølgende reaksjoner som fører til strukturene som fullstendiggjør HDV. På dette trinn vil hele vesikkelen virke som en stor suspandert struktur adskilt med en jevn fordeling av tilknytningsmolekylene som er rettet tredimensjonalt for å ta del i den neste reaksjons-sekvens. Den hydr-file del av tilknytningsmolekylet peker ut i den vandige fase i mediet, mens den hydrofobe del av molekylet er nedgravd i den lipofile del av membranen. Da molekylstørrel-sen for tilknytningsmolekylet er liten sammenlignet med den for vesikkelen, og da kun en del av tilknytningsmolekylet er innesluttet i vesikkelstrukturen ved fremstillings tids-punktet så kan gjenværende ikke oppfangede tilknytnings-molekyler lett fjernes ved "Sephadex G-100-120" gelfiltrer ingskromatograf i.
I det neste trinn omsettes et fem ganger molært overskudd med hensyn til den initiale konsentrasjon av tilknytnings-molekyler, enten med CrCl3heksahydrat eller etylendiamin (som er eksempler på brodannende molekyler) med vesikkelstrukturen inneholdende forankrede tilknytningsmolekyl til å gi et vesikkeltilknytningsmolekyl- bromolekylkompleks. Som et resultat av dette trinn vil den riktige tredimensjonale orientering av bromolekylet etableres for etterfølgende binding av et målsøkende molekyl til vesikkeltilknytningsmolekyl- bromolekylkompleks.
I sluttrinnet blir de målsøkende molekyler tilsatt til vesikkel- tilknytnings- brokomplekser. Et fem gangers molært overskudd av målmolekylet omsettes med vesikkelstrukturen inneholdende vesikkeltilknytning- molekylbrokomplekset til å gi vesikkeltilknytnings- molekylbrodannende molekylmål molekylkonjugate som anvendes for vesikkelmålsøkende formål. Overskudd av ikke omsatt målmolekyl kan fjernes ved "Sephadex G-100-120" gelfiltreringskromatografi.
Summarisk vil den unike steriske symmetri og struktur av det målsøkende molekyl tillate at det blir funksjonelt og nyttig for dets målsøkende rolle. Den unike, tredimensjonale symmetri kan oppnås ved utnyttelse av reaksjons-sekvensene som ovenfor beskrevet.
Den nye kjemi som utvises av dette målsøkende system, er at et molekyl som både er hydrofilt og hydrofobt kan omdannes til en hydrofob målsøkende enhet med den samtidig nøytral-isering av den ladede del av molekylet ved ligand-dannelse, og i tillegg i den korrekte tredimesjonale orientering eller projeksjon av dens hydrofobe målsøkende del inn i det hydrofile vanndige media. Således vil sekvensen med hvilken disse molekyler omsettes fremme og etablere den riktige orientering av de uoppløselige hydrofobe grupper til tross for en ugjestfri omgivelse som utgjøres av det vanndige media mot hydrokarbonstrukturene. Ytterligere vil den negative ladning som tilveiebringes av disetylfosfat (en av membranbestandene) på overflaten av vesikkelen danne ladning- ladningfrastøtning mellom vesikkeler og fremme deres suspansjon og lagrings-stabilitet. Det negativt ladede fosfat ved den hydrofile ende av molekylet vil ved en nøytral pH være bevirkende til ladning-ladningavstøtende effekt som fører til vesikkelstabilisering.
Denne ladning-ladningavstøtning er sterk nok (trolig av annen størrelsorden) til å overvinne eventuelle van der Valls induserte dipol samvirkninger forårsaket av den hydrofobe fenylring, og de tilhørende R-grupper.
Fremgangsmåte ved fremstilling av HDV.
DSL - 69,12 mg, iminodieddiksyrekompleks 1,07 mg, DCP
- 14,1 mg,
CHOL - 5,0 mg
1,5 ml av CHCl3/MeOH (volumforhold 2:1) ble tilsatt for å oppløse reaktantene. Prøven ble plassert i en roterende inndamper og inndampet til tørrhet ved 60°C ± 0,3°C under langsom omrøring under vakuum. Deretter ble 2,4 ml nyfrem-stilt 40mM fosfatbuffer pH 7,4 med en konsentrasjon for henholdsvis HSA og serotonin, den aktive bestanddel ved 4,2 mg/ml og 10 mg/ml, ble tilsatt de tørkede lipidbe-standdeler. Prøven ble lydbehandlet under anvendelse av "Heat Systems Ultrasonic Cell Disruptor" ved innstilling nr. 4, forsynt med en transduser og et kopphorn ved 60°C ± 0,5°C i 15 min. Deretter ble prøven varmebehandlet ved 60°C ± 0,05°C ved langsom omdreining i 15 min. Deretter ble prøven sentrifugert i en " Triac Clinical Centrifuge" ved blodinnstilling i 15 min. ved romtempera-tur .
Deretter ble 1,5 ml av den overflytende væske kromatografert på et 1,5 x 25,0 cm "Sephadex G-100-120" kolonne som tidligere var bragt i likevekt ved 40mM fosfatbuffer pH 7,4. Denne første kromatografering ble utført i den hensikt å fjerne ikke-innfanget HSA og serotonin, den aktive bestanddel. Lipidvesikkelene ble deretter oppsamlet og deretter ble de omsatt med et fire ganger molært overskudd av CrCl3i forhold til den initiale konsentrasjon av vesikkeltiknytningsmolekylene. Vesikkelene ble deretter kromatografert under anvendelse av den samme buffer, for å fjerne ikke omsatt CrCl3. De oppsamlede vesikkeler ble deretter omsatt med et fem ganger molært overskudd av tilknytningsmolekylene. Etter dette trinn ble vesikkelene på ny rekromatografert under anvendelse av den samme buffer for å fjerne ikke omsatte molekyler. Etter denne avsluttende kromatografering ble vesikkelene lagret under nitrogen i kjøleskap med 5°C. Fenyl kvikksølv (II) nitrat kan anvendes som preserveringsmiddel (0,001 %).
In Vivoi undersøkelse av den foretrukne utførelsesform.
For å undersøke oppfinnelsen, ble en in vivo modell anvendt. Man må ha for øyet at forsøket går ut på vellykket avlevering av en farmasøytisk dose til leveren. Avlevering av lasten etableres ved å påvise den ønskede farmakologiske respons ved tilførsel av lasten til leveren.
Hele hensikten med oppfinnelsen, og følgelig åpenbarelse av de mange tillempningsmetoder, er i realiteten å etablere ved in vivo bestemmelse at den farmakologiske last medført i en vesikkel kan og er avlevert til leveren i varme blodede dyr, og at den farmakologiske last gjøres tilgjengelig for virkning i hepatosyttene. I den hensikt at den farmakologiske last vil virke ved dens reseptor må HDV effektivt "nedbrytes" og frigi lasten fra det beskyttende belegg i vesikkelen. Den farmakologiske last må deretter anvendes av leveren til å forårsake en hormonell kontroll av leveren, slik som i naturlig virkende tilstand i friske individer. Oppfinnelsen har også oppdaget og sikkert etablert, at leverlagring av glykose som inntas under et måltid ikke bare krever hormonet insulin, men også at en ko-faktor er nødvendig for riktig leverfunksjon. Denne ko-faktor er protonin. Serotonin er en kjemisk forbindelse, nemlig 5-hydroksytryptamin (5-HT), som er tilstede I blodplatene, fordøyelsekanalensslimhinne, mastceller og i karsionide turmorer. Serotonin er en kraftig vaskokonstriktor (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 14. utgave). Oppfinneren har etablert at serotonin tiføres til portåren som fører til leveren, mens maten absorberes i tarmene og er kontrollert av det sentrale nervesystem. Det ble således funnet at ved å kutte av vagus nervus så kunne serotonin i portåren i det vesentlige elimineres. Det er nå påvist at når dette gjøres vil leveren ikke lenger omdanne næringsbes-tanddelen glykose til glykogen å lagre glykogenet. Isteden vil leveren tillate at all glykose føres til det perifere system, og derved danne overskuddsukker i blodet, og føre til symptomer på sukkersyke. Selv om det hele tiden er tilstrekkelig tilgjengelig insulin i leveren vil underskudd på serotonin føre til et overskudd av glykose i blodet.
