NO834083L

NO834083L - Antimykotisk middel med hoey virksom stoffrigjoering i form av gelsystemer

Info

Publication number: NO834083L
Application number: NO834083A
Authority: NO
Inventors: Miklos Von Bittera; Dieter Hoff; Karl Heinz Buechel; Manfred Plempel; Erik Regel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-11-27
Filing date: 1983-11-09
Publication date: 1984-05-28
Also published as: HU187612B; EP0113009A3; DE3244027A1; ES8406192A1; DK541783A; KR840006767A; EP0113009A2; AR231397A1; CA1209916A; JPS59108713A; DK541783D0; IL70320A0; ES527566A0

Description

Oppfinnelsen vedrører nye gelformuleringer av de kjente antimykotiske azolderivater, som har en høyere fri-gjøring av de virksomme stoffer og derved muliggjør en kort-tidsterapi.

For behandling av mykoser hos mennesker, fremfor alt hudmykoser, er det allerede blitt kjent tilberedninger av antimykotiske derivater. Disse tilberedninger krevdes for full-stendig sanering 14 til 21 dagers terapitid.

For å komme til en nedsettelse av terapivarigheten krever man spesielt for eliminering av kimene, resp. for å oppnå en mykologisk sanering, en viss depot-yirkning og en høyere biodisponerbarhet av de virksomme stoffer. Dertil er kjente formu-leringer bare begrenset egnet for de av tilstedeværende virksomme stofftilbud oppløser bare en liten del seg i væskevolumet på infeksjonsstedet. Når man nå ved hjelp av eller uten ytterligere økning av virksom stoffkonsentrasjonen, vil oppnå en nedsettelse av terapivarigheten må man sørge for en optimal biodisponerbarhet av det virksomme stoff.

Det ble nå funnet at slike gelformuleringer av antimykotiske azolderivater som ved siden av vanlige formulerings-stoffer inneholder 1-5 % benzylalkohol, 2,5-35 % spredemiddel og geldannere frigjøres det virksomme stoff i høyere grad, og derved muliggjøres en nedsettelse av terapivarigheten til 1 dag. Denne effekt av den høyere virksomme stoff-frigjøring kan oppnås inntil en tierpotens.

Virksomme stoffer som kan formuleres på denne måte, er alle antimykotisk virksomme derivater, spesielt imidazol- og triazolderivater. De. er tilstede i middel ifølge oppfinnelsen i mengder på 0,05 % til 1 %, fortrinnsvis 0,1 til 1 %.

Eksempelvis skal det nevnes forbindelse med neden-stående formler:

Tallrike ytterligere antimykotisk virksomme azolderivater er kjent av DE-OS 24 30 039. De kan likeledes tjene som virksomme stoffer i midlene ifølge oppfinnelsen.

Med spredemidler forstås oljeaktige væsker som for-deler seg godt på huden . (R. Keymer. Phar. Ind. 32 (1970) 577-581). For midlene ifølge oppfinnelsen egner det som spredemiddel spesielt følgende forbindelser: Silikonoljer av forskjellig viskositet.

Fettsyreestere som etylstearat, di-n-butyl-adipat, laurinsyreheksylester, dipropylen-glykolpelargonat, estere, av en forgrenet fettsyre av midlere kjedelengde med mettede fettalkoholer c^ Q~ c^ Qr isopropylmyristat, isopropylpalmitat, capryl/ caprinsyrestere av mettede fettalkoholer av kjedelengde C±2~ C18' isopropyl stearat, isopropylisostearat, oljesyreoleylester, olje-syredecylester, eyloleat, melkesyreetylester, voksaktige fettsyreestere, som kunstige andegumpkjertelfett, dibutylftalat, adipinsyrediisopropyleter, de sistnevnte beslektede esterbland-inger, polyol-fettsyreestere, o.l.

Triglycerider, som capryl/caprinsyretriglycerid, triglyceridblandinger med plantefettsyre av kje'delengde cg~c^2eller andre spesielt valgte naturlige fettsyrer, partialglycerid-blandinger av mettede eller umettede eventuelt også hydroksyl-

gruppeholdige fettsyrer, monoglycerider av Cg-C-^-f ettsyren,

o.l.

Fettalkoholer, som isotridecylalkohol, 2-oktyl-dodecanol, cetylstearyl-alkohol, oleylalkohol.

Fettsyrer, som f. eks. oljesyre.

