NO823585L - Furaner. - Google Patents
Furaner.Info
- Publication number
- NO823585L NO823585L NO82823585A NO823585A NO823585L NO 823585 L NO823585 L NO 823585L NO 82823585 A NO82823585 A NO 82823585A NO 823585 A NO823585 A NO 823585A NO 823585 L NO823585 L NO 823585L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- -1 di-phenyl-sulfamoyl Chemical group 0.000 claims description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 84
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 37
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 34
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- IZTPOBRMJIZQRI-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;pyrrolidine Chemical compound C1CC[NH2+]C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 IZTPOBRMJIZQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- LYVMSYSADDQYIH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCCC1 LYVMSYSADDQYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWTWFWGFINUZHI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-6-piperidin-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound ClC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCCCC1 WWTWFWGFINUZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCDCHCVHASAHDJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=C(C)C=C2C(C)C(=O)OC2=C1 MCDCHCVHASAHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEHVJXQNSCCNSB-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium;benzoate Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VEHVJXQNSCCNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- SXSWEAFBZRVOTG-UHFFFAOYSA-N (2-but-3-en-2-yl-4-methylphenyl) acetate Chemical compound C=CC(C)C1=CC(C)=CC=C1OC(C)=O SXSWEAFBZRVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJPWTJIDHSZPJT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium;benzoate Chemical compound C1[NH2+]CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 LJPWTJIDHSZPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIMANTDGSXXREN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C(OC)=CC(N2CCOCC2)=C1Cl JIMANTDGSXXREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDMKEMURWKINKP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC)=CC(N2CCCCC2)=C1Cl PDMKEMURWKINKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTJDJEWEEJNCFL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)ethanethioic S-acid morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.COc1cc(N2CCCCC2)c(Cl)cc1CC(S)=O NTJDJEWEEJNCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDEYGEMCCIXMQL-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)N1C=CN=C1 XDEYGEMCCIXMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSFLJFHHVDSZJB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C=1C(C)=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 QSFLJFHHVDSZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLKHSMGKSWMTBW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-pyrrol-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1C=CC=C1 SLKHSMGKSWMTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQAICFJSLENMB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 MCQAICFJSLENMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJZAMMBMLUNLNK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCCC1 VJZAMMBMLUNLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLUZSIVLKGJOF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound BrC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCCC1 CWLUZSIVLKGJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STMQRCYGNYNCTI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound ClC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 STMQRCYGNYNCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDFDYSZGAVYVTG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(dibenzylamino)-3-methyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound ClC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IDFDYSZGAVYVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBUBMDIHOOFIX-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C1=C(C)C=C2C(C)C(=O)OC2=C1 WUBUBMDIHOOFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTOLTZXZFLGUKO-UHFFFAOYSA-N 6-(dibenzylamino)-3-methyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GTOLTZXZFLGUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZUYOAYCCAGYJQ-UHFFFAOYSA-L [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[Se+2]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[Se+2]C1=CC=CC=C1 OZUYOAYCCAGYJQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 2
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- RZXWRJCGZANKDL-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCC[NH2+]CC1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 RZXWRJCGZANKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- COWHKOOOYWJQGJ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;n-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 COWHKOOOYWJQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDAGKQOFMBWBB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC(C)=CC=C1O NCDAGKQOFMBWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- OZRBRPQRNMSYQT-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-[4-(dibenzylamino)-2-hydroxy-5-methylphenyl]propanamide Chemical compound C=1C(C)=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=C(O)C=1C(C)C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OZRBRPQRNMSYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVAUNSRALVFKNX-ZPUQHVIOSA-N (1E,3E)-1,4-dibromobuta-1,3-diene Chemical compound Br\C=C\C=C\Br JVAUNSRALVFKNX-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- CXDWIOQNFMIXCX-ZPUQHVIOSA-N (1e,3e)-buta-1,3-diene-1,4-diol Chemical class O\C=C\C=C\O CXDWIOQNFMIXCX-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- LABTWGUMFABVFG-ONEGZZNKSA-N (3E)-pent-3-en-2-one Chemical compound C\C=C\C(C)=O LABTWGUMFABVFG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ASRHZTRBBAPKAD-PZMDUNNRSA-N (3s,4s)-3,4-dimethylpyrrolidin-1-ium;benzoate Chemical compound C[C@@H]1C[NH2+]C[C@H]1C.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 ASRHZTRBBAPKAD-PZMDUNNRSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDVMPWAQAFVCGY-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-2-methylphenyl)pyrrole Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2C=CC=C2)=C1 UDVMPWAQAFVCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYLUDGDHUEBGX-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CCCCC1 LTYLUDGDHUEBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMGHSPEUFZBJG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indol-1-ium;benzoate Chemical compound C1=CC=C2[NH2+]CCC2=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 KGMGHSPEUFZBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFGGJFWKXTOGJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CCC2=C1 WLFGGJFWKXTOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNXAARGEDMZMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methyl-4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C(O)=O)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 IQNXAARGEDMZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFCWSTZYYWMVCL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-hydroxy-4-piperidin-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(O)C(CC(=O)O)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 IFCWSTZYYWMVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWZSLFZFUKGDQ-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-en-2-yl-4-methyl-5-pyrrol-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C=C)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 LDWZSLFZFUKGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTYENSZVWUAOI-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-en-2-yl-4-methylphenol Chemical compound C=CC(C)C1=CC(C)=CC=C1O YVTYENSZVWUAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NAZYJTVDEIANBO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 NAZYJTVDEIANBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYKFRNMIZNSOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-pyrrol-1-yl-3a,6-dihydro-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C(C)C2C=C(C)C1N1C=CC=C1 ZRYKFRNMIZNSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHFDIIVVIFNPS-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-3-buten-2-one Chemical compound CC(=C)C(C)=O ZGHFDIIVVIFNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCLRMIKKKWSSL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-piperidin-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCCCC1 UCCLRMIKKKWSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTSYAILGSUTAC-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenepentan-2-one Chemical compound CCC(=C)C(C)=O UOTSYAILGSUTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBORNNNGTJSTLC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 JBORNNNGTJSTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- QBHLAESZOJSEMV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-pyrrol-1-ylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1N1C=CC=C1 QBHLAESZOJSEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PDWZASCGGOTGCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound BrC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 PDWZASCGGOTGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNGMWOBHIYKPS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(hydroxymethyl)-6-piperidin-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound ClC=1C=C2C(CO)C(=O)OC2=CC=1N1CCCCC1 XRNGMWOBHIYKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBARRRHDCQVUPI-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CC=CC1 ZBARRRHDCQVUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLQGLZKCMUGKEN-UHFFFAOYSA-N 6-(azepan-1-yl)-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCCCCC1 JLQGLZKCMUGKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHRAUANBAXZAW-XFKKCKKNSA-N 6-[(3s,4s)-3,4-dimethylpyrrolidin-1-yl]-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1[C@@H](C)[C@H](C)CN1C(C(=C1)C)=CC2=C1C(C)C(=O)O2 OEHRAUANBAXZAW-XFKKCKKNSA-N 0.000 description 1