Ved å tilveiebringe en serotonin last i den hepatosytt av-givende vesikkel og rette vesikkelen mot de heptobilære reseptorer i leveren og observere at leveren går tilbake til normal funksjon så har oppfinneren klart etablert evnen av målvesikkelsystemet, ifølge oppfinnelsen, til å avlevere en farmasøytisk dose til leveren, uansett hva dosen måtte være. Hvis diagnostisk materiale er ønsket, eller insulin eller tilfelle av hypoglycemia blokkeringsmidler for serotonin funksjonen, så har denne enestående evne for oppfinnelsen blitt etablert.
Følgelig, i en hund modell med normal insulin produksjon i bukspyttkjertelen så er det en utmerket bestemmelse for HDV å avskjære nervene til kjertlene som produserer serotonin, og etter påvisning av sukkersyke-symptomer ved et overskudd av blod glykose, tilføre serotonin (5HT) til leveren. Re-etablering av normal leverglkosekontroll, vil da bevise effektiviteten av HDV avlevert til hepatosyttene.
I et første studium ved undersøkelse av HDV-systemet ble en kronisk hund-modell valgt som tilsvarer de tidligere trinn av begynnende diabetes mellitus hos voksne, i det etter-følgende betegnet som diabetes mellitus type II.
I denne modell ble diabetes indusert ved sellektiv nerve avkutting. De normalt sunne hunder reagerte, før nerve-avkutting, på et standar måltid (en tredjedel karbohydrat) ved å ha svakt nedsatte nivåer av perifer blodglykose. Etter nerva avkutting bibeholdt hundene normalt fastende blod-glykoseverdier, men deres perifere blodglykose nivåer steg betydelig etter et standarisert måltid, og reagerte på tilsvarende måte som voksne ved påbegynnende diabetes.
Denne spesielle modell ble valgt for dette studium fordi den muliggjorde evaluering av HDV-systemet i våkne, ikke-bedøvede dyr.
Dette studium ble delt itre faser, studium av blodglykosere-sponsen for dyrene når de var i (1) normal tilstand, (2) diabet-lignende tilstand og (3) vellykket behandling av den diabet-lignende tilstand ved subkutanadministrering av HDV, inneholdende serotonin.
Forsøksplanen krevet fire normale sunne blandingshunder. Den første fase av dette studium var å bestemme blodglykoseresp-onsen for disse fire hundene til et standarisert glykosemål-tid, som er sammenlignbar med den orale glykosetoleranse bestemmelse hos mennesker. Den grafiske fremstilling viser
sammenlignende kurver for in vivo bestemmelse.
Data for denne normale fase er vist i den grafiske fremstilling som linjen indikert med henvisningstallet 10. Data er uttrkt som prosent av faste blodglykoseverdien tatt før foring. Da fire hunder ble anvendt er gjennomsnittet, eller middelverdien for dataene også plottet inn. De viste data ble statistisk analysert, og variasjonen i data er vist av de små vertikale stolper over og under datapunktene. Disse staver tilsvarer middelverdiens standar feil (SEM).
Etter erholdelse av de ovenforbeskrevne data, ble den aktuelle nerve avkuttet kirurgisk for indusere den diabet-lignende tilstan, og fikk deretter komme seg i en uke. på dette tidspunkt ble studiet igjen gjentatt og de erholdte data er vist som linjen indikert med henvisningstallet 12, sammen med feilstavene (SEM). Det kan klart ses fra de erholdte data at dyrenes respons var anderledes etter nerve avkutting. Stjernene (<*>) ved tidsdataene for 1, 2, 3 og 4 timene langs linje 10 indikerer ved statistisk analyse av de erholdte data ved den konvensjonelle student test, at blod-glykoseresponsen for hundene etter kirurgisk inngrep er statistisk forskjellig fra responsen for hundene før kirurgisk inngrep. Signifikant nivået er mindre enn 5% (og derfor angitt som p < 0,05). Dette betyr at det er mindre enn 5% sjanse at den observerte forskjell skulle oppstå ved en tilfeldighet.
Den tredje fase av studiet var å gjenta det standariserte foring av de diabetes-lignende hunder, men hvor hundene ble injesert subkultant med 1,0 ml HDV inneholdende serotonin. Den totale dose av serotonin i HDV var 150 mg serotonin, og ble administrert en time før foring, og umiddelbart etter at en basis-linje blodglykose-prøve var tatt. Responsen for HDV serotoninbehandlede, nerve-avkuttede hunder er vist med linje 14. Den unormale heving av blodglykose er normalisert. Ved 1, 2 og 4 timer punktene, var p < 0,06, p < 0,05 og
p < 0,05 for denne behandling, sammelignet med etter-nerve-avkutting-linjen 12.
Data fra disse undersøkelser er gjengitt som stolpediagrammet i fig. 2.
Den første stolpe viser at den gjennomsnittlige verdi for blodglykose (timene 1-4) for hundene før kirurgisk inngrep avtok ca 10% etter måltidet, sammenlignet med deres blod-glykoseverdi bestemt før spising. Den andre stolpe som viser den midlere blodglykoserespons (timene 1-4) tiltok etter et måltid, og stjernen indikerer at denne var statistisk signifikant (p < 0,01, student's t test) nerve-avkuttingen hadde forårsaket en hevning av blodglykosenlvået etter et måltid, og således induserer en diabetes-lignende tilstand. Den tredje stav viser effekten av HDV serotonin behandlingen. HDV serotonin senker signifikant hevingen av blodglykose etter et måltid.
Det er meget viktig å vit at ved studiene utført av oppfinneren er det etablert at serotonin administret ved denne dose (150 mg) ikke er effektiv, hverken ved intravenøs eller subkultan administrering med hensyn til å indusere en effekt som observeres med HDV-serotonin i disse forsøk.
Konklusjonene som kan trekkes fra disse data er:
1. Nerve-avkutting fører til en diabetis-lignende tilstand. 2. Effektene av nerve-avkutting kunne korrigeres med meget små doser av HDV inneholdene 5-HT.
I et andre forsøk ble undersøkt den hypoglysemiske (blodglykose senkende evne) effektivitet av HDV inneholdene 5-HT for fastende (ikke spisende). Stolpediagrammet i fig. 3 gjengir resultatene.
