NO824375L - Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av octahydrobenzofuro-(3,2-e)isokinoliner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser og mellomprodukter .

Visse av de octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse,

er angitt i US patent 4 243 668. I det nevnte patent er angitt forbindelsene med formelen:

hvor R1 er -H, C1_1Q-alkyl, -CH2R<6>, eller-(CH2)nCN hvori n er 1-3; R 2 er -H, -0H, C^^-alkoxy eller C2_12-acyloxy av en alkansyre; R<3>er -H, -0H, - CE^ f C^_12-alkoxy, C2_^2-acyloxy av en alkansyre, -F eller -N^; R er -H eller -F; R3 ^ i kombinasjon er methylen eller keto; R5 er -H, -0H, eller -OCH3; R<6>er -C=CH, C3_6-cycloalkyl, 2-thienyl, 2-furyl, tetrahydrofuryl eller fenyl; R7 er C, ,-alkyl, -OCH , -Cl, -Br eller -F; og 8 9 R og R er, uavhengig av hverandre, -H, -CH^eller -Cl.

Zimmerman, et al., US patent 4 236 009 angir følgende fremgangsmåte: omsetning av fenyllithium, eventuelt substituert i meta-stillingen, med et 1-alkyl- eller l-benzyl-4-piperidon; dehydratisering av produktet for å få et 1-alkyl-eller l-benzyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin; metalliser ing for å danne et carbanion; addisjon av et propylen- eller butylen-dihalogenid i 4-stillingen; og ringslutning av det 4-substituerte produkt iried f.eks. natriumjodid i acetonitril.

Evans, et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 5955 (1980) angir addisjon av allylbromid eller l-brom-4-klorbutan i 4-stillingen av et l-methyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-carbanion fulgt av ringslutning av sistnevnte addukt med natriumjodid i acetonitril. Levin et al., US patent 3 824 242, angir en lignende metallisering fulgt av addisjon av ethyl-halogenformiat. Lewis et al., J. Chem. Soc. (C), 1074 (1970), angir lithiumaluminiumhydridreduksjon av tetrahydropyridinet substituert i 4-stillingen med ethoxycarbonyl for å få 2-methyl-5-fenyl-2-aza-7-oxabicyclo-[3.2.1]-octan.

Foreliggende oppfinnelse, angår en fremgangsmåte ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser, I, som har formelen: hvor R<1>er C1_1Q-alkyl, -CH2R<6>eller

R 2er -H, -0H eller C. ,9-alkoxy;

3 4 5 i-J-^

R , R og R (ikke vist i formlene nedenfor) er -H;

R^ er C2_g-cycloalkyl, fenyl eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; og

R 7 er -H eller C1_3~alkyl.

Oppfinnelsen ligger også i forbindelsene med formel I hvor R 7er H og i forbindelsene III til XI. Fremstilling av forbindelser I illustreres ved følgende reaksjonsskjerna hvor: R''" er som ovenfor angitt;

2 2 R er -H eller C^_12~alkoxy eller, i forbindelse XI, kan R

være -OH; R*° er ci-io-alk^1; R er -OH, C, _-,-alkyl-carbonyloxy, -Cl, -Br, -I, p-MeC,H.SO - ■L J 6 4 3 eller MeSO ; 12 13 R og R er -H eller C1_3~alkyl og sammen kan de danne en C9_c--alkylengruppe, eventuelt substituert med en methyl-12 13 gruppe, unntatt at R og R ikke begge kan være -H; 14 R er -OH, Me_,SiO- eller t-BuMeoSi0-; 15 19 1"? R er C1_3-alkyl-carbonyloxy eller -OCH(R )OR , eller, i forbindelsene IX og X, kanR<15>væreR<11>, eller,R<11>, hhv.R<14>;L er -Cl, -Br, -I, p-MeCgH4S03- eller MeS03~; og a er eller .

Alternativt kan trinn (h) og (i) erstattes med (h<1>) og (i') som følger:

Oppfinnelsen ligger også i. flere av de individuelle fremgangsmåtetrinn (a) til og med (i), inklusive (h') og (i<1>). En utførelsesform angår en fremgangsmåte ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser omfattende trinn (h) og (i) i kombinasjon eller enkeltvis. I kombinasjon omfatter fremgangsmåten ringslutning (innføring av furanringen) og reduksjon av enamin-dobbeltbindingen av forbindelse IX, en 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-5-isokinolinol eller et derivat derav, f.eks. acetat, for å danne forbindelse I. Denne fremgangsmåte kan utføres i en hvilken som helst rekkefølge, dvs. den kan omfatte (h) redusering av enamin-dobbeltbindingen av octahydro-5-isokinolinol eller derivatet for å få en 4a-aryl-decahydro-5-isokinolinol eller derivat derav, f.eks. forbindelse X, og (i) ringslutning av sistnevnte forbindelse for å få det ønskede benzofuroisokinolin (I); eller, den kan omfatte (h<1>) ringslutning av octahydro-5-isokinolinol eller derivat for å få et. 2,3,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzofuro-[3,2-e]-isokinolin, dvs. forbindelse XI, og (i<1>) reduksjon av enamin-dobbeltbindingen av sistnevnte forbindelse for å få

det ønskede benzofuroisokinolin I.

Under henvisning til det illustrerende skjema, reduseres forbindelse IX til forbindelse X i trinn (h) i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som PtC^/ som kan være en alkohol eller annet inert oppløsningsmiddel. Dette trinn er illus-

trert i eksempel 17.

I trinn (i) dannes en furanring under basiske betingelser, som illustrert i eksempel 18 og 23, under sure betingelser som illustrert i eksempel 19 under dannelse av forbindelse I. Under sure betingelser kan den funksjonelle gruppe,

15 14

R , anvendes direkte eller efter overføring til R , dvs. hydroxy eller silylether. Under basiske betingelser blir den funksjonelle gruppe, R , hvis den ikke er C.__-alkyl-carbonyloxy, først overført til R 11. Den hydroxy-funksjonelle gruppe kan fremstilles ved hydrolyse av R . Silyletherne kan fremstilles ved å behandle hydroxyderivatet med et silyl-klorid i nærvær av base i et inert oppløsningsmiddel. Sul-fonatesterderivatene kan fremstilles direkte fra hydroxyderivatet som i trinn (e). Halogenderivatet kan fremstilles ved å behandle hydroxyderivatet med et halogeneringsmiddel som i trinn (e), eller ved.å fortrenge sulfonatgruppen av sulfonatesterderivatet.

Overføring av.forbindelse X til forbindelse I under sure betingelser oppnåes, ved behandling med en protisk eller Lewis-syre i et inert eller polart oppløsningsmiddel ved 0° til 100°C. Denne reaksjon vil gi forbindelse I hvor R er -H

eller C^_^2~alk:oxy. Når R 2 er C^_^2~alkoxy, kan den overføres til -H eller -OH ved standardmetoder.

