NO832912L

NO832912L - Nye 4-aryl-octahydro-5-isokinolinderivater.

Info

Publication number: NO832912L
Application number: NO832912A
Authority: NO
Inventors: Engelbert Ciganek; Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1983-06-29
Also published as: AU9183682A; FI824467A0; GR78414B; ES518514A0; PT76038B; EP0083093A2; PT76038A; EP0083093A3; NO832911L; IL67563A0; NO824375L; DK568482A; ES8402304A1; FI824467L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nve 4-aryl-octahYdro-5 -isokinolinderivater som er anvendelige som mellomprodukt ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e] -isokinolinforbindelser med analgetiske og narcotica-antagonistiske egenskaper. •

Visse octahydrobenzofuro- [ 3,2-e] -isokinolinforbindelser med analgetiske og narcotica-antagonistiske egenskaper som kan freivistilles ved fremgangsmåten ifølge stam-søknaden (nr. 824375), er angitt i US patent 4 243 668.

I det nevnte patent er angitt forbindelsene med formelen: r<4>l^^^1^1

R<5>

hvor R1 er -H, C1_1 -alkyl, -CH2R<6>,

-C2H4-(0)-r<7>

eelllleer r-C(2C_H212)n-CaN cyhlvoxoy ri av n een r a1-lk3a; nR sy2reer ; R-H3 , e-r 0H-H, , C-^0H-^, --aClkHo3x#y C-j^^alkoxy, C-^-^-acyloxy av en alkansyre, -F eller _N^;

R er -H eller -F; R3 4 i kombinasjon er methylen eller keto;

R<5>er -H, -0H,

eller -OCH3; R<6>er

-C=CH, C-^g-cycloalkyl, 2-thienyl, 2-furyl, tetrahydrofuryl R el8 loer g R fe9nyerl, ; uRa7 vheer ngCi, g _-,-av alhkyvelr, a-nOdrCeH , , -H-C, l-, C-HB^ r eellleler r -—CFl; .og

Zimmerman, et al., US patent 4 236 009 angir følgende fremgangsmåte: omsetning av fenyllithium, eventuelt substituert i ineta-stillingen, med et 1-alkyl- eller l-benzyl-4-piperidon; dehydratisering av produktet for å få et 1-alkyl-eller l-benzyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin; metalliser ing for å danne et carbanion; addisjon av et propylen- eller butylen-dihalogenid i 4-stillingen; og ringslutning av det 4-substituerte produkt med f.eks. natriumjodid i acetonitril.

Evans, et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 5955 (1980) angir addisjon av allylbromid eller l-brom-4-klorbutan i 4-stillingen av et l-methyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-carbanion fulgt av ringslutning av sistnevnte addukt med natriumjodid i acetonitril. Levin et al., US patent 3 824 242, angir en lignende metallisering fulgt av addisjon av ethyl-halogenformiat. Lewis et al., J. Chem. Soc. (C), 1074 (1970), angir lithiumaluminiumhydridreduksjon av tetrahydropyridinet substituert i 4-stillingen med ethoxycarbonyl for å få 2-methyl-5-fenyl-2-aza-7-oxabicyclo-[3.2.1] -octan.

-Stamsøknaden angar eh fremgangsmåte ved

fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser, I, som har formelen:

hvor R1 er C-^-^-alkyl, -CH2R<6>eller

R 2er -H, -0H eller C,_,_-alkoxy;

3 4 5

R , R og R (ikke vist i formlene nedenfor) er -H;

R<6>er C3_g-cycloalkyl, fenyl eller 2-tetrahydrofuryl eventuelt substituert med en methylgruppe; og

7

R er -H eller C1_3~alkyl.

Fremstilling av forbindelser I illustreres ved følg-ende reaksjonsskjerna hvor: R?" er som ovenfor angitt;

R 2 er -H eller C1_^2~alkoxy eller, i forbindelse XI, kan R<2>være -OH;

R1<0>er C1_10-alkyl;

R<11>er -OH, C1_3-alkyl-carbonyloxy/-Cl, -Br, -I, p-MeCgH^SO-j-eller MeSO_;

12 "1 3

R og R er -H eller C^_3~alkyl og sammen kan de danne en C_ -alkylengruppe, eventuelt substituert med en methyl-12 13

gruppe, unntatt at R og R ikke begge kan være -H;

R<14>er -OH, Me-SiO- eller t-BuMe-SiO-;

i r J z 1213

R er C. -alkyl-carbonyloxy eller -OCH(R)OR , eller, i

15 11 11 14 forbindelsene IX og X, kan R være R , eller, R , hhv. R ; L er -Cl, -Br, -I, p-MeC6H4S03- eller MeS03~; og

a er eller .

Illustrerende reaksjonsskjema

Alternativt kan trinn (h) og (i) erstattes med (h') og (i<1>) som følger:

En utførelsesform angår en fremgangsmåte ved fremstilling av octahydrobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-analgetiske og narkotiske antagonistforbindelser omfattende trinn (h) og (i) i kombinasjon eller enkeltvis. I kombinasjon omfatter fremgangsmåten ringslutning (innføring av furanringen) og reduksjon av enamin-dobbeltbindingen av forbindelse IX, en 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-5-isokinolinol eller et derivat derav, f.eks. acetat, for å danne forbindelse I. Denne fremgangsmåte kan utføres i en hvilken som helst rekkefølge, dvs. den kan omfatte (h) redusering av enamin-dobbeltbindingen av octahydro-5-isokinolinol eller derivatet for å få én 4a-aryl-decahydro-5-isokinolinol eller derivat derav, f.eks. forbindelse X, og (i) ringslutning av sistnevnte forbindelse for å få det ønskede benzofuroisokinolin (I); eller, den kan omfatte (h<1>) ringslutning av octahydro-5-isokinolinol eller derivat for å få et 2,3,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzofuro-[3,2-e]-isokinolin, dvs. forbindelse XI, og (i') reduksjon av enamin-dobbeltbindingen av sistnevnte forbindelse for å få

det ønskede benzofuroisokinolin I.

Under henvisning til det illustrerende skjema, reduseres forbindelse IX til forbindelse X i trinn (h) i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som Pt02, som kan være en alkohol eller annet inert oppløsningsmiddel. Dette trinn er illustrert i eksempel 17.

I trinn (i) dannes en furanring under basiske betingelser, som illustrert i eksempel 18 og 23, under sure betingelser som illustrert i eksempel 19 under dannelse av forbindelse I. Under sure betingelser kan den funksjonelle gruppe,

15 14

R , anvendes direkte eller efter overføring til R , dvs. hydroxy eller silylether. Under basiske betingelser blir den funksjonelle gruppe,. R"<*>"^, hvis den >,ikke er-C. __-alkyl-carbonyloxy, først overført til R 1T. Den hydroxy-funksjonelle gruppe kan fremstilles ved hydrolyse av R^. Silyletherne kan fremstilles ved å behandle hydroxyderivatet med et silyl-klorid i nærvær av. base i et inert oppløsningsmiddel. Sul-fonatesterderivatene kan fremstilles direkte fra hydroxyderivatet som i trinn (e) ..Halogenderivatet kan fremstilles ved å behandle, hydroxyderivatet med et halogeneringsmiddel som i. trinn (e), eller ved å fortrenge sulfonatgruppen av sulfonatesterderivatet.. •'

Overføring av forbindelse X til forbindelse I under sure betingelser oppnåes, ved behandling med en protisk eller Lewis-syre i et inert eller polart oppløsningsmiddel ved 0° til

100 C. Denne reaksjon vil gi forbindelse I hvor R er -H eller C1_12~alkoxy. Når R 2 er C^_^2~alkoxy, kan den overføres til -H eller -OH ved standardmetoder.

Under basiske betingelser^ utføres overføringen i

trinn (i) ved behandling med et lavere alkyl-mercaptidsalt av et alkalimetall i et polart oppløsningsmiddel ved 50° til 200 C. Denne reaksjon vil gi forbindelse I hvori R er -H eller -0H. Når R 2er -0H, kan den overføres til -H eller C^_^2-alkoxy ved kjente metoder.