Fire hunder (nerve-avkuttet som i det første studium) ble anvendt ved dette studium i to forskjellige dager. Ved den første dag ble undersøkt effekten av saltvann og den andre dag ble effekten av HDV (med 5-HT) undersøkt med hensyn til plasma-glykosenivåene ved fasting. Forsøksprosedyren krevet at det ble erholdt en basislinje for plasma-glykose og ettefulgt av 1,0 ml subkultan injeksjon av saltlake (dag 1) eller HDV/5-HT (dag 2). En time senere ble en annen blod-prøve tatt for bestemmelse av plasma-glykose etter behandling. Glykose etterbehandling ble sammenlignet med basislinjen for plasma-glykoseverdiene. Eksperimentet med saltvannbehandling (kontroll) resulterte i forøket plasma-glykose sammenlignet med dens basislinjeverdier. Imidlertid resulterte HDV/5-HT behandlingen en signifikant (p < 0,01) nedsettelse av plasma-glykose ved fasting.
Konklusjonene basert på disse data er:
1. Kontroll saltvann-injeksjoner i fastende hunder produserer en svak (statistisk usignifikant) for-økning av plasma-glykose ved fasting. 2. HDV/5-HT injeksjoner ga en signifikant (p < 0,01, student's t test) nedsettelse av plasma-glykose ved fasting.
Den andre konklusjon, nemlig at administrasjon av HDV/5-HT og den resulterende nedsettelse i plasma-glykose ved fasting er ganske betydningsfull, særlig hvis man tar hensyn til at formålet med de viste forsøk var å etablere, med sikkerhet, at HDV avgir de farmakologiske midler til leveren. Derfor har man I oppfinnelsen først etablert serotoninets virkning mht. å programmere leveren til å oppta glykose, og deretter at administrering av serotonin i HDV med derav følgende reduksjon i glykose, hvilket etablerer uten noen som helst tvil at HDV er opptatt i leveren, og har forårsaket at denne fungerer som forventet av serotonin ved å stoppe glykose-avgivelse og påbegynne opptagelse av glykose.
Etter den initiale in vivi undersøkelse av de fire ovenfor nevnte hunder ble ytterligere forsøk utført på dyr, under anvendelse av fire forskjellige programmer. Disse fire programmer er indikert i det etterfølgende, og deretter gis en sammenfatning.
Det etterfølgende er en beskrivelse av fire supplementerende forsøk som dokumenterer anvendbarheten av HDV-systemet. I de ovenfor gitte opprinnelige forsøk er forsøksdata for hepatosyttavlevering av serotonin innbefattet. Dette system utnytter tilslutnings- bro og målkomplekset. Subkultane administrasjons ruter. Trekkene ved de opprinnelige forsøk og de fire supplementerende forsøk er summarik gjengitt i tabell 1. De viktige variable er:
1. Målmolekyl.
I det første forsøk og i de første tre supplementerende for-søk ble anvendt målmolkyl som vist ovenfor. I supplementerende forsøk nr. 4 ble anvendt biliverdin. Differansene mellom disse to materialer er meget betydningsfulle. For det første er N-(2,6 - diisopropyl fenyl karbamoyl metyl) imino dieddik syre et syntetisk materiale. Biliverdin er en naturlig forekommende metabolitt i legemet, og som anvendes for å danne galle. Da serotonin HDV virker med begge målmolekyler er det påvist at den heptobilære reseptor er en effektiv målmekanisme. Det finnes ingen kjent referanse i den medisinske litteratur hvor en naturlig forekommende metabolitt, så som biliverdin, er vist å kunne bære og deretter gjøre en farmakologisk last aktiv.
2. Forskjellige hormoner.
I det første eksperiment ble anvendt serotonin som den farmakologiske last. Leverens respons var omdannelse av hepatittglykose-avgivelse til opptagelse i sellektivt nerve-avkuttede dyr. I de supplementerende forsøk ble anvendt veksthormon og insulin, så vel som serotonin. Alle tre hormoner var effektive når de ble avlevert av HDV. Serotonin var effektiv med begge målmolekyler. Det er også viktig å anerkjenne "superpotensen" som tilveiebringes hormonene ved HDV-systemet. Kun en liten fraksjon av den vanlige dose er nødvendig for å gi en respons med HDV-systemet.
3. Forskjellige adminlstras. 1ons- ruter.
HDV-systemet muliggjør avlevering av medisiner og hormoner ved tre hovedruter for administresjon: subkultan injeksjon, intravenøs (eller artiell) infusjon og intraduodenal (oral). Med hensyn til intraduodenal administrasjon bør det forstås at det viktige trekk som skal oppnås er overføring av HDV fra tarmkanalene i gjennom tarmkanalvevet til blodet. Dette er oppnådd, hvilket er vist ved den farmakologiske respons. Den ytterligere utvikling av HDV til en oral doseform er forventet å skje ved rutine forsøk av fagmannen. Som et resultat av disse data er det eksperimentelt vist at den hepatobilære reseptor anvendt for å innsikte HDV og at molekyler, syntetiske eller naturlige metabolitter, som er tilstede i en viss form i gallen er egnete målmolekyler for foreliggende oppfinnelse. Følgelig er HDV ikke sellektiv for bæring av et hormon, men er en generisk bærer for alle medisiner og hormoner til hepatosyttene. Ytterligere er HDV et avleveringssystem som er anvendbar for adminisrering av medisiner og hormoner via fordøyelses trakten (oralt eller rektalt) og HDV kan også anvendes parenteralt (subkultant, intravenøst, Intraartielt etc).
Til nå i foreliggende beskrivelse har tilknyttermolekylet eller broen ikke blitt variert. De kritiske variable er:
1) bred spsifisitet for målmolekylene,
2) HDVs evne til å kunne administreres både oralt og parenteralt,
3) HDVs evne til å bære forskjellige typer hormoner, og
4) superpotensiering av medisinene eller hormonene.
Nå da disse kritiske punkter er vist ekperimentelt, kan til-knytteren og broen varieres. Imidlertid vil det være åpenbart for en hver med selv den mest elementære bakgrunn at målmolekylene må være knyttet til overflaten av vesikkelen. Straks de kjemiske naturer for vesikkelmembranen og målmolekylet er kjent er det mulig å konstruere et antall fungerende tilknyttere og broer. Hovedkravet for tllknyt-terene er at de er lipofile og innførbare i membranen, samt og ha en kompatibel reaktiv gruppe eksempelvis så som
som kan kobles enten direkte til målmolekylet eller Inderekte til målmolekylet via et bromolekyl. Eksempler på broer er gitt ovenfor.
SUPPLEMENTERENDE FORSØK 1.
HDV insulin ( HDVI) : intravenøst.
Hensikten med dette forsøk var å vise effektiviteten av HDV insulin, konstruert med de ovenfor gitte materialer i en insulinmanglende (diabetisk) hund. Responsen for HDV insulin som skulle bestemmes var omdannelse av leverglykose avgivelse til opptagelse ved å måle glykose (Beckman Glucose Analyzer) nivåene av simultant erholdt port- og lever-veneblod. Diabetes var indusert med fremgangsmåten ifølge Black, (AM. J. Pathol. Vol 98, No. 2, sidene 295-305, 1980) og prøvetagningen ble utført via portal- og levervene-kateteret spisst plassert under generell nakose. Hunden hadde fastet og hadde ikke inntatt mat iløpet av 24 timer og eksternt administrert Insulin ble stoppet i 48 timer.