Under basiske betingelser utføres overføringen i

trinn (i) ved behandling med et lavere alkyl-mercaptidsalt av et alkalimetall i et polart oppløsningsmiddel ved 50° til

o «■• 2

200 C. Denne reaksjon vil gi forbindelse I hvori R er -H eller -OH. Når. R 2er -OH, kan den overføres til -H eller C^_^2~alk:oxy ved kjente metoder.

Fortrinnsvis dannes furanringen under anvendelse av basiske betingelser i trinn (i) på grunn av bedre utbytte.

Under sure betingelser, f.eks. eksempel 19, er.utbyttet av forbindelse I ca. 10%, mens under basiske betingelser, f.eks.

eksempel 23, er utbyttet ca. 90%.

I trinn (h) fører ikke reduksjonen av forbindelse IX B

hvor a er ikke til betydelige mengder av forbindelse X. Forbindelsene IX A og/eller IX B kan overføres direkte til forbindelser med en furanring, isokinolinforbindelsen XI,

hvor R 2 er -H eller -OH, under basiske betingelser, i reaksjonstrinn (h<1>) som tilsvarer reaksjonen beskrevet ovenfor i trinn (i) hvor forbindelse X overføres til forbindelse I

under basiske betingelser. Denne reaksjon fører til høyere utbytter av forbindelse XI fra forbindelse IX A enn fra forbindelse IX B.

Forbindelse XI kan reduseres til forbindelse I i reaksjonstrinn (i<1>) som tilsvarer reaksjonen beskrevet ovenfor i trinn (h) hvor forbindelse IX reduseres til forbindelse X.

I denne reaksjon kan en liten forurensning av forbindelse XI

med svovelforbindelser fra mercaptidsaltet sinke hastigheten av reduksjonen, av enamin-dobbeltbindingen. For å.unngå dette problem kan produktblandingen inneholdende forbindelse XI behandles med Raney-nikkel for å.fjerne eventuelle svovel-holdige forurensninger.

Isokinolinolen eller derivatet derav anvendt i

trinnene (h) og (h<r>), illustrert som forbindelse IX, fremstilles i et trinn (g) ved å lukke 6-carbonringen av et 4-(L)-1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-1-butanolderivat,

f.eks. acetat, ved intramolekylær reaksjon av enaminet med L.

L er en uttredende gruppe og er definert ovenfor.

Med hensyn til det illustrerende skjema utføres reaksjonen ved. tilbakeløpskokning av en oppløsning av forbind-

else VIII A i hvilken a er.-, og/eller forbindelse VIII B i hvilken a er i nærvær av. en organisk eller uorganisk base, som kaliumcarbonat, i et inert oppløsningsmiddel, som acetonitril.

Hvis utgangsmaterialet er forbindelse VIII B, er en reaksjonstid.på ca. 1 time viktig for å oppnå et optimalt utbytte av forbindelse. IX B. Kortere reaksjonstider fører til lav overføring av utgangsmateriale, og lengre.reaksjonstider fører til lavt utbytte av forbindelse IX B. Et jodidsalt som natrium- eller lithiumjodid, kan anvendes for å akselerere

dette reaksjonstrinn. Det sistnevnte er illustrert i eks-

empel 15 og 16.

Butanolderivatet anvendt i trinn (g), illustrert som forbindelse VIII, fremstilles i trinn (f) ved å åpne aminofuranringen av et 5-aryl-6-[3-(L)-propyl]-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan.

Under henvisning til skjemaet blir i dette trinn, aminofuranringen av forbindelsene VII A eller VII B, eller et hydrohalogenidsalt derav, åpnet ved behandling av forbind-

elsen med et reagens som reagerer ved oxygenet av furan-

ringen under dannelse av en oxygenfunksjonalitet, og samtidig frigjøring av enamin-funksjonaliteten, f.eks. et anhydrid av en lavere alkyl-carbonsyre eller en enolether-forbindelse i nærvær av en protisk eller Lewis-syre ved 0° til 100°C.

Det foretrukne utgangsmateriale er hydrohalogenidsaltet

av forbindelse VII A da denne forbindelse kan anvendes viten frigjørelse av den frie base. Hydrobromidet er særlig foretrukket av bekvemmelighetsgrunner. Hvis forbindelse VII A anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved 70° til 80°C;

hvis forbindelse VII B anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved værelsetemperatur.

Eksempler på et anhydrid og en syre.som kan anvendes i reaksjonen, er eddiksyreanhydrid.og trifluoreddiksyre;

eksempler på en enolether. er 2-methoxypropen og dihydropyran;

se eksempel 13 og 14.

7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octanderivatet anvendt i

trinn (f), illustrert som forbindelse VII, fremstilles i trinn (e) ved å overføre alkoholgruppen av en 5-aryl-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanol til L. Det foretrekkes at dette trinn utføres under anvendelse av forbindelse VI A

fordi det er.krystallinsk-L innføres i forbindelsen i stillingen opptatt av aikoholfunksjonaliteten. Dette trinn er illustrert i eksempel 10 til 12.

Hvis en halogen-uttredende gruppe ønskes, kan et halo-generingsreagens som et trifenylfosfin-dihalogenkompleks hvori halogenet er klor eller brom, anvendes. Et slikt halogeneringsmiddel kan.fremstilles ved å behandle trifenylfosfin med halogenet i et inert oppløsningsmiddel.

Hvis en sulfonat-uttredende gruppe ønskes, kan 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen, f.eks. forbindelse VI, behandles med et sulfonylklorid som p-toluensulfonylklorid eller methansulfonylklorid i nærvær av en organisk base som pyridin eller triethylamin, eller en uorganisk base i et inert oppløsningsmiddel ved -30° til 0°C. Alternativt kan 7-oxa-2-azabicyclo-[3. 2 .l].-octan-6-propanolen behandles med en lavere alkylsulfonatester. ved 50° til 200°C. Sulfonatesterne kan anvendes i trinn (f) eller, kan overføres til halogenider, som ved behandling med et alkalimetallhalogenid i . et inert oppløsningsmiddel, som kan anvendes i trinn (f).

7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen anvendt i trinn (e), illustrert som forbindelse VI, fremstilles i et trinn (d) ved å redusere ketongruppen av et 1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-4-hydroxy-l-butanon, illustrert som forbindelse V;, se eksempel 6 til 9.