Fortrinnsvis dannes furanringen under anvendelse av basiske betingelser i trinn (i) på grunn av bedre utbytte. Under sure betingelser, f.eks. eksempel 19, er utbyttet av forbindelse I ca. 10%, mens under basiske betingelser, f.eks.

eksempel 23, er utbyttet ca. 90%.

I trinn (h) fører ikke reduksjonen av forbindelse IX B hvor a er - ikke til betydelige mengder av forbindelse X. Forbindelsene IX A og/eller IX B kan overføres direkte til forbindelser med en furanring, isokinolinforbindelsen XI,

hvor R 2 er -H eller -OH, under basiske betingelser, i reaksjonstrinn (h') som tilsvarer reaksjonen beskrevet ovenfor i trinn (i) hvor forbindelse X overføres til forbindelse I

under basiske betingelser. Denne reaksjon fører til høyere utbytter av forbindelse XI fra forbindelse IX A enn fra forbindelse IX B.

Forbindelse XI kan reduseres til forbindelse I i reaksjonstrinn (i') som tilsvarer reaksjonen beskrevet ovenfor i trinn (h) hvor forbindelse.. IX reduseres til forbindelse X.

I denne reaksjon kan en liten forurensning av forbindelse XI med svovelforbindelser .fra mercaptidsaltet sinke hastigheten av reduksjonen, av enamin-dobbeltbindingen. For å unngå dette problem kan produktblandingeri inneholdende forbindelse XI Behandles med Raney-nikkel for å.fjerne eventuelle svovel-holdige, forurensninger .

Isokinolinolen eller derivatet derav anvendt i

trinnene (h) og (hillustrert.som forbindelse IX, fremstilles i et trinn (g) ved å lukke 6-carbonringen av. et 4-(L)-1- (4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-1-butanolderivat,

f.eks. acetat, ved intramolekylær reaksjon av enaminet med L.

L er en uttredende gruppe og er definert ovenfor.

Med hensyn.til det illustrerende skjema utføres reaksjonen ved tilbakeløpskokning av en oppløsning av forbind-

else VIII A i hvilken a er..—- og/eller forbindelse VIII B i. hvilken a er i nærvær av en organisk eller uorganisk base, som kaliumcarbonat, i et inert oppløsningsmiddel, som acetonitril.

Hvis utgangsmaterialet er forbindelse.VIII B, er en reaksjonstid.på ca. 1 time viktig for å oppnå et optimalt utbytte av forbindelse-IX B. Kortere reaksjonstider fører til lav overføring av utgangsmateriale, og lengre, xeaksjonstider fører.til lavt utbytte av forbindelse IX B. Et jodidsalt som natrium- eller lithiumjodid, kan anvendes for å akselerere

dette reaksjonstrinn. Det sistnevnte er illustrert i eksempel 15 og 16. Butanolderivatet anvendt i trinn (g) , illustrert som forbindelse VIII, fremstilles i trinn (f) ved å åpne amino-furanringen av et 5-aryl-6-[3-(L)-propyl]-7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan.

Under henvisning til skjemaet blir i'dette trinn, amino-furanringen av forbindelsene VII A eller VII B, eller et hydrohalogenidsalt derav, åpnet ved behandling av forbindelsen med et reagens som reagerer ved oxygenet av furanringen under dannelse av en oxygenfunksjonalitet, og samtidig frigjøring av enamin-funksjonaliteten, f.eks. et anhydrid av en lavere alkyl-carbonsyre eller,; en enoiether-forbindelse i nærvær av en protisk eller Lewis-syre ved 0° til 100°C.

Det foretrukne utgangsmateriale er hydrohalogenidsaltet av forbindelse VII A da denne forbindelse kan anvendes uten frigjørelse av den frie base. Hydrobromidet er særlig foretrukket av bekvemmelighetsgrunner. Hvis forbindelse VTI A anvendes, utføres reaksjonenfortrinnsvis ved 70° til 80°C;

hvis forbindelse VII ,B anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved værelsetemperatur. ' '

Eksempler på et anhydrid og en syre som kan anvendes'i<*>reaksjonen, er eddiksyreanhydrid-og trifluoreddiksyre;

eksempler på en enolether. er 2-methoxypropen og dihydropyran;

se eksempel .13 og 14.

7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octanderivatet anvendt i trinn (f), illustrert som forbindelse VII, fremstilles i trinn (e) ved å overføre alkoholgruppen.av en 5-aryl-7-oxa-2-azabicyclo- [3.. 2 .1] -octan-6-propanol til L. Det foretrekkes at dette trinn utføres under anvendelse av forbindelse VT A fordi det er.krystallinske. L innføres i forbindelsen i stillingen opptatt av alkoholfunksjonaliteten. Dette trinn er illustrert i eksempel .10 til 12.

Hvis en halogen-uttredende gruppe ønskes, kan et halo-generingsreagens som et trifeirylfosfin-dihalogenkompleks hvori halogenet er klor eller brom, anvendes.. Et slikt halogeneringsmiddel kan fremstilles ved å behandle trifenylfosfin med halogenet i et inert oppløsningsmiddel.

Hvis en sulfonat-uttredende gruppe ønskes, kan 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen, f.eks. forbindelse VI, behandles med et sulfonylklorid som p-toluensulfonylklorid eller methansulfonylklorid i nærvær av en organisk base som pyridin eller triethylamin, eller en uorganisk base i et

inert oppløsningsmiddel ved -30° til 0°C. Alternativt kan 7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-octan-6-propanolen behandles med en lavere alkylsulfonatester ved 50° til 200°C. Sulfonatesterne kan anvendes i trinn (f) eller, kan overføres til halogenider, som ved behandling med et alkalimetallhalogenid i - et inert oppløsningsmiddel,.som'kan anvendes i trinn (f).

7-oxa-2-azabicyclo-[3.2.1]-6ctan-6-propanolen anvendt i trinn (e), illustrert som forbindelse VI, fremstilles i et trinn (d) ved å redusere ketongruppen av et 1-(4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrid-4-yl)-4-hydroxy-l-butanon, illustrert som forbindelse V; se eksempel 6 til 9.

Reduksjonen kan utføres ved behandling med et komplekst aluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel eller et alkali-eller jordalkalimetall i et alkoholoppløsningsmiddel ved -72°C til tilbakeløpstemperaturen. Produktet, forbindelse VT, foreligger som to diastereomerer, VI A, hvor a er og VI B, hvor a er . De relative mengder av. diastereomerene av-' •' henger av reduksjonsmidlet"og av.temperaturen.

Forbindelse: VI A kan isoleres i meget ren form fra produktblandingen ved å.krystallisere dets hydrokloridsalt som dannes ved å behandle en oppløsning av produktblandingen, fortrinnsvis i ether eller methanol, med hydrogenklorid. Den dannede morlut inneholder forbindelsene VI B og VI A. Hydro-klorsaltet av forbindelse.VI A kan anvendes-i trinn (e) eller kan behandles med base, som en natriumcarbonatoppløsning, for å danne den frie base, forbindelse VI A..

Den foretrukne fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse VI B er å utføre reduksjonen ved -72°C med lithiumaluminiumhydrid. Butanonderivatet anvendt i trinn (d), fremstilles i trinnene (a), (b) og (c) som omfatter: .. (a) å bringe et ..lithiert anisol eller alkylf enylether, eventuelt substituert i 3-stillingen.i forhold til lithium-

atomet, i kontakt med og. omsetning med et 4-piperidon for å

få en 4-aryl-4-piperidinol; (b) dehydratisere piperidinolen til et 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin; og (c) metallisere og acylere 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinet.

Det følgende er en nærmere beskrivelse av disse tre

trinn:

Trinn ( a): Trinn (a).er en Grignard-reaksjon. Dette

trinn er illustrert i eksempel 1 og 2.

