HU187612B

HU187612B - Process for producing antimycotic gel-compositions with quick dissolution of active agents

Info

Publication number: HU187612B
Application number: HU834039A
Authority: HU
Inventors: Miklos Bittera; Dieter Hoff; Karl H Buechel; Manfred Plempel; Erik Regel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-11-27
Filing date: 1983-11-24
Publication date: 1986-02-28
Also published as: EP0113009A3; DE3244027A1; ES8406192A1; DK541783A; KR840006767A; EP0113009A2; AR231397A1; NO834083L; CA1209916A; JPS59108713A; DK541783D0; IL70320A0; ES527566A0

Description

A találmány tárgya eljárás antimikotikus gélkészítmény előállítására, amely a hatóanyagot gyorsan leadja, és ezzel rövid idejű terápiát tesz lehetővé.

Az emberi mikózis, elsősorban a bőrmikózis kezelésére számos, antimikotikus származékot tartalmazó készítmény ismert. Ezekkel a készítményekkel a teljes eltávolításhoz 14-21 napos terápia szükséges.

A terápiás idő csökkentéséhez, különösen a teljes eltávolításhoz egy bizonyos depot-hatásra és a hatóanyag megfelelő biológiai hozzáférhetőségére van szükség. Emiatt az ismert formulációk csak korlátozottan alkalmazhatók, mert a jelenlegi hatóanyagkínálatnak csak kis része oldódik a fertőzés helyén lévő folyadékmennyiségben. Ha a terápiás idő csökkentését a hatóanyagkoncentráció további növelésével, vagy anélkül akarjuk elérni, úgy gondoskodni kell a hatóanyag optimális biológiai hozzáférhetőségéről.

Azt találtuk, hogy antimikotikus azolszármazékokból készített olyan gélkészítmények, melyek a szokásos segédanyagok mellett 1-5% benzilalkoholt, 2,5-35% terítő anyagot és gélképzőt tartalmaznak, a hatóanyagot gyorsabban szabadítják fel, és így a terápiás időt 1 napra csökkentik. Ezzel a készítménnyel a hatóanyag leadása tízszeresére gyorsítható.

A fenti készítményben hatóanyagként felhasználható valamennyi antimikotikus hatású származék, különösen az imidazol- és triazolszármazékok. A hatóanyag mennyisége a találmány szerinti készítményekben 0,05-1%, előnyösen 0,1-1%. Hatóanyagként felhasználható például a Clotrimazol, (I) képlet difenil-(2-klór-fenil-imidazol-l-il-metán; a Bifonazol, (II) képlet, fenil-(4-fenil-fenil)-imidazol-l-il-metán; a Lombazol, (III képlet, (4-fenilrenil)-(2-klór-fenil)-imidazol-l-iI-metán: és a Climbazol, l-(4-klór-fenoxi)-l-imidazol-l-il-3,3-dimetil-2-butanon.

Számos további antimikotikus hatású azolszármazékot ismertet a 24 30 039 DE közrebocsátási iral. Ezek szintén felhasználhatók a találmány szerinti készítményben.

Terítő anyag alatt olyan olajos folyadékokat értünk, melyek a bőrön különösen jól szétterülnek |R. Kaymer: Pharm. Ind. 32, 577-581 (1970)]. A találmány szerinti készítményekben terítő anyagként különösen jól alkalmazhatók a következő vegyületek:

1. Különböző viszkozitású szilikonolajok.

2. Zsírsav-észterek, így etil-sztearát, di-n-butiladipát, laurinsav-hexilészter, dipropilén-glikolpolargonát, közepes lánchosszúságú elágazó szénláncú zsírsavak és 16-18 szénatomos telített zsíralkoholok észterei, izopropil-mirisztát, izopropilpalmitát, kapril- vagy kaprinsav-észterek 12-18 szénatomos telített zsíralkoholokból, izopropilszlearát, izopropil-izosztearát, olajsav-oleilészter, olajsav- decilészter, etil-oleát, tejsav-etilészter, viasz-szerű zsírsav-észterek, így mesterséges kacsal'artőmirigyzsír, dibutil-ftalát, adipinsav-diizopropilészter és alkalmazott észterkeverékei, valamint poliol-zsírsav-észterek és mások.