Reduksjonen kan utføres ved behandling med et komplekst aluminiumhydrid i. et inert oppløsningsmiddel eller et alkali-eller jordalkalimetall. i et alkoholoppløsningsmiddel ved

-72°C til tilbakeløpstemperaturen. s Produktet, forbindelse VT, foreligger som to diastereomerer, VI A, hvor a er og VI B, hvor a er —--; De relative mengder av diastereomerene av-henger av reduksjonsmidiet og av temperaturen. Forbindelse. VI A kan isoleres i meget ren form fra produktblandingen ved å.krystallisere dets hydrokloridsalt som dannes ved å behandle en oppløsning av produktblandingen, fortrinnsvis i ether eller.methanol, med hydrogenklorid. Den dannede morlut inneholder forbindelsene VI B og VI A. Hydro-klorsaltet av forbindelse VI A kan anvendes i trinn (e) eller . kan behandles med base, som en na.triumcarbonatoppløsning,

for å danne den frie base, forbindelse VI A.

Den foretrukne fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse VI B er å utføre reduksjonen ved -72°C med lithiumaluminiumhydrid.

Butanonderivatet anvendt i trinn (d), fremstilles i trinnene (a), (b) og (c) som omfatter: (a) å bringe et lithiert anisol eller alkylfenylether, eventuelt substituert i 3-stillingen i forhold til lithium- atomet, i kontakt med og omsetning med et 4-piperidon for a få en 4-aryl-4-piperidinol; (b) dehydratisere piperidinolen til et 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin; og (c) metallisere og acylere 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinet.

Det følgende er en nærmere beskrivelse av,disse tre

trinn:

Trinn ( a): Trinn (a) er en Grignard-reaksjon. Dette

trinn er illustrert i eksempel 1 og 2.

Reaksjonen utføres typisk ved 0° til 25°C, skjønt temperaturer så lave som ca. -78°C kan anvendes, i et inert oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, i ca. 1 til.12 timer, vanligvis ca. 3 timer. Den dannede forbindelse III kan isoleres ved kjente metoder som krystallisasjon som i eks-

empel 1 eller fjernelse av uomsatte utgangsmaterialer under vakuum som i eksempel 2.

Lithierte anisoler eller alkylfenylethere kan fremstilles ved å behandle de tilsvarende arylethere med en C^_g-alkyllithiumforbindelse i et inert oppløsningsmiddel ved -72 til 25°C, eller metallhalogenutbytning av en forbindelse som er substituert med halogen i en.stilling ved siden av etherfunksjonaliteten ved behandling med en C^_g-alkyl-lithiumforbindelse i.et inert oppløsningsmiddel.

Trinn ( b): Trinn (b) er en dehydratiseringsreaksjon.

Dette trinn er illustrert i eksempel 3 og 4.

Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i en sterk syre ved

ca. 45° til 65°C i ca. 3 timer. Anvendelsen av høyere temperaturer . f ører til uønskede biprodukter. Ovenstående henvis-ninger foreslår at et dehydratiseringsmiddel, f.eks. fosfor-pentoxyd og methansulfonsyre, kan anvendes.

Trinn ( c): Trinn (c) angår metallisering fulgt av acylering. Dette trinn er illustrert i eksempel 5.

Metalliseringen kan utføres ved behandling med en C^_g-alkyllithiumforbindelse som n-butyllithium i et inert oppløs-ningsmiddel ved -72° til 0°C, fortrinnsvis -10°C, for å danne carbanionet.

Acyleringen kan utføres ved å tilsette anionet til en oppløsning av Y-butyrolacton i et inert oppløsningsmiddel ved -72° til 0°C. Den dannede ketoalkohol kan isoleres ved behandling med et basisk hydroxyd i et alkoholoppløsningsmiddel som i eksempel 5, eller den kan anvendes i trinn (d) uten isolering som i eksempel 6.

Andre nyttige derivater av forbindelse I kan fremstilles ved å overføre substituentene ved kjente metoder. Disse inn-befatter derivater hvori: R1 er -(CH_) CN;

2

R er C2_12~acyloxy'

R<5>er -OH,

eller -OCH3; R<6>er ., -C=CH, 2-thienyl eller 2-furyl,

eventuelt substituert;

R 8 7er -O9CH, eller -Cl, -Br eller -F; og

R og R er, uavh5 engig av hverandre, -H, -CHj_ eller -Cl.

Derivatet hvor R er -OH, kan fremstilles ved hydro-borering av enamin-dobbeltbindingen med boran eller dets derivater fulgt, av basisk peroxydoxydasjon av det dannede boran. Acetoxy- og. methoxy-derivatene fremstilles fra disse ved kjente metoder.

Eksempler

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Foretrukne utførelsesformer.av oppfinnelsen er. illustrert i eksempel 1 til. 5., 8, 10, 13, 15, 17, 20, 22 og 23.

Temperaturer er angitt i °C, og, unntatt hvor angitt,

er prosentene angitt i vekt. Unntatt hvor ellers anført, "er R<1>ogR<10>"CH3, og R<2>er -0CH3. Forbindelsene III til XI anvendt i eksemplene, ble fremstilt i det vesentlige ved metoder, illustrert i andre eksempler.

Eksempel 1 og 2

Syntese av 4- ( 2 , 3- dimethoxyf enyl) - l- methyl- 4- piperidinol

( trinn a)

1. En oppløsning av 138 g (1,0 mol) veratrol i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 500 ml 1,65 M (0,82 mol) n-butyllithium over et tidsrom på

30 minutter med en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen forble under 20°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til -5°C, og 90,4 g (0,8 mol) l-methyl-4-piperidon ble tilsatt over en periode på 60 minutter med en hastighet slik at temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen bråkjølt med 400 ml vann og delt i to. porsjoner. Hver porsjon ble fortynnet med 200 ml ether. De organiske skikt ble hver vasket med 100 ml saltlake, og de forenede vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 175 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (I^CO^) og konsentrert under nedsatt trykk, hvilket ga 206,0 g av en olje som ved triturering med 400 ml hexan ga 73,5 g av et hvitt, fast stoff med smp. 66-76°C (36% utbytte)

som kan anvendes uten ytterligere rensning for neste over-føring. En prøve fremstilt ved et lignende forsøk ble renset ved krystallisasjon for å erholde forbindelse.III som et fast stoff , smp. 81-81,5°C; NMR (90 MHz, CDC13) : 2,33 (s, 3)., 3,86 (s, 3), 3,96 (s, 3), 4,2-4,4 (br., 1). IR (KBr): 2970,

1580 cm"<1.>

2...En oppløsning av 138 g (1,0 mol) veratrol i 400 ml

tørr tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med 500. ml 1,6 M oppløsning (0,82 mol) n-butyl-

lithium ved en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen forble ved 0°C Efter. at tilsetningen var avsluttet,

ble reaksjonsblandingen. omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Ved utløpet av denne periode ble den dannede hvite oppslemning avkjølt i et tørris/acetonbad, og 90,4 g (0,8 mol) l-methyl-4-piperidon ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen .av reaksjonsblandingen forble under -10°C.

Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 2 timer, bråkjølt med 400 ml.vann og for-

tynnet med 400 ml. ether.. Det organiske skikt ble fraskilt,

og det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 400 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvilket ga 270,9 g av en olje. Denne olje ble destillert under nedsatt trykk for å fjerne

alt materiale som kokte under 150°C/0,025 mm (3,3 Pa). Det gjenværende residuum, 97,55 g., inneholdt den ønskede forbindelse III og ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn.

Eksempel 3 og 4

Syntese av 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- methyl-pyridin ( IV) ( trinn b)

3. En oppløsning av 79,49 g (0,316 mol) av forbind-

else III, i 2 38 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet til 65°C i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur og gjort alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med 3 x 200 ml diklormethan. De organiske skikt ble tørret (I^CO^) , forenet og konsentrert under, nedsatt trykk.. Det således erholdte produkt ble fortynnet under nedsatt trykk, hvilket ga forbindelse IV som en farveløs olje, kp. 100-122°C/0,05 mm

(6 Pa), 73,56 g (84,8% utbytte). Prøver fremstilt i andre forsøk utført på i det vesentlige samme måte, viste IR (film): 2940, 1570 cm"<1>; NMR (90 MHz, CDCl3): 2,4 (s, 3), 3,76 (s, 3), 3,83 (s, 3), 5,8 (t, J = 3 Hz, 1), 7,7-7,1 (br., 3). 4. En oppløsning av 97,55 g av forbindelse III fra eksempel 2, i 292 ml.konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 65°C i 3 timer.. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til. værelsetemperatur og gjort alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning (800 ml). Ekstraksjon med 3 x 400 ml diklormethan, tørring (I^CO^) og konsentrering under nedsatt trykk ga en olje. Denne olje ble destillert under nedsatt trykk, hvilket ga 67,30 g av forbindelse IV,

kp. 120-125°C/0,1 mm (10 Pa) (36% utbytte beregnet på forbindelse II) .

4a. En oppløsning av.0,2 g av forbindelse III i 2 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet.under tilbakeløp i 1 time. Overskudd av syre ble fjernet under, vakuum. Et residuum ble

oppløst i methylenklorid, og oppløsningen ble vasket med vandig natriumhydroxydoppløsning og tørret. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga 0,2 g av i det vesentlige ren forbind-

else IV.

Dehydratisering av forbindelse III i trifluoreddiksyre viste seg å forløpe ved værelsetemperatur med en halv-reaksjonstid på ca. 70 minutter.

Eksempel 5

Syntese av 1-[ 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-methylpyrid- 4- yl]- 4- hydroxy- l- butanon ( V) ( trinn c)

En oppløsning av 9,32 g (0,04 mol) av allylaminet, forbindelse IV, i 75 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til

-10°C og behandlet med 40 ml 1,65 M oppløsning (0,066 mol)

av n-butyllithium. Den dannede røde oppløsning ble omrørt ved -10°C i 15 minutter og overført under nitrogen til en oppløsning.av 18,4 g (0,21 mol)Y~butyrolacton i 40 ml tørr tetrahydrofuran ved -76°C i løpet av 5 minutter. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -70°C i 15 minutter og derpå bråkjølt med.100 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og.omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Ved utløpet.av denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med .200 ml diklormethan, og det organiske skikt ble fraskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med ytterligere 200 ml diklormethan. De organiske, skikt .ble.vasket med saltlake, tørret .(K-^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvor-

ved man fikk 12,6 g produkt (98,8% utbytte) som inneholdt forbindelse V og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En prøve fremstilt .i et annet forsøk, ble renset med HPLC, hvorved man.fikk en ren prøve av forbindelse V;

NMR (90MHz, CDC13): 2,63 (s, 3), 3,45 (br., 3), 3,73 (s, 3), 3,88 (s, 3), 4,3 (d, J '= 8 Hz, 1), 6,15 (d, J = 8 Hz, 1), 6,7-7,2 (br., 3); IR (film): 3440, 2940, 1700, 1630 cm"<1>.

Eksempel 6

Syntese av ( lRk , 5R&, 6R&) — 5-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 2- methyl- 7-oxa- 2- azabicyclo-[ 3. 2♦ 1]- octan- 6- propanol ( VIB) ( trinn c og d)

En oppløsning av 67,30 g (0,29 mol) av forbindelse IV

i 450 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -10°C og behandlet med en langsom strøm av 198 ml 1,6 M oppløsning

-(0,32 mol) av n-butyllithium i løpet av ca. 20 minutter slik

at temperaturen av reaksjonsblandingen forble under 5°C.

Efter at tilsetningen var avsluttet, ble den erholdte røde oppløsning omrørt ved -10°C i 15 minutter og derpå tilsatt under nitrogen til en oppløsning av 40,86 g (0,475 mol) y-butyrolaceton i 100 ml tørr tetrahydrofuran som var blitt av-kjølt til -72°C. Den dannede blekbrune oppløsning ble om-rørt ved -72°C i 1 time og derpå overført til en suspensjon av 18,05 g (0,475 mol) lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran ved -72°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ca. 20 minutter, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -10°C i 1 time, oppvarmet til værelsetemperatur og stanset med 18 ml vann fulgt av. 54 ml 20%-ig natriumhydroxyd. Den erholdte oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med 4 x 200 ml diklormethan. Filtratene ble tørret (K2C03) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 109,9 g pro-produkt. Produktet ble oppvarmet til 80°C ved 0,2 mm (30 Pa) trykk for å fjerne eventuelt flyktige forurensninger; og man fikk 103,6 g produkt inneholdende forbindelse VI B. Det ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. Forholdet av de to diastereomerer VI A og VI B i produktet av et annet lignende forsøk ble beregnet ved NMR å være ca. 1:3.

En prøve fremstilt i et annet lignende forsøk ble renset ved kromatografi for å få en ren prøve av forbindelse VI B: NMR (90 MHz., CDCl3) ■ :. 2,33 (s, 3), 3,83 (s, 6), 4,1-4,4

(br., 1), 4,70 (d, J=6Hz, 1), 6,6-7,1 (br., 3).