Reaksjonen utføres typisk ved 0° til 25°C, skjønt temperaturer så lave som ca. -78°C kan anvendes, i et inert oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, i ca. 1 til.12 timer, vanligvis ca. 3 timer. Den dannede forbindelse III kan isoleres ved kjente metoder som krystallisasjon som i eksempel 1 eller fjernelse av uomsatte utgangsmaterialer under vakuum som i.eksempel 2.

Lithierte anisoler eller alkylfenylethere kan frem-

stilles ved å behandle de tilsvarende arylethere med en C^_g-alkyllithiumforbindelse i et inert oppløsningsmiddel ved

-72 til 25 C,. eller metallhalogenutbytning av en forbindelse som er substituert med halogen i en stilling ved siden av etherf unks jonalitetenved behandling med en C^_g-alkyllithiumforbindelse i et inert oppløsningsmiddel. -

Trinn ( b): Trinn (b) er en dehydratiseringsreaksjon.

Dette trinn er illustrert i eksempel 3 og 4.

Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i en sterk syre ved ca. 45° til 65°C i ca. 3 timer. -Anvendelsen av. høyere temperaturer. f ører til .uønskede biprodukter. Ovenstående henvis-ninger foreslår at et dehydratiseringsmiddel, f.eks. fosfor-pentoxyd. og methansulfonsyre, kan anvendes.

Trinn ( c): Trinn (c) angår metallisering fulgt av acylering. Dette trinn er illustrert i eksempel 5.j Metalliseringen kan utføres ved behandling med en C^-s"alkyllithiumforbindelse som n-butyllithium.i et inert oppløs- . ningsmiddel; ved -72° til 0°C, fortrinnsvis -10°C, for å danne carbanionet.

Acyleringen kan utføres ved å tilsette anionet til en oppløsning av Y-butyrolacton i et inert oppløsningsmiddel ved -72° til 0°C. Den dannede ketoalkohol kan isoleres ved behandling med et basisk hydroxyd_i et alkoholoppløsningsmiddel som.i eksempel 5/. eller den kan anvendes i trinn (d) uten isolering som i eksempel 6.

Andre nyttige derivater av forbindelse I kan fremstilles ved å overføre substituentene ved kjente metoder. Disse inn-befatter derivater hvori: R1 er - (CHi-) CN;

2 "n

R er C2_^2~acy-'-oxy'

R<5>er -OH,

eller -OCH,; R6 -C=CH, 2-thienyl eller 2-furyl,

eventuelt substituert;

R 7 er -OCH- eller -Cl,--Br eller -F; og

8 9

R og R er, uavhengig.av hverandre, -H> -CH_ eller -Cl..

Derivatet hvor R 5 er -OH, k"an fremstilles ved hydro-borering av enamin-dobbeltbindingen med boran eller dets derivater fulgt, av basisk peroxydoxydasjon av det dannede boran. Acetoxy-. og. methoxy-derivatene fremstilles fra disse*' ved kjente metoder.

Eksempler

De følgende.eksempler :illustrerer oppfinnelsen. Foretrukne utførelsesf ormer . av oppfinnelsen er. illustrert i eksempel i til.5, 8, 10, 13, 15, 17, 20, 22 og 23. .; Temperaturer er angitt i °C, og, unntatt hvor angitt, er prosentene angitt i vekt/ Unntatt hvor ellers anført, er R1 ogR<10>-CH3, ogR<2>er -0CH3. Forbindelsene III til XI anvendt i eksemplene, ble fremstilt i det vesentlige ved metoder, illustrert i andre-eksempler.

Eksempel 1 og 2

Syntese av 4-(2,3-dimethoxyfenyi)- l- methyr- 4- piperidinol ( trinn a)

1. En oppløsning av 138 g (1,0 mol) veratrol i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med

.500 ml 1,65 M • (0,82 mol) n-butyllithium over. et tidsrom på .

30 minutter med en slik .hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen forble under 20°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til -5°C, og 90,4 g (0,8 mol) l-methyl-4-piperidon ble tilsatt over en periode på 60 minutter, med en hastighet slik at temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen bråkjølt med 400 ml vann og delt i to.porsjoner. Hver/porsjon'ble fortynnet med 200 ml ether. De organiske skikt ble hver vasket med 100 ml saltlake, og de forenede vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 175 ml diklormethan. : De forenede organiske skikt ble

tørret (K^CO^) og konsentrert, under nedsatt trykk, hvilket ga 206,0 g av en olje som ved triturering med 400 ml=.hexan ga 73,5 g av et hvitt, fast stoff med smp. 66-76°C (36% utbytte) som kan anvendes aiten ytterligere rensning for neste over-føring. En prøve fremstilt ved et lignende forsøk ble renset ved krystallisasjon for å erholde forbindelse-III som et fast stoff, smp. 81-81,5°C; NMR (90 MHz, CDClg) :',2, 33 ' (s , 3), 3,86 (s, 3), 3,96 (s, 3), 4,2-4,4 (br., 1) . IR . (KBr): 2970, 1580 cm"1...

2. iiEn oppløsning av 138 g (1,0 mol). veratrol i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris/acetonbad og behandlet med 500. ml 1,6 M oppløsning (0,82 .mol) n-butyl- .:, lithium ved en slik hastighet at temperaturen av reaks jonsblandingen forble ved 0°C.: Efter. at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen.omrørt ved værelsetemperatur i .3 timer. Ved utløpet av denne periode ble. den dannede hvite oppslemning avkjølt i et tørris/acetonbad, og 90,4. g (0,8 mol) . l-methyl-4-piperidon ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen .av reaksjonsblandingenforble under -10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C .i 2 timer, bråkjølt med 400 ml.vann og fortynnet med 400 ml. ether. Det organiske skikt ble fraskilt,

og det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 400 ml diklormethan.. De forenede organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvilket ga 270,9 g av en olje. Denne olje ble destillert under nedsatt trykk for å fjerne alt materiale som kokte under 150°C/0,025 mm (3,3 Pa). Det gjenværende residuura, 97,55 g, inneholdt denønskede forbindelse III og ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn.

Eksempel 3 og 4

Syntese av 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- methyl-pyridin ( IV) ( trinn b)

3. En oppløsning av 79,43 cj*x(0,316 mol) av forbindelse III, i 238 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet til

65°C i 3 timer. -Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur og gjort alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med 3 x 200 ml diklormethan. De organiske skikt ble tørret . (I^CO^) , forenet' og konsentrert under, nedsatt trykk.. Det således erholdte produkt ble fortynnet under nedsatt trykk, hvilket ga forbindelse IV som enifarveløs olje, .kp. lOO-122°C/0,05 mm

(6 Pa) , ,73,56 g. (84,8% utbytte) . ' Prøver fremstilt i andre' forsøk utført på.i-det: vesentlige-samme måte, viste IR (film):

2940, 1570 cm"<1>?NMR..(90 MHz, CDCl3) : 2,4 (s, 3), 3,76 (s, 3) , 3,83 (s, 3), 5,8 (t, J = 3 Hz, 1), 7,7-7,1 (br., 3). 4. En oppløsning av. 97,55 g av forbindelse III fra eksempel 2, i 292. ml.konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 65°C i.3.timer.. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperaturbg gjort alkalisk med 20%-ig natriumhydroxydoppløsning (800 ml). Ekstraksjon med 3 x 400 ml diklormethan,:'tørring (K2C03) og konsentrering under nedsatt trykk ga en olje.. Denne olje ble destillert under nedsatt trykk,;hvilket ga 67,30 g av forbindelse IV, .kp. 120-125°C/0,1 mm (10 Pa) (36% utbytte beregnet på forbindelse II) .

4a. En oppløsning av .O,2 g av forbindelse :III i 2 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet.under tilbakeløp i 1 time. Overskudd av syre ble fjernet under, vaku um. Et residuum ble

oppløst i methylenklorid/; og oppløsningen ble vasket med 'vandig natriumhydroxydoppløsning og tørret. Fjernelse av

'oppløsningsmidlet ga 0,2 g av i det vesentlige ren forbind-

else IV. ■

Dehydratisering av forbindelse III i trifluoreddiksyre viste seg å forløpe ved værelsetemperatur med en halv-reaksjonstid på ca. 70 minutter.

