NO832911L

NO832911L - Nye hexahydro-1h-benzofuro-(3,2-e)-isokinolinderivater

Info

Publication number: NO832911L
Application number: NO832911A
Authority: NO
Inventors: Engelbert Ciganek; Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1983-06-29
Also published as: PT76038B; AU9183682A; FI824467L; NO824375L; ES8402304A1; NO832912L; PT76038A; DK568482A; ES518514A0; FI824467A0; EP0083093A2; IL67563A0; GR78414B; EP0083093A3

Abstract

Nye hexahydro-lH-benzofuro- [3,2-e] -isokinolin-deri.vai.er med den generelle formel:. hvorRer Cj^Q-alkyl, -CHReller. hvor. R° er C.j_g-cycloalkyi , fenyl eller 2-tet-rahydrofury1 eventuelt substituert med en metnylgruppe,- og R7 er -H eller C-alkyl;. og. R er -H eller -0H.Forbindelsene er anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av octahydrobenzofuro- [3,2-e] -isokinolinforbindelser med anaigetise og narkot.ika-antagonistiske egenskaper.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye hexahydro-lH-benzofuro- t3,2-e) -isokinolinderivater som er anvendelige som mellomprodukt ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e] -isokinolinforbindelser med analgetiske og narcotica-antagonistiske egenskaper.

Visse octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolinforbindelser med analgetiske og narcotica-antagonistiske egenskaper som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge stam-søknaden (nr. 824375), er angitt i US patent 4 243 668.

I det nevnte patent er angitt forbindelsene med formelen:

hvor R<1>er -H, C1_1Q<->alkyl, -CH2R<6>, eller-(CH2)nCN hvori n er 1-3; R 2 er -H, -0H, C^^-alkoxy eller C2_12-acyloxy av en alkansyre; R3 er -H, -0H, - CE^,C^_-^2alkoxy, C2_^2-acyloxy av en alkansyre, -F eller~N^; R er -H eller -F; R3 ^ i kombinasjon er methylen eller keto; R<5>er -H, -0H, eller -OCH3; R6 er

-C=CH, C^g-cycloalkyl, 2-thienyl, 2-furyl, tetrahydrofuryl eller fenyl; R7 er C, ,-alkyl, -OCH_, -Cl, -Br eller -F; og

8 9

R og R er, uavhengig av hverandre, -H, -CH3eller -Cl.

Zimmerman, et al., US patent 4 236 009 angir følgende fremgangsmåte: omsetning av fenyllithiirm, eventuelt substituert i meta-stillingen, med et 1-alkyl- eller l-benzyl-4-piperidon; dehydratisering av produktet for å få et 1-alkyl-eller l-benzyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin; metalliser ing for å danne et carbanion; addisjon av et propylen- eller butylen-dihalogenid i 4-stillingen; og ringslutning av det 4-substituerte produkt med f.eks. natriumjodid i acetonitril.

Evans, et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 5955 (1980) angir addisjon av allylbromid eller l-brom-4-klorbutan i 4-stillingen av et l-methyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-carbanion fulgt av ringslutning av sistnevnte addukt med natriumjodid i acetonitril. Levin et al., US patent 3 824 242, angir en lignende metallisering fulgt av addisjon av ethyl-halogenformiat. Lewis et al., J. Chem. Soc. (C), 1074 (1970), angir lithiumaluminiumhydridreduksjon av tetrahydropyridinet substituert i 4-stillingen med ethoxycarbonyl for å få 2-methyl-5-fenyl-2-aza-7-oxabicyclo-[3.2.1]-octan.

Stamsøknaden angår eri fremgangsmåte ved

fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser, I, som har formelen:

hvor R<1>er C1_1C)-alkyl, -CH2R<6>eller

R 2er -H, -0H eller C,_, --alkoxy;

3 4 5

R , R og R (ikke vist i formlene nedenfor) er -H;

R<6>er C3_6-cycloalkyl, fenyl eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; og

R<7>er -H eller C^^-alkyl.

Fremstilling av forbindelser I illustreres ved følg-ende reaksjonsskjerna hvor: R^" er som ovenfor angitt;

R 2 er -H eller C-^-^-alkoxy eller, i forbindelse XI, kan R<2>være -OH;

R*° er ci-io-alkyl;

R er -OH, C-^-j-alkyl-carbonyloxy, -Cl, -Br, -I, p-MeCgH^SO-^-eller MeSO ;

12 13

R og R er -H eller C^_3~alkyl og sammen kan de danne en C0_[-~alkylengruppe, eventuelt substituert med en methyl-12 13

gruppe, unntatt at R og R ikke begge kan være -H;

R<14>er -OH, Me^SiO- eller t-BuMe-SiO-;

ikJz1213

R er C -alkyl-carbonyloxy eller -OCH(R)OR , eller, i

15 11 11 14 forbindelsene IX og X, kan R være R , eller, R , hhv. R ; L er -Cl, -Br, -I, p-MeC,H.S0o- eller MeSO -; og

a er eller ..

Alternativt kan trinn (h) og (i) erstattes med (h<*>) og (i') som følger:

En utførelsesform angår en fremgangsmåte ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotj iske antagonistforbindelser omfattende trinn (h) og (i) i kombinasjon eller enkeltvis. I kombinasjon omfatter fremgangsmåten ringslutning (innføring av furanringen) og reduksjon av enamin-dobbeltbindingen av forbindelse IX, en 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-5-isokinolinol eller et derivat derav, f.eks. acetat, for å danne forbindelse I. Denne fremgangsmåte kan utføres i en hvilken som helst rekkefølge, dvs. den kan omfatte (h) redusering av enamin-dobbeltbindingen av octahydro-5-isokinolinol eller derivatet for å få en 4a-aryl-decahydro-5-isokinolinol eller derivat derav, f.eks..forbindelse X, og (i) ringslutning av sistnevnte forbindelse for å få det ønskede benzofuroisokinolin (I); eller, den kan omfatte (h<1>) ringslutning av octahydro-5-isokinolinol eller derivat for å få et. 2,3,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzofuro-[3,2-e]-isokinolin, dvs. forbindelse XI, og (i<*>) reduksjon av enamin-dobbeltbindingen av sistnevnte forbindelse for å få

det ønskede benzofuroisokinolin I.

Under henvisning til det .illustrerende skjema, reduseres forbindelse IX til forbindelse X i trinn (h) i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som Pt02, som kan være en alkohol eller annet inert oppløsningsmiddel. Dette trinn er illustrert i eksempel 17.

I trinn (i) dannes en furanring under basiske betingelser, som.illustrert i eksempel 18 og 23, under sure betingelser som illustrert i eksempel 19 under dannelse av forbindelse I. Under sure betingelser kan den funksjonelle gruppe,

15 14

R , anvendes direkte eller efter overføring til R , dvs. hydroxy eller silylether. Under basiske betingelser blir den funksjonelle gruppe, R , hvis den ikke er C,__-alkyl-carbonyloxy, først overført til R 11. Den hydroxy-funksjonelle gruppe kan fremstilles ved hydrolyse av R^^. Silyletherne kan fremstilles ved å behandle hydroxyderivatet med et silyl-klorid i nærvær av. base i et inert oppløsningsmiddel. Sul-fonatesterderivatene kan fremstilles direkte fra hydroxyderivatet som i trinn (e). Halogenderivatet kan fremstilles ved å behandle, hydroxyderivatet med et halogeneringsmiddel som i trinn (e), eller, ved å fortrenge sulfonatgruppen av sulfonatesterderivatet.. •'-Overføring av forbindelse X til forbindelse I under sure betingelser oppnåes, ved behandling med en protisk eller Lewis-syre i et inert eller polart oppløsningsmiddel ved 0° til 100 C. Denne reaksjon vil gi forbindelse I hvor R er —H eller C1_12~alkoxy. Når R 2 er C1_12~alkoxy, kan den overføres til -H eller -OH ved standardmetoder.