Eksempel 7 til 9

Syntese av ( 1R&, 5SS, 6R&)- og ( 1R&, 5R&, 6R&)- 5-( 2, 3- dimethoxyf enyl) - 2- methyl- 7- oxa- 2- azabicyclo- [ 3. 2. 1] - octan- 6- propanol,

( VI A dg VI B) ( trinn d)

7. Til en suspensjon av 5,0 g (0,13 mol) lithium aluminiumhydrid i 100 ml tørr tetrahydrofuran ved -10°C ble tilsatt en oppløsning av 32,9 3 g av ketoalkoholen, forbindelse V, i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -10°C i 1 time og derpå opparbeidet ved tilsetning av 8 ml vann fulgt av 24 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning. Den således dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med 5 x 50 ml diklormethan. De forenede filtrater, ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 30,82 g av en olje. Dette materiale ble renset ved anvendelse av flash-kolonnekromatografi over silicagel. Eluering med 1:1 hexan-aceton (volum/volum) blanding inneholdende 5% triethylamin ga 19,95.g (62% utbytte) av en blanding av forbindelsene VI A og VI B. Adskillelse av de to diastereomerer ble utført som følger. Materialet ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble behandlet, med 25 ml methanol. mettet med hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra den dannede oppløsning, og.den gjenværende olje ble oppløst i en minimal mengde methanol.. Ca. 200 ml ether ble tilsatt til denne oppløsning inntil, en svak blakning inntrådte, og derpå ble oppløsningen oppvarmet, inntil den var klar. Ved avkjøl-ing i ca. 18 timer, utskiltes 3,4 g av. et hvitt, fast stoff. Morluten fikk. lov til å stå i en beholder som også inneholdt ether i 46 timer, og bunnfallet ble oppsamlet. De forenede faste stoffer, 8,15 g (22% utbytte) inneholdt for det meste forbindelse VI A-hydrokloridsalt med smp. 205-208°C. Morluten fra krystallisasjonen ble inndampet under nedsatt trykk, oppløst i diklormethan og rystet med 100 ml mettet Na2C03-Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 12,35 g av en olje inneholdende for. det.meste forbindelse VI B.

8. Til en suspensjon av 20 g (0,51 mol), lithiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr tetrahydrofuran ved -10° til 0°C ble tilsatt 124,55 g (0,39 mol) av forbindelse V i 250 ml tørr tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen var avsluttet ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 1 time og derpå efter hverandre tilsatt 20 ml vann, 60 ml 20%-ig natrium- hydroxydoppløsning og 20 ml vann. Den dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med diklormethan. De forenede filtrater ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 125 g produkt. Dette materiale ble oppløst i 200 ml ether og behandlet med 100 ml methanol mettet med hydrogenklorid. Endel av oppløsningsmidlet fra den erholdte blanding ble fjernet under nedsatt trykk, og den således dannede oppslemning ble fortynnet med 25 ml methanol. Ved filtrering fikk man 55.g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra 200 ml methanol og ga 26,7 g av et fast stoff med smp. 209-212°C. Morluten fra omkrystallisasjonen ga ytterligere 3,0 g av et fast stoff. Det totale utbytte av fast stoff var 29,7 g (8,2%). Det faste stoff, smp. 205-208°C, fremstilt i et lignende forsøk, viste seg å inneholde forbindelsene VI A:VI B i et forhold på 91:9. Det faste stoff, forbindelse VI-hydroklorid, fremstilt i et annet lignende forsøk, viste NMR (90 MHz, CDC13): 3,80 (s, 3), 3,90 (s, 3),

4,66 (d, d, J = 9, 3 Hz, 1), 5,05 (d, J = 6 Hz, 1) , 6,6

(d, d, J = 6, 3 Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 3).

8A (fri base). En prøve av forbindelse VI. A-hydroklorid

i diklormethan ble behandlet med mettet natriumcarbonat,

tørret og inndampet for å få den frie base, forbindelse VI A;

NMR (90 MHz, CDC13): 2,36 (3, s), 3,5 (t, J = 6 Hz, 2), 3,86

(s, 3), 3,90 (s, 3), 4,40 (d, d, J = 9, 3 Hz, 1), 4,70

(d, J = 6 Hz, 1), 6,57-7,03 (br., 3), IR: (film) 3400, 2940,

1580 cm"<1>.

8B (formiatestere). Ca. 0,10 g (0,3 mmol) krystaller

av forbindelse VI A, skilt fra en blanding av forbindelser VI A og VI B, ble oppløst i 5 ml maursyre, og ca. 3 dråper trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Ved utløpet av denne peri-

ode ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med mettet natrium-carbonatoppløsning og ekstrahert med 100 ml diklormethan.

Det organiske skikt ble tørret (I^CO.^ og inndampet under

nedsatt trykk, hvorved man fikk formiatesteren hvis NMR ble anvendt for å beregne de relative forhold av.VI A og VI B. NMR-spektret viste nærværet av to topper, én ved 9,97 ppm og

den annen ved 8,03 ppm svarende til et 88:12 forhold av for-

bindelser VI A:VI B. En prøve renset ved kolonnekromato-

grafi, viste NMR .(90 MHz, CDCiU) : 2,33 (to topper, 3), 3,8

(to topper, 6), 3,9-4,5 (br., 3), 4,7 (t, J = 6 Hz, 1),

6,6-7,1 (br., 3); IR (film): 2940, 1720, 1580 cm"<1>.

9. En oppløsning av 0,319 g (1,00 mmol) av forbind-

else V i 25 ml isopropanol ble behandlet med ca. 1,0 g (43 mg atom) natrium og kokt under tilbakeløp i 1,5 timer.

Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen bråkjølt med vann, ekstrahert med 2 x 100 ml diklormethan, tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 0,2 90 g (90% utbytte) av produkt. Forholdet mellom de to diastereomerer VI A og VI B i produktet var 43:57.

Eksempel 10 - 12

Syntese av ( 1R&, 5S&, 6R&) og ( IR1*, 5R&, 6R&)- 6-( 3- brompropyl)- 5-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 2- methyl- 7- oxa- 2- azabicyclo-[ 3. 2. 1]-

octan ( VII A og VII B) ; L=Br ( trinn e)

10 (VII A). En suspensjon av 11,60 g (0,032 mol) av forbindelse VI A-hydrokloridsalt i 100 ml tørr tetrahydro-

furan ble behandlet med. 10,20 g (0,039 mol) trifenylfosfin og avkjølt i .vann. Til. denne suspensjon ble tilsatt 6,22 g (0,039 mol) brom. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 15 minutter ble 10 ml methanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk.et fast produkt. Dette produkt ble suspendert i 200 ml toluen og filtrert, hvorved man fikk 9,15 g av et fast stoff. Toluen fra morluten ble fjernet under nedsatt trykk,, og det erholdte residuum ble behandlet med 25 ml toluen. Den dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med 25 ml toluen. Det således erholdte faste stoff ble igjen suspendert i 25 ml toluen og filtrert., hvorved man fikk 2,61 g av hydrobromid-saltet av forbindelse VII A. Det totale utbytte av den ønskede forbindelse VII A-hydrobromid var 11,76 g (78% utbytte). Dette hydrobromidsalt ble anvendt i den neste reaksjon uten ytterligere rensning eller frigjøring av det frie amin. En prøve ble krystallisert fra methanol i ether, hvorved man fikk krystaller med smp. 162-164°C, NMR (90 MHz, CDCl3): 2,77

(s, 3), 3,83 (s, 3), 3,90 (s, 3), 4,66 (d, d, J = 9, 3 Hz, 1),

5,16 (d, J = 6 Hz, 1), 6,66 (d, d, J = 6, 3 Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 2).