Tilstanden av hepatittisk glykose-avgivelse skjer når leverveneglykose-nivå (i mg$) overstiger portveneglykose-nivå. Det motsatte er leverglykoseopptak.
Data for forsøket finnes i den grafiske fremstilling i
fig. 4. Ved "0" minutter er hunden i glykoseavgivelse og denne avgivelse bibeholdes gjennom "23" og "35" minutters-prøvene, selv om glykose infuseres via en mesenterial vene i
en mengde på 0,5 g/kg kroppsvekt/time. Et inntakt (ikke-diabetisk dyr) vil umiddelbart omdanne dette til glykose-opptagelse. Hundens diabetiske tilstand bekreftes ved at det ikke går over til glykoseopptak ved disse tidspunkter. Etter "35" minuttersprøven ble HDV insulin innfusert via den venstre eksterne halsåre i en mengde på 0,03 mU/kg min. Hundens omdannelse til leverglykoseopptak er dramatisk vist ved 48, 55, 68 og 80 min. selv om HDV-infusjonen stoppet ved 60 min. Den minimale infusjonshastigheten for insulin alene er 6,25 mU/kg min. Således er den effektive dose av HDVI 1/200 av den regulære insulindose, hvilket dokumenterer at HDVI er superpotent ved intravenøs infusjon i en diabetisk hund.
SUPPLEMENTERENDE FORSØK 2.
HDV vekst- hormon ( HDV- GH) : Subkultant
Hensikten med forsøket var å vise effektiviteten av HDVGH, konstruert med de ovenfor viste materialer, ved å stimulere vekst i hypofyse-ektomiserte rotter. HDVGH ble administrert til rottene daglig ved subkultan injeksjon. Kontroll rottene trengte 10 ytg GH pr. døgn (også gitt subkultant) for å bi-beholde den normale veksthastighet på 1 g vektøkning pr. døgn. HDVGH-behandlede rotter oppnådde normale veksthastig-heter med doser av HDVGH på 0,15 - 1,5 jjg/døgn. Følgelig så krever HDVGH kun 1/7-1/50 av de regulære dose av vekst- hormonet. HDVGH var således superpotent og effektivt, gitt ved subkultan injeksjon.
SUPPLEMENTERENDE FORSØK 3.
HDV serotonin : intraduodenal ( Oral)
Hensikten med dette forsøk var å vise effektiviteten av HDV serotonin, konstruert fra de ovenfor viste materialer i en sellektivt nerve-avkuttet hund som ikke manglet insulin, men som var i en sukkersyk-1ignende tilstand. I denne modell var responsen for HDV serotonin omdannelse av leverglykose avgivelse til opptagelse. Denne omdannelse ble bestemt ved å måle glykosenivåene (Beckman Glucose Analyzer) og samtidig erholde prøver fra port- og leverårene. Prøvetagningen ble utført ved hjelp av prøvetagningskateteret skrått plassert under generell narkose.
Tilstanden for leverglykose avgivelse finner sted når nivå for glykose (mg % >) i leveråren overstiger den for portåren. Leverens opptak av glykose er den motsatte situasjon.
Data for forsøkene finnes i den grafiske fremstilling i fig. 5. Ved "0" min, under kontrollperioden, så er dyret i en tilstand av leverglykoseavgivelse. Pga. den sellektive nerve-avkutting vil dyret forbli i avgivelses tilstand (ved 20 og 55 min.) selv om glykose infuseres i en mengde på
0,5 g/kg kroppsvekt/time via en mesenterialåre.
HDV serotonin injeseres i duodenum (0,8 ml inneholdende
3 jjg serotonin/kg) ved 60 min. Ved 80 min. og 100 min. har HDV serotonin omdannet hepatittglykose avgivelse til opptagelse.
Konklusjonen er :
1) HDV serotonin kan krysse lumen i tarmen og inn i blodet å avgi HDV serotonin til hepatosyttene hvor serotonin
frigjøres, og kan utføre dens farmakologiske funksjon, og 2) HDV serotonin er superpotent.
Den ene intraduodenale injeksjon av serotonin (3 jjg/kg) ga en farmakologisk effekt som ville kreve en intraportal infusjon på 10 - 30 pg/kg kropsvekt/min. i 30 min. (totalt infusert dose av serotonin pr. kg kroppsvekt). Den intraduodenale dose var 1/300 av den nøvendige intraportale dose av det frie hormon.
SUPPLEMENTERENDE FORSØK 4.
HDV serotonin : Intravenøst
Hensikten med forsøket var å demonstrere effektiviteten av HDV serotonin, konstruert fra de ovenfor viste materialer, i en sellektivt nerve-avkuttet hund. Hunden, infusert med glykose, hadde portåreglykoseverdier (mg % mål med Beckman Glucose Analyzer) som er mindre enn leverveneglykose, hvilket indikere en netto leverglykoseavgivelse. Dette frem-går klart av de data som er vist grafisk i fig. 6. Hunden er i en tilstand av glykoseavgivelse for tidspunktene 15, 30 og 40 min. Deretter ble HDV serotonin infusert i en mengde på
0,3 jjg/kg kroppsvekt/min. sammen med glykose. Leverglykoseavgivelse ble umiddelbart omdannet til opptagelse, og ble bibeholdt selv 30 min. etter avslutning av HDV serotonin infusj onen.
Dette eksperiment viser effektiviteten av forskjellige hepatobilære målmolekyler, nemlig biliverdin hvis struktur er vesentlig forskjellig fra N-2,6 diisopropylfenylkar-bamoylimino dieddiksyre anvendt i de tidligere forsøk. Forsøket viser også den typiske HDV "superpotency". I dette forsøk ble HDV serotonin infusert med en hastighet på
0,3 jjg/kg/min. Den nødvendige infusjonshastighet av fri serotonin er 30 mg/kg/min. Potensieringen i dette tilfellet er 100 ganger.
I det etterfølgende vedlegg er vist en klasse av heptobilære billed-dannende midler som sammensatt for å vise mange mulige målsøkende midler for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse. Det er 86 eksempler. Disse er alle satt sammen av en konsultert bio-kjemiker som anvendte som ledende kri-terie at målet må være et annerkjent patobilært middel, og en person med vanlig kjenskap som bio-kjemiker vil være istand til å følge den gitte lære for vellykket anvendelse av disse materialer som et hepatobilært mål for et lipid vesikkel.
VEDLEGG
Substituerte iminodiacetat ( IDA) komplekser.