Under basiske betingelser utføres overføringen i

trinn (i) ved behandling med et lavere alkyl-mercaptidsalt av et alkalimetall i et polart oppløsningsmiddel ved 50° til 200 C. Denne reaksjon vil gi forbindelse I hvori R 2er -H eller -0H. Når R 2er -0H, kan den overføres til -H eller C^_^2~alkoxy ved kjente metoder.

Fortrinnsvis dannes furanringen under anvendelse av basiske betingelser i trinn (i) på grunn av bedre utbytte. Under sure betingelser, f.eks. eksempel 19, er utbyttet av forbindelse I ca. 10%, mens under basiske betingelser, f.eks.

eksempel 23, er utbyttet ca. 90%.

I trinn (h) fører ikke reduksjonen av forbindelse IX B hvor a er —;— ikke til betydelige mengder av forbindelse X. Forbindelsene IX A og/eller IX B kan overføres direkte til forbindelser med en furanring, isokinolinforbindelsen XI, hvor R 2 er -H eller -OH, under basiske betingelser, i reaksjonstrinn (h') som tilsvarer reaksjonen beskrevet ovenfor i trinn (i) hvor forbindelse X overføres til forbindelse I under basiske betingelser. Denne reaksjon fører til høyere utbytter av forbindelse XI fra forbindelse IX A enn fra forbindelse IX B.

Forbindelse XI kan reduseres til forbindelse I i reaksjonstrinn (i') som tilsvarer reaksjonen beskrevet ovenfor i trinn (h) hvor forbindelse IX reduseres til forbindelse X.

I denne reaksjon kan en liten forurensning av forbindelse XI med svovelforbindelser fra mercaptidsaltet sinke hastigheten av reduksjonen.av enamin-dobbeltbindingen. For å unngå dette problem kan. produktblandingen.inneholdende forbindelse XI behandles med Raney-nikkel for å fjerne eventuelle svovel-holdige forurensninger.

Isokinolinolen eller derivatet derav anvendt i trinnene (h) og (h<1>)/illustrert som forbindelse IX, frem-' stilles i et trinn (g) ved å lukke 6-carbonringen av et 4-(L)-1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-1-butanolderivat, f .eks. acetat, ved intramolekylær reaksjon av enaminet med L. L er en uttredende gruppe og er definert ovenfor.

Med hensyn til det illustrerende skjema utføres reaksjonen ved tilbakeløpskokning av en oppløsning av forbindelse VIII A i hvilken a er., og/eller forbindelse VIII Bi hvilken a er i nærvær av en organisk eller uorganisk base, som kaliumcarbonat, i et inert oppløsningsmiddel, som acetonitril.

Hvis utgangsmaterialet er forbindelse VIII B, er en reaksjonstid.på ca. 1 time viktig for å oppnå et optimalt utbytte av forbindelse.IX B. Kortere reaksjonstider fører til lav overføring av utgangsmateriale, og lengre.reaksjonstider fører.til lavt utbytte av forbindelse IX B. Et jodidsalt som natrium- eller lithiumjodid, kan anvendes for å akselerere dette reaksjonstrinn. Det sistnevnte er illustrert i eksempel 15 og 16.

Butanolderivåtet anvendt i trinn (g) , illustrert som forbindelse VIII, fremstilles i trinn (f) ved å åpne amino-furanringen av et 5-aryl-6-[3-(L)-propyl]-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan.

Under henvisning til skjemaet blir i dette trinn, amino-furanringen av forbindelsene VII A eller VII B, eller et hydrohalogenidsalt derav, åpnet ved behandling av forbindelsen med et reagens som reagerer ved oxygenet av furanringen under dannelse av en oxygenfunksjonalitet, og samtidig frigjøring av enamin-funksjonaliteten, f.eks. et anhydrid. av en lavere alkyl-carbonsyre eller en enblether-forbindelse i nærvær av en protisk eller Lewis-syre.ved 0° til 100°C.

Det foretrukne utgangsmateriale er hydrohalogenidsaltet av forbindelse VII A da denne forbindelse kan anvendes uten frigjørelse av den frie base. Hydrobromidet er særlig fore-trukket av bekvemmelighetsgrunner. Hvis forbindelse VII A anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved 70 til 80 C; hvis forbindelse VII B anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved værel se temperatur.

Eksempler på et anhydrid og en syre.som kan anvendes ,i» reaksjonen, : er eddiksyreanhydrid og trifluoreddiksyre; eksempler på en enolether: er 2-methoxypropen og dihydropyran; se eksempel 13 og 14.

7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octanderivatet anvendt i trinn (f), illustrert som forbindelse VII, fremstilles i trinn (e) ved å overføre alkoholgruppen.av. en 5-aryl-7-oxa-2-azabicyclo-[3-2.1]-octan-6-propanol til L. Det foretrekkes at dette trinn utføres under anvendelse av. forbindelse VI A fordi det er krystallinsk- L innføres i forbindelsen i stillingen opptatt av alkohoifunksjonaliteten. Dette trinn er illustrert i eksempel .10 til 12.

Hvis en haiogen-uttredende gruppe ønskes, kan et halo-generingsreagens som et trifenylfosfin-dihalogenkompleks hvori halogenet er klor eller brom, anvendes.. Et slikt halogeneringsmiddel kan fremstilles ved å behandle trifenylfosfin med halogenet i et inert oppløsningsmiddel.

-■sr

Hvis en sulfonat-uttredende gruppe ønskes, kan 7-oxa-2-azabicyclo-.[3.2.1]-octan-6-propanolen, f.eks. forbindelse VI, > behandles med et sulfonylklorid som p-toluensulfonylklorid eller methansulfonylklorid i nærvær av en organisk base som pyridin eller triethylamin, eller en uorganisk base i et inert oppløsningsmiddel ved -30° til 0°C. Alternativt kan 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen behandles med en lavere alkylsulfonatester. ved 50° til 200°C. Sulfonatesterne kan anvendes i i:rinn (f) eller kan overføres tii halogenider, som ved behandling med et alkalimetallhalogenid i - et inert oppløsningsmiddel, som kan.anvendes i trinn (f).

7-6xa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen anvendt i, trinn (e), illustrert som forbindelse VI, fremstilles i et trinn (d) ved å redusere ketongruppen av et 1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-4-hydroxy-1-butanon, illustrert som forbindelse V;, se eksempel 6 til 9.

Reduksjonen kan utføres ved behandling med et komplekst aluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel eller et alkali-eller jordalkalimetall i et alkoholoppløsningsmiddel ved -72°C til tilbakeløpstemperaturen. Produktet, forbindelse VT, foreligger som to diastereomerer, VI A, hvor a.er og VI B, hvor a er De relative mengder av. diastereomerene av-'henger av reduksjonsmidlet og av-temperaturen.

Forbindelse. VI A kan isoleres i meget ren form fra produktblandingen ved :å: krystallisere dets hydrokloridsalt som dannes ved å behandle en oppløsning av produktblandingen, fortrinnsvis i ether eller.methanol, med hydrogenklorid. Den dannede morlut inneholder forbindelsene VI B og VI A. Hydro-klorsaltet av forbindelse.VI A kan anvendes.i trinn (e) eller kan behandles med base, som en natriumcarbonatoppløsning,

for å danne den frie.base, forbindelse VI A.

Den foretrukne fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse VI B er å utføre reduksjonen ved -72°C med lithiumaluminiumhydrid.