- VVKRNFQRHZATFT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-chloro-3-methyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=C(Cl)C=C2C(C)C(=O)OC2=C1 VVKRNFQRHZATFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUSQKJYIGWJID-UHFFFAOYSA-N 6-indol-1-yl-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=C(C)C=C2C(C)C(=O)OC2=C1 QWUSQKJYIGWJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004914 Ac-Nal(1)-Cpa(2)-Pal(3,6)-Arg(5)-Ala(10)- LHRH Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- MRBIAUDULSIRNV-UHFFFAOYSA-N [Cl+].[Zn+2] Chemical compound [Cl+].[Zn+2] MRBIAUDULSIRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKWFCXZQIUCM-UHFFFAOYSA-N [H][H].[I] Chemical class [H][H].[I] ZXEKWFCXZQIUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJZLWQWKDFFOT-UHFFFAOYSA-N [I].O=S=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound [I].O=S=O.C1=CC=NC=C1 XWJZLWQWKDFFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical class [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKUTKAQJYKLEK-UHFFFAOYSA-N [P](Br)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [P](Br)(Cl)(Cl)Cl KKKUTKAQJYKLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTQARDVRPFFHL-UHFFFAOYSA-N [Sb].[H][H] Chemical compound [Sb].[H][H] TXTQARDVRPFFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006361 alkylene amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004556 carbazol-9-yl group Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- TVWHTOUAJSGEKT-UHFFFAOYSA-N chlorine trioxide Chemical compound [O]Cl(=O)=O TVWHTOUAJSGEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- SMRRYUGQTFYZGD-UHFFFAOYSA-K diacetyloxythallanyl acetate Chemical compound [Tl+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SMRRYUGQTFYZGD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N dichlorine trioxide Inorganic materials ClOCl(=O)=O SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002398 hexadecan-1-ols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N methanedithioic acid Chemical compound SC=S WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000476 molybdenum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N nonaoxidotritungsten Chemical compound O=[W]1(=O)O[W](=O)(=O)O[W](=O)(=O)O1 QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000005526 organic bromine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229910001930 tungsten oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/15—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring
- C08K5/151—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring having one oxygen atom in the ring
- C08K5/1535—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye furaner, spesielt benzofuraner med den generelle formel
hvori R,j betyr hydrogen eller en alifatisk rest, betyr en med ét toverdig hydrokarbonrest substituert aminogruppe, og den aromatiske'T,ing A kan i tillegg være substituert, samt deres salter og/eller isomere, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formel I og deres salter og isomere, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser, samt deres-anvendelse som legemiddelvirksomme stoffer og/eller til fremstilling av farmasøytiske preparater. Isomere av forbindelse med formel I er eksempelvis til 2,3-dihydro-2-okso-benzo/ b7furan-derivater med formel I i tautomer likevelt befinnende 2-hydroksy-benzo/<->b7furan-forbindelse med formel
En alifatisk rest R-j er spesielt mettet og usubstituert, og betyr i første rekke en laverealkylrest.
D.en aromatiske ring A kan i tillegg være en eller flere ganger substituert med en alifatisk rest, som laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl eller eventuelt forgrenet spesielt to naboplasserte C-atomer-forbindende 3- eller 4-leddet alkylen med 3-8 C-atomer, lavere alkoksy, laver eal kylt io, lavereal kansul f in yl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkan-
oyl, og/eller nitro eller inntil R£ være usubstituert.
En med en toverdig hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe har som sådan en toverdig alifatisk rest som også
kan være avbrutt med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia,
som laverealkylen, laverealkenylen eller med hver gang aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt. 1 averealkyl en resp. laverealkenylen, .hver gang ggså kan være forgrenet. Videre kan slike cykliske aminer R 2 også ha et eller 2 orto-anellerte benzosystemer. R^ betyr fortrinnsvis hver gang 5 til 8-leddet laverealkylen-, laverealkenylen-, azalaverealkylen-, N'.-laverealkylaza-laverealkylen-, oksa-laverealkyl en-, tia-laverealkylen-, aza-laverealkenyl en-, N' -laverealkylaza-laverealkenylen-, oksa-resp. tia-lavereaikenylenamino, Idet laverealkylen resp. laverealkenylen også kan forgrenet og kan ha tilsvarende 4
til H, resp. 4 til 7 C-atomér.
Som eksempler for slike rester skal nevnes: Pyrrol idin-1-yl, 2- eller 3-pyrrolin-1 -yl, pyrrol-1-yl, piperidin-1-yl, azepin-1-yl, imidazol id ia-1 -yl,' 2-, 3- eller 4-imida-zolin-1-yl, oksazolidin-3 "yl, 4>oksazolin-3-yl» tiazolidin-3-
yl, 4-tiazolidin-3-ylf piperazin-1-yl, morfolin-3-yl, tiomorfolin-4.-yl> 3-metyl-imidazolidin-1-yl, 4~ me tyl -piperazin-1 -yl.
Videre betyr laverealkyl en-"" resp. laverealkenylen-amino med et eller to ortoanellerte benzosystemer, som indol-1-yL, indolin-1 -yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, karba-zol -9-yl eller 3-karbolin-9-yl. '
Ovenfor og i det følgende forståes ved "lavere" betegnede organiske rester eller forbindelser fortrinnsvis slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4. karbonatomer.
De innen rammen av foreliggende beskrivelse anvendte generelle definisjoner har i første rekke følgende betydninger: Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, iso- prppyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, hexyl- eller heptylrester.
Hydroksylaverealkyl er-i", eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 2- eller 3-hydroksypropyl. Halogenlaverealkyl er f. eks. klormetyl eller trifluormetyl.
Laverealkenyl ef f. eks. vinyl, 1-resp. 2-prope-
nyl, 1-, 2- eller 3-butenyl eller butadieh-1,3-yl.
3- eller 4-leddet alkylen har spesielt 3 til 8 G-atomer, og er rettlinjet, som-.tri- eller tetrametylen, ellerforgrenet som 2, .4^ but yl en, 1,4.- resp. 2, 4-pentylen eller 2-metylen-1,3-propylen.
Laverealkoksy er f. eks. metoksy, etoksy, n-propyl-oksy,, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, s ek-butyloksy, tert.-butyloksy, og omfatter videre tilsvarende pentyloksy-, hexyloksy- eller heptyloksyrester.
Laverealkyltio er f. eks. metyl-, etylrn-propyl-, isopropyl- h-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller tert.-butyltio. Laverealkansulfinyl 'resp. -sulfonyl er f. eks. metan-, etan-, n-propah- eller isopropan-sulfonyl resp-, -sulfonyl.
Halogen er f. eks. halogen med til og med atomnummer 35»som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.
Laverealkanoyloksy er f. eks. acetyloksy, propionyl-oksy, butyryloksy, isobutyryloksy, sek- eller tert.-butyryloksy.
Laverealkanoyl. er f. eks. acetyl, propionyl, butyr-yl, isobutyryl"teller tert.-butyryl.
Laverealkylen er f. eks. 4- til 7-leddet laverealkylen og har f. eks. A~til 10, spesielt A til 6 C-atomer, som tetra-, penta- eller hexametylen, videre heptametylen.
Laverealkenylen har en eller to 'dobbeltbindinger
og er f. eks. U- til 7-leddet laverealkenylen, f. eks. med 4 til 1.0, spesielt U til 6 C-atomer, som but-2-en-1, 4-ylen, buta-1,3-dien-1,4-ylen, pent-2-en-1, 5-ylen, penta-1,3-dien-1, 5-ylen, penta-1,4~dien-1,5-ylen, hex-3-en-2,5-ylen eller hexa-2,4-d.ien-2, 4-ylen.