N-(2,6-diisopropylfenyl karbamoyl metyl) imino dieddiksyre
(DISIDA)
(Hepatolitt)
N-(2,6-dietylfenyl karbamoyl metyl) imino dieddiksyre
(DIDA)
N-(2,6-dimetylfenyl karbamoyl metyl) imino dieddiksyre
(HIDA)
N-(4-isopropylfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre (PIPIDA) N-(4-butylfenyl karbamoylmetyl) iminodieddiksyre (BIDA)
N-(2,3-dimetylfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
N-(3-butylfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
(metabutyl)
N-(2-butylfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
(ortobutyl)
N-(4-tertiært butylfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
(paratertiært butyl)
N-(3-butoksyfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
(meta butoksy)
N-(2-heksyloksyfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
(orto heksyloksy)
N-(4-heksyloksyfenyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
(para heksyloksy)
Azo substituert iminodieddiksyre
iminodikarboksymetyl-2-naftyl keton
fthalein komplekson
N-(5, pregnen-3-yS-ol-2-oyl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre 3oc: 7<x: 12<X: trihydroksy-24-norcol anyl-23-iminodieddiksyre N-(3-bromo-2, 4, 6-trimetylfenylkarbamoyl metyl) iminodieddiksyre
Benzimidazol metyl iminodieddiksyre N-(3-cyano-4, 5-dimetyl-2-pyrryl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
N-(3-cyano-4-metyl-5-benzyl-2-pyrryl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre
Andre derivater av N-(3-cyano-4-metyl-2-pyrryl karbamoyl metyl) iminodieddiksyre etylendiamin - N,N - bis ( -2-hydroksy-5-bromofenyl acetat
N'acyl og N'sulfonyl etylen diamin - N,N dieddiksyre N1 substituert derivater av etylen diamin - N,N-dieddiksyre (EDDA)
N' - (p-t-butylbenzoyl) EDDA N' - (benzensulfonyl) EDDA N<1>- (p-klorbenzensulfonyl) EDDA
N<1>- (p-etylbenzensulfonyl) EDDA
Hepatobilære farvestoffer
rose benegal
kongo rødt
bromosulfthaiein bromofenol blått fenolfthalein
toluidin blått indocyanin grønt Hepatobilære kontrastmidler iodiparaid
ioglycaminsyre - (Biligram)
Gallesalter
bilirubin
kolyglycyliodohistamin tyroksinglukuronid Hepatobilære tiol komplekser penicillamin
-merkaptoisosmørsyre dihydrotioktinsyre 6-merkaptopurin ketoksal-bis (tiosemikarbazone)
Hepatobilære amin komplekser
1 - hydrazinofthalazin (hydralazin) sulfonyl urea
Hepatobilære amino syre Schiff base komplekser pyridoksyliden-glutamat
pyridoksyliden-isoleucin
pyridoksyliden-fenylalanin
pyridoksyliden-tryptofan
pyridoksyliden-5-metyl tryptofan
ytterligere pyridoksyliden-aminater 3-hydroksy-4-formyl-pyriden-glutaminsyre
Forskjellige hepatobilære komplekser tetracyklin
7-karboksy-8-hydroksyquinolin
fenolfthalekson
eosin
verograffin
Egnede sukkerderivater som kan anvendes for spesiell hepatosytt målsøking. Galaktose (1-6) Galaktose (1-1') diglyserid (DGDG)
Galaktose B (1-4) Glykose (1-1') diglyserid
(Laktose)
Galaktose B (1-4) Glykose (1-1') keramid (Laktose) f.eks., cytolipin H
Claims (4)
1. Blanding for intern administrasjon ved terapeutisk behandling av varmblodede dyr, karakterisert ved at den består av:
en første komponent som er en medisinsk eller et diagnostisk middel, idet denne første komponent er innkapslet i eller assosiert med,
en andre komponent som omfatter en lipid membranstruktur i form av vesikkeler eller liposomer, og
en tredje komponent som er molekyl med en fet substituent festet til vesikkelveggen og en målsubstituent valgt fra klassen bestående av de kjemiske forbindelser som er klassifisert biologisk som galletiltrukkede forbindelser.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensatt dose av en leverterapeutisk forbindelse, karakterisert ved å samarbeide forbindelsen med en lipid vesikkel og tilknytte et kjemisk målmolekyl til vesikkelen, idet målmolekylet har en preferensiell affinitet for hepatobilære reseptorer.
3. Blanding for inter administrasjon ved avlevering av en effektiv dose av en forbindelse til leveren i et varmblodet dyr, karakterisert ved :
en lipid vesikkel definert av en bipolar vegg og inneholdende en farmakologisk last påtenkt for intern utnyttelse av leveren, samt en forbindelse bestående av en lipofil substituent fastholdt i veggen av vesikkelen og forenet med et
forbindelsesmolekyl til en målsubstituent valgt fra klassen bestående av de forbindelser som er klassifisert som galletiltrukkede, hvilen målsubstituent er orientert i et
tredimensjonalt rom og utstrekker seg bort fra vesikkelveggen .
4. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den tredje komponent, målsubstituenten er et substituert iminodiacetat kompleks.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45627083A | 1983-01-06 | 1983-01-06 | |
PCT/US1986/001421 WO1988000474A1 (en) | 1983-01-06 | 1986-07-10 | Hepatocyte directed vesicle delivery system |
CA000575765A CA1333359C (en) | 1986-06-24 | 1988-08-26 | Dental therapy by vesicle delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881058D0 NO881058D0 (no) | 1988-03-09 |
NO881058L true NO881058L (no) | 1988-05-10 |
Family
ID=25672081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO88881058A NO881058L (no) | 1983-01-06 | 1988-03-09 | Hepatosytt rettet vesikkel avleveringssystem. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4603044A (no) |
EP (1) | EP0274467B1 (no) |
JP (1) | JPH01500747A (no) |
AU (1) | AU607682B2 (no) |
DE (1) | DE3685440D1 (no) |
DK (1) | DK169502B1 (no) |
FI (1) | FI881042A (no) |
NO (1) | NO881058L (no) |
WO (1) | WO1988000474A1 (no) |
Families Citing this family (193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6090406A (en) * | 1984-04-12 | 2000-07-18 | The Liposome Company, Inc. | Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants |
US5916588A (en) * | 1984-04-12 | 1999-06-29 | The Liposome Company, Inc. | Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use |
US4863896A (en) * | 1984-05-03 | 1989-09-05 | Technology Unlimited, Inc. | Diabetic control by combined insulin forms |
US4767615A (en) * | 1984-05-03 | 1988-08-30 | Technology Unlimited, Inc. | Dental therapy by vesicle delivery |
US4761287A (en) * | 1984-05-03 | 1988-08-02 | Technology Unlimited, Inc. | Diabetes control by serotonin |
US4740375A (en) * | 1985-02-25 | 1988-04-26 | Technology Unlimited, Inc. | Gelcores |
US4828982A (en) * | 1985-05-28 | 1989-05-09 | Becton, Dickinson & Company | Vesticles and use thereof in an enzyme assay |
NZ217821A (en) * | 1985-10-10 | 1989-07-27 | Biotech Australia Pty Ltd | Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof |
US5023086A (en) * | 1987-03-13 | 1991-06-11 | Micro-Pak, Inc. | Encapsulated ionophore growth factors |
US5000960A (en) * | 1987-03-13 | 1991-03-19 | Micro-Pak, Inc. | Protein coupling to lipid vesicles |
PH26549A (en) * | 1987-04-03 | 1992-08-19 | Meito Sangyo Kk | Mannobiose derivatives |
US5807832A (en) * | 1987-06-09 | 1998-09-15 | Biotech Australia Pty Limited | Oral delivery of biologically active substances bound to vitamin B12 |
DE3853079T3 (de) * | 1987-12-04 | 2000-11-09 | Liposome Co Inc | Liposome hoher stabilität und verfahren zur herstellung und verwendung. |
ATE99164T1 (de) | 1988-08-22 | 1994-01-15 | Technology Unlimited Inc | Zahnbehandlung durch freisetzung von vesikeln. |
US4942036A (en) * | 1988-08-25 | 1990-07-17 | Blair Geho W | Therapy by vesicle delivery to the hydroxyapatite of bone |
US5026558A (en) * | 1989-01-31 | 1991-06-25 | University Of Southern California | Targeting drugs to hepatocytes in the liver |
US5104661A (en) * | 1989-08-14 | 1992-04-14 | Technology Unlimited, Inc. | Reverse loading of liposomes |
US20020150539A1 (en) | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US5230882A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US6088613A (en) * | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