Butanonderivatet.anvendt i trinn (d), fremstilles i trinnene (a), (b) og (c) som omfatter: (a) å bringe et ..lithiert anisol eller alkylfenylether, eventuelt substituert i 3-stiilingen i forhold til lithium- atomet/i kontakt med og omsetning med et 4-piperidon for å få en 4-aryl-4-piperidinol;

- •: - (b). dehydratisere piperidinolen til et 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin; og (c) metallisere og acylere 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinet.

Det følgende er en nærmere beskrivelse av disse tre

trinn:

Trinn ( a): Trinn (a) er en Grignard-reaksjon. Dette

trinn er illustrert i eksempel 1 og 2.

Reaksjonen utføres typisk ved 0° til 25°C, skjønt temperaturer så lave som ca. -78°C kan anvendes, i et inert oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, i ca. 1 til 12 timer, vanligvis ca. 3 timer. Den dannede forbindelse III kan isoleres ved kjente metoder som krystallisasjon som i eksempel 1 eller fjernelse av uomsatte utgangsmaterialer under vakuum som i eksempel 2.

Lithierte anisoler eller alkylfenylethere kan fremstilles ved å behandle de tilsvarende arylethere med en i C^_g-alkyllithiumforbindelse i et inert oppløsningsmiddel ved

-72 til 25°C/ eller metallhalogenutbytning av en forbindelse som er substituert-med halogen i eri. stilling ved .siden av etherfunksjonaliteten ved behandling med en C^_g-alkyl- " lithiumforbindelse i.et inert oppløsningsmiddel.=

Trinn ( b): Trinn (b) er en dehydratiseringsreaksjon.

Dette trinn er illustrert i eksempel 3 og 4.

Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i en sterk syre ved ca. 45° til 65°C i ca. 3 timer..Anvendelsen av. høyere temperaturer fører til uønskede biprodukter. Ovenstående henvis-ninger foreslår, at et dehydratiseringsmiddel, f.eks. fosfor-pentoxyd og methansulfonsyre, kan anvendes.

Trinn ( c): Trinn (c) angår metallisering fulgt av acylering. Dette trinn er illustrert i eksempel 5. . Metalliseringen kan utføres ved behandling med en ci_g~alkyllithiumforbindelse som n-butyllithium i et inert oppløs-ningsmiddel. ved -72° til 0°C, fortrinnsvis -10°C, for å danne carbanionet.

Acyleringen kan utføres ved å tilsette anionet til en oppløsning av Y-butyrolacton-i et inert oppløsningsmiddel ved :-72° til 0°C. Den dannede ketoalkohol kan isoleres ved behandling med et basisk hydroxyd i et alkoholoppløsningsmiddel som i eksempel 5, eller den kan anvendes i trinn (d) uten isolering som i eksempel 6.

Andre nyttige derivater av forbindelse I kan fremstilles ved å overføre substituentene ved kjente'metoder. Disse inn-befatter derivater hvori: R1 er - (CH_) .CN; 2 R er C2_12-acyloxy; R<5>er -OH,

eller -OCH3; R6 ., -C=CH, 2-thienyl eller 2-furyl,

eventuelt substituert;

R 7 er -OCH- eller -Cl, -Br eller -F; og

8 9

R og R er, uavh5 engig.av hverandre, -H,. -CHJ _ eller -Cl". Derivatet hvor R er -OH, kan fremstilles ved hydro-borering av enamin-dobbeltbindingen med boran eller dets derivater fulgt av basisk peroxydoxydasjon av det dannede boran. Acetoxy- og methoxy-derivatene fremstilles fra disse' ved kjente metoder.

Eksempler

De følgende.eksempler illustrerer oppfinnelsen. Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er. illustrert i eksempel .1 til.5, 8, 10, 13, 15, 17, 20, 22 og 23.

Temperaturer er angitt i °C, og, unntatt hvor angitt, er prosentene angitt .i vekt. Unntatt hvor ellers anført, er R1 og R<10>-CH3, og R<2>er -0CH.J. Forbindelsene III til XI anvendt i eksemplene, ble fremstilt i det vesentlige ved ; metoder, illustrert i andre-eksempler.

Eksempel 1 og 2

Syntese av 4- ( 2, 3- dimethoxyf enyl) - l- methyl- 4:- piperidinol ( trinn a)

1. En oppløsning av 138 g (1,0 mol) veratrol i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med

-500 ml 1,65 M (0,82 mol)-n-butyllithium over et tidsrom på

"30 minutter med en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen forble under 20°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til -5°C, og 90,4 g (0,8 mol) l-methyl-4-piperidon ble tilsatt over en periode på 60 minutter , med en hastighet slik at temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen bråkjølt med 400 ml vann og delt i to. porsjoner. Hver porsjon ble fortynnet med 200 ml ether. De organiske skikt ble hver vasket med 100 ml saltlake, og de forenede vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 175 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble

tørret (K2C03) og konsentrert under nedsatt trykk, hvilket ga 206,0 g av en olje som ved triturering med"400 ml hexan ga 73,5 g av et hvitt, fast stoff med smp. 66-76°C (36% utbytte) som kan anvendes uten ytterligere rensning for neste over-føring. En prøve fremstilt ved et lignende forsøk ble renset ved krystallisasjon for å erholde forbindelse-III som et fast stoff , smp. 81-81., SP-C;'. NMR (90 MHz, CDC13): 2,33 (s, 3), 3,86 (s, 3), 3,96 (s, 3), 4,2-4,4 (br., 1). IR . (KBr): 2970, 1580 cm"<1.....>

2. ::En oppløsning av 138 g (1,0 mol) . veratrol i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris/acetonbad<p>g behandlet med 500 ml 1,6 M oppløsning (0,82 mol) n-butyllithium ved en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen forble ved 0°C.; Efter. at tilsetningen var avsluttet, . ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Ved utløpet av denne periode ble.den dannede hvite oppslemning avkjølt i et tørris/acetonbad, og 90,4 g (0,8 mol). l-methyl-4-piperidon ble tilsatt med en slik hastighet at . temperaturen .av reaksjonsblandingen forble under -10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 2 timer, bråkjølt med 400 ml-vann og fortynnet med 400 ml.ether.:. Det organiske skikt ble fraskilt,

■ og det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 400 ml diklormethan.; De forenede organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvilket ga 270,9 g av en olje. Denne olje ble destillert under nedsatt trykk for å fjerne

alt materiale som kokte under 150°C/0,025 mm (3,3 Pa). Det gjenværende residuum, 97,55 g, inneholdt den ønskede forbindelse III og ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn.

Eksempel 3 og 4

Syntese av 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- methyl-pyridin ( IV) ( trinn b)

3. En oppløsning av 79,49 g (0,316 mol) av forbind-

else III, i 238 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet til 65°C i 3 timer. -Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur og gjort alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstwr.hert me^^, x 200 ml diklormethan. De organiske skikt ble tørret (K2C03), forenet

og konsentrert under, nedsatt trykk.. Det således erholdte produkt ble fortynnet under nedsatt trykk, hvilket ga forbindelse IV som en.farveløs olje, kp. 100-122°C/0,05 mm (6 Pa), 73,56 g (84,8% utbytte).' ' Prøver fremstilt i andre' forsøk utført på i det vesentlige samme måte, viste IR (film): 2940, 1570 cm"<7.1>;. NMR, (90 MHz, CDC13) : 2,4 (s, 3), 3,76 (s, 3), 3,83 (s, 3), 5,8 (t, J =3 Hz, 1), 7,7-7,1 (br., 3).