Ved aza- resp. N-laverealkylaza avbrutte laverealkylen er f. eks. U- til 7-leddet monoaza- resp- N'-laverealkyl-monoaza-laverealkylen, som 2-aza-tetrametylen, 3-aza-pentametylen eller 3-metylaza-pentametylen.
Med oksa resp. tia avbrutt laverealkylen er f. eks. monooksa-resp. monotia-laverealkylen, som 3-oksa- resp. 3-tia-pentametylen.
Med. aza resp. N-laverealkylaza avbrutt laverealkenylen med en eller to dobbeltbindinger er f. eks. 2-aza-buten-1-ylen, 2-a-za-buten-2-ylen, 2-aza-buten-3-ylen, 2-metyl-azå-buten-3-ylen eller 2-aza-butadien-1,3-ylen.
Salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I er fortrinnsvis farmasøytiske anvendbare salter, som farma-søytiske anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes, eksempelvis med sterke uorganiske.syrer, sonr mineralsyrer, f. eks. svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyrer, med sterke organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f. eks. oksal-, maloh-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyre f. eks. vinsyre eller sitronsyre eller med sulfonsyrer som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer,
f. eks. metan- eller p-toluensulfonsyre. Har 1,2-fenylenresten Ph som substituenter hydroksy, kan tilsvarende forbindelser danne salter ved baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f. eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytiske anvendbare overgangsmetallsalter, som sink- eller kobbersalter.
Isomere med formel I foreligger spesielt som struk-turisomere. Har f. eks. forbindelse med formel I' chirale C-atomer, kan de foreligge som diastereomere, diastereomerblandinger, racemater eller i form av en ren enantiomer, mens f. eks. de tautomere med formel I' f. eks. danner geometrisk isomere, f. eks. E/Z-isomere.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget antiinflamma-torisk virkning som f. eks. lar seg påvise ved reduksjon av det ved carrageenin frembragte poteødem ved rotte ved "en dosis på ca. 0,1 mg/kg p.o- analogt den av Pasquale et al. Ag, and Actions, 5»256 (1975) omtalte metode samt 1 adjuvans-artritis-modellen på rotte fra en dosis på e-a. 1,0 mg/kg p.o. analogt L. Risterer et al., Pharmacology, 2 (.1 969). Dessuten hemmer forbindelsene med. formel I in vitro fra en konsentrasjon på
ca. 10 pmol/liter prosta landlnsyntesen av Arachidonsyre analogt den av H.L. White et al. Prostaglandin 7, 123 (1 974), omtalte metode.
Videre har forbindelsene med formel I en tydelig antinociceptiv virkningskomponent, som f. eks. lar seg avlede fra den av L.C-Hendershdt et al. J. Pharmacol. sxp. Therap.
125 237 (1-959), omtalte reduksj.on^av det ved fenyl-p-benzochinon-induserte Writhing-syndrom på mus fra en dose på ca. 0,1 mg/kg p.o.
Videre viser forbindelsen med formel I den evne
fra området av UV-spektrum å absorbere de på Epidermis Erythre-mer frembringende stråler (mellom 290 og 320 nm) méns stoffene er gjennomtrengelige for de brune virkende stråler fra ca.
320 til 400 nm.
Følgelig lar disse forbindelser seg anvende som antiinflammatorika (perifere) analgetika. og/ell er lysbeskyttel-sesmidler, f. eks. for kosmetiske formål.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelsen med formel I, hvori R^betyr hydrogen, eller en mettet eller usubstituert alifatisk rest, R2betyr en med en toverdig alifatisk rest som også kan være avbrutt med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia, disubstituerte aminogrupper, og den aromatiske ring A er en eller flere ganger substituert med en alifatisk rest, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro eller "tilrR^ er usubstituert, og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, Rg betyr
en med laverealkylen, laverealkenylen, aza-:laverealkyl en, N'-
laverealkylazalaverealkylen, aza«laverealkenylen, N'-lavere"alkylaza-laverealkenylen eller oksa;- resp. tia-laverealkenylen disubstituerte aminogrupper, idet laverealkylen resp. laverealkenylen hver gang har 4- til 10 C-atomer og også kan væreforgrenet, samt kan være ortb-anellert med et eller to benso-systemer,- idet den aromatiske ring A er i tillegg en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl,halogenlaverealkyl, laverealkenyl, eventuelt forgrenet 3-eller ^.-leddet alkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, lavere-alkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, lavere-alkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro, eller inntil R^usubstituert, samt deres, saltery spesielt farmasøytisk an-vendbare salter., og isomere.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelse med formel I, hvori R., betyr hydrogen eller laverealkyl, R2 ' betyr en med laverealkylen, laverealkenylen eller med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkylen resp. med aza- eller N-laverealkylaza avbrutt laverealkylen substituert aminogruppe, og den aromatiske ring A kan i tillegg være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, 3- eller 4-leddet alkylen, og/eller trifluormetyl og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser
med formel
hvori R.jbetyr hydrogen eller laverealkyl, som metyl, R2betyr hver gang 5~til 8-leddet laverealkylenamino, som pyrrolidin-1-yl, laverealkenylenamino, som pyrrol-1-yl eller 3-pyrrolin-1-yl, aza-laverealkylen-amino, som piperazin-1-yl, N'-lavere-alkylaza-laverealkylen-amino, som 4-metyl-piperazin-1-yl, aza-.