Anal. beregn, for.ClgH27N03Br2: C 46,4 H 5,8 N 3,0 Br 34,4 Funnet: C 46,67 H.5,88 N 2,85 Br 30,31

11 (VII A). En oppløsning av 1,88 g (5,85 mmol) av forbindelse VI A i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 1,84 g (7,0 mmol) trifenylfosfin i 10 ml

tørr tetrahydrofuran. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt 1,12 g (7,0 mol) brom, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 15 minutter. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 ml toluen og vasket med 3 x 25 ml 10%-ig saltsyre. Det vandige skikt ble gjort alkalisk med natriumcarbonat og derpå ekstrahert med 5 x 50 ml diklormethan. Diklormethanskiktet ble tørret og inndampet under nedsatt .trykk, hvorved man fikk 2,73 g av en olje som inneholdt forbindelse VII A og ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn.

12 (VII B). En oppløsning av 4,9 g (15,2 mmol) av den frie forbindelse VI B i 40 ml tørr tetrahydrofuran og inneholdende 4,78 g (18,2 mmol) trifenylfosfin ble behandlet med 2,9 g (18,2 mmol) brom. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, fortynnet med 40. ml toluen og ekstrahert med 3 x 75 ml 10%-ig saltsyre. De vandige skikt ble gjort alkaliske med mettet natriumcarbonatoppløsning. og ekstrahert med 5 x 50 ml diklormethan. De organiske skikt ble tørret, forenet og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 7,00 g av en olje som inneholdt forbindelse VII B og ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning.

Eksempel 13 og 14 Syntese av [ 1S&,( 4R&)]- og ClR&,( 4R&)]- 4- brom- l-( 4-[ 2, 3-dimethoxyf enyl ] - 1, 2- 3, 4'- tetrahydro- T- methylpyrid- 4- yl) - 1-butanol- acetat . ( VIIIA og VIII B; R<15>=acetat) ( trinn f)

13 (VIII A). En oppløsning av 11,76 g (0,025 mol) av hydrogenbromid -VII A, fra eksempel 10, i 50 ml av en 1:1 blanding av eddiksyreanhydrid og trifluoreddiksyre (volumforhold)

ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Ved utløpet av denne periode ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur,

og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den erholdte olje ble omrørt med 100 ml vann i 15 minutter, gjort alkalisk med en mettet oppløsning av natriumcarbonat og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (K2C03) og inndampet, hvorved man fikk 7,4 g (69% utbytte) av et halvfast produkt. En prøve fremstilt i et lignende forsøk ble renset ved kolonnekromatografi og ga ren forbindelse VIII A-acetat; NMR (90 MHz, CDCl-j) : 2,03 (s, 3),

2,53 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,93 (s, 3), 4,7 (d, J = 9 Hz, 1),

5,9 (br., 1), 6,03 (d, J = 9 Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 3);

IR (film) 2940, 1725, 1635, 1575 cm"<1.>

14 (VIII B). En oppløsning av 7,00 g av produktet fra eksempel 12 inneholdende VII B i 20 ml av.en 1:1.blanding av ediksyreanhydrid og trifluoreddiksyre (volumforhold) ble om-rørt ved værelsetemperatur i 1 time. Ved utløpet av denne tid ble det flyktige materiale fjernet"fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk, og residuet ble oppløst i diklormethan. Denne oppløsning ble rystet med en oppløsning av mettet natriumcarbonat, og det organiske skikt ble fraskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et produkt som ble kromatografert over en silicagelkolonne. Eluering med 9:1 hexan:aceton-blanding (vol/vol) inneholdende 5% triethylamin.ga 3,80 g (59% utbytte) av ren forbindelse VIII B-acetat; NMR (90 MHz, CDC13): 1,90 (s, 3), 2,53 (s, 3), 3,8

(s, 3), 3,9 (s, 3), 4,83 (d, J = 6, 1), 5,63 (t, J = 6 Hz, 1), 5,9 (d, J = 9, 1), 6,7-7,1 (br., 2). IR: 2980, 1720, 1630,

1575 cm"<1>.

Eksempel 15 og 16

Syntese av ( 4aR&, 5S&)- " og ( 4aR&, 5R&) - 4a- ( 2, 3- dimethoxy- f enyl) - 2, 3, 4, 4a, 5, 6,7,8-octahydro-2-methyl-5-isdkinolinol-acetat,

( IX A og IX B; R15- 0Ac) ( trinn g)

15 (IX A). En oppløsning av 7,40 g (0,017 mol) av forbindelsen VIII A-bromacetat fra eksempel 10, og 7,5 g K2C03 i 75 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til vær elsetemperatur og fortynnet med 75 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og residuet ble vasket med 3 x 50 ml aceton. De forenede filtrater ble inndampet, hvorved man fikk 6,50 g av en olje som ble krystallisert fra 50 ml ethanol, hvilket ga 5,53 g (92% utbytte) av forbindelse IX A-acetat, som et krystallinsk, fast stoff med smp. 139-141°C. En prøve fremstilt i et lignende forsøk, viste. NMR (90 MHz, CDC13): 2,10 (s, 3), 2,50 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,93 (s, 3), 5,9 (s, 1), 6,6 (d, J = 3 Hz, 1), 6,7-7,0 (br., 3). MS (CI) m/z 345. En enkelt krystall erholdt fra ethanol ble underkastet røntgendiffraksjonsanalyse og viste seg å ha den tilskrevne struktur. Krystallene var monokline, romgruppe P2^/c, med følgende.enhetscelle-parametere ved -100°C: a=ll,166(2), b=9,34(l), c=17,984(2), =90,0°, =97,40(1)°,

=90,0°.

16 (IX B). En oppløsning av 1,00 g (2,34 mmol) av forbindelse VIII B, fra eksempel 11, i 20 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 1 time i nærvær av 1,0 g ^CO^- Ved utløpet av. denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur og fortynnet med diklormethan og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 0,74 g av et fast stoff som ble renset ved kromatografi over silicagel. Eluering med en 9:1 blanding av hexan og aceton (volumforhold) inneholdende 5% triethylamin ga 0,42 g (52% utbytte) av forbindelse IX-B-acetat. En.prøve fremstilt i et lignende for-

søk viste NMR . (90 .MHz, CDCl-j) : 1,91 (s, 3), 2, 60 (s, 3), 3,76

(s, 3), 3,83 (s, 3), 5,36 (d, d, J = 6, 3: Hz, 1), 5,8 (s, 1), 6,7-7,31 (br., 3); IR (film): 2980, 1730, 1655, 1575 cm"<1>.