4. En oppløsning av. 97,55 g av forbindelse III fra eksempel 2, i 292. ml.konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 65°C i.3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til. værelsetemperatur og gjort alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning (800 ml). Ekstraksjon med 3 x 400 ml diklormethan, tørring (K2C03) og konsentrering

under nedsatt trykk ga en olje. Denne olje,ble destillert under nedsatt trykk, hvilket ga 67,30 g av forbindelse IV, kp.. 120-125°C/0,1 mm (10 Pa) (36% utbytte - beregnet på forbindelse II).

4a. En oppløsning av .0,2 g av forbindelse .III i 2 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet.under tilbakeløp i 1 time. Overskudd av. syre ble f jernet under, vakuum. Et residuum ble

oppløst i methylenklorid, og oppløsningen ble vasket med vandig natriumhydroxydoppløsning og tørret. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga 0,2 g av i det vesentlige ren forbindelse IV.

Dehydratisering av forbindelse III i trifluoreddiksyre viste seg å forløpe ved værelsetemperatur med en halv-reaksjonstid på ca. 70 minutter.

Eksempel 5

Syntese av 1-[ 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-methylpyrid- 4- yl]- 4- hydroxy- l- butan6n ( V) ( trinn c)

En oppløsning av 9,32 g (0,04 mol)'av allylaminet, for- . bindelse IV, i 75 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til

-10°C og behandlet med 40 ml 1,65 M oppløsning (0,066 mol)

av n-butyllithium.- pen dannede.røde oppløsning ble omrørt ved -10°C i 15 minutter og overført under nitrogen til en oppløsning, av 18,4 g (0,21 mol) y-butyrolacton i 40 ml tørr tetrahydrofuran ved-76°C i løpet av 5 minutter.. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt<1>ved -70°C i 15 -minutter og derpå bråkjølt med 100 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning ogromrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Ved utløpet.av. denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med .200. ml. diklormethan, og det organiske skikt ble fraskilt.. Det vandige skikt.ble ekstrahert med ytterligere 200 ml,diklormethan.. De organiske-skikt .ble.vasket med saltlake, tørret :( K2C0^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved, man fikk. 12,6 g produkt (98,8% utbytte) som inneholdt forbindelse V og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En prøve fremstilt i et annet forsøk, ble renset med HPLC,vhvorved man.fikk en ren prøve av forbindelse V; NMR (90MHz, CDC13): 2,63 (s, 3), 3,45 (br., 3), 3,73 (s, 3), 3,88 (s, 3), 4,3 (d, J=8Hz, 1), 6,15 (d, J=8Hz, 1), .6,7-7,2 (br., 3); IR (film): 3440, 2940, 1700, 1630 cm"<1>.

Eksempel 6 Syntese av ( lR*, 5Rft, 6R&) — 5-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 2- methyl- 7-oxa- 2- azabicyclo-[ 3. 2. 1]- octan- 6- propanol ( VIB) ( trinn c og d)

En oppløsning av 67,30 g (0,29 mol) av forbindelse IV

i 450 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -10°C og behandlet med en langsom strøm av 198 ml 1,6 M oppløsning (0,32 mol) av n-butyllithium i løpet av ca. 20 minutter slik at temperaturen av reaksjonsblandingen forble under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble den erholdte røde oppløsning omrørt ved -10°C i 15 minutter og derpå tilsatt under nitrogen til- en oppløsning av 40,86 g (0,475'mol) y~butyrolaceton i 100 ml tørr tetrahydrofuran som var blitt av- . kjølt til -72°C. Den dannede blekbrune oppløsning ble om-rørt ved -72°C i 1 time og. derpå overført til en suspensjon av 18,05 g (0,475 mol) lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran ved -72°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ca. 20 minutter, .ble reaks jonsblandingen omrørt ved

-10°C i 1 time, oppvarmet til værelsetemperatur og stanset med 18 ml vann fulgt av..54 ml 20%-ig natriumhydroxyd. Den erholdte oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med 4 x 200 ml diklormethan. Filtratene ble tørret (K2C03) og

inndampet under nedsatt trykk, hvorved man.fikk 109,9. g pro-*' produkt. Produktet ble."oppvarmet til B0°c:ved 0,2 mm (30 Pa) trykk for å fjerne eventuelt.flyktige forurensninger; og man fikk 103,6 g produkt inneholdende forbindelse VI B. Det ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. -Forholdet av de to diastereomerer VI A og VI B i produktet av et annet lignende forsøk ble. beregnet ved NMR å være ca. 1:3. En prøve fremstilt i et annet lignende, forsøk, ble renset ved kromatografi.for å få en ren prøve av forbindelse VI B:

NMR (90 MHz, CDC13) :. 2,33 (s, 3), 3,83 (s, 6), 4,1-4,4 (br., 1), 4,70 (d, J = 6 Hz, 1), 6,6-7,1 (br., 3). Eksempel 7 til 9 Syntese av : ( 1R&, 5S&, 6R&)- og ( 1R&, 5R&, 6R&)- 5-( 2, 3- dimethoxy-feny1)- 2- methyl- 7- oxa- 2- azabicyclo-[ 3. 2. 1]- octan- 6- propanol, ( VI A og VI B) ( trinn d) 7. Til en suspensjon av 5,0 g (0,13 mol) lithium- .aluminiumhydrid i 100 ml tørr tetrahydrofuran ved -10°C ble tilsatt en oppløsning av 32,93 g av ketoalkoholen, forbindelse V, i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -10 oC i 1 time og derpå opparbeidet ved tilsetning av 8 ml vann fulgt av 24 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning. Den således dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med 5 x 50 ml diklormethan. De forenede filtrater, ble tørret

(K^CO^) og inndampet.under nedsatt trykk, hvorved man fikk 30,82 g-av en olje. Dette materiale ble renset ved anvendelse av flash-kolonnekromatografi over silicagel. Eluering med 1:1 hexan-aceton :(volum/volum) blanding inneholdende 5% triethylamin ga 19,95-g (62% utbytte) av en blanding av forbindelsene VI A og VI B. Adskilleise av de to diastereomerer ble utført som følger. Materialet ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble behandlet, med. 25 ml methanol mettet med hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra den dannede oppløsning, og.den gjenværende olje ble oppløst i en minimal mengde methanol. Ca. 200 ml ether ble tilsatt til denne oppløsning inntil en svak blakning inntrådte, og derpå ble oppløsningen oppvarmet inntil den var klar..Ved avkjøl-ing i ca. 18 timer, utskiltes 3,4 g av. et hvitt, fast stoff'. * Morluten fikk lov: til å stå i en ±eholder _som. også inneholdt— ether i 46 timer, og.bunnfallet ble oppsamlet..De forenede faste stoffer, 8,15 g : (22% utbytte) inneholdt for det meste forbindelse VI A-hydrokloridsalt med smp. 205-r208°C. Morluten fra krystallisasjonen-ble inndampet under nedsatt trykk, oppløst i diklormethan. og rystet med : 100 ml. mettet Na2C0.j. Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet

under nedsatt trykk, hvorved man fikk 12,35 g av en olje inneholdende for.det.meste, forbindelse VI B.