Spesielt godt egnede spredende oljer er følgende: Isopropylmyristat, isopropylpalmitat, capryl/caprinsyreestere

av mettede fettalkoholer av kjedelengde ci2~C18'vo'csakti<? fettsyreestere, som kunstig andegumpkjertelfett, silikonolje, isopropylmyristat/isopropylstearat/isopropylpalmitatblanding, isopropylstearat og isopropylisostearat.

Følgende ytterligere hjelpe- og/eller formulering-grunnhjelpestoffer, kan anvendes etter fremstilling av midlene ifølge oppfinnelsen: Glycerol, parafin tyktflytende, parafin tyntflytende, trietanolamin, collagen, allantoin, novantisolsyre, parfyme-olje .

Som geldanner anvender man cetylstearylalkohol med ca. 3 0 mol etylenoksyd, eventuelt i blanding med polyol-fettsyreestere i konsentrasjoner på 10 - 30 %.

Som ytterligere geldannere kommer det dessuten på tale slike makromolekylære forbindelser som oppløser seg, relativt kan svelle såvel i vann som også i organiske oppløsningsmidler.

Følger man en inndeling av makromolekylære hjelpe-stoffer (Keipert et al., Die Pharamizie 28, 145-183 (1973)), så kommer det fremfor alt til anvendelse ioniske makromolekyler og deres saltformer. Dette er blandt annet polyakrylsyre, polymetakrylsyre, og dens salter, som f. eks. en svak kryssbundet polyakrylsyre av ekstrem høy molekylvekt, som ved tilsetning av en alkali danner en klar gelstruktur. I tilfelle polymetakrylsyre og/eller dens salter kreves 1 - 5 %.

Som oppløsningsmiddel er det egnet vann og også alle med vann blandbare oppløsningsmidler. I betraktning kommer f. eks. alkanoler som etanol og isopropylalkohol, bensylalkohol, propylenglykol, metylcellusolve, cellosolve, ester, morfoliner, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, tetrahydrofuran, cykloheksanon.

Det kan ved fremstillingen av formuleringen ifølge oppfinnelsen anvendes et eller flere oppløsningsmidler.

De antimykotiske geler ifølge oppfinnelsen frem-stilles ved at en blanding av en eller flere antimykotiske azolderivater, 1 - 5 % bensylalkohol, 2,5 - 35 % spredemiddel som geldanner 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol. etylenoksyd, smeltes ved 110°C ved nitrogengassbehandling, forenes under trykk med vannfasen (100°C) og avkjøles under langsom om-røring til 25°C.

Azolderivatene anvendes derved i mengder på 0,05 - 1 %, fortrinnsvis 0,1 - 1 %.

Vannfasen består av 35 - 55 % avmineralisert vann.

Eksempel 1

Fase II innrøres langsomt i fase I ved minst 95°C. Ved 60°C utlignes eventuelle vanntap og videreomrøres langsomt til 50°C. Avkjøles fra 50°C uten omrøring til 25°C (for å unngå luftinnslutninger resp. å ikke påvirke geldannelsen negativt).

På analog måte arbeides ved eksemplene 2-6.

Eksempel 2

Eksempel 7

Fase I innarbeides porsjonsvis langsomt under om-røring i fase II.

På analog måte arbeides ved eksemplene 8 og 9. Eksempel 8

Virksomhetsprøve av midlene ifølge oppfinnelsen

på trichophyton-infiserte marsvin.

Som prøvemiddel til sammenlignende virksomhetsunder-søkelse av formuleringen ifølge oppfinnelsen, ble det anvendt trichophyton-infiserte Pirbright-white-marsvin med en gjennnom-snittlig vekt på 600 g. Dyrene ble barbert på ryggen med en elektrisk barbermaskin således at det ble tilbake ca. 1/10 mm lange hårstumper.

Infeksjonen med trichophyton mentagrophytes fore-gikk ved lett utdrivning av en 24 timer i Sabouraud-nærings-oppløsning kimet sporesuspensjon av frembringere av en ca. 2 x 2 cm stor flate av den barberte rygg på dyrene. Påføringen inneholdt pr. dyr 0,5 ml kimsuspensjon som inneholdt 1 - 3 x10^ infektiøse sopp-partikler.