laverealkenylenamino, som imidazol-1-yl, N'-laverealkylaza-laverealkenylen-amino, som 3-metyl-imidazol-1-yl, oksa- resp. tia-laverealkylen-amino, som morf ol in ot. 4.-yl eller tiomorfolin-4-
yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, indolinr1-yl eller indol-1-yl, og R^, R^samt Rq betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, som metyl, hydroksylaverealkyl, .".som hydroksy-metyl, halogenlaverealkyl, som.trifluormetyl, laverealkenyl,
som 2-propenyl, laverealkoksy, som metoksy, laverealkyltio,
som metyltio, laverealkansulfinyl, som metansulfinyl, laverealkansulfonyl, som metansulfonyl, hydroksy, halogen, som brom eller klor, laverealkanoyloksy, som acetyloksy, laverealkanoyl, som acetyl, eller nitro, eller R . sammen med R, betyr 3- eller 4.-led.det alkylen, som t.etrametylen, og Rq har den ovenfor for
Rcangitte.betydning, samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel Ia, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl, som metyl, R^ betyr hver gang 5- til 8-leddet laverealkylenamino som pyrrolidin-1-yl, laverealkenylenamino, som pyrrol-1-yl,. monoaza-laverealkylenamino, som piperazin-1-yl, N'-laverealkyl-monoaza-laverealkylenamino, som ^-roetylpiperazin-l-yl, monooksa-laverealkylenamino, som morfolin-4-yl, monotia-laverealkylen-amino som tiomorf olin-4,-yl, monoazalåverealkenylenamino, som imidazol-1-yl, eller N'-laverealkylazalaverealkenylenamino,
som 3-metyl-imidazol-1-yl, og R&,-R^samt RQbetyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, som klor, laverealkanoyloksy, som acetyloksy, eller trifluormetyl, eller R betyr sammen med R, u 3- eller ^-leddet alkylen, som tetrametylen, og R c har den ovenfor for Rq angitte betydning, samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel Ia, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl, med til bg med i C-atomer, som metyl, R^betyr 5- til.8-leddet laverealkylenamino med 4- til 10 C-atomer som pyrrolidin-1-yl eller 3,4-dimetyl-pyrrolidin-1-yl, 5- til 8-leddet laverealke-nylenami.no med en eller, to dobbelt.bindinger, og med 4, til 10 C-atomer, SOm pyrrolin-1-yl eller pyrrol-1-yl, monooksa-laverealkyl en-amino med. 4- til 7 C-atomer, som morfolin-4-yl, indolin-1-yl, .eller indol-1-yl og og Rfebetyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, spesielt med til og med 4- C-atomer, som metyl, eller halogen, spesielt til og med atomnummer 35 som klor eller brom, eller R^ og R^ betyr sammen 3- til 4--leddet alkylen, som tetrametylen, og Rq betyr hydrogen og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel Ia, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl, spesiélt med til og med 4- C-atomer, .som metyl, R^ betyr 5- til 8-leddet laverealkylenamino, som pyrrolidin-1-yl, 5- til 8-leddet laverealkenyl enamino, som pyrrol-1-yl, eller monooksa-laverealkylen-amino, som morfolin-4--yl, og R samt R, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, spesielt med til og med 4- C-atomer, som metyl eller halogen, spesielt'til og med atomnummer 35, som klor eller brom, eller R& sammen med R^ betyr 3- til 4--leddet alkylen, som tetrametylen, og R cbetyr hydrogen, samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser
med formel Ia, hvori R^ betyr hydrogen eller laverealkyl,
med til og med 4. C-atomer, som metyl, R^ betyr 5- til 8-
leddet laverealkylenamino, som pyrrolidin-1-yl/ 5- til 8-leddet laverealkenylenamino, som pyrrol-1-yl, eller monooksa-laverealkylenamino, som morfolin-4--yl, og R El og R C betyr hydrogen og Rb betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4. C-atomer, spesielt metyl, eller halogen til og med atomnummer 35, spe-
sielt klor eller brom, eller deres salter, spesielt farmasøy-tiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelser med formel Ia, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4. C-atomer, spesielt metyl, R^betyr 1-pyrrolyl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidih-1-yl, eller piperidin-1- yl, R cl og R. C betyr hver gang hydrogen, og R, D betyr laverealkyl med til og med A C-atomer, spesielt metyl, eller halogen med til og med atomnummer 3 5» sp es i el t ..klor eller brom og deressalter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser
med. formel Ia, hvori R^ betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med. A C-atomer, spesielt metyl, R^ betyr 1-pyrrolyl, 4--morfolinyl, 3-pyrrolin-t-yl, og uforgrenet A- "til 6-leddetalkylenamino, som pip eridin-1-yl, R cl og R C betyr hver gang hydrogen, og R^betyr hydrogen, laverealkyl med til og med A C-atomer, spesielt metyl, eller halogen til og med atomnummer 35, spesielt klor eller brom, eller R c betyr hydrogen o. g R a og Rkbetyr sammen 3 til ^.-leddet alkylen, spesielt tetrametylen, eller en av restene R cl og R, D betyr halogen til og med atomnummer 35, spesielt brom, og den andre laverealkyl, med til og med A C-atomer, spesielt metyl, og deres salter, spesielt farma-søytiske anvendbare- salter og isomere.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelser med formel Ia, hvori R^betyr laverealkylen med til og med A C-atomer, spesielt metyl, R^betyr 5_ til 8-leddet laverealkenylenamino, spesielt pyrrol-1-yl, R £1 og R Cbetyr hydrogen, og Rtø betyr laverealkyl med til og med A C-atomer, spesielt . metyl, og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter og deres isomere.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte nye forbindelser, deres salter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare salter og isomere, videre de i eksemplene omtalte fremgangsmåte til deres fremstilling.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles på
i og for seg kjent måte, eksempelvis idet
a) en forbindelse med formel
eller et salt herav, hvori X^ betyr en gruppe med formel
-CH(R^)-X^ og betyr karboksy eller funksjonelt modifisert karboksy, og X^betyr hydroksy eller funksjonelt modifisert hydroksy, eller hvori X^betyr hydrogen og J.^ betyr en gruppe med formel -0-C0-CH(R^ )-X^, hvori X^betyr hydroksy eller funksjonelt modifisert hydroksy, cykliseres eller
b)~ i"en forbindelse med formel |
eller et salt. eller isomer herav, hvori Y betyr en til gruppen
med formel/CH(R^) overførbar rest, overføres I til gruppen med formel /CH(R-j ), eller
c) i en forbindelse med formel
eller et salt eller isomer herav, hvori X^betyr en til R^
overførbar gruppe, overføres X^til Rg, eller
d) i en forbindelse med formel
eller et salt herav, hvori Z betyr en til karbonylgruppen
overførbar gruppe, overføres Z til karbonylgruppen, eller
e) i en forbindelse med formel
eller et salt herav, hvori ringen A<1>er overførbar til ringen A, overføres ringen A' til ringen A,
og/eller hvis ønskelig overføres en ifølge fremgangsmåten dannet salt til den fri forbindelse eller til et sannet salt "og/eller hvis ønskelig overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbind.else til en annen fri forbindelse eller til et salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene.
Ad variant a:
Utgangsstoffer med formel II kan foreligge som salter, eksempelvis som syreaddisjonssalter eller hvis gruppen X^inneholder karboksy, resp. den aromatiske ring A hydroksy, som salter med baser.
Funksjonelt modifisert karboksy X^, betyr i første rekke en oksogrupp eholdig, funksjonelt modifisert karboksy,
som forestret amidert eller anhydridisert ka.rboksy, videre en ortokarboksylsyreester-, ortoanhydridgruppering, eller eventuelt funskjonelt modifisert tiokarboksy. Med forestret karboksy forstår man f. eks. med en eventuelt substituert alkohol, som eventuelt substituert alkanol, resp. cykloalkanol,
f. eks. laverealkanol resp. %- til 7-leddet cykloalkanol, eller en eventuelt substituert fenol forestret karboksy, som laverealkoksykarbonyl, f. eks. etoksykarbonyl, cykloalkoksykarbonyl, f. eks. cyklohexyloksykarbonyl, eller fenoksykarbonyl. An-hydridisert karboksy er eksempelvis et symmetrisk eller blandetanhydrid med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyre eller med organiske, karboksylsyrer, som eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyrer, eksempelvis halogenkarbonyl, f. eks. klor-karbonyl, eller laverealkanoyloksykarbonyl, f. eks. acetyl-oksykarbonyl. Amidert karboksy har som aminogruppe eksempelvis en fri eller mono- resp. disubstituert aminogruppe. Usubsti-
tuert karbamoyl avleder seg fra ammoniakk, mono- resp. disub-stituertkarbamoyl fra primære resp. sekundære aminer. Som eksempler for tilsvarende amidert karboksy, kommer f. eks. på tale karbamoyl med eventuelt substituert fenyl, monosubstituert . med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen, .resp. oksa-,- aza-, N-laverealkylaza- eller tia-alkylen disubstituert karbamoyl, som laverealkylenamino-karbo-nyl, morfolino-i;eller tiomorf olinokarbonyl, eller med eventuelt arylholdig laverealkyl mono- eller disubstituert karbamoyl, som N-mono- eller N-dilaverealkylkarbamoyl.