Eksempel 5

Syntese av. 1- [ 4- ( 2, 3- dlmethoxyfenyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-methylpyrid- 4- yl]- 4- hydroxy- l- butanon ( V) ( trinn c)

En oppløsning av 9,32 g (0,04 mol) av allylaminet, forbindelse IV, i 75 ml tørr tetrahydrof uran ble" avkjølt til

-10°C og behandlet med 40.ml 1,65 M oppløsning (0,066 mol)

av n-butyllithiuar.. Den dannede røde oppløsning ble omrørt ved -10°C i 15 minutter og overført under nitrogen til en oppløsning,av. 18,4 g (0,21 mol) y-butyrolacton.i 40 ml tørr tetrahydrof uran ved -76°C i løpet av -5 minutter. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble~reaksjonsblandingen omrørt ved -70°C i 15Lminutter og derpå bråkjølt med 100 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning ogromrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Ved utløpet.av. denne, tid ble reaksjonsblandingen ' fortynnet med .200 ml. diklormethan, og det. organiske skikt ble fraskilt. Det. vandige skikt.ble ekstrahert med ytterligere

. 200 ml. diklormethan.. De organiske, skikt .ble ..vasket med saltlake, tørret ^I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk,-hvor-

ved man fikk.12,6 g produkt (98,8% utbytte) som inneholdt forbindelse V og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En prøve fremstilt i et annet forsøk, ble renset med HPLC,^hvorved man.fikk eri ren prøve av forbindelse V; NMR (90 MHz, CDC13): 2,63 (s, 3), 3,45 (br.,.3) , 3,73 (s, 3), 3,88 (s, 3), 4,3 (d, J = 8 Hz, 1), 6,15 (d, J =8 Hz, 1), 6,7-7,2 (br., 3); IR. (film): 3440, 2940, 1700, 1630 cm"1.

Eksempel 6 - •

. Syntese av ( lRft, 5R&, 6R&)— 5-( 2, 3- dlmethoxyfenyl)- 2- methyl- 7-oxa- 2- azabicyclo-[ 3. 2♦ 1]- octan- 6- propanol ( VIB) ( trinn c og d) En oppløsning av 67,30 g (0,29 mol) av forbindelse IV

i 450 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -10°C og behandlet med.en langsom strøm av 198 ml 1,6 M oppløsning (0,32 mol) av n-butyllithium i løpet av ca. 20 minutter slik at temperaturen av reaksjonsblandingen forble under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble den erholdte røde oppløsning omrørt ved -10°C i 15 minutter og derpå tilsatt under.nitrogen til- en oppløsning av 40,86 g (0,475 mol) y~butyroiaceton i 100 ml tørr tetrahydrofuran som var blitt av-kjølt til -72°C. Den dannede bleklprune oppløsning ble om-rørt ved -72°C ~i-1 time og, derpå, overført til en suspensjon av 18,05 g (0,475 mol) lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran ved -72°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ca. 20 minutter, ble reaksjonsblandingen omrørt ved

-10°C i 1 time, oppvarmet til værelsetemperatur og stanset med 18 ml vann fulgt av,. 54 ml 20%-ig natriumhydroxyd. Den erholdte oppslemning ble filtrert, og residuet.ble vasket med 4 x 200 mi diklormethan. Filtratene ble tørret (K2C03) og

inndampet under nedsatt, trykk, hvorved man .fikk 109,9. g pro-* produkt. Produktet-ble oppvarmet til 80°C ved 0,2 mm (30 Pa) trykk for å fjerne, eventuelt flyktige forurensninger; pg man fikk 103,6 g produkt inneholdende, forbindelse VI B. Det ble anvendt.i. neste .trinn uten ytterligere rensning. Forholdet av de to diastereomerer VI A og VI B i produktet av et annet lignende forsøk ble beregnet ved NMR å være ca. 1:3. En prøve fremstilt.i.et annet lignende.forsøk ble renset ved kromatografi for å få en ren prøve av forbindelse VI B: NMR (90 MHz/ CDC13) :. 2,33 (s, 3) , 3,83 (s, 6) , 4,1-4,4 (br., 1), 4,70 (d, J = 6 Hz, 1), 6,6-7,1 (br., 3) .

Eksempel 7 til 9 . Syntese av : ( IR5, 5S&, 6Rfe)- og ( 1R&, 5R&, 6Rft)- 5-( 2, 3- dimethoxyf enyl)-2-methy1-7-bxa-2-a z ab1cyclb-[ 3. 2. 1]- octan- 6- propanol, ( VI A og VI . B) ( trinn d)

7. Til en suspensjon av 5,0 g (0,13 mol) lithium aluminiumhydrid i 100 ml tørr tetrahydrof uran ved -10°C ble tilsatt en oppløsning av 32,93 g av ketoalkoholen, forbindelse V, i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Efter.at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -10°C i 1 time og derpå opparbeidet ved tilsetning av 8 ml vann fulgt

av 24 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning. Den således dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vasket med

5 x 50 ml diklormethan. De forenede filtrater, ble tørret (K^CO^). og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 30,82 g av en olje. Dette materiale ble renset ved anvendelse av flash-kolonnekromatografi over silicagel..Eluering med

1:1 hexan-aceton (volum/volum) blanding inneholdende 5% triethylamin ga 19,95 g (62% utbytte.).</>av en blanding av forbind-eisene VI A og VI B. Adskillelse av de to diastereomerer ble utført som følger. Materialet ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble behandlet, med- 25 ml methanol mettet med hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra den dannede oppløsning, og. den gjenværende olje ble.oppløst i en minimal mengde methanol..Ca..200 ral ether ble tilsatt til denne oppløsning inntil, ensvak blakning inntrådte, og derpå ble oppløsningen oppvarmet, inntil den var klar....Ved avkjøl-ing i ca. 18 timer utskiltes 3,4 g avet hvitt,;fast.stoff. Morluten fikk lov til å\stå i en beholder som,også inneholdt ether i 46 timer, og:bunnfallet ble oppsamlet..De forenede faste stoffer, 8,15 g-. (22% utbytte) inneholdt, for det meste forbindelse VI A-hydrokloridsalt med smp. 205-208°C. Mor-, luten fra krystallisasjonen.ble inndampet under nedsatt trykk, oppløst i diklormethan og rystet med 100 ml mettet Na2C03« Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100..ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (K2C0.j) og inndampet

under nedsatt trykk, hvorved man fikk 12,35 g av en olje "inneholdende for.det. meste, forbindelse VI B..

;.• • - . 8. Til en suspensjon av 20 g (0,51 mol), lithium-:. aluminiumhydrid i 200 ml. tørr tetrahydrof uran ,ved -10° til

>:i'0°C :ble tilsatt 124,55 g (0,39 mol) av forbindelse V I 250 ml tørr tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen var avsluttet ble reaksjonsblandingen.omrørt ved 0°C i 1. time og derpå

efter hverandre tilsatt 20 ml vann, 60 ml 20%-ig natrium-

hydroxydoppløsning og. 20 ml. vann. Den"dannede oppslemning

. ble filtrert,-og residuet .ble vasket med diklormethan. De v forenede.filtrater ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 125 g produkt- Dette materiale ble oppløst i

200 ml ether og behandlet med 100 ral methanol mettet med hydrogenklorid. Endel av oppløsningsmidlet fra den erholdte blanding ble fjernet under nedsatt trykk, og den således dannede oppslemning ble fortynnet med 25 ml methanol. Ved filtrering fikk.man 55-g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra 200 ral methanol og ga 26,7 g av et fast stoff med smp. 209-212°C. Morluten fra omkrystallisasjonen ga ytterligere 3,0 g av et fast stoff. Det totale.utbytte av fast stoff var 29,7. g (8,2%).. Det faste stoffsmp. 205-208°C, fremstilt i et lignende forsøk, viste seg å inneholde /forbind- . eisene VI A:VX B i et forhold på 91 :S. Det faste stoff, forbindelse VI-hydroklor.id, fremstilt i et annet lignende forsøk, viste NMR (90 MHz, CDCl3): 3,80 (s, 3), 3,90 is, 3), 4,66 (d, d, .J = 9, 3 Hz, 1) , 5,05 ,(d, J = 6 Hz, 1) , 6,6

(d, d, J = 6, 3.-'Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 3).