3. Trigliceridek, így kapril- vagy kaprinsav-triglicerid, 8-12 szénatomos növényi zsírsav trigliceridkeveréke, telített vagy telítetlen, esetleg hidroxilcsoportot is tartalmazó zsírsavak részleges gliceridkeverékei, valamint 8-10 szénatomos zsírsavak mongliceridjei és mások.

4. Zsiralkoholok, így izotridecil-alkohol, 2-oktildodekanol, cetil-sztearil-alkohol vagy oleil-alkohol.

5. Zsírsavak, így például olajsav.

Különösen előnyös terítő olajok a következők:

izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, kaprilvagy kaprinsav-észterek 12-18 szénatomos telített zsíralkoholokból, viasz-szerű zsírsav-észterek, így mesterséges kacsafartőmirigyzsír, szilikonolajok, izopropil-mirisztát(izopropil-sztearát) (izopropilpalmitát keverék, izopropil-sztearát és izopropilizosztearát.

A találmány szerint előállított készítményekben további segédanyagként alkalmazhatók a glicerin, sűrűn folyó paraffin, hígan folyó paraffin, trietanol-amin, kollagén, allantoin, novantizolsav és parfümolajok.

Gélképzőként mintegy 30 mól etilénoxidot tartalmazó cetil-sztearil-alkoholt alkalmazunk, adott esetben poliol-zsírsav-észterekkel keverve, 10-30% mennyiségben.

Gélképzőként továbbá felhasználhatók olyan makromolekulás vegyületek is, melyek mind vízben, mind szerves oldószerben oldódnak, illetve duzzadnak.

Ha a makromolekulás anyagok ismert felosztását [Keipert et al.: Die Pharmazie, 28, 145-183 (1973)] követjük, úgy elsősorban nem ionos makromolekulák és sói alkalmazhatók. Ilyenek többek között a poliakrilsav, polimetakrilsav és sói, így például az enyhén térhálósított óriás molekulájú poliakrilsavak, melyek alkáli hozzáadására tiszta gelszerkezetet vesznek fel. A polimetakrilsavat és/vagy sóit 1-5% mennyiségben alkalmazzuk.

Oldószerként vizet és bármilyen, vízzel elegyedő oldószert használunk. Szóba jöhetnek például alkanolok, így etanol és izopropil-alkohol, benzil-alkohol, propilén-glikol, metil-celloszolv, celloszolv, észterek, morfolin, dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, tetrahidro-furán és ciklohexanon.

A találmány szerinti készítmények előállításához egy vagy több oldószert használunk.

A találmány szerint az antimikotikus géleket úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több antimikotikus azolszármazékból, 1-5% benzil-alkoholból, 2,5-35% terítő anyagból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxidot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110 ’C hőmérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal (100’C) elegyítjük és lassú kevertetés közben 25 ’C hőmérsékletre lehűtjük.

Az azolszármazékokat 0,05-1%, előnyösen 0,1-1% mennyiségben alkalmazzuk.

A vízfázis 35-55% ionmentesített vízből áll.

1. példa

I fázis: Clotrimazol 1,000 g poliol-zsírsav-észter 23,000 g

187 612 cetilsztearil-alkohol (mintegy 30 mól etilénoxid) 16,000 g izopropil-mirisztát 10,000g benzil-alkohol 3,000 g

A keveréket kevertetés közben 100 °C hőmérsékletre melegítjük.

II fázis: 100 °C hőmérsékletű, ionmentesitett víz 47,00 g

A II fázist legalább 95 °C hőmérsékleten lassan bekeverjük az Ϊ fázisba. Az esetleges vízveszteséget 60 °C hőmérsékleten kiegyenlítjük, és 50 ’C eléréséig lassan tovább kevertetjük. Innen kevertetés nétkül hűtjük 25 °C hőmérsékletig (légzárványok elkerülése miatt, illetve amiatt, hogy a gélképződést nehogy negatív irányban befolyásoljuk).

Analóg módon állíthatók elő a 2-6. példákban ismertetett készítmények.