Ortoestergrupperinger er eksempelvis trialkoksy-metyl-, som trilaverealkoksymetylgruppe. Tilsvarende orto-anhydridgrupperinger er eksempelvis trihalogenmetylforbindelser.
Med funksjonelt modifisert hydroksy X0, resp. X.
co <■li-
er det eksempelvis å forstå en oksygruppe-holdig funksjonelt modifisert hydroksy, som forestret hydroksy, eller foretret hydroksy. Forestret hydroksy er eksempelvis med en organisk karboksyl syre som laverealkankarboksylsyre, forestret hydroksy og betyr f. eks. laverealkanoyloksy, f. eks. acetyloksy. Foretret hydroksy er eksempelvis alkoksy, som laverealkoksy, f. eks. metoksy eller etoksy. X. betyr videre ved en mineralsyre som halogenhydrogensyre, eller med en sulfonsyre, som laverealkan-eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, forestret hydroksy, f. eks. halogen, metan eller p-toluensulfonyloksy.
Cykliseringen av. forbindelsen med formel (II) foregår på vanlig, spesielt på de fra litteraturen for analoge om-setninger kjente måter. Således arbeider man hvis nødvendig i nærvær av katalytisk middel, som et surt middel. Som slike egner det seg eksempelvis sterke, uorganiske eller organiske protonsyrer, som mineralsyrer, f. eks. halogenhydrogensyrer, svovelsyre og polyfosforsyrer, sulfonsyrer, som alkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f. eks. metan- eller p-toluensulfonsyre, eller organiske karboksyl syrer, som laverealkankarboksylsyrer, f. eks. iseddik. Videre kan det anvendes Lewissyrer for cykliseringen av forbindelse med formel II, spesielt for cyklisering av forbindelse med formel II, hvori X 1 betyr hydrogen og X2betyr en gruppe med formel -0-CO-CH(R^)-X4,. Som Lewissyrer dvs. elekt roneåks eptorer anvendes f. eks. forbindelser av elementer fra 3. og 4' hovedgruppe, samt 2.
og 8. bigruppe i det periodiske system. I betraktning kommer fremfor alt halogenider av bor, aluminium, tinn, antimon og jern, f. eks. bort rifluorid, aluminiumklorid, tinn-(IV)-klorid, sinkklorid og jern^(Ili)-klorid, samt laverealkanoater av thallium, som thallium-(III)-acetat. Cyklisering av forbindelsene med formel II gjennomføres under inerte betingelser, som f. eks. under inertgass,.f. eks. nitrogen eller argon, i nær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, og/eller un.der trykk, f. eks. i en lukket apparatur, samt ved en egnet reak-sj onstemperatur, f. eks. ved ca. 0°C til ca. 250°C. -Oppløs-ningsmidler -ér eksempelvis slike som binder det ved reaksjonene dannede vann, som anhydrider, f. eks. acetanhydrid,. eller med hvis hjelp vannet kan fjernes fra reaks jonsblandingen, f. eks. ved azeotrop destillering, som ved hjelp av aromatiske hydrokarboner, f. eks. toluen, benzen eller xylolen, videre upolare oppløsningsmidler, som etere, f. eks. dioksan, halogenerte al-kener, f. eks. metylenklorid eller kloroform.
I en spesielt foretrukket utførelsesform av cykliseringen, anvender man forbindelse med formel II, hvori X-j betyr en gruppe med formel -CH(.R^)-X^, hvori X^ betyr karboksy, og X2betyr hydroksy. Derved er det tilstrekkelig med sporvis anvendelse av katalytisk virkende syrer. Arbeider man i fravær av tilsvarende protonsyrer, så. fjernes fortrinnsvis det ved reaksjonen dannede vann, -/eksempelvis ved azeotrop destillering fra reaksjonsblandingen eller bindes ved egnede vannbindende midler som alkankarboksylsyreanhydrider, f. eks. acetanhydrid, eller ved substituerte diimider, .som dicykloalkylkarbodiimid, f. eks. dicyklohexylkarbodiimid.
I en videre foretrukket utførelsesform cykliserer man forbindelsene med formel II hvori X^ betyr en gruppe med formel -CHfR^-X^, og X^betyrkarboksy, eller forestret eller amidert karboksy, og Xg betyr med en alkanol foretret hydroksy,. ved oppvarming med jodhydrogensyre eller bromhydrogensyre,
og eventuelt et laverealkankarboksylsyreanhydrid, spesielt acetanhydrid, direkte, og uten isolering av mellomproduktene til de tilsvarende forbindelser med formel I.
Utgangsstoffene med formel II, resp. deres salter, er oppnåelige etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således går man eksempelvis ut fra forbindelser med formel Ila
ell er salter herav,, hvori X^betyr en gruppe med formel ^-i-CH^-CO- og omsetter disse med ammoniumpolysulfid under trykk, resp. med svovel og et primært eller sekundært amin, fortrinnsvis med morfolin eller tiomorfolin. I en således dannet forbindelse med formel"II, hvori X^betyr en gruppe med formel -CH(R^)-X^, R. betyr hydrogen og X^betyr tilsvarende substituert tiokarbamoyl resp. karbamoyl eller ammoniumkarboksylat, over-føres X^ solvolytisk eksempelvis ved hjelp av hydrolyse til karboksy, eller spesielt ved alkoholyse, til en tilsvarende forestret karboksygruppe X^.
I en eventuell tilleggsomsetning kan forbindelsen med formel Ila, hvori X^betyr en gruppe med formel R^-CH^-
C0-, idet R.jbetyr hydrogen, overføres til slike forbindelser med formel Ila, hvori X^ betyr en gruppe med formel R-j-CR^-CO og R-j betyr en alifatisk rest. Dette foregår vanligvis ved behandling med en reaksjonsdyktig forestret alifatisk alkohol,
som en laverealkylhalogenid i nærvær av en sterk base, som en alkalimetallalkoholat, f. eks. natriummetylat. Forbindelser med formel II hvori J.^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og X-j betyr en gruppe med formel -CH(R^ )-X^ og X^betyr funksjonelt modifisert karboksy, f. eks. omsettes fortrinnsvis under hydrolytiske betingelser in situ, uten isolering til til-
svarende forbindelser med formel I. I forbindelse med formel II -hvori X2betyr foretret hydroksy, spaltes fortrinnsvis etergrupperingen f. eks. ved behandling med en sterk syre, som en halogenhydrogensyre, f. eks. jodhydrogensyre, eller med pyridinhydroklorid.
I en ytterligere, spesielt foretrukket utfør eises-form av cykliseringsfremgangsmåten, kommer man til forbindelser med formel Ia, hvori PL betyr metyl, og Ry R^. og Rchver betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R Si og R, D betyr sammen3- resp. l- ledået alkylen, og R^har overnevnte betydning, idet
som er kjent, eller fremstillbare som nedenfor omtalt, omsettes med aminer med formel f^-H (lic), eller deres syreaddisjonssalter. Derved kan det f. eks. dannes intermediære forbindelser med formel II, hvori betyr gruppen med formel -CH(CH^)-COOH og X2betyr- hydroksy, som under reaksjonsbe-tingelsene cykliseres direkte til de tilsvarende forbindelser med formel Ia.