8A (fri base). En prøve av forbindelse VI.A-hydroklorid i diklormethan ble .behandlet med mettet natriumcarbonat, tørret og inndampet for å få den frie base, forbindelse VI'A*;

NMR (90 MHz, CDCl-j) : 2,36 (3, s) , 3,5 (t, J = 6 Hz, 2) , 3,86 (s, 3), 3,90 (s,- 3) , 4,40 (d, d, J= 9, 3 Hz, 1) , 4,70

(d, J = 6 Hz, 1), 6,57-7;03 (br., 3), IR: (film) 3400, 2940, 1580 cm<-1>.

8B (formiatestere).. Ca. 0,10 g (0,3 mmol) krystaller av forbindelse VI A, skilt fra eri blanding av forbindelser VI A og VI B, ble oppløst i 5 ml maursyre, og ca. 3.dråper trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i. 2 timer. Ved utløpet av denne periode ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk.med mettet natrium-carbonatoppløsning og ekstrahert med 100 ml-diklormethan. :. Det organiske skikt ble tørret (K2C03) og inndampet under .. -.; nedsatt trykk, hvorved man . fikk formiatesteren hvis NMR ble .anvendt for å.beregne de relative.forhold avVTA og VI B. NMR-spektret viste nærværet av to.topper,; én ved 9,97 ppm og den annen ved 8,03 ppm svarende.til et 88:12 forhold av for-

bindelser VI A:VI B. En prøve renset ved .kolonnekromatografi, vi ste NMR .(90 MHz, CDCl3): 2,33 (to topper, 3), 3,8 (to topper, 6), 3,9-4,5 (br., 3), 4,7 (t, J, = 6 Hz, 1),

6,6-7,1 (br<*>., 3); IR (film): 2940, 1720, 1580 cm"1.

9. En oppløsning av 0,319 g (1,00 mmol) av forbind-

else V i 25 ml isopropanol ble behandlet med ca. 1,0 g (43 mg atom) natrium og kokt under tilbakeløp i 1,5 timer.

Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen bråkjølt

med vann, ekstrahert med 2 x .100 ml diklormethan,..tørret ( K^ CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 0,290 g (90% utbytte) av produkt. Forholdet mellom de to diastereomerer VI A og VI B i produktet var 43:57.

Eksempel 10 - 12 : --•

Syntese av ( 1R&, 5S&, 6R&) '( IR*, 5R&, 6R&)- 6-( 3- brompropyl)- 5-( 2, 3- dimethoxyf enyl) - 2- methyl- 7^- oxa- 2- azabicyclo- [ 3. 2. 1]-

octan ( VII " A dg VII BY , " L=Br ( trinn e)

10 (VII A). En suspensjoir*av 11,60 g (0Y032 mol) av forbindelse VI A-hydrokloridsalt i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 10,20 g (0,039. mol) trifenylfosfin og avkjølt i vann. :. Til. denne ^suspensjon.ble tilsatt 6,22 -g

(0,039. mol), brom.. Efter omrøring av reaks jonsblandingen i

15 minutter, ble.10 ml.methanol tilsatt, og "reaksjonsblandingen— ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk. et fast produkt. Dette produkt-ble suspendert: i 200 ml toluen og filtrert, hvorved man fikk-9,15 g av et fast stoff. Toluen fra morluten ble fjernet under nedsatt .trykk, og det erholdte residuum ble behandlet.med 25 ml itoluen. Den dannede oppslemning ble filtrert, og residuet ble vaskét med 25 ml toluen. Det således erholdte.faste stoff ble igjen suspendert ;i 25 ml toluen og filtrert, hvorved man fikk 2,61 g av hydrobromid-saltet av forbindelse VII A. Det: totale utbytte" av den ønskede forbindelse ..VII. A-hydrobromid .var 11, 76 g (.78% utbytte).

Dette hydrobromidsalt ble anvendt i den neste reaksjon uten

ytterligere rensning eller frigjøring av det.firie amin. En

prøve ble krystallisert fra methanol.i ether, hvorved man fikk krystaller med smp- 162-164°C,-NMR (90 MHz, ..CDC13) :. 2f 77

(s, 3) , 3,83 (s, 3)', 3,90 (s, 3) , 4,66 (d, d, J = 9, 3 Hz, 1) ,

5,16 (d, J = 6 Hz, 1), 6,66 (d, d, J = 6, 3 Hz, 1), 6,8-7,1

Anal. beregn, for. C^gH^NO-jBr^ C 46,4 H 5,8 N 3,0 Br 34,4 Funnet: C 46,67 H.5,88 N 2,85 Br 30,31

11 (VII A). En oppløsning av 1,88 g (5,85 mmol) av forbindelse VI A i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til

en oppløsning av 1,84 g (7,0 mmol) trifenylfosfin i 10 ml

tørr tetrahydrofuran. Til denne reaksjonsblanding ble til-

satt 1,12 g (7,0 mol) brom, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 15 minutter. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet med -30 ml toluen og vasket med 3 x 25 ml 10%-ig saltsyre. Det vandige skikt ble gjort alkalisk med natriumcarbonat og derpå ekstrahert. med 5 x 50 ml diklormethan. Diklormethanskiktet ble.tørret og inndampet under nedsatt utrykk, hvorved man fikk 2,73 g av en olje som inneholdt forbindelse VII A og ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn.

12 (VII B) . JEn oppløsning av 4,9 g (15,2 mmol) av den . frie forbindelse . VI. B i 40. ml. tørr tetrahydrofuran og inneholdende 4,78 g (18,2 mmol) trifenyifosfin ble behandlet med 2,9 g (18, 2 mmol) .brom..... Reaks jonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, fortynnet med 40 ml toluen og ekstrahert med ."• 3 x 75 ml 10%-ig. saltsyre .__De~ vandige skikt-ble-gjort alkal- "~ _ iske med mettet natriumcarbonatoppløsning. og ekstrahert med 5 x 50 ml diklormethan. De organiske skikt ble tørret, forenet og inndampet under, nedsatt trykk, hvorved-man fikk 7,00 g av en olje som inneholdt forbindelse VII B og ble anvendt i

det neste trinn.uten ytterligere rensning.

Eksempel 13 og 14 Syntese av [ 1S&,( 4R&)]- og <[ lR&,( 4R&)]- 4- brom- 1- ( 4-[ 2, 3-dimethoxyf enyl] - 1, 2- 3, 4- tetrahydro- T- methyTpyrid- 4- yl) -1-butanol- acetat .( VIIIA og VITT B; R15=acetat) ( trinn f)

13 (VIII A). En oppløsning av.11,76 g (0,025 mol) av hydrogenbromid -VII.A, fra eksempel 10, i 50 ml av en 1:1 blanding av eddiksyréanhydrid og trifluoreddiksyre (volumforhold)

ble oppvarmet ved 80°C i 16. timer. Ved utløpet av denne periode ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur,

og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den erholdte olje,ble omrørt med 100 ml vann i 15 minutter, gjort alkalisk med en mettet oppløsning av natriumcarbonat og ekstrahert

med 3 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble tørret (K2C03) og inndampet, hvorved man fikk 7,4 g (69% utbytte) av et halvfast produkt. En prøve fremstilt i et lignende forsøk ble renset ved kolonnekromatografi og ga ren forbindelse VIII A-acetat; NMR (90 MHz, CDCl3):-2,03 (s, 3),

2,53 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,93 (s, 3), 4,7 (d, J = 9 Hz, 1),

5,9 (br., 1), 6,03 (d, J=9Hz, 1), 6,8-7,1 (br., 3);

IR-(film) 2940, 1725, 1635, 1575 cm"<1>.