Eksempel 17

Syntese av ( 4aR , 5S , 8aS )- 4a-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- decahydro-2- methyl- 5-. isdkinolinoT- acetat ( X; R15=0Ac) ( trinn h)

-En oppløsning av 1,2 g (3,46 mmol) av forbindelse IX A-acetat i 25 ml vannfri ethanol ble hydrogenert over PtO-j ved et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2 (280 kPa) i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble katalysatoren frafiltrert, og oppløs-ningsmidlet fordampes, hvorved man fikk 1,18. g (98% utbytte)

av forbindelse X-acetat med smp. 111-116°C. En prøve fremstilt

på lignende måte viste NMR (90 MHz, CDC13): 2,13 (s, 3),

2,27 (s, 3), 3,8 (s, 3), 3,9 (s, 3), 5,8-5,9 (br., 1),

6,72-7,1 (br., 3).

Eksempel 18

Syntese av ( 12bR&)- 3- methyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH-benzofuro-[ 3, 2- e]- isokinolin- 9- ol ( I; R 2 =0H) ( trinn i)

En oppløsning av 0,80 g (2,3 mmol) av forbindelse X-

15 ^

acetat (R =0Ac) i 10 ml dimethylformamid ble behandlet med 0,76 g (10 mmol) n-propylmercaptan fulgt av 0,56 g kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen ved en temperatur på 130 - 140°C i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur og derpå behandlet med 2 ml eddiksyre. Det flyktige materiale ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under vakuum, og residuet ble suspendert i vann. Denne vandige suspensjon ble surgjort med 50 ml 10%-ig saltsyre og derpå ekstrahert med 25 ml ether. Etherskiktet ble vasket med 25 ml vann, og de forenede vandige skikt ble gjort alkaliske med Na2C03. Dette vandige skikt ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormethan, og de organiske skikt ble tørret (I^CO^) . De forenede organiske skikt ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 0,61 g av et lyserødt, fast stoff. Denne olje ble oppløst, i 4 ml ethanol,. og ved henstand fikk man 0,225 g av et fast stoff med smp. 214-218°C. Morluten ble inndampet, hvorved man fikk ytterligere 0,110 g av.et fast stoff med smp. 212-216°C. Det totale utbytte av det faste stoff var 0,335 g (56% utbytte). NMR av en prøve fremstilt i et lignende forsøk var identisk, med det av forbindelse I

(R 2=0H) fremstilt som i US patent 4 243 668.

Eksempel 19 Syntese av . ( 12bR ) -9-methoxy-3-methyl-2-3, 4, 4aa, 5,6,7, 7aa-octahydro- lH- behzdfuro-[ 3, 2- e]- isdkinolin ( i) ( trinn i)

En oppløsning av 1,4 g (4,03 mmol) av forbindelse X-

acetat i en blanding av 25 ml diklormethan og 2,5 ml methansulfonsyre ble omrørt ved værelsetemperatur i 20. timer og derpå oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Ved utløpet av

denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormethan og gjort alkalisk med en oppløsning av natriumcarbonat. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormethan, og de organiske skikt ble tørret (K2C03). De forenede.organiske skikt ga, efter inndampning under nedsatt trykk-, 1,32 g produkt som ble underkastet kromatografi over silicagel. Fraksjoner inneholdende tilsammen 0,120 g av det ønskede

produkt ble oppsamlet (11% utbytte). NMR av denne prøve var identisk med NMR av forbindelse I fremstilt ved fremgangsmåten i US patent. 4 243 668. MS (CI) m/z 273.

Eksempel 20. og 21

Syntese av ( 7aa, 12bR&)- 2, 3, 5, 6, 7, 7a- hexahydro- 3- methyl- lH-benzofuro-[ 3, 2- e]- isokinolin- 9- ol; ( IX—- XI; R 2 =0H)

Eksempel 20 (fra IX A). En oppløsning av 0,345 g

(1,00 mmol) av forbindelse IX A-acetat i 10 ml dimethylformamid ble behandlet med 0,38 g (5,00 mmol) n-propylmercaptan fulgt av 0,28-g (2,5 mmol) kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen. ble oppvarmet ved en temperatur på 140 - 150°C

i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur, og det flyktige materiale ble fjernet under nedsatt trykk. Residuet ble suspendert i.en mettet oppløsning av. Na2C03 og ekstrahert med 3 x 25 ml diklormethan. De organiske skikt ble tørret (K2C03) og inndampet under nedsatt, trykk. Produktet ble kromatografert, hvorved man fikk.0,245 g (9 5%. utbytte) av forbindelse XI

(R =0H). En prøve fremstilt i et lignende forsøk viste NMR (90MHz, CDC13): 2,6 (s,3), 4,5 (d, d, J=9, 6 Hz, 1),

5,93 (s, 1), 6,66-6,83 (br.,. 3), 6,9 (s, 1). IR: 2960, 1650, 1600 cm<-1.>

Eksempel 21 (fra IX B). En oppløsning av 1,64 g

(4,75 mmol) av forbindelse IX B i 25 ml dimethylformamid ble behandlet med 1,8 g (23,7 mol) n-propylmercaptan og 1,33 g (11,80 mmol) kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet, ved 120-130°C i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjosnblandingen avkjølt, og det flyktige materiale ble avdestillert. Residuet ble suspendert i 25:ml mettet Na2C03

og ekstrahert med. 3 x 25 ml diklormethan. De organiske skikt

ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 1,37 g av en olje. Denne olje ble renset ved kromatografi over silicagel. Eluering med 4:1 hexan/aceton (volumforhold) inneholdende 5% triethylamin ga to fraksjoner

på hhv. 0,27 g og 0,52 g. NMR, IR og MS av den første frak-

sjon viste nærvær av forbindelse XI; tynnskiktskromatografisk analyse av den annen fraksjon viste nærværet av samme materiale. Begge ble antatt å være forurenset med svovel. De to fraksjoner ble forenet og anvendt i det neste trinn.

Eksempel 22

Syntese av ( 12bR &)- 3- methyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH-benzofuro-[ 3, 2- e]- isokinolin- 9- ol, ( I; R 2 =0H)

En oppløsning av 0,52 g (2,0 mmol) av forbindelse XI

fra eksempel 21, i 10 ml ethanol ble hydrogenert over 50 mg Pt02 ved et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2 (280 kPa) i 48 timer. Ved utløpet av denne tid inneholdt reaksjonsblandingen utgangsmateriale. Ytterligere mengder (ca. 50 mg) av Pt02ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 72 timer. Ved utløpet av denne tid ble.reaksjonsblandingen filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved man.fikk 0,51 g av en brun olje som ved for-tynning med.aceton avsatte 0,32 g av et fast stoff med smp. 212-216°C. NMR av det faste stoff omkrystallisert fra ethanol var.identisk med NMR av forbindelse I (R 2=0H) fremstilt ved fremgangsmåten i US ..patent 4 243 668.