Omsetningen foregår eksempelvis ved forhøyet temperatur, f. eks. i smelte, eller ved oppløsningsmiddelets til-bakeløpstemperatur, f. eks. i et temperaturområde fra ca. 80°C til ca. 200°C. Egnede inerte oppløsningsmidler er eksempelvis høyere kokende hydrokarboner, som aromatiske hydrokarboner,
f. eks. benzen, toluen eller xylener. Aminene med formel lic anvendes spesielt som syreaddisjonssalter, f. eks. fortrinnsvis som benzoater.
Til fremstilling av forbindelser med formel Ilb, hvori R 9. betyr hydrogen, går man ut fra forbindelser med formel
som eventuelt er substituert i den aromatiske del, og hvori A Qbetyr anionet av en uorganisk eller organisk syre, og omsetter denne med fumarsyre, maleinsyre ell*er maleinsyreanhydrid i nærvær av en base, -, idet det som baser kommer på tale uorganiske eller organiske baser. Uorganiske baser er eksempelvis alkalimetallhydroksyd, eller' -hydrider, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller natrium-, eller kaliumhydrid..Som organiske aminer anvendes eksempelvis tertiære aminer, som di-alkylaminer, f. eks. dietylaminer eller trietylaminer, eller cykliske aminer, som pyridin, picolin, chinolin eller lutidin. De på denne måte i første rekke oppnåelige fri forbindelser overføres ved behandling av organiske eller uorganiske syrer til forbindelse med formel Disse omsettes i videre reaksjonsforiøp, eventuelt i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser med forbindelse med formel R -CH=C(R, )-CO-CH9-R (ilf) til forbindelse med formel som i neste reaksjonstrinn ved oppvarming, f. eks. til temperaturer mellom 80 og 160°C under dekarboksylering og overføres til
Den termiske overføring av forbindelsen med formel Ilg til forbindelse med. formel Ilh gjennomføres eksempelvis i et eventuelt halogenert aromatisk oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, en xylen eller klorbenzen, eller i en laverealkankarboksylsyre, som is eddik. Deretter hydrolyseres forbindelsene med formel Ilh til forbind.else med formel Ilb. Hydrolysen fore-tas eksempelvis i vandig eller vandig organisk medium. Som organiske bppløsningsmidler egner det seg fremfor- alt høyt-kokende polare oppløsningsmidler, som eter, f. eks. dioksan eller tetrahydrof uran, N, N-dialkylamider, f. eks. N, N-dimetylf orma-mid eller N,N-dimetylacetamid, eller cykliske amider, som N-metylpyrrolidon. Hydrolysen foregår eksempelvis ved hjelp av en uorganisk eller organisk syre, idet det som uorganiske syrer kommer i betraktning mineralsyrer, som halogenhydrogensyre eller svovelsyre, og som organiske syrer sulfonsyrer, som laverealkan-, eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, som metan- eller p-toluensulfonsyre, eller eventuelt substituerte alkankarboksylsyrer, som iseddik.
Til fremstilling av • forbindelsen med formel (Ilb). hvori R cl er forskjellig fra hydrogen, går man ut fra forbindelse med formel Ild, og omsetter disse i første rekke med forbindelse med formel Ilf, og deretter med fumarsyre, maleinsyre eller spesielt med maleinsyreanhydrid til forbindelse med formel Ilg, som igjen som nevnt ovenfor viderereagerer med de tilsvarende forbindelser .-'med formel Ilb.
Ad variant b:
Utgangsstoffene med formel III kan anvendes som salter, spesielt syreaddisjonssalter.
En til gruppen med formel .yCH(R^) overførbar gruppe Y lar seg eksempelvis reduktivt overføre til gruppen
/CH(R.,)..-
En forbindelse med formel III inneholder eksempelvis som til /CH(R^) overførbar, grupp e Y en gruppe med formel /C (R1 )-C00H.
Slike forbindelser dekarboksyleres etter i og for seg kjente metoder, til forbindelse med formel I. Dekarboksyl-eringen gjennomføres vanligvis ved forhøyet temperatur, f. eks. i et temperaturområde fra ca. 50 til 250°C, eventuelt i* nærvær av et katalytisk virkende middel, f. eks. et édelmetall som kobberpulver, eller et amin som et aromatisk amin, f. eks. ani-lin eller chinolin, og eventuelt i et inert oppiøsningsmiddel.
Som inert oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis på tale høytkokende eventuelt halogenerte hydrokarboner, som halogenerte aromater, f. eks. klorbenzen, eller et xylen.
Til fremstilling av utgangsstoffer med formel III hvori Y betyr en gruppe med formel _^C(R^)-C00H, går man ut fra forbindelser med formel
hvori X2betyr hydroksy eller funksjonelt modifisert hydroksy, eller deres salter, og halogenerer metylgruppen. Hertil anvender man eksempelvis N-halogen-succinimid, som de tilsvarende brom- eller klorderivater, sulfurylklorid, brom eller klor, idet fortrinnsvis det arbeides i nærvær av en radikaldanner, som et peroksyd, f. eks. benzoylperoksyd, eller en azoforbindelse, f. eks. azobisisobu.tyronitril, eller ved energi-tilførsel som bestråling, f. eks. med UV-lys. Deretter ut-
veksles det tilsvarende halogen ved omsetning med et.alkal i-metallcyanid som natrium- eller kaliumcyanid med en cyano-gruppe. Det således dannede acetonitril omsettes med et di-alkylkarbonat som dietylkarbonat i nærvær av et alkalimetall, som natrium, til en forbindelse med formel hvori alk betyr en alkylrest. I neste reaks jons trinn kan hvis ønsket resten R^ innføres ved behandling med et tilsvarende halogenid eller tosylat i nærvær av en sterk base, som et alkalimetallalkoksyd, f. eks. natriummetoksyd, kalium-metoksyd eller kalium-tert.-butoksyd eller et ålkalimetall-amid eller -hydrid, f. eks. natriumamid eller kaliumhydrid. Den etterfølgende hydrolyse fører til forbindelser med formel
som i nærvær av en syre, eksempelvis en protonsyre, som mineralsyre, f. eks. halogenhydrdg.ensyre eller svovelsyre, som alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, f. eks. p-toluensulfonsyre, eller som laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, eller en Lewissyre, som et halogenid av elementene fra det periodiske systems 3- og 5- hovedgruppe, samt 2. og 8*bigruppe, f. eks. aluminium- eller jérn(III)-klorid cykliseres til tilsvarende forbindelser med formel III.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform kan man komme til slike forbindelser med formel III, hvori Y betyr gruppen ^C(R^)-COOH, idet man går ut fra en forbindelse med formel Ila, eller salter herav, hvori X^betyr en gruppe med formel R^-CHg-CO-, og oms ett e--denne med ammoniumpolysulfid under trykk, resp. med svovel, og et primært eller sekundært amin, fortrinnsvis morfolin eller tiomorfolin. -I en således dannet forbindelse med formel II, hvori X^ betyr en gruppe med formel -CH(R^)-X^, R^ betyr hydrogen, og X^ betyr tilsvarende substituerte tiokarbamoyl resp. karbamoyl eller ammoniumkarboksylat, overføres X^solvolytisk eksempelvis ved hydrolyse til karboksy.