14 (VIII B). En oppløsning av 7,00 g av produktet fra eksempel. 12 inneholdende.VII B i'20 ml av.'en "i :l..blanding av ediksyreanhydrid og -.trif luoreddiksyre (volumforhold) ble om-

rørt ved værelsetemperatur i 1 time. Ved utløpet av denne tid ble det flyktige materiale fjernet"fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk, og residuet ble oppløst

i diklormethan. Denne oppløsning ble rystet.med en oppløsning

av mettet natriumcarbonat, og det organiske skikt ble fraskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormethan. De forenede organiske skikt ble.tørret og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et produkt som *

ble kromatografert_over ensilicagelkolonne. ' Eluering med 9:1 hexan:aceton-blanding.(vol/vol) inneholdende 5% triethylamin ga.3,80.g (59% utbytte) av ren forbindelse VIII B-acetat; NMR (90 MHz, CDCl^): 1,90 (s, 3), 2,53 (s, 3), 3,8

(s, 3), 3,9 (s, 3) , .4,83. (d, J 6, 1), 5,63 (t, J = 6 Hz, 1) , 5,9 (d, J = 9, 1) , 6,7-7,1 (br.-, 2) . IR: 2980, .1720, .1630,

. 1575 cm"<1>. •,•"'..''

Eksempel 15 og 16 ; Syntese av ( 4aR&, 5S&)- og ( 4aR&, 5R&)- 4a-( 2, 3- dimethoxy- fenyl)-2, 3, 4, 4a", 5, 6, 7, 8- octahydro- 2- methyl- 5- isokiriollriol- acetat,

( IX A og IX B; R15- 0Ac) ( trinn g)<:>, 15 (IX A).: En oppløsning av 7,40 g (0,017 mol) av for- : bindelsen VIII A-bromacetat fra eksempel 10, og 7,5 g K2C03 i

75 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp 1 16 timer.- Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til vær elsetemperatur og fortynnet med 75 ral aceton. Reaksjons-: blandingen ble filtrert, og residuet ble vasket med 3 x 50 ml _aceton. De forenede filtrater ble inndampet, hvorved man fikk 6,50 g av en olje som'ble krystallisert fra 50 ml ethanol, hvilket ga 5,53 g (92% utbytte) av forbindelse IX A-acetat, som et krystallinsk, fast stoff med smp. 139-141°C.

En prøve fremstilt i et lignende forsøk, viste NMR.(90 MHz, CDC13): 2,10 (s, 3), 2,50 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,93 (s, 3),

5,9 (s, 1), 6,6 (d, J = 3 Hz, 1), 6,7-7,0 (br., 3). MS (CI) m/z 345. En enkelt krystall erholdt fra ethanol ble underkastet røntgendiffraksjonsanalyse og viste seg å ha den tilskrevne struktur. Krystallene var monokline, romgruppe P2^/c, med følgende .enhetscelle-parametere-.ved -100°C: a=ll,166(2), b=9,34(l), 0=17,984(2}, =90,0°, =97,40(1)°,

=90,0°.

16 (IX B). En oppløsning av 1,00 g (2,34 mmol) av forbindelse VIII B, ,fra eksempel.11, i 20 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp .i 1 time .i nærvær av 1,0 g I^CO-^. Ved . utløpet av. denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur. og fortynnet med diklormethan og filtrert. Filtratet ble inndampet,, hvorved man fikk 0,74 g av et fast stoff som ble renset,ved kromatografi over silicagel. Elueo-ing med en 9:1 blanding av hexan-og aceton-.(volumforhold) inneholdende 5% triethyiamin ga 0,42 .g (52% utbytte) av for-, bindelse IX_B-acetat..En.prøve fremstilt i et lignende for-

søk viste NMR (90 ;MHz, CDC13): 1, 91 (s, 3), 2,60 (s, 3) , 3,76 .

(s, 3), 3,83 (s, 3) , 5,36 (d, .d, J = :6, 3:.Hz, 1) , 5,8 (s, 1), 6,7-7,31 (br.,. 3) ; IR" (film) : 2980, 1730,. 1655, 1575 cm"<1.>

Eksempel 17

Syntese av ( 4aR&, 5Sfe, 8aS&)-4a-(2,3-dimethoxyfenyl)- decahydro-;. 2- methyl- 5- isokinorinol- acetat ( X; R15=0Ac) (tr inri h) 'r.-Eri oppløsning av 1,2. g (3,46 mmol). av forbindelse IX A-acetat i 25 ml vannfri ethanol ble hydrogenert over PtO, ved

et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2 (280 kPa); i 16 timer. Ved utløpet av denne tid ble. katalysatoren frafiltrert,.og.oppløs-ningsmidlet fordampes, hvorved man fikk 1,18. g (98% utbytte)

av forbindelse X-acetat med smp. 111-116°C. En prøve fremstilt

på lignende måte viste NMR .(90 MHz, CDC13): 2,13 (s, 3),

2,27 (s, 3), 3,8 (s, 3), 3,9 (s, 3),5,8-5,9 (br., 1),

6,72-7,1 (br.V '3) . » •

Eksempel 18

Syntese av ( 12bRft)- 3- methyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH-benzofuro-[ 3, 2- e]- isokinolin- 9- ol ( I; R 2 =0H) ( trinn i)

En oppløsning av 0,80 g (2,3 mmol) av forbindelse X-

acetat (R"L^=0Ac) i _10 ml dimethylformamid ble behandlet med

0,76 g (10 mmol). n-propylmercaptan fulgt av 0,56 g kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen

ved en temperatur på 130 - 140°C i 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen'avkjølt til" værelsetemperatur og derpå behandlet med 2 ml eddiksyre. Det flyktige materiale ble avdestillert fra reaks jonsblandingen under vakuum, og residuet ble suspendert i vann. Denne vandige suspensjon ble surgjbrt med 50 .ml 10%-ig saltsyre og derpå

ekstrahert.med 25 ml ether. Ethérskiktet ble vasket med 25 ml vann, og de forenede vandige skikt ble gjort alkaliske med Na2C03. ; Dette vandige skikt ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormethan,.; og de organiske skikt ble tørret (I^CO^) . De forenede organiske skikt ble inndampet under nedsatt trykk> v hvorved man.fikk 0,61 g av et lyserødt, fast stoff. Denne olje ble oppløst i 4.ml ethanol/og ved henstand fikk man 0,225 g av et fast stoff med smp. 214-218°C. Morluten ble inndampet, hvorved man fikk ytterligere 0,110 g av. et fast stoff med smp. 212-216°C. :Det totale utbytte av det faste

stoff var 0,335. g (56% utbytte) . NMR av en prøve fremstilt i et lignende.forsøk var Identisk-med.det av.forbindelse I

(R2=0H) fremstilt som i US patent 4 243 668. -

Eksempel 19 ". '' ; Syntese av (12bR&)-9-méth6xy-3-methyl-2-3,4,4aa,5,6,7, 7aa- : octahydro- lH- behzof uro- [ 3 ," 2- e] - isbkiriolih (I) (trinn i)

. En oppløsning av 1,4 g (4,03 mmol) av forbindelse X-acetat i en blanding av .25 ml diklormethan og 2,5 ml methan-.sulfonsyre ble omrørt.ved.værelsetemperatur i 20: timer og derpå.oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Ved utløpet av

denne tid ble reaksjonsblandingen fortynnet, med diklormethan

og gjort alkalisk med en oppløsning av natriumcarbonat. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormethan/ og de organiske skikt ble tørret (I^CO^). De forenede.organiske skikt ga, efter inndampning under nedsatt trykk, 1,32 g produkt.som ble underkastet kromatografi over silicagel. Fraksjoner inneholdende -tilsammen 0,120 g av det ønskede produkt ble oppsamlet (11% utbytte). NMR av denne prøve var identisk med NMR av forbindelse I fremstilt ved fremgangsmåten i US patent 4 243 668.. MS (CI) m/z 273.