. 8. - Til en suspensjon av 20 g (0,51 mol), lithiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr tetrahydrofuran :ved -10° til 0°C ble tilsatt 124,55 g (0,39 mol) av forbindelse Vi 250 ml tørr tetrahydrofuran.. Efter at tilsetningen var avsluttet ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 1 time og derpå efter hverandre tilsatt 20 ml vann, 60 ml 20%-ig natrium-

hydrbxydoppløsning. og. 20 ml vann. Den dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med diklormethan. De 'forenede.filtrater ble inndam<p>et under nedsatt trykk, hvorved man fikk 125 g produkt. Dette materiale ble oppløst i 200 ml ether og behandlet med 100 ml methanol mettet med hydrogenklorid. Endel av oppløsningsmidlet fra den erholdte blanding ble fjernet under nedsatt trykk, og den således dannede oppslemning ble fortynnet med 25 ml methanol. Ved filtrering fikk man 55.g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra 200 ml methanol og ga 26,7 g av et fast stoff med srap. 209-212°C. Morluten fra omkrystallisasjonen ga ytterligere 3,0 g av et fast stoff. Det totale utbytte av fast stoff var 29,7 g (8,2%)'. Det faste stoff, smp. 205-208°C, fremstilt i et.lignende forsøk, viste seg å inneholde forbindelsene VI A:VI B i et forhold på 91:9. Det faste stoff, forbindelse Vl-hydroklorld, fremstilt i et annet lignende forsøk, viste NMR (90 MHz, CDC13): 3,80 (s, 3), 3,90 is, 3), 4,66. (d, d, J = 9, 3 Hz, 1), 5,05 (d, J = 6 Hz, 1), 6,6

(d, d, J = 6, 3 Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 3).

8A (fri base).. En prøve av forbindelse VI A-hydroklorid i diklormethan ble behandlet med mettet natriumcarbonat, tørret og inndampet for å få den frie base, forbindelse VI'A*; NMR (90 MHz,"CDCl3) : 2,36 -(3, s) , 3,-5 (t, J -=.' 6 Hz, 2) , 3,86 (s, 3), 3,90 (s,: 3) , 4,40 (d, d, J = 9, 3 Hz, 1), 4,70

(d, J= 6 Hz, 1), 6,57-7,03 (br., 3), IR: (film) 3400, 2940, 1580 cm"1.

8B (formiatestere);.. Ca. 0,10 g (0,3,mmol) krystaller av forbindelse VI A, skilt fra eri blanding av forbindelser VI A og VI B, ble .oppløst i 5 ml maursyre, og "ca. 3 dråper trifluoreddiksyre ble-tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Ved utløpet av denne periode ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med mettet natrium-carbonatoppløsning og ekstrahert med 100 ml diklormethan.: Det organiske skikt ble tørret (I^CO-j) og inndampet under nedsatt trykk, .hvorved .man fikk formiatesteren hvis NMR ble anvendt for å. beregne \ de relative forhold av. VT A og VI B. NMR-spektret viste nærværet av to topper,: én ved 9,97 ppm og den annen ved 8,03 ppm svarende.til et 88:12 forhold av for-

bindelser VI A:VI B. En prøve renset ved kolonnekromatografi, viste NMR .(90 MHz, CDC13): 2,33 (to topper, 3), 3,8

:(to topper, 6), 3,9-4,5 (br., 3), 4,7 (t, J = 6 Hz, 1), 6,6-7,1 (br., 3); IR (film): 2940, 1720, 1580 cm"<1>. 9. En oppløsning av 0,319 g (1,00 mmol) av forbindelse V i 25 ml isopropanol ble behandlet med ca. 1,0 g (43 mg atom) natrium og kokt under tilbakeløp i 1,5 timer.

Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen bråkjølt

med vann, ekstrahert med 2 x 100 ml diklormethan, tørret (K^CO^) og inndampet ^lnder nedsatt trykk, hvorved man fikk 0,290 g (90% utbytte) av produkt. Forholdet .mellom de to diastereomerer VI A og VI B i produktet var 43:57.

Eksempel 10 - 12 :

Syntese av ( 1R&, 5S&, 6R&) og ( 1R&, 5R&, 6R&)- 6-( 3- brompropyl)- 5-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 2- methyl- 7- oxa- 2- azabicyclo-[ 3. 2. 1]-octan ( VII Adg VII B) ; L=Br ( trinn e)

10 (VII A). En suspensjon^ av 11,60 g (0,032 mol) av forbindelse VI A-hydrokloridsalt i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med. 10,20 g (0,039 mol) trifenylfosfin og avkjølt i .vann. Til denne suspensjon bie tilsatt 6,22 -g

(0,039 mol) brom. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i' * 15 minutter-ble 10 ml. methanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk. et fast produkt.. Dette produkt ble suspendert i 200 ml toluen og filtrert, hvorved man fikk 9, 15 g av et fast stoff. Toluen fra morluten ble fjernet.under nedsatt..trykk, og det erholdte residuum ble behandlet.med 25 ml toluen. Den dannede oppslemning ble filtrert, og residuet bie vaskét med 25..ml toluen. Det således erholdte.faste stoff ble igjen suspendert-i 25 ml toluen og filtrert, hvorved man fikk 2,61 g av hydrobromid-saltet av forbindelse VII A. Det totale utbytte" av den ønskede forbindelse VII A-hydrobromid var 11,76 g-(-78% utbytte). Dette hydrobromidsalt ble anvendt ;i den neste reaksjon uten ytterligere rensning eller frigjøring av det frie amin. En prøve ble krystallisert fra methanol.i ether, hvorved man fikk krystaller med smp. 162-164°C, NMR (90 MHz,.CDCl^): 2,77

(s, 3), 3,83 (s, 3):, 3,90 (s, 3), 4,66 (d, d, J = 9, 3 Hz, 1),

5,16 (d, J = 6 Hz, 1), 6,66 (d, d, J = 6, 3 Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 2). • '"_*..

Anal. beregn.-for C18H27N03Br2: C 46,4 H.5,8 N 3,0 Br 34,4 Funnet: C 46,67 H.5,88 N 2,85 Br 30,31

11 (VII A). En oppløsning av 1,88 g (5,85 mmol) av forbindelse VI A i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 1,84 g (7,0 mmol) trifenylfosfin i 10 ml

tørr tetrahydrofuran. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt 1,12 g (7,0 mol) brom, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 15 minutter. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 ml toluen og vasket med 3 x 25 ml 10%-ig saltsyre. Det vandige skikt ble gjort alkalisk med natriumcarbonat og derpå ekstrahert med 5 x 50 ml

. diklormethan. Diklormethanskiktet ble.tørret og inndampet under nedsattutrykk, hvorved man fikk 2,73 g av en olje som inneholdt forbindelse VII A og ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn. 12 (VII B). En oppløsning av 4,9 g (15,2 mmol) av den . frie forbinde Ise..VI. B i 40. ml tørr. tetrahydrof uran og inneholdende 4,78 g (18,2 mmol) trifenylfosfin ble behandlet med 2,9 g (18,2 mmol) brom. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, fortynnet med 40 ml toluen og ekstrahert med . f 3 x 75 ml 10%-ig saltsyre.. De vandige skikt ble gjort alkaliske med mettet natriumcarbonatoppløsning. og ekstrahert med 5 x 50 ml diklormethan.. De organiske skikt ble tørret, forenet og inndampet under nedsatt trykk, hvorved.man fikk 7,00 g av en olje som inneholdt forbindelse VII B og ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning.

Eksempel. 13 og 14

Syntese av [ 1S&, ( 4R&) 3 - og D. R1*, ( 4R&) ] - 4- brom- l- ( 4- [ 2, 3-dimethoxyfenyl]- 1, 2- 3, 4- tetrahydro- l- methylpyrid- 4- yl)- 1-butanol- acetat , ( VIIIA dg VIII B; R15=acetat) ( trinn f) 13 (VIII A). En oppløsning av 11,76 g (O,025 mol) av hydrogenbromid -VII A, fra eksempel 10, i 50 ml av.en 1:1 blanding av eddiksyreanhydrid og trifluoreddiksyre (volumforhold) ble oppvarmet ved 80°C i 16. timer. Ved utløpet av denne periode ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den erholdte olje ble omrørt med 100 ml vann i 15 minutter, gjort alkalisk med en mettet oppløsning av natriumcarbonat og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (K2C03) og inndampet, hvorved man fikk 7,4 g (69% utbytte) av et halvfast produkt. En prøve fremstilt i et lignende forsøk ble renset ved kolonnekromatografi og ga ren forbindelse VIII A-acetat; NMR (90 MHz, CDC13): 2,03 (s, 3),

2,53 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,93 (s, 3), 4,7 (d, J = 9 Hz, 1),

5,9 (br., 1), 6,03 (d, J = 9 Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 3);

IR-(film) 2940, 1725, 1635, 1575 cm"<1>.