US6001335A (en) * | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5469854A (en) * | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5656211A (en) * | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
US5305757A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US6146657A (en) * | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5773024A (en) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5213810A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-25 | American Cyanamid Company | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
US5190822A (en) * | 1990-04-20 | 1993-03-02 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Surface-modifiable liposome and process for producing surface-modified liposome |
AU707085B2 (en) * | 1991-04-02 | 1999-07-01 | Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited | Oral delivery systems for microparticles |
DE69221568T2 (de) * | 1991-04-02 | 1998-03-19 | Biotech Australia Pty Ltd | Systeme zur oralen freisetzung von mikropartikeln |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
CA2070061C (en) * | 1991-06-07 | 2004-02-10 | Shigeyuki Takama | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
US7083572B2 (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
US5534499A (en) * | 1994-05-19 | 1996-07-09 | The University Of British Columbia | Lipophilic drug derivatives for use in liposomes |
US5736121A (en) * | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
GB9420390D0 (en) * | 1994-10-10 | 1994-11-23 | Nycomed Salutar Inc | Liposomal agents |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5830430A (en) * | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
US5997898A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US6033645A (en) * | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US6139819A (en) * | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
ATE345682T1 (de) | 1996-05-01 | 2006-12-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
US7157282B2 (en) * | 1996-06-12 | 2007-01-02 | Spectromedical Inc. | Quality control material for reagentless measurement of analytes |
US6828152B2 (en) | 1996-06-12 | 2004-12-07 | Spectromedical Inc. | Quality control material for reagentless measurement of analytes |
GB9612264D0 (en) * | 1996-06-12 | 1996-08-14 | Samsoondar James | Quality control material for monitoring calibration of instruments designed to measure serum and plasma specimen integrity |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
AU736056B2 (en) * | 1996-09-11 | 2001-07-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6143276A (en) * | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6090800A (en) * | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US7452551B1 (en) | 2000-10-30 | 2008-11-18 | Imarx Therapeutics, Inc. | Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
EP1005327A1 (en) * | 1997-07-02 | 2000-06-07 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal constructs for diagnostic and therapeutic uses |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
GB9721901D0 (en) | 1997-10-16 | 1997-12-17 | Univ Manchester | Particles |
EP1903114A3 (en) | 1997-12-01 | 2008-07-23 | Neose Technologies, Inc. | Enzymatic synthesis of gangliosides |
US6123923A (en) * | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US6320017B1 (en) * | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
US7871641B2 (en) * | 1998-05-19 | 2011-01-18 | Sdg, Inc. | Hepatocyte-targeting vehicle for delivery of glargine insulin to a mammal |
US7169410B1 (en) | 1998-05-19 | 2007-01-30 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
AU3999699A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
WO2000059473A1 (en) | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Compositions and methods for treating lymphoma |
US6723338B1 (en) * | 1999-04-01 | 2004-04-20 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for treating lymphoma |
US7311924B2 (en) | 1999-04-01 | 2007-12-25 | Hana Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
US7244450B2 (en) * | 1999-04-01 | 2007-07-17 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for treating lymphoma |
WO2000069898A2 (en) | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Arbor Vita Corporation | Molecular interactions in allergy cells |
DK1190056T3 (da) | 1999-07-07 | 2007-07-30 | Zymogenetics Inc | Human cytokin receptor |
US20050037505A1 (en) * | 2000-05-11 | 2005-02-17 | James Samsoondar | Spectroscopic method and apparatus for analyte measurement |
US6949384B2 (en) * | 2001-12-21 | 2005-09-27 | Spectromedical Inc. | Method for monitoring degradation of Hb-based blood substitutes |
US7449339B2 (en) * | 1999-11-23 | 2008-11-11 | Nir Diagnostics Inc. | Spectroscopic method and apparatus for total hemoglobin measurement |
AU5077401A (en) | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Sangamo Biosciences Inc | Cells for drug discovery |
DK1436003T3 (da) | 2001-05-24 | 2010-03-15 | Zymogenetics Inc | TACI-immunoglobulin-fusionsproteiner |
WO2003027247A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Sangamo Biosciences, Inc. | Modulation of stem cells using zinc finger proteins |
EP2298354B1 (en) | 2001-10-10 | 2014-03-19 | ratiopharm GmbH | Remodelling and glycoconjugation of interferon-beta |
MXPA04003333A (es) | 2001-10-10 | 2006-02-22 | Neose Technologies Inc | Remodelado y glicoconjugacion de peptidos. |
US7494804B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-02-24 | Zymogenetics, Inc. | Polynucleotide encoding cytokine receptor zcytor17 multimer |
PT2230299E (pt) | 2002-01-18 | 2012-03-02 | Zymogenetics Inc | Novo ligando de citocina zcytor17 |
JP2005535575A (ja) * | 2002-04-11 | 2005-11-24 | ザイモジェネティクス インコーポレイティッド | 卵巣癌を治療するためのインターロイキン−24の使用法 |
US7273620B1 (en) | 2002-05-20 | 2007-09-25 | University Of British Columbia | Triggered release of liposomal drugs following mixing of cationic and anionic liposomes |
CA2519092C (en) | 2003-03-14 | 2014-08-05 | Neose Technologies, Inc. | Branched water-soluble polymers and their conjugates |
US20070026485A1 (en) | 2003-04-09 | 2007-02-01 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7888121B2 (en) | 2003-08-08 | 2011-02-15 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for targeted cleavage and recombination |
JP4555292B2 (ja) | 2003-08-08 | 2010-09-29 | サンガモ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 標的化された切断及び組換えの方法及び組成物 |
WO2005028630A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Sangamo Biosciences, Inc. | Engineered zinc finger proteins for regulation of gene expression |
WO2005061548A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Nono Inc. | Polypeptides for modulating binding of trp channel proteins and trp-associated proteins. |
WO2005100393A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for modulating cardiac contractility |
AU2005232665B2 (en) * | 2004-04-08 | 2010-05-13 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating neuropathic and neurodegenerative conditions |
ATE450251T1 (de) * | 2004-05-17 | 2009-12-15 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Liposomale formulierungen mit dihydrosphingomyelin und verfahren zu ihrer verwendung |
US20060063231A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Sangamo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for protein production |
KR100695742B1 (ko) | 2004-11-30 | 2007-03-19 | 한국원자력연구소 | 마이크로파 조사를 이용한 disida 및 그 유도체 또는 메브로페닌의 제조 방법 |
AU2006203792B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-11-03 | Ratiopharm Gmbh | Glycopegylated Granulocyte Colony Stimulating Factor |