Eksempel 20 og 21

Syntese av ( 7aa, 12bR & )- 2, 3, 5, 6, 7, 7' ^* ~ hexahy- dro- 3- methyl- lH-benzofuro- [3 , 2-e] -isokiriolin-9-ol; ( TX—- XI ; R<2>=0H)

Eksempel 20 (fra IX A). En oppløsning av.0,345 g -

(1,00 mmol) av forbindelse IX A-acetat i 10 ml dimethylformamid ble behandlet med 0,38 g (5,00 mmol). n-propylmercaptan fulgt: av 0,28 g (2, 5 mmol) kalium-t-butoxyd. Reak-' sjonsblandingen ble oppvarmet ved en temperatur på 140 - 150°C

i 3 timer- Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsetemperatur, og det flyktige materiale ble f jernet .'under nedsatt trykk. Residuet ble suspendert i. en' mettet oppløsning; av. ^2^0^og ekstrahert med 3 x 25 ml

diklormethan. De organiske skikt ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt, trykk. Produktet ble kromatografert,

hvorved man:fikk 0,245 g (95%. utbytte) av:forbindelse XI (R<1>=0H). En prøve fremstilt i et lignende forsøk viste NMR (90. MHz, CDC13) V 2,6 (s, 3), 4,5 (d, d, J = 9, 6 Hz, 1) , 5,93 (s, 1), 6,66-6,83 (br., 3), 6,9 (s, 1). IR: 2960, 1650, 1600 cm"<1.>

Eksempel 21 (fra IX B).... En oppløsning av 1,64 g

(4,75 mmol) av forbindelse IX B i .25 ml dimethyiformamid ble |: behandlet med 1,8 g (23,7. mol) n-propylmercaptan og 1,33 g (11,80 mmol)- kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120-130°C 'i. 3 timer. Ved utløpet av denne tid ble ; reaksjosnblandingen avkjølt, og det flyktige materiale ble . avdestillert. Residuet ble suspendert i 25: ml. mettet Na2C03. og ekstrahert med 3 ^x 25 ml diklormethan. De organiske skikt

ble tørret (I^CO^) og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 1,37 g av en olje.. Denne olje ble renset ved kromatografi over silicagel. Eluering med 4:1 hexan/aceton (volumforhold) inneholdende 5% triethylamin ga'to fraksjoner

på hhv. 0,27 g og 0,52 g. NMR, IR og MS av den første fraksjon viste nærvær av forbindelse XI; tynnskiktskromatografisk analyse av den annen fraksjon viste nærværet av samme materiale. Begge ble antatt å være forurenset med svovel- De to fraksjoner ble forenet og anvendt i det neste trinn.

Eksempel 22

Syntese av :( 12bRef.)- 3- methyl- 2, 3, 4, 4air, 5, 6, 7, 6aa- octahydro- lH-benzof uro- [ 3 , 2- e]-isoklriollri-9-ol■ _/■ J * (I ; R 2 =- 0H)

En oppløsning av 0,52 g (2,0 mmol) av forbindelse XI

fra eksempel 21, i 10 ml ethanol ble hydrogenert over 50 mg Pt02ved et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2(280 kPa) i 48 timer. Ved utløpet av denne- tid inneholdt reaksjonsblandingen utgangsmateriale. Ytterligere mengder (ca. 50 mg) av Pt0~ble tilsatt, og hydrogenerlngen .ble fortsatt i ytterligere "■. : 72 timer.. Ved utløpet av denne tid ble reaksjonsblandingen filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved-man.fikk 0,51 g av en brun olje som ved for-tynning med aceton,avsatte JD/32 g av et fast stoff. med smp. 212-216°C. NMR av det faste stoff omkrystallisert fra ethanol var.identisk med NMR av.forbindelse I (R2.=0H) fremstilt ved fremgangsmåten i US patent 4 .243 668. ;.

Eksempel 23 Syntese av ( 12bR&)-3-methyl-2,3,4 , 4aa-5,6,7, 6aa- octahydro- lH-benzof uro-.[ 3, 2- e]- lsbkirioliri- 9- or ( X; . R 2 =OH) ( trinn i)

En oppløsning av 47,0 g. (0,136 mol). av forbindelse X i

470 ral dimethylforraamid ble behandlet med^61,65 ml . (51,79 g, 0,681 mol) n-propylmercaptan fulgt av 52,31. g (0,466 mol) kalium-t-butoxyd... Reaks jonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved ca. 130 til 140°C i 4,5 timer og derpå avkjølt t. til værelsetemperatur. Det flyktige materiale ble fjernet under nedsatt trykk, og residuet ble behandlet med.47 ml vann fulgt av 47 ml konsentrert saltsyre. Den erholdte:oppløsning

ble fortynnet med ytterligere 100. nil vann og gjort alkalisk med Na2C03-o<p>pløsnin<g.>"Bunnfallet ble frafUtrert og tørret under nedsatt trykk, .hvorved man fikk. 32,00 g (90,7% utbytte) av et fast stoff med smp. "210-213°C. NMR-spektret av denne prøve var identisk med NMR av forbindelse I (R 2=0H) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US patent 4 243 6 68.

Forbindelse I (R =CH3, R =0H, R =R =R =H), hvis frem-stillinger er beskrevet ovenfor, er blitt overført til 3-cyclopropylenethyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-octahydro-lH-benzo-furo-[3,2-e]-isokinolin-9-ol (I; R^CH-^j R2=0H, R 3 =R 4 =R 5=H)-, ved følgende rekke av reaksjoner.: (1) eventuell (men foretrukket) acetylering for å få R 2=0Ac; (2) omsetning med cyanogenbromid for å overføre"R1 til CN; (3) syrehydro-lyse for å overføre. R . til H. og R til 0H hvis det ble over-ført til OAc i trinn (1); og (4) alkylering med cyclopropyl-methylklorid for å få I (R1=CH2^C] R<2>=0H, R3=R4=R5=H) . En annen måte å bevirke; denne overføring på er å erstatte trinn (4) med acylering med-cyclopropancarbonylklorid fulgt av reduksjon med et komplekst metallhydrid. Videre kan andre ■ reagenser anvendes, f.eks. for å fjerne N-methylgruppen i trinn (2) eller for .å innføre cyclopropylmethylgruppen i

trinn (4) .

Eksempel 12A ( VII A)

En oppløsning av 393,5 g trifenylfosfin i 1600 ml vannfritt tetrahydrofuran ble kjølt på is og behandlet med 263,7 g brom, idet temperaturen ble holdt ved 23 - 26°C. Etter omrøring av den orangefargede blanding i 1 time ble det faste stoff oppsamlet ved filtrering under nitrogenatmosfære og vasket med vannfritt tetrahydrofuran. Materialet ble opp-slemmet i 2500 ml vannfritt tetrahydrofuran med 268,4 g av hydrokloridet av forbindelse VIA. Etter omrøring i 2 timer ved 23 - 26°C under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 400 ml methanol, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 time. Etter inndampning under vakuum ved 6 0°C og triturering to ganger med toluen ved 60°C fikk man den ønskede forbindelse, VHA, i 65% utbytte. Denne fremgangsmåte er likeledes anvendelig for fremstilling av VIIB for fremstilling av VIB eller for fremstilling av VHA og B ut fra VIA og B.

Eksempel 2 4 A. l- cyclopropylmethyl- 4- piperidon ( II, R =CH?

Den ovenstående forbindelse ble fremstilt på to måter. 4-piperidonethylenketal ble acylert med cyclopropancarbonyly klorid, hvoretter det resulterende amid ble redusert med lithiumaluminiumhydrid og ketonet frigjort ved sur hydrolyse, hvorved man fikk l-cyclopropylmethyl-4-piperidon. Alternativt ble cyclopropylmethylamin omsatt med methylacrylat for dannelse av hisA 2-methoxycarbonylethyl)-cyclopropylmethylamin som etter ringslutning ved innvirkning av natriumhydrid og påfølgende syrebehandling ga l-cyclopropylmethyl-4-piperidon.