14 (VIII B). En oppløsning av 7,00 g av produktet fra . eksempel 12 inneholdende .VII. B .i 20 ml.av. en 1:1.blanding av ediksyreanhydrid og trifluoreddiksyre (volumforhold) ble om-rørt ved værelsetemperatur i 1 time. Ved,utløpet av denne tid ble det flyktige materiale fjernet" fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk., og residuet ble oppløst i diklormethan... Denne oppløsning ble rystet med en oppløsning av mettet natriumcarbonat, og det organiske skikt ble fraskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et produkt som » ble kromatografert over.en silicagelkolonne. Eluering med 9:1 hexan:aceton-blanding. (vol/vol) inneholdende 5% triethylamin ga.3,80 g (59% utbytte) av ren forbindelse VIII B-acetat; NMR (90 MHz, CDC13): 1,90 (s, 3), 2,53 (s, 3), 3,8

(s, 3), 3,9. (s, 3), .4,83 (d, J = 6, 1), 5,63 (t, J = 6 Hz, 1), 5,9 (d, J = 9, 1), 6,7-7,1 (br.-, 2) . IR: 2980, 1720,-1630,

1575 cm-1..

Eksempel 15 og 16

ft Sft

Syntese av ( 4aR , 5S )- og ( 4aR , 5R)- 4a-( 2, 3- dlmethoxy- fenyl)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8- octahydro- 2- methyl- 5- isokinolTnol- acetat,

( IX A og IX B; ■ R15- 0Ac) . ( trinn g)

15 (IX A). En oppløsning av 7,40 g (0,017 mol) av forbindelsen VIII A-bromacetat fra eksempel .10, og 7,5 g K2C03i 75 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp j. 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til vær elsetemperatur og fortynnet med 75 ml aceton. Reaksjons blandingen ble filtrert, og residuet ble vasket med 3 x 50 ml aceton. De forenede filtrater ble inndampet, hvorved man fikk 6,50 g av en olje som ble krystallisert fra 50 ml ethanol, hvilket ga 5,53 g (92% utbytte) av forbindelse IX A-acetat, som et krystallinsk, fast stoff med smp. 139-141°C. En prøve fremstilt i et lignende forsøk, viste. NMR. (90 MHz, CDC13): 2,10 (s, 3), 2,50 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,93 (s, 3), 5,9 (s, 1), 6,6 (d, J = 3 Hz,' 1), 6,7-7,0 (br., 3). MS (CI) m/z 345. En enkelt krystall erholdt fra ethanol ble underkastet røntgendiffraksjonsanalyse og viste seg å ha den tilskrevne struktur. Krystallene var monokline, romgruppe P2^/c, med følgende enhetscelle-parametere.ved -100°C: a=ll,166(2), b=9/34(l), c=17,984(2), =90,0°, =97,40(1)°, =90,0°. 16 (IX B). En oppløsning av 1,00 g (2,34 mmol) av forbindelse VIII B, ..fra eksempel .11, i 20 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp .i 1 time i nærvær av 1,0 g ^CO-j. Ved . utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur. og fortynnet med diklormethan og filtrert. Filtratet ble inndampet,. hvorved .man 1 fikk 0,74 g av et fast stoff som ble renset,ved kromatografi over silicagel. Eluer<-ing med en 9:1 blanding av hexan og aceton (volumforhold) inneholdende 5% triethylamin ga 0,42 .g (52% utbytte) av forbindelse IX-B-acetat. ^En.prøve fremstilt i et lignende for-søk viste NMR :.(90 .MHz,. CDC13): 1, 91 (s, 3), 2,60 (s, 3), 3,76 .

(s, 3), 3,83 (s, 3), 5,36. (d, d, J = 6, 3..Hz, 1), 5,8 (s, 1), 6,7-7,31 (br..,, 3); IR (film) : 2980, 1730,. 1655, 1575 cm"<1>.

Eksempel 17 Syntese av ( 4aR&, 5Sfe, 8aS&)- 4a-(2,3-dimethoxyfenyl)- decahydro-.T 2- methyl- 5-. isdkinolinol- acetat ( X; R1 ^=0Ac) (tr inri h)

1-Eri oppløsning av 1,2. g (3,46 mmol). av forbindelse IX A-acetat i 25 ml vannfri ethanol ble hydrogenert over PtO_ ved 2

. et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm (280 kPa); i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble katalysatoren frafiltrert,:og oppløs-ningsmidlet fordampes, hvorved man fikk 1,18 g (98% utbytte)

av forbindelse X-acetat med smp. 111-116°C. En prøve fremstilt

på lignende måte viste NMR (90 MHz, CDCl-j) : 2,13 (s, 3), 2,27 (s, 3), 3,8 (s, 3), 3,9 (s,3), 5,8-5,9 (br., 1), 6,72-7,1 (br., 3).

Eksempel 18

Syntese av ( 12bRft)- 3- methyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH-benzofuro-[ 3, 2- e]- isokinolin- 9- ol ( I; R 2 =0H) ( trinn i)

En oppløsning av 0,80 g (2,3 mmol) av forbindelse X-acetat (R 15=0Ac) i -10 ml dimethylformamid ble behandlet med 0,76 g (10 mmol) n-propylmercaptan fulgt av 0,56 g kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen ved en temperatur på 130 - 140°C i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur og.derpå behandlet med 2 ml eddiksyre. Det flyktige materiale ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under vakuum, og residuet ble suspendert i vann. Denne vandige suspensjon ble surgjort med 50 ml 10%-ig saltsyre og derpå ekstrahert.med -25 ml ether. Etherskiktet ble vasket med 25 ml vann, og de. forenede vandige - skikt ble gjort alkaliske med ' Na^CO^.. Dette vandige skikt ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormethan, og de organiske skikt ble tørret (K2C03). De forenede organiske skikt ble inndampet under, nedsatt trykk', * hvorved man fikk 0, 61 g av-et lyserødt, -xfast-stoff. -Denne olje ble oppløst i 4 ml ethanol, og ved henstand fikk man 0,225 g av et fast stoff med smp. 214-218°C. Morluten ble inndampet, hvorved man fikk ytterligere 0,110 g av. et fast stoff med. smp. 212-216°C. Det. totale utbytte av det faste stoff var 0,335. g (56% utbytte). NMR av en prøve fremstilt i et lignende.forsøk var identisk, med det av.forbindelse I 2

(R =0H). fremstilt som i US patent 4 243 668.