Ved denne infeksjonsmodus viser det seg 2-3 dager etter infeksjonen de første symptomer av Dermatophytose som rødhet og skurvdannelse på huden. Ved ubehandlede dyr er ca. 14 dager p.i. Dermatophytose maksimalt utpreget: flateaktig håravfall og blodige integumentdefekter innen en betent for-andret skorpet kantsone.

De formuleringene som skulle undersøkes ble appli-sert en gang på den annen dag etter infeksjonen, lokalt på det røde infeksjonsstedet hos dyrene, og lett utdrevet en horn-spatel.

Det ble hver gang påført 0,5 g av formuleringene = 5 mg virksomt stoff. Vurderingen av infeksjonsforløpet fore-gikk daglig inntil 20 dag p.i.

Prøveresultatene fremgår av følgende tabell

Anvender man i stedet for formulering ifølge oppfinnelsen slike som ikke inneholder bensylalkohol og intet spredemiddel, så oppnås en effekt som tilsvarer effekten ved formuleringen ifølge oppfinnelsen, først etter tre gangers appli-kasjon.

Claims

1. Antimykotisk gel med høyere frigjøring av de virksomme stoffer inneholdende azolderivater og vanlige formu-leringshjelpestoffer,karakterisert vedat den inneholder 1 - 5 % bensylalkohol på 2,5 - 35 % spredemiddel og som geldanner enten a) 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol etylenoksyd eller b) 1 - 5 % polyakrylsyre, polymetakrylsyre og/eller salter.

2. Antimykotisk gel ifølge krav 1,karakterisert vedat den som virksomt stoff inneholder clotrimazol med formel

3. Antimykotisk gel ifølge krav 1,karakterisert vedat den som virksomt stoff inneholder bifonazol med formel

4. Antimykotisk gel ifølge krav 1,karakterisert vedat den som virksomt stoff inneholder lombazol med formel

5. Antimykotisk gel ifølge krav 1,karakterisert vedat de inneholder de antimykotiske azolderivater i mengder på 0,05 - 1 %, fortrinnsvis på 0,1 - 1 %.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av antimykotiske geler,karakterisert vedat en blanding av en eller flere antimykotiske azolderivater, 1 - 5 % bensylalkohol, 2,5 - 35 % spredemiddel og -som geldanner 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol etylenoksyd, smeltes ved 110°C forenes under nitrogenbeskyttelse under trykk med vannfasen (100°C) og avkjøles under langsom omrøring til 25°C.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av antimykotiske geler,karakterisert vedat en blanding av clotrimazol 1 - 5 % bensylalkphol, 2,5 - 35 % spredemiddel og som geldanner 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol etylenoksyd, smeltes ved 100°C ved nitrogenbeskyttelse under trykk, forenes med vannfasen (100°C) og avkjøles under langsom omrøring til 25°C.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av antimykotiske gelerkarakterisert vedat en blanding av bifonazol 1 - 5 % bensylalkohol, 2,5 - 35 % spredemiddel og som geldanner 10 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol etylenoksyd, smeltes ved 110°C ved nitrogenbeskyttelse, forenes under trykk med vannfasen (100°C) og avkjøles under langsom omrøring til 25°C.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av antimykotiske gelerkarakterisert vedat en blanding av lombazol, 1 - 5 % bensylalkohol, 2,5 - 35 % spredemiddel og som geldanner 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 3 0 mol etylenoksyd, smeltes ved 110°C under nitrogenbeskyttelse under trykk, forenes med vannfasen (100°C) og avkjøles under langsom omrøring til 25°C.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av antimyktotiske geler,karakterisert vedat en blanding av climbazol, 1 - 5 % bensylalkohol, 2,5 - 35 % spredemiddel som geldanner 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol etylenoksyd, smeltes ved 110°C under nitrogenbeskyttelse under trykk, forenes med vannfasen (100°C), og avkjøles under langsom om-røring til 25°C.

11. Fremgangsmåte til fremstilling av antimykotiske gelerkarakterisert vedat en blanding av 0,05 - 1 %, fortrinnsvis 0,1 - 1 % av et eller flere antimykotiske azolderivater, 1 - 5 % bensylalkohol, 2,5 - 35 %. spredemiddel og geldanner 10 - 30 % cetylstearylalkohol med ca. 30 mol etylenoksyd, smeltes ved<1>10°C under nitrogenbeskyttelse under trykk, forenes med en vannfase (100°C), og avkjøles under langsom om-røring til 25°C.