6. példa

2. példa

Bifonazol	1,00 g
poliol-zsírsav-észter cetilsztearil-alkohol	20,00 g
(mintegy 30 mól etilénoxíddal)	16,00 g
izopropil-mirisztát	10,00 g
benzil-alkohol	3,00 g
tejsav	l,50g
víz, ionmentesitett	48,50 g
3. példa
Clotrimazol	1,00 g
poliol-zsírsav-észter cetilsztearil-alkohol	20,00 g
(mintegy 30 mól etilénoxíddal)	20,00 g
izopropil-izosztearát	5,00 g
etanol, 96%-os	3,00 g
benzil-alkohol	l,00g
víz, ionmentesített	50,00 g
4. példa
Bifonazol	1,00 g
poliol-zsírsav-észter cetilsztearil-alkohol	23,00 g
(mintegy 30 mól etilénoxíddal)	12,00g
izopropil-mirisztát	10,00 g
benzil-alkohol	3,00 g
víz, ionmentesített	51,00 g
5. példa
Lombazol	1,00 g
poliol-zsírsav-észter cetilsztearil-alkohol	20,00 g
(mintegy 30 mól etilénoxíddal)	20,00g
izopropil-izosztearát	5,00 g
etanol	3,50 g
benzil-alkohol	1,00 g
víz, ionmentesített	49,50 g

Bifonazol	1,00 g
poliol-zsírsav-észter	20,00 g
cetilsztearil-alkohol
(mintegy 30 mól etilénoxíddal)	20,00 g
izopropil-mirisztát	5,00 g
benzil-alkohol	5,00 g
víz, ionmentesített	49,00 g
7. példa
I fázis: Clotrimazol	1,00 g
izopropanolban oldva	40,00 g
majd
poliol-zsírsav-észter	4,00 g
benzil-alkohol	3,00 g
adipinsav-diizopropilészter	4,00 g
bekeverni és oldani
II fázis: ionmentesitett vízben	46,10 g
Carbopol 940	1,50 g
keverés közben bevinni,
mintegy 2 órán keresztül duzzasztani, és
NaOH, 45%-os	0,40 g
semlegesíteni
Az I fázist részletekben, lassan, kevertetés köz-
ben a il fázisba visszük.
Analóg módon állítható elő a 8. és 9. példa sze-
rinti készítmény.
8. példa
Lombazol	1,00 a
poliol-zsírsav-észter	4,00 a
izopropil-mirisztát	4,00 ε
benzil-alkohol	1,00 a
izopropanol	45,00 g
Carbopol 940	1,50 a
NaOH, 45%-os	0,40 a
viz, ionmentesített	43,10 a
9. példa
Bifonazol	1,00 g
poliol-zsírsav-észter	4,00 g
kókuszzsírsav-izopropilészter	4,00 a
benzil-alkohol	5,00 g
izopropanol	45,00 g
Carbopol 940	1,50 g
NaOH, 45%-os	0,40 g
víz, ionmentesített	39,10 g

A találmány szerint előállított készítmény hatékonysága Trichophytonnal fertőzött tengerimalacokon.

na m na fra na na ^fra na

A találmány szerint előállított készítmény hatékonyságának összehasonlításához vizsgálati állatként Trichophytonnal fertőzött Pirbright-white tengerimalacokat használtunk, melyek átlagos testsúlya 600 g volt. Az állatokat a hátukon egy elekt romos hajvágó géppel úgy nyírtuk meg, hogy mint egy 1/10 mm hosszú, álló szőrök maradjanak.

-3187 612

A Trichophyton mentagrophytes-sel végzett fertőzés során a 24 órán keresztül Sabouraud-tápoldatban csíráztatott spóraszuszpenziót enyhén az állatok megnyírt hátának mintegy 2 x 2 cm nagyságú felületére dörzsöltük. Állatonként 0,5 ml csiraszuszpenziót vittünk fel, amely 1-3 x 10⁵ fertőző gombát tartalmazott.

Ennél az eljárásnál 2-3 nappal a kezelés után megjelennek a dermatofitózis első szimptómái a ₁bőr bepirosodása és píkkelyesedése formájában.