I en eventuelt tilleggsomsetning kan forbindelsen med formel Ila, hvori R^ betyr hydrogen, overføres til slikeforbindelser med formel Ila, hvori R^ betyr en alifatisk rest. Dette foregår vanligvis ved behandling med et reaksjonsdyktig forestret alifatisk alkohol, som en laverealkylhalogenid. i nærvær av en sterk base, som et alkalimetallalkoholat, f. eks. natriummetylat. I forbindelse med formel II, hvori X^ betyr foretret hydroksy, spaltes fortrinnsvis etergrupperingen f. eks. ved behandling med en sterk syre, som en halogenhydrogensyre,
f. eks. jodhydrogensyre, eller med pyridinhydroklorid.
De således dannede forbindelser med formel
behandles med pivalinsyre-klormetyl-ester i nærvær av kalium-jodid, i dimetylformamid/aceton. Herav fremkommer en tilsvarende forbindelse med formel III, hvori Y betyr gruppen med formel /C (,R^ )-CH^OH. Deretter kan oksydasjonen av hydroksy-metylgruppen foregå på vanlig måte til karboksy, f. eks. med en basisk kaliumpermanganatoppløsning.
Gruppen Y kan videre bety en gruppe med formel/C=R'^, idet R^j betyr en bivalent alifatisk rest, f. eks. alkyli- den, spesielt laverealkyliden, en tautomer form herav, som alkenylen, eller alkenyliden, som laverealkenyliden. Til-svarende forbindelse med formel III, kan reduktivt overfores til forbindelser med formel' I. Reduksjonen kan foregå i katalytisk hydrering med hydrogen, eksempelvis under beskyttelsesgass og nitrogen, og i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator eller ved omsetning med eventuelt komplekse hydrider, som boran i tetrahydrofuran eller som alkalimetallbor-hydrider sammen med halogenider av elementene fra 3»hov'ed-gruppe, f. eks. med natriumborhydrid■og'aluminiumklorid, resp. bortrifluorid i diglyme. Som hydrogeneringskatalysatorer kommer det eksempelvis på tale elementer fra den 8. bigruppe, eller deres derivater, som oksyder eller karbonater, som even-tuelt er opptrukket på et bæremateriale som jordalkalikarbonat, f. eks. bariumkarbonat eller aktivkull. Som eksempler for slike katalysatorer skal det nevnes Raney-nikkel, platinaoksyd, eller palladium/kull. Som inerte oppløsnings- resp. fortrynnings-midler kommer det f. eks. på tale etere, som dioksan, eller tetrahydrofuran, eller alkoholer, som laverealkanoler. Hydrogenering kan f. eks. foregå i et temperaturområde fra ca.
-80° til ca. 200°C.
For fremstilling av utgangsstoffer med formel III hvori Y betyr en gruppe med formel ^C=R^, går man frem etter i og for seg kjente metoder. Således halogeneres eksempelvis forbindelsene med formel Ille i sidekjeden R^, f. eks. ved hjelp av klor eller brom, N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid, eventuelt i nærvær av en radikaldanner, som benzoylperoksyd, eller azobisisobutyronitril. Deretter avspaltes på vanlig måte ved dekarboksylering en ekvivalent CO^. I neste reaks j onstrinn foregår en dehydrohalpgenering.l i nærvær av en base, som et alkalimetallalkoksyd, f. eks. kalium-tert.-butoksyd, til de tilsvarende forbindelser med. formel hvori Xp betyr hydroksy eller funksjonelt modifisert hydroksy, og som eksempelvis cykllseres i nærvær av en syre f. eks. en sterk proton-'eller Lewissyre. Pratonsyrer er eksempelvis mineralsyrer som ' halogenhydrogensyrer' eller svovelsyre, jalkan-eller eventuelt substituerte benz ensulf onsyrer, f.- eks. p-toluensulfonsyrer eller alkankarboksylsyrer, som iseddik. Som Lewissyrer egner det seg eksempelvis halogenider av bor-, aluminium, tinn, antimon eller jern, som bortrifluorid eller aluminiumklorid. Cykliseringen gjennomføres fortrinnsvis med jod- eller bromhydrogensyre, og acetanhydrid, resp. hvis X2betyr hydroksy, med karbodiimid som dicyklohexylkarbodiimid.
Videre lar eksempelvis slike grupper Y, hvo^ri Y betyr en gruppe med formel ^C(,R^)-X^og X^ betyr hydroksy,-alkyltio, dialkylamino eller i fenyldelen hver gang eventuelt substituert' difenyl-sulfamoyl eller hvori Y betyr.karbonylgruppen seg reduktivt overføre til gruppen med formel CH(R^).
Alkyltio X^ er f. eks. laverealkyltio, spesielt metyl eller etyltio, og dialkylamino■er f. eks. dilaverealkylamino, spesielt dime tylamino. Dif enyl-sulf amoyl kan hver gang i fenyldelen være substituert, eventuelt med f. eks. halogen eller laverealkyl, spesielt som di-(p-bromf enyl )-':,eller di-(p-toluen)-sulfamoyl.
Reduksjonen foregår på i og for seg kjent måte. Således anvender man et egnet reduksjonsmiddel, og arbeider under inerte betingelser, som eventuelt under beskyttelsesgass, som nitrogen i et inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig under trykk og'/eller under avkjøling eller oppvarming. Som oppløsnings- resp. fortynningsmiddel kommer det f. eks. på tale etere som dioksan eller alkoholer som laverealkanoler. Omsetningen gjennomføres f. eks. i et temperaturområde fra ca. -80<u>til ca. 250UC.
Som reduksjonsmiddel'anvendes eksempelvis elimen-tært hydrogen, som aktiveres med en hydrogeneringskatalysator, videre et eventuelt komplekst hydrid, eller rødt fosfor i nærvær av jodhydrogen, resp. jod.- Egnede hydrogeneringskatalysatorer er f. eks. elementer fra det periodiske systems VIII bi gruppe, eller et derivat, f. eks. et tilsvarende oksyd herav. Slike katalysatorer kan være trukket på et bærematerial, f.
eks. på aktivkull, et jordalkalimetallkarbonat eller -sulfat, såvel som på en kiselgel. Eksempler for slike hydrogenerings-kataiysatorer er f. eks. platina, platinaoksyd, palladium som eventuelt er trukket opp på aktivkull eller bariumsulfat, eller Raney-nikkel. Som eventuelt komplekse hydrider kommer det eksempelvis på tale elementer fra 1. til 3- hovedgruppe, eller herav dannede komplekse hydrider, som diboran, aluminium-hydrid, litium-,' natriumborhydrid, litium- eller natriumaluminium-hydrid, videre andre sammensatt hydrider, som litium-trietyl-borhydrid.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten reduseres hydroksy, alkyltio, som laverealkyltio, spesielt metyltio, samt dialkylamino, som dilaverealkylamino, spesielt dimetylamino, med katalytisk aktivert elementært hydrogen, idet det som hydrogeneringskatalysator f. eks. anvendes palladium/ kull eller Raney-nikkel. Hydroksygruppen kan videre ved hjelp av rødt fosfor av nærvær av jodhydrogensyre resp. jod under oppvarming, eksempelvis ved ca. 100° til ca. 250°C, erstattes med hydrogen. I en ytterligere f or etrukket fr emg ang s måt e, redu-
seres den eventuelt til fenyldelen hver gang substituerte di-fenylsulfamoylgruppe ved hjelp av et egnet eventuelt komplekst hydrid, f. eks. ved hjelp av et alkalimetallborhydrid under oppvarming, f.eks. til ca. 100° til 200°C.