EP2192132A3 (en) | 2005-02-08 | 2010-08-18 | ZymoGenetics, Inc. | Anti-IL-20, anti-IL22 and anti-IL-22RA antibodies and binding partners and methods of using in inflammation |
EP1869075B1 (en) * | 2005-02-28 | 2012-04-11 | Sangamo BioSciences, Inc. | Anti-angiogenic methods and compositions |
EP2386571B1 (en) | 2005-04-08 | 2016-06-01 | ratiopharm GmbH | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
WO2006122079A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Zymogenetics, Inc. | Il-31 monoclonal antibodies and methods of use |
EP3214095B1 (en) | 2005-05-12 | 2019-12-11 | ZymoGenetics, Inc. | Compositions and methods for modulating immune responses |
DE102005023442A1 (de) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH | Haushaltgerät zur Pflege von Wäschestücken insbesondere Wäschetrockner |
EP3391876B1 (en) | 2005-05-23 | 2021-03-10 | SDG, Inc. | Lipid construct for delivery of insulin to a mammal |
AU2012247063B2 (en) * | 2005-05-23 | 2015-07-30 | Sdg, Inc. | Lipid construct for delivery of insulin to a mammal |
US20110135725A1 (en) | 2005-05-23 | 2011-06-09 | Sdg, Inc. | Lipid Construct for Delivery of Insulin to a Mammal |
KR101389226B1 (ko) * | 2005-05-23 | 2014-04-25 | 에스디지,인코포레이티드 | 포유동물에게 인슐린을 전달하기 위한 지질 구조물 |
CA2609376A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Sdg, Inc. | Lipid construct for delivery of interferon to a mammal |
US20070218117A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Sdg, Inc. | Supra molecular construct for delivery of interferon to a mammal |
EP1913149A4 (en) * | 2005-07-26 | 2009-08-05 | Sangamo Biosciences Inc | TARGETED INTEGRATION AND EXPRESSION OF EXOGENOUS NUCLEIC ACID SEQUENCES |
WO2007062399A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oncogenic ras-specific cytotoxic compound and methods of use thereof |
PT1963369E (pt) | 2005-11-28 | 2013-05-28 | Zymogenetics Inc | Antagonistas de il-21 |
WO2007106769A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Zymogenetics, Inc. | Antibodies that bind both il-17a and il-17f and methods of using the same |
BRPI0717505B8 (pt) | 2006-10-04 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | conjugado de peptídeo e formulação farmacêutica |
SI2662091T1 (sl) | 2006-12-01 | 2019-01-31 | Novartis Ag | Protitelesa proti P-selektinu in postopki za njihovo uporabo za zdravljenje vnetnih bolezni |
KR100700419B1 (ko) | 2006-12-22 | 2007-03-28 | 한국원자력연구소 | 마이크로파 조사를 이용한 disida 및 그 유도체 또는메브로페닌의 제조 방법 |
CA2683145C (en) | 2007-04-27 | 2018-06-12 | Katherine E. Lewis | Antagonists to il-17a, il-17f, and il-23p19 and methods of use |
US9145453B2 (en) * | 2007-09-28 | 2015-09-29 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
US8962015B2 (en) | 2007-09-28 | 2015-02-24 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
US20100080773A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Sdg, Inc. | Orally Bioavailable Lipid-Based Constructs |
US8846053B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-09-30 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
EP2224912B1 (en) | 2008-01-02 | 2016-05-11 | TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
EP2247304B1 (en) | 2008-04-02 | 2016-05-25 | MacroGenics, Inc. | Her2/neu-specific antibodies and methods of using same |
ES2654937T3 (es) | 2008-04-02 | 2018-02-15 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos para el complejo BCR y procedimientos de uso de los mismos |
WO2009136965A1 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Sequella, Inc. | Compositions and methods comprising capuramycin analogues |
CA2726845C (en) | 2008-06-04 | 2017-09-26 | Macrogenics, Inc. | Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same |
CN104119242B (zh) | 2008-10-09 | 2017-07-07 | 泰米拉制药公司 | 改善的氨基脂质和递送核酸的方法 |
WO2010054401A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
US8940690B2 (en) | 2009-01-28 | 2015-01-27 | National Institutes Of Health (Nih) | Synthetic conjugates and uses thereof |
MA33064B1 (fr) | 2009-01-28 | 2012-02-01 | Smartcells Inc | Systemes à base de conjugués pour administration contrôlée de médicaments |
BRPI1007466A2 (pt) | 2009-01-28 | 2018-06-12 | Smartcells Inc | conjugado de insulina cristalina, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba |
EP2391216A4 (en) | 2009-01-28 | 2013-06-19 | Smartcells Inc | EXTINGUISHING EXTRACTED SUBSTANCES AND THEIR USE |
EP3243504A1 (en) | 2009-01-29 | 2017-11-15 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation |
AU2010223967B2 (en) | 2009-03-12 | 2015-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes |
WO2010107519A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Smartcells, Inc. | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
WO2010107520A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Smartcells, Inc. | Soluble non-depot insulin conjugates and uses thereof |
JP5889783B2 (ja) | 2009-05-05 | 2016-03-22 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションTekmira Pharmaceuticals Corporation | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
NZ596186A (en) | 2009-05-05 | 2014-03-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lipid compositions |
TR201811076T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-08-27 | Arbutus Biopharma Corp | Geliştirilmiş lipit formulasyonu. |
US20120258104A1 (en) | 2009-07-22 | 2012-10-11 | Cenix Bioscience Gmbh | Delivery System and Conjugates For Compound Delivery Via Naturally Occurring Intracellular Transport Routes |
AP3574A (en) | 2009-08-14 | 2016-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus |
EP3275898B1 (en) | 2009-11-05 | 2024-06-05 | Osaka University | Therapeutic agent for autoimmune diseases or allergy, and method for screening for the therapeutic agent |
EP3296398A1 (en) | 2009-12-07 | 2018-03-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions for nucleic acid delivery |
WO2011075656A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | The University Of British Columbia | Methods and compositions for delivery of nucleic acids |
WO2011085990A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Institut Pasteur Korea | Anti - infective pyrido (1,2 -a) pyrimidines |
US9556248B2 (en) | 2010-03-19 | 2017-01-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hepatocyte growth factor fragments that function as potent met receptor agonists and antagonists |
WO2011139911A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated single stranded rna |
DK2575764T3 (en) | 2010-06-03 | 2017-08-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | BIODEGRADABLE LIPIDS FOR THE ACTIVATION OF ACTIVE AGENTS |
JP2013535467A (ja) | 2010-07-28 | 2013-09-12 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 組換えにより発現されたインスリンポリペプチドおよびその使用 |
WO2012015691A2 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Smartcells, Inc. | Recombinant lectins, binding-site modified lectins and uses thereof |
EP2598170A4 (en) | 2010-07-28 | 2016-07-06 | Smartcells Inc | MEDICAMENT-LIGAND CONJUGATES, THEIR SYNTHESIS AND CORRESPONDING INTERMEDIATES |
US20130202652A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-08-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
WO2012016184A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
WO2012056008A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Jonas Nilsson | Diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
US9339513B2 (en) | 2010-11-09 | 2016-05-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes |
WO2012082382A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Trustees Of Dartmouth College | Carrier-linked magnetic nanoparticle drug delivery composition and method of use |
CA2824526C (en) | 2011-01-11 | 2020-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pegylated lipids and their use for drug delivery |