A kezeletlen állatokon mintegy 14 nap alatt teljesen kifejlődik a dermatofitózis, amely foltos szörhullásként és véres integument-sérülésként jelentkezik egy gyulladásosán elváltozott, pikkelyes zónán belül. A vizsgálandó készítményt a fertőzés utáni 2. napon egyszer alkalmaztuk az állatok bepirosodott fertőzési helyein, egy szaruspatula segítségével enyhén bedörzsölve.

Minden esetben 0,5 g készítményt, vagyis 5 mg hatóanyagot vittünk fel. A fertőzés lefolyását naponta értékeltük a 20. napig. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

A készítmény példaszáma	Hatékonyság
1	+ + + +
2	+ + + +
3	+ + + +
4	+ + + +
5	+ + + +
6	+ + + +
7	+ + + +
8	+ + + +
9	+ + + +

+ + + +: nagyon jó hatás; + + +; jó hatás; + +: hatás;. +: enyhe hatás; 0: nincs hatás.

Ha a találmány szerint előállított készítmények helyett benzil-alkoholt és terítő anyagot nem tartalmazó készítményt alkalmazunk, akkor a találmány szerinti készítménnyel elérhető hatással azonos hatás csak 3 kezeléssel biztosítható.

A találmány szerint előállított készítmények előnyös hatását mutatják az 1-3. számú fényképfelvételek.

Az 1. számú felvételen a kezeletlen állat látható. A 2. számú felvétel mutatja a 4. példa szerinti készítménnyel kezelt állatot, míg a 3. számú felvételen az alábbi összetételű kontrollal azonos módon kezelt állat látható:

Bifonazol	1 g
poliol-zsírsav	25 g
cetil-sztearil-alkohol
(30 mól etilénoxid)	12g
paraffinolaj	3g
víz	59 g

A felvételekből egyértelműen látható, hogy a ta-^klálmány szerint előállított készítménnyel kezelt állat ugyanannyi idő alatt lényegesen jobb gyógyulást éréi, ami bizonyítja a találmány szerint előállított készítmények gyorsabb hatását.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás antimikotikus gélkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több ismert, egymással szinergizmusban nem lévő antimikotikus azolszármazék hatásos mennyiségéből, 1-5% benzil-alkoholból, 2,5-35% terítő anyagból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxídot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110’C hőmérsékleten megolvasztunk nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal (100 ’C) egyesítjük, és lassú kevertetés közben 25 °C hőmérsékletre hütjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy difenil-(2-klór-fenil)-imidazol-l-il-metánból, 1-5% benzil-alkoholból, 2,5-25% terítő anyagból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxidot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110°C hőmérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal ⁵ (100 ’C) egyesítjük és lassú kevertetés közben 25 °C hőmérsékletre hütjük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fenil-(4-fenil-fenil)-imidazol-l-il-metánból, 1-5% benzil-alkoholból, 2,5-35% terítő anyag³⁰ ból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxidot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110°C hőmérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal (100 ’C) egyesítjük és lassú kevertetés közben 25 °C ³⁵ hőmérsékletre hűtjük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (4-fenil-fenil)-(2-klór-fenil)-imidazol-l-ilmetánból, 1-
5% benzil-alkoholból, 2,5-35% terítő anyagból és gélképzőként 10-30% mintegy 30 mól ⁰ etilénoxídot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110 ’C hőmérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal (100 ’C) egyesítjük, és lassú kevertetés közben 25 ’C hőmérsékletre hűtjük.

⁴⁵ 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy l-(4-klór-fenoxi)-l-imidazol-l-il-3,3dimetil-2-butanonból, 1-5% benzil-alkoholból,

2,5-35% terítő anyagból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxídot tartalmazó cetilsztea⁵⁰ ril-alkoholból álló keveréket 110 ’C hőmérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal (100’C) egyesítjük, és lassú kevertetés közben 25 ’C hőmérsékletre hűtjük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez⁵⁵ ve, hogy 0,05%, előnyösen 0,1-1% vagy több antinikotikus azolszármazékból, 1-5% benzil-alkoholból, 2,5-35% terítő anyagból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxídot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110’C hő60 mérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vizfázissal (100 ’C) egyesítjük, és lassú kevertetés közben 25 ’C hőmérsékletre hűtjük.