Eksempel 19 : Syntese av ( 12bR .)- 9- methoxy- 3- methyT- 2- 3, A -, 4ad, 5 , 6, 7, 7ag-octahydro-lH-benzofuro-[3,2-e]-isbkinolin ( 1) (trinn i)

En oppløsning av.1,4 g (4,03 mmol) av forbindelse X-acetat i en blanding av 25 ml diklormethan og 2,5 ml methansulfonsyre ble omrørt ved værelsetemperatur i 20. timer og derpå.oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormethan og gjort.alkalisk med en oppløsning av natriumcarbonat. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormethan, og de organiske skikt ble tørret (I^CO^) . De forenede organiske skikt ga, efter inndampning under nedsatt trykk, 1,32 g produkt.som ble underkastet kromatografi over silicagel. Fraksjoner inneholdende tilsammen 0,120 g av det ønskede produkt ble oppsamlet (11% utbytte). NMR av denne prøve var identisk med NMR av forbindelse I fremstilt ved fremgangsmåten i US patent 4 243 668. MS (CI) m/z 273.

Eksempel 20 og 21<*>Syntese av . ( 7aa, 12bR it)- 2, 3, 5, 6, 7, 7a- hexahydro- 3- methyl- lH-benzofuro- [ 3, 2- e] - isokiriorih- 9- ol:; ( IX—- XI; R 2 =0H)

Eksempel 20 (fra IX A). En oppløsning av 0,345 g

(1,00 mmol) av forbindelse IX A-acetat i 10 ml dimethylformamid ble behandlet med 0,38 g (5,00 mmol) n-propylmercaptan fulgt, av 0,28.g (2,5 mmol) kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved en temperatur på 140 - 150°C i 3 timer.. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur, og det flyktige materiale ble fjernet.under, nedsatt trykk. Residuet ble suspendert i. en mettet oppløsning av-Na2C03-og-ekstrahert med 3 x 25 ml... - diklormethan. De organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt-trykk. Produktet ble kromatografert, hvorved man . fikk .0, 245 g (95% utbytte) av. forbindelse XI ;.

(R1=0H). En prøve fremstilt i et lignende forsøk viste NMR (90.MHz, CDC13) i 2,6 (s, 3), 4,5 (d, d, J = . 9 , . 6-Hz > r 1) , 5,93 (s, 1), 6,66-6,83 (br. ,. 3) , 6,9 (s, 1). IR: 2960, 1650, 1600 cm<-1>.

Eksempel 21 (fra IX B) ... En oppløsning av 1,64 g (4,75 mmol) av forbindelse IX B i 25 ml dimethylformamid ble behandlet med .1,8 g (23,7 mol) n-propylmercaptan og 1,33 g (11,80 mmol). kalium-t-butoxyd. , Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120-130°C i 3 timer.. Ved utløpet av denne" tid ble reaksjosnblandingen avkjølt,.og det flyktige materiale ble avdestillert. Residuet ble suspendert i 25:ml mettet Na2C03og ekstrahert med 3 ix 25 ml diklormethan. De organiske skikt

ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved

man fikk 1,37 g av en olje. Denne olje ble renset ved kromatografi over silicagel. . ' Eluering med 4 :1. hexan/aceton

' (volumforhold) inneholdende 5% triethylamin ga to fraksjoner ,på hhv. 0,27 g og 0,52 g. NMR, IR og MS av den første fraksjon viste nærvær av forbindelse XI; tynnskiktskromatografisk analyse av den annen fraksjon viste nærværet.av samme materiale. Begge ble antatt å være forurenset med svovel. De to fraksjoner ble forenet og anvendt i det neste trinn.

Eksempel 22

Syntese av ( 12bR&)- 3- methyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH- ► benzofuro-[ 3, 2- e]- isokirioliri- 9- ol", ( I ; R 2=0H)

En oppløsning av 0,52 xj (2,0 mmol) av. forbindelse XI

fra eksempel.21, i 10 ml ethanol ble hydrogenert over 50 mg Pt02ved et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm<2>(280 kPa) i 48 timer.. Ved utløpet av denne tid inneholdt reaksjonsblandingen utgangsmateriale. Ytterligere mengder (ca. 50 mg) av Pt02ble tilsatt, og hydrogenerlngen -ble fortsatt i ytterligere 72 timer... Ved utløpet av. denne tid ble. reaks jonsblandingen

filtrert, og oppløsningsmidlet.ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved man. fikk 0,51 g av en brun olje som ved for1-tynning med.aceton avsatte 0/32 g av et fast stoff med smp. 212-216°C. NMR.av det faste stoff omkrystallisert fra ethanol var. identisk med NMR av. forbindelse I .(R 2=0H) fremstilt ved fremgangsmåten i US patent 4 243 668.

Eksempel 23

Syntese av (12bR<&>)-3-methyl-2,3,4,4aa-5,6,7,6aa-octahydro-lH-benzofuro- :[ 3 , 2- e3 - lsoklndllh- 9- oT (I; P. 2 =0H) ( trinn i)

En oppløsning av 47,0 g. (0,136 mol) av forbindelse X i 470; ml dimethylformamid ble behandlet med 61,65 ml. (51,79 g, 0,681 mol) n-propylmercaptan 'fulgt av 52,31 g (0,466 mol)

kalium-t-butoxyd..Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved ca. 130 til 140°C i 4,5 timer og derpå avkjølt til værelsetemperatur. Det flyktige materiale ble fjernet under.nedsatt trykk, og residuet ble behandlet med.47 ml vann fulgt av 47 ml konsentrert saltsyre. Den erholdte oppløsning

ble fortynnet med ytterligere 100 ml vann og gjort alkalisk med Na2C03-oppløsning. "Bunnfallet ble frafiltrert og tørret under nedsatt trykk, hvorved man fikk. 32,00 g (90,7% utbytte) av et fast stoff med smp. 210-213°C. NMR-spektret av denne prøve var identisk med NMR av forbindelse I (R 2=0H) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US patent 4 243 668.

Forbindelse I (R^CH^, R<2>=0H, R3=R4=R5=H), hvis frem-stillinger er beskrevet ovenfor, er blitt overført til 3-cyclopropylenethyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-octahydro-lH-benzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol (I; R -] =CH9-<ju] , R 2=0H, R 3 =R 4 =R 5=H)-, ved følgende rekke av reaksjoner.: (1) eventuell (men foretrukket).acetylering for å få R o=0Ac; (2) omsetning med cyanogenbromid for å overføre R<1>til CN; (3) syrehydro-lyse for å overføre R 1 til H .og R 2til 0H hvis det ble over-ført til OAc. i trinn (1); og (4) alkylering med cyclopropyl-methylklorid for å få I (R1=CH2^j R<2>=0H, R3=R4=R5=H) . En annen måte å bevirke' denne overføring på er å erstatte trinn (4) med acylering med-cyclppropancarbonylklorid fulgt av reduksjon med et komplekst metallhydrid. Videre kan andre 1 reagenser, anvendes, f.eks. for å fjerne N-methylgruppen i trinn (2) eller for .å - innføre cyclopropylmethylgruppen i trinn (4).'

Eksempel 12A ( VII A)

En oppløsning av 393,5 g trifenylfosfin i 1600 ml vannfritt tetrahydrofuran ble kjølt på is og behandlet med 263,7 g brom, idet temperaturen ble holdt ved 23 - 26°C. Etter omrøring av den orangefargede blanding i 1 time ble det faste stoff oppsamlet ved filtrering under nitrogenatmosfære og vasket med vannfritt tetrahydrofuran. Materialet ble opp-slemmet i 2500 ml vannfritt tetrahydrofuran med 268,4 g av hydrokloridet av forbindelse VIA. Etter omrøring i 2 timer ved 23 - 26°C under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 400 ml methanol, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 time. Etter inndampning under vakuum ved 6 0°C og triturering to ganger med toluen ved 60°C fikk man den ønskede forbindelse, VHA, i 65% utbytte. Denne fremgangsmåte er likeledes anvendelig for fremstilling av VIIB for fremstilling av VIB eller for fremstilling av VHA og B ut fra VIA og B.