CA2841710C (en) | 2011-07-15 | 2021-03-16 | The General Hospital Corporation | Methods of transcription activator like effector assembly |
JP6250543B2 (ja) | 2011-09-27 | 2017-12-20 | アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ジ脂肪族置換peg化脂質 |
EP2852615B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-17a/f il-23 bispecific antibodies and their uses |
US9890364B2 (en) | 2012-05-29 | 2018-02-13 | The General Hospital Corporation | TAL-Tet1 fusion proteins and methods of use thereof |
US20150267176A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-09-24 | The General Hospital Corporation | Transcription activator-like effector (tale) - lysine-specific demethylase 1 (lsd1) fusion proteins |
CA2891656C (en) | 2012-11-20 | 2021-05-04 | Spectrum Pharmaceuticals | Method for the preparation of liposome encapsulated vincristine |
WO2014124284A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | The General Hospital Corporation | Tale transcriptional activators |
EP2970986B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-05-06 | The General Hospital Corporation | Rna-guided targeting of genetic and epigenomic regulatory proteins to specific genomic loci |
US10760064B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-09-01 | The General Hospital Corporation | RNA-guided targeting of genetic and epigenomic regulatory proteins to specific genomic loci |
US10011850B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-07-03 | The General Hospital Corporation | Using RNA-guided FokI Nucleases (RFNs) to increase specificity for RNA-Guided Genome Editing |
WO2015051052A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucose-responsive insulin conjugates |
US10300073B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-05-28 | The Regents Of The University Of California | Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation |
CN114642735A (zh) | 2015-01-21 | 2022-06-21 | 菲泽尔克斯公司 | 用于将治疗剂和诊断剂递送到细胞中的方法、组合物和系统 |
WO2016180986A1 (en) | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii (Cnic) | Mirna compositions for the treatment of mature b-cell neoplasms |
TWI678213B (zh) | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
US9512446B1 (en) | 2015-08-28 | 2016-12-06 | The General Hospital Corporation | Engineered CRISPR-Cas9 nucleases |
US9926546B2 (en) | 2015-08-28 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Engineered CRISPR-Cas9 nucleases |
CR20180365A (es) | 2015-12-16 | 2018-09-28 | Amgen Inc | PROTEÍNAS DE UNIÓN AL ANTÍGENO BISPECÍFICO DE ANTI-TL1A/ANTI-TNF-a Y SUS USOS |
US10519442B2 (en) | 2016-02-11 | 2019-12-31 | City Of Hope | Twist signaling inhibitor compositions and methods of using the same |
US11779657B2 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-10 | City Of Hope | Compositions and methods for mitochondrial genome editing |
US10646540B2 (en) | 2016-11-18 | 2020-05-12 | City Of Hope | Peptide inhibitors of twist |
CN110612114A (zh) | 2017-03-13 | 2019-12-24 | Sdg公司 | 具有增强的稳定性的基于脂质的纳米颗粒 |
US11077173B2 (en) | 2017-03-13 | 2021-08-03 | Sdg, Inc. | Lipid-based nanoparticles and methods using same |
WO2019086626A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii (F.S.P.) | MIRNAs AND COMBINATIONS THEREOF FOR USE IN THE TREATMENT OF HUMAN B CELL NEOPLASIAS |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4091088A (en) * | 1975-02-19 | 1978-05-23 | Australian Atomic Energy Commission | Phenolic amino-carboxylic acid complexes for forming radiopharmaceuticals |
CH607920A5 (no) * | 1976-05-31 | 1978-12-15 | Solco Basel Ag | |
EP0009842B1 (en) * | 1978-10-02 | 1982-11-10 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Liposomes for drug delivery and composition containing a liposome drug system |
US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
DE2855334A1 (de) * | 1978-12-21 | 1980-07-10 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markiertes (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetat zur leberfunktionsdiagnostik und verfahren zur herstellung |
US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
CA1165238A (en) * | 1980-03-12 | 1984-04-10 | Demetrios P. Papahadjopoulos | Activated liposomes and method |
US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
JPS61112021A (ja) * | 1984-11-06 | 1986-05-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脂質膜構造体 |
EP0211042A1 (en) * | 1985-01-18 | 1987-02-25 | Cooper-Lipotech, Inc. | Liposome composition and method |
-
1984
- 1984-05-03 US US06/606,714 patent/US4603044A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-10 AU AU61413/86A patent/AU607682B2/en not_active Ceased
- 1986-07-10 EP EP86904629A patent/EP0274467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 JP JP61503988A patent/JPH01500747A/ja active Pending
- 1986-07-10 DE DE86904629T patent/DE3685440D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 WO PCT/US1986/001421 patent/WO1988000474A1/en active IP Right Grant
-
1988
- 1988-03-07 FI FI881042A patent/FI881042A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 DK DK125688A patent/DK169502B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NO NO88881058A patent/NO881058L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK125688A (da) | 1988-03-09 |
EP0274467A1 (en) | 1988-07-20 |
FI881042A0 (fi) | 1988-03-07 |
DK169502B1 (da) | 1994-11-14 |
AU607682B2 (en) | 1991-03-14 |
US4603044A (en) | 1986-07-29 |
JPH01500747A (ja) | 1989-03-16 |
NO881058D0 (no) | 1988-03-09 |
AU6141386A (en) | 1988-02-10 |
EP0274467A4 (en) | 1988-06-16 |
DK125688D0 (da) | 1988-03-09 |
WO1988000474A1 (en) | 1988-01-28 |
DE3685440D1 (no) | 1992-06-25 |
EP0274467B1 (en) | 1992-05-20 |
FI881042A (fi) | 1988-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO881058L (no) | Hepatosytt rettet vesikkel avleveringssystem. | |
CN101917971A (zh) | 口服生物利用的基于脂质的结构 | |
Rózsa et al. | Evidence for a role of capsaicin-sensitive mucosal afferent nerves in the regulation of mesenteric blood flow in the dog | |
Gompf et al. | 3-Monoiodothyronamine: the rationale for its action as an endogenous adrenergic-blocking neuromodulator | |
BRPI0619565A2 (pt) | composições lipossÈmicas | |
CN109528655A (zh) | 一种双载药脂质体及其制备和应用 | |
EP1906972B1 (en) | LPA2 receptor agonist for treating diarrhea | |
AU780503B2 (en) | Pharmaceutical compositions of tetrac and methods of use thereof | |
CN108057023A (zh) | 重构的hdl配制剂 | |
US4761287A (en) | Diabetes control by serotonin | |
RU2411935C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе доксорубицина и фосфолипидных наночастиц для лечения онкологических заболеваний | |
Fahr et al. | Liposomal formulations of cyclosporin A: a biophysical approach to pharmacokinetics and pharmacodynamics | |
EP0355095B1 (en) | Pharmacological agent-lipid solution preparation | |
CN104546722B (zh) | 米铂脂质体和制法 | |
WO2004073694A1 (en) | Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels | |
KR100347862B1 (ko) | 안티글루코코르티코이드약제 | |
CN109893653A (zh) | Pde9抑制剂的新用途 | |
Shah et al. | Effect of co‐administration of intralipidTM on the pharmacokinetics of cyclosporine in the rabbit | |
US7378385B2 (en) | Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors | |
Athanikar et al. | Chlorpheniramine. II. Effect of the first-pass metabolism on the oral bioavailability in dogs | |
KR20010052305A (ko) | 약제 조성물 | |
JPS59222410A (ja) | 薬物保持リポソ−ム製剤 | |
Leclaire et al. | Effect of renal interstitial infusion of L-dopa on sodium and phosphate excretions | |
Hirnle et al. | Liposomes containing blue dye for preoperative lymph node staining: Distribution and stability in dogs after endolymphatic injection | |
JPH03502924A (ja) | 高度に完全なリポソームおよびその製剤法と用途 |