Fysikalske egenskaper: Kokepunkt 50°/0,l mm; NMR (200 MHz; CDC13) : 6 0,2 (m, 2H)', 0,5 (m, 2H) , 1,0 (m 1H") , 2,5 (m, 6H) og 2,9 (triplett, spli.ttes ytterligere, 4H) .

B. l- cyclopropylmethyl- 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 4- piperidinol ( III; R<1>=CH2—<3, , R<2>=<p>Me, R<10>=Me)

Ved å benytte piperidonet ifølqe eksempel 24A ved fremqanqsmåten ifølqe eksempel 2 ble den ønskede forbindelse fremstilt.

NMR (200 MHz; CDC13): 6 0,1 (m, 2H), 0,5 (m, 2H),

1,0 (m, 1H), 1,8-3,0 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H),

4,2 (utvidet s, 1H) og 6,8 - 7,1 (m, 3H).

Eksempel 25

l- rcyclopropylmethyl- 4- ( 2 , 3- dimethoxyf enyl) - 1, 2, 3, 6- tetrahydro-pyridin ( IV; R1 = CH2—^ 3,R<2>=OMe,R<1Q>=Me)

Ved at forbindelsen ifølge eksempel 24 ble benyttet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4a ble den ønskede forbindelse fremstilt. NMR (200 MHz; CDC13): 6 0,1 (m, 2H),

0,5 (m, 2H); 1,0 (m, 1H), 2,3-3,0 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,8

(s, 3H) , 3,9 (s, 3H), 5,8 (m, 1H) og 4,7-7,1- (m, 3H) .

Eksempel 26 -;.«

1- [ l- cyclopropylmethyl- 4-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetra-hydropyrid- 4- yl] - 4- hydroxy- l- butanon ( V; R1=CH:> — <3, R2=OMe, R<1Q>=Me)

Ved'at forbindelsen ifølge eksempel 25 ble benyttet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble den Ønskede forbindelse fremstilt. NMR (200 MHz; CDCl3): 6 0,1 (m, 2H),

0,5 (2H) , 0,9 (1H) , 4,2 (d J=8Hz,lH), 6,3 (d, J=8 Hz) og

andre.

Eksempel 2 7

2-cyclopropylmethyl-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-oxa-2-azabicyclo-[ 3, 2, 1] - octan- 6- propanol ( VIA og ylB; R<1>=CH:>— <3, R<2>=OMe, R<10>=Me

Ved anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 26

ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8 ble den ønskede forbindelse fremstilt. Materialet var den frie base [ en-blanding i forholdet 1:1 av de to isomere VIA og VIB, som ikke ble separert; NMR (360 MHz; CDCl3): 6 0,15 (m, 2H), 0,5

(m, 2H), 0,9 (m, 2H), 4,25 (d, J=10 Hz, 0,5H), 4,4 (d, J=10 Hz, 0,5H), 5,05 (d, J=6 Hz, 0,5H), 5,15 (d, J='6 Hz, 0,5H) blant andre; MS: beregnet"ror C2i<H>3iN04:m/z=361,2253; målt: 361,2249 ] før det ble overført til hydrokloridet, på samme måte som i eksempel 8, for anvendelse i det neste trinn.

Eksempel 28

6- ( 3- brompropyl)- 2- cyclopropylmethyl- 5-( 2, 3- dimethoxyfenyl)-7- oxa- 2- azabicyclo- [ 3, 2, 1 ] - Octan ( VHA og VIIB; R1=CH0— <]

2 10

R =0Me, R =Me, L=Br)

Ved anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 27 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12A og rensning ved flash-kromatografering ble det ønskede produkt fremstilt i form av en olje. NMR (200 MHz; CDC10):~ 6 0,8 jm, 2H) , 0,5 (m, 2H) , 0,9 (1H), 4,2 (d, J=10 Hz, 0,5H),.4,3 (d, J=10 Hz, 0,5H), 5;0 (d, J = 6 Hz, 0,5H), 5,1 (d, 3=6 Hz, 0,5H), blant andre. Eksempel 2 9

4- brom- l-( 4- [ 1- cyclopropylmethyl] - 4- [ 2, 3- dimethoxyfenyl ]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- pyridyl)- 1- butanoi, acetatet ( VIII A og VIIIB; R<1>=CH0— <3 , R2 = QMe, L=OCOCH3, R<U>=Me)

Ved at man benyttet produktet ifølge eksempel 28 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14, men tillot blandingen å stå ved romtemperatur i 2, 5 dager fikk man det ønskede produkt i form av olje. NMR (200 MHz; CDC13): 6 0,9 (m, 2H), 0,&

(m, 2H), 0,9 (m, 1H), 1,9 (s, 1,5H), 2,1 (s, 1,5H), 4,6 (d, J=8 Hz", 0,5H) , 4,8 (d, J=8 Hz, 0,5H), 5,6 (m, 0,5H), 5,9 (m, 0,5H), 6,1 (d, J= 8 Hz, 0,5H), 6,2 (d, J=8 Hz, 0,5H), blant andre.

Eksempel 30

2- cyclopropylmethyl- 4a-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- 2 , 3, 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-octahydro- 5- isokinolinol, acetatet ( IXA; R =CHy —^, R =OMe, R1<0>=Me, R<15>=OCOCH3)

Ved at man benyttet produktet ifølge eksempel 2 9 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 15, men foretok kokning med tilbakeløpskjøling i 24 timer og renset det resulterende produkt ved flash-kromatografering fikk man det ønskede produkt i form av en olje. NMR (360 MHz; CDC13): 6 0,1 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,3 (d, J=3 Hz, 1H), blant andre. MS: beregnet for C23H31<N>04: m/z = 385,2253; målt: 385,2288.

Eksempel 31 2- cyclopropyimethyl- 4a-( 2, 3- dimethoxyfenyl)- decahydro- 5-isokinolinol, acetatet ( X; R^^ CHq —^ R2=OMe, R10=Me, R<16>=OCOCH3)

Ved anvendelse av produktet ifølge eksempel 30 i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 fikk man det ønskede produkt. NMR (360 MHz, CDC13): 6 0,05 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 5,8 (smal m, 1H), blant andre. MS: beregnet for C23H33N04: m/z = 387,2410; målt: 387,2383.

Eksempel 32

3- cyclopropylmethyl- 2, 3, 4, 4aa, 5, 6, 6aa, 7- octahydro- lH- benzo-furo-[ 3, 2- e ]- isokinolin- 9- 61 ( I) R1=CH? <1 , R2=0H, R3=R4 =R<5>=H)

Ved at man benyttet produktet ifølge eksempel 31 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 23, men lot oppvarmningen på-gå i 24 timer, fikk man det ønskede produkt. Smeltepunkt 178°C. Smeltepunktet for en blanding av dette produkt med det samme produkt fremstilt etter fremgangsmåten ifølge US patentskrift nr. 4 243 668 var 178°C.

Claims

1. Nye 4a-aryl-octahydro-5-isokinolinderivater, karakterisert ved den generelle formel:

hvor 6 ■ <-> • <>.-> - <-> R er 1Q-alkyl# -CH2 R eller w.»

hvor R <6> er C-, ,-cycloalkyl, f enyl eller 2-tetrahydro- J— b . furyl eventuelt substituert med en methylgruppe; og R <7> er -H eller C -alkyl; . • 2 R er —H eller C alkoxy;

10 R er C,_,n-alkyl; og R erC ,_^ -alkylcarbonyloxy eller 12 13 -OCH(R )0RiJ hvor R <12> og R 13er -H eller C^^ -alkyl eller "sammen kan danne en C-^-alkylengruppe, eventuelt substituert 12 13 med en methylgruppe, unntatt at R og R ikke begge kan være -H, ellerR<15> er -OH, Me3 SiO- eller t.- BuMe2 SiO-; og a er— eller