Eksempel 2 4

A. l- cyclopropylmethyl- 4- piperidon ( II, R =CH? -<])

Den ovenstående forbindelse ble fremstilt på to måter. 4-piperidonethylenketal ble acylert med cyclopropancarbonyl-klorid, hvoretter det resulterende amid ble redusert med lithiumaluminiumhydrid og ketonet frigjort ved sur hydrolyse, hvorved man fikk l-cyclopropylmethyl-4-piperidon. Alternativt ble cyclopropylmethylamin omsatt med methylacrylat for dannelse av bis-(2-methoxycarbonylethyl)-cyclopropylmethylamin som etter ringslutning ved innvirkning av natriumhydrid og påfølgende syrebehandling ga l-cyclopropylmethyl-4-piperidon.

Fysikalske egenskaper: Kokepunkt 5 0°/0,l mm; NMR (2 00 MHz; CDC13) : 6 0,2 (m, 2H)' , 0,5 (m, 2H) , 1,0 (m 1H), 2,5 (m, 6H) og 2,9 (triplett, splittes ytterligere, 4H).

B. l- cyclopropylmethyl- 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 4- piperidinol

- UH; R1=CH2 — R2=pMe, R<10>=Me)

Ved å benvtte piperidonet ifølqe eksempel 24A ved fremqanqsmåten ifølqe eksempel 2 ble den ønskede forbindelse fremstilt.

NMR (200 MHz; CDC13): 6 0,1 (m, 2H), 0,5 (m, 2H),

1,0 (m, 1H), 1,8-3,0 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H) ,

4,2 (utvidet s, 1H) og 6,8 - 7,1 (m, 3H) .

Eksempel 2 5

l- cyclopropylmethyl- 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro-pyridin ( IV; R1^ CH2—^,R<2>=OMe, R<10>=Me)

Ved at forbindelsen ifølge eksempel 24 ble benyttet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4a ble den ønskede forbindelse fremstilt. NMR (200 MHz; CDC13): 6 0,1 (m, 2H),

0,5 (m. 2H); 1,0 (m, 1H), 2,3-3,0 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,8 (m, 1H) og 4,7-7,1 (m, 3H).

f-Eksempel 2 6

1- [ l- cyclopropylmethyl- 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetra-hydropyrid-" 4- yl] - 4- hydroxy- l- butanon ( V; R1=CH9 — <1, R2=OMe,

10

R =Me)

Ved at forbindelsen ifølge eksempel 25 ble benyttet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble den ønskede forbindelse fremstilt. NMR (200 MHz; CDCl3): 6 0,1 (m, 2H),

0,5 (2H) , 0,9 (1H) , 4,2 (d J=8Hz,lH), 6,3 (d, J=8 Hz) og andre.

Eksempel 27

2-cyclopropylmethyl-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-oxa-2-azabicyclo-[ 3, 2, 1] - octan- 6- propanol ( VIA og ylB; R1^ CH? —<<>Q, R<2>=OMe, R<10>=Me

Ved anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 26

ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8.ble den ønskede forbindelse fremstilt. Materialet var den frie base '[ en blanding i forholdet 1:1 av de to isomere VIA og VIB, som ikke ble separert; NMR (360 MHz; CDC13): 6 0,15 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 4,25 (d, J=10 Hz, 0,5H), 4,4 (d, J=10 Hz, 0,5H), 5,05 (d, J=6 Hz, 0,5H), 5,15 (d, J= 6 Hz, 0,5H) blant andre; MS: beregnet" for ^21^31*^4 : m/z = 363- / 2253 ; målt:"" 361,2249 ] før det ble overført til hydrokloridet, på samme måte som i eksempel 8, for anvendelse i det neste trinn.

Eksempel 28

6- ( 3- brompropyl)- 2- cyclopropylmethyl- 5-( 2, 3- dimethoxyfenyl)-7- oxa- 2- azabicyclo- [ 3, 2, 1 ] - dctan ( VHA og VIIB; R1=CH0— <3

2 10

R =0Me, R =Me, L=Br)

Ved anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 27 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12A og rensning ved flash-kromatografering ble detønskede produkt fremstilt i form av en olje. NMR (200 MHz; CDC1-,): 6 0,8 (m, 2H) , 0,5 (m, 2H) , 0,9 (1H) , 4,2 (d, J=10_Hz, 0,5H),^4,3 _(d, J-10 Hz, 0,5H), 5,~0 (d, J=6 Hz, 0,5H), 5,1 (d, J=6 Hz, 0,5H), blant andre. Eksempel 2 9

4- brom- l-( 4- [ 1- cyclopropylmethyl] - 4- [ 2, 3- dimethoxyfenyl 1-* 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- pyridyl)- 1- butanol, acetatet ( VIII A og VIIIB; R<1>=CHn<3 , R2 = QMe. L=OCQCH3, R °<=>Me)

Ved at man benyttet produktet ifølge eksempel 28 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14, men tillot blandingen å stå ved romtemperatur i 2, 5 dager fikk man det ønskede produkt i form av olje. NMR (200 MBz; CDC13) : 6 0,9 (m, 2H) , 0,6'

(m, 2H) , 0,9 (m, 1H), 1,9 (s, 1,5H), 2,1 (s, 1,5H), 4,6 (d, J=8 Hz", 0,5H), 4,8 (d, J=8 Hz, 0,5H), 5,6 (m, 0,5H), 5,9 (m, 0,5H), 6,1 (d, J= -8 Hz, 0,5H), 6,2 (d, J=8 Hz, 0,5H), blant andre.

Eksempel 30

2- cyclopropylmethyl- 4a-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8-octahydro- 5- isokinolinol, acetatet ( IXA; R"*" =CH2 — <3, R<3>=OMe, R<10>=Me, R15^ OCOCH3)

Ved at man benyttet produktet ifølge eksempel 29 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 15, men foretok kokning med tilbakeløpskjøling i 2 4 timer og renset det resulterende produkt ved flash-kromatografering fikk man det ønskede produkt i form av en olje. NMR (360 MHz; CDC13): 6 0,1 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,3 (d, J=3 Hz, 1H), blant andre. MS: beregnet for C^H-^NO^: m/z = 385,2253; målt: 385,2288.

Eksempel 31

2- cyclopropyimethyl- 4a-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- decahydro- 5-isokinolinol, acetatet ( X; R^ CH^ —^ , R2=OMe, R1Q=Me, R<16>=OCOCH3)

Ved anvendelse av produktet ifølge eksempel 30 i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 fikk man det ønskede produkt. NMR (360 MHz, CDC13): 6 0,05 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 5,8 (smal m, 1H), blant andre. MS: beregnet for C23H33N04: m/z = 387,2410; målt: 387,2383.

Eksempel 32

3- cyclopropylmethyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, b, 6aa, 7- octahydro- iH- benzofuro-[ 3, 2- e 3- isokinolin- 9- ol ( I; R1=CH2 , R2=OH, R3=R4 =r<5>=h)

Ved at man benyttet produktet ifølge eksempel 31 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 23, men lot oppvarmningen på-gå i 24 timer, fikk man det ønskede produkt. Smeltepunkt 178°C. Smeltepunktet for en blanding av dette produkt med det samme produkt fremstilt etter fremgangsmåten ifølge US patentskrift nr. 4 243 668 var 178°C.

Claims

1. Nye hexahydro-lH-benzofuro- [ 3,2-e] -isokinolinderi- <y> ater, karakterisert ved den generelle formel:

hvor R <1> er C1_1()-alkyl, -CH2 R <6> eller

T r hvor R^ er C3 _g-cycloalkyl, fenyl eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; og 7 R er -H eller C1 _3 -alkyl; og

2 R er —H eller -OH.