Eksempel 23

Syntese av ( 12bR&) -3-methyT-2, 3,4 , 4act-5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH-benzofuro-.[ 3 , 2- e]- isdkinolin- 9- ol ( T; R 2 =0H) ( trinn i)

En oppløsning av 47,0 g (0,136 mol) av forbindelse X i

470 ml dimethylforraamid<*>ble behandlet med 61,65 ml . (51,79 g, 0,681 mol) n-propylmercaptan fulgt av 52,31.g (0,466 mol) kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved ca. 130 til 140°C i 4,5 timer og derpå avkjølt til værelsetemperatur. Det flyktige materiale ble fjernet under nedsatt trykk, og residuet ble behandlet med 47 ml vann fulgt av 47 ml konsentrert saltsyre. Den erholdte oppløsning

ble fortynnet med ytterligere 100 ml vann og gjort alkalisk med Na2C02~oppløsning. Bunnfallet ble frafiltrert og tørret under nedsatt trykk, hvorved man fikk 32,00 g (90,7% utbytte) av et fast stoff med smp. 210-213°C. NMR-spektret av denne prøve var identisk med NMR av forbindelse I (R 2=0H) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US patent 4 243 668.

Forbindelse I (R<1>=CH3, R<2>=0H, R3=R4=R5=H), hvis frem-stillinger er beskrevet ovenfor, er blitt overført til 3-cyclopropylenethyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-octahydro-lH-benzo-furo-[3,2-e]-isokinolin-9-ol (I; R^CH-^CJ R<2>=0H,

3 4 5

R =R =R =H).., ved følgende rekke av reaksjoner: (1) eventuell (men foretrukket) acetylering for å få R 2=0Ac; (2) omsetning med cyanogenbromid for å overføre R<1>til CN; (3) syrehydro-lyse for å overføre R 1 til H<q>g R 2til 0H hvis det ble over-ført til OAc i trinn (1); og (4) alkylering med cyclopropyl-methylklorid for å få I (R<1>=CH2"<] , R<2>=0H, R<3>=R<4>=R<5>=H). En annen måte å bevirke denne overføring på er å erstatte trinn (4) med acylering med.cyclopropancarbonylklorid fulgt av reduksjon med et komplekst metallhydrid. Videre kan andre reagenser anvendes, f.eks. for å fjerne N-methylgruppen i trinn (2) eller for å innføre cyclopropylmethylgruppen i trinn (4) .

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor R er C^-^-alkyl, -Cf^ R eller

2 R er -H, -OH eller C, ,--alkoxy;

3 4 5 l - lj . R , R og R er-H; R g er C3 _6 -cycloalkyl, fenyl eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; og R <7> er-H eller C1 _3~ alkyl; karakterisert ved at (i) en enamin-dobbelt-binding inneholdende, forbindelse med formelen:

omsettes med et reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formelen:

og (ii) sistnevnte forbindelse behandles med syre eller base; eller eventuelt, (i) behandles nevnte enamin-dobbeltbindings-holdige forbindelse med en base for å danne en forbindelse med formelen:

og (ii) behandles nevnte.forbindelse med et reduksjonsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som forutgåes av trinnene i rekkefølge:(a) en lithiert anisol eller alkylfenylether, eventuelt substituert i 3-stillingen til lithiumatonret, bringes i kontakt med et 4-piperidon for å få en 4-aryl-4-piperidinol med formelen:

(b) dehydratisering av piperidinolen til 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin med formelen:

(c) metallisering og acylering av pyridinet for å få en 1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-4-hydroxyl-l-butanon med formelen:

(d) reduksjon av ketongruppen av butanonderivatet for å få en 5-aryl-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanol med formelen:

(e) overføring av alkoholgruppen av 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen til L for å få et 5-aryl-6-[3-(L)propyl]-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.l]-octan hvor L er en uttredende gruppe valgt fra gruppen bestående av Cl, Br, I, p-MeCgH4 S03 - og MeS03~ , idet 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-derivatet har formelen:

(f) åpning av aminofuranringen av 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octanderivatet for å få et 4-(L)-1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-1-butanolderivatet med. formelen:

(g) lukking av 6-carbonringen av butanolderivatet ved intramolekylær reaksjon av enaminet og den uttredende gruppe for å få en 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-5-isokinolinol eller derivat derav med formelen:

3. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R1 er C1 _10 -alkyl, -CH2R6 eller

R R^ 2 eer r-H C3e_gl-lceyr cClo^a_l^k2y-all, kofxeyny*l eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; R7 er-H eller C, .,-alkyl;

10 R er C, ln-alkyl; og

15 -L-iu R er C^ _2 -alkylcarbonyloxy eller -OCH(R <12> )OR <13> hvor R12 and R <13> er -H eller C1 _3~ alkyl og sammen kan de danne en C~ _,-~ alkylengruppe, eventuelt substi-12 13 tuert med en methylgruppe, unntatt at R og R ikke begge 15 11 14 11 kan være -H, eller R kan være R eller R hvor R er -OH, C, -,-alkyl-carbonyloxy, -Cl, -Br, -I, p-MeC,H.SO_- eller l-J 14 b 4 J MeS03 og R er -OH, Me3 SiO- eller t-BuMe2 SiO-.

4. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

1 2 hvor R er som ovenfor angitt, og R er -H eller -OH.

5. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R , R og R er som ovenfor angitt unntatt at R kan 11 2 være R ; R er -H eller C-^^-alkoxy; og a er - eller .

6. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R , R og a er som ovenfor angitt; R er -H eller 15 C1 _12~ alkoxy; R er C-j^ -alkyl-carbonyloxy eller -OCH (R12) OR13; R <12> og R er -H eller C^-alkyl og sammen kan danne en C_ ^"alkylengruppe eventuelt substituert med en 12 13 methylgruppe, unntatt at R og R ikke begge kan være -H; og L er -Cl, -Br,- I, p-MeC-H .SO.,- eller MeSO_. b 4 J j

7. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R , R , a og L er som angitt ovenfor, og R 2er -H eller C^_^2~alkoxy•

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

, 1 10 hvor R , R og a er som ovenfor angitt, og R 2er -H eller C1 12~ alkoxy.

9. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R <1> er C^^ -alkyl,~ CH2 R <6> eller -C2H4" <Q>-r <7>'

2 R er -H eller C^_^2-alkoxy; R6 er C3_6-cycloalkyl, fenyl eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; R <7> er -H eller C, --alkyl; og

10 1 J R er C1 _10 -alkyl.

10. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R <1> er C1 _lQ -alkyl, -CH2 R <6> , eller 2 R er -H eller C, ,--alkoxy; og

10 i-J-^ R er C1 _10 -alkyl.

11. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

1 6 hvor R er C1 _1Q -alkyl,~ CH2 R , eller

2 R er -H eller C, ,_-alkoxy; og 10 R er C1 1Q-alkyl.