Karbonyl Y reduseres fortrinnsvis med et hydrazin
i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd, analogt Wolff-Kishner-reduksjon, f. eks. Huang-Minlon-varianten eller
et selektivt komplekst hydrid som natriuncyanoborhydrid i nærvær av p-toluensulfonylhydrazid, til gruppen ^CH(R^), idet R^betyr hydrogen.
Utgangsforbindelsene med formel III, hvori Y be-
tyr gruppen med formel ^C(R^)-0H, kan eksempelvis fåes idet man
■ omsetter en forbindelse med formel
med blåsyre til tilsvarende cyanhydrin.
Etter hydrolyse av cyanogruppen og eterspaltning, ctkliseres fortrinnsvis, in situ i nærvær av en syre eller et dehydratiseringsmiddel til tilsvarende forbindelse med formel
III.
Utgangsforbindelse med formel III hvori Y betyr gruppen med formel /G(R^)-X^ og betyr alkyltio, og R*betyr hydrogen er oppnåelig idet man går ut fra en forbindelse med formel Ille, og behandler disse med et trihalogenmetan som kloroform, i nærvær av en base, ved omsetning med et alkantiol innfører alkyltiogruppen, deretter valgte etere med en egnet syre, f. eks. en sterk halogenhydrogensyre, og hydrolyserer tri-halogenmetylgruppen ved hjelp av en base, som et al kalimetall - hydroksyd, til karboksygruppen. I siste trinn foregår den ved en syre, som protonsyre, katalysert cyklisering til tilsvarende forbindelser med formel III. I en eventuelt t ill eggs oms etning kan forbiridelsene med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, over-"føres til slike forbindelser med formel I, hvori R^betyr en alifatisk rest. Dette foregår vanligvis ved behandling med en reaksjonsdyktig forestret alifatisk alkohol, som en laverealkylhalogenid, i nærvær av en sterk base, som- al kalimetall - alkoholat, f. eks. natriummetylat.
Likeledes når det gåes ut fra en forbindelse med formel Ille, kan man få slike forbindelser med formel III, hvori Y betyr gruppen /C(R^)-X^ og X^ betyr eventuelt dialkylamino eller "i fenyldelen hver gang eventuelt substituert di-fenyl-sulfamoyl. Hertil skal man eksempelvis omsette en forbindelse med formel Ille med natriumcyanid og ammoniumkarbonat til således dannede hydantoin, og hydrolysere dette ved hjelp av base som et al kalimetallhydroksyd til den tilsvarende aminosyre. Der etter foregår overforingen av den fri aminogruppe, f. eks. ved alkylering med et al kyl hal og en id resp. ved acylering med den tilsvarende sulfonylhalogenid til den .ønksede gruppe X^. Véd samtidig, eterspaltning og cyklisering, f. eks. med bromhydrogensyre og acetanhydrid,. kan man endelig komme til de ønskede ut-gangsf orbindels er med formel III.
Utgangs.material e med formel III hvori Y betyr karbonyl er eksempelvis oppnåelig ved omsetning av en forbindelse med formel
med oksalylklorid under cyklisering med betingelser som i nærvær av en sterk syre.
Ad variant c:
Utgangsstoffer med formel IV, kan anvendes i form
av deres salter, spesielt syreaddisjonssalter.
En til R ? overførebare X,., betyr eksempelvis amino eller en gruppe med formel -NH-A-j-X^, idet A^betyr en to-
verdig hydrokarbonrest som laverealkylen, laverealkenylen, med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkylen eller med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkenylen, og X^betyr hydroksy eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy. Reaksjonsdyktig forestret hydroksy X^, er eksempelvis med en uorganisk mineralsyre som halogenhydrogensyre eller svovelsyre, med en organisk sulfonsyre, som laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, f. eks. metan- eller p-toluensulfonsyre, videre med en. organisk karboksyl syre, som laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, forestret hydroksy og be-5 tyr i første rekke halogen, som klor eller brom, sulf onyl oksy, som p-toluensulfonyloksy.
Overføringen av -NH-A^-Xy til R^foregår etter i og for seg kjente metoder. Således arbeider man eksempelvis i nær vær av en base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, resp. -karbonat, f. eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydrogenkarbonat, under inert.e betingelser som under beskyttelsesgass, f. eks. i nitrogen og/eller i nærvær eller fravær av et inert oppløsnings middel i et temperaturområde fra ca. 0° til ca. 150°C. Som oppiøsningsmidler kommer det-f. eks. på tale etere, som dioksan, ketoner som aceton, karboksyl syrer som iseddik, eller amider, som dimetylformamid.
Restene R2" kan også innføres direkte ved omsetning av forbindelse med formel IV, hvori betyr amino.eller deres salter i nærvær av en egnet base, med forbindelse med formel Xy- Aj- Xy. Derved kan det også in situ dannes forbindelse med formel IV, hvori X^betyr en gruppe med formel -NH-A.J - Xj, som under reaksjons bet ingels ene direkte viderereagerer til tilsvarende forbindelser med formel I.
En rest R2kan, hvis denne ikke er av aromatisk natur, videre direkte innføres idet man går ut fra eksempelvis forbindelse med formel IV, hvori X<- betyr hydrogen, en metallholdig rest, eller eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller deres salter, og omsetter disse med forbindelse med formel R2~XJ., hvori X^ betyr hydrogen, en metallholdig rest, eller eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller deres salter.
En metallholdig rest er eksempelvis et al kalimetall-atom, som litium eller natrium. Reaksjonsdyktig forestret hydroksy, betyr eksempelvis hydroksy forestret med en mineral-, som halogenhydrogensyre, eller en sulfonsyre, som eventuelt substituert benzensulfonsyre.
I første rekke omsetter man f. eks. forbindelse med formel IV og R^- X^ hvori en av restene X^og Xj. betyr et al kali-metallatom, som litium, og det andre halogen, som brom.
For det tilfellet at X^betyr hydrogen, og X^ betyr hydroksy eller halogen, gjennomføres omsetningen i nærvær av en Lewissyre. Betyr X '5 halogen og X■L >hydrogen, foregår reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel.
Til fremstilling av utgangsstoffer med formel IV, går man eksempelvis ut fra forbindelse med formel
eller et salt herav, og omsetter eksempelvis med benzylhalo-genid som benzylklorid i nærvær av en base, som et alkalimetallhydroksyd, f. eks. natriumhydroksyd og deretter med fortynnet syre. En resulterende 4.-N, N-dibenzylamino-2-metoksy-benzosyre . overføres ved hjelp av tionylklorid til det tilsvarende syre-klorid. I neste reåkjsonstrinn foregår omsetningen med di-' azometan, idet det kan fåes en forbindelse med formel Deretter solvolyseres forbindelse med formel IVc i nærvær av sølv eller sølvoksyd, resp. ved hjelp av UV-bestrål ing, idet hydrolysen fører til forbindelsen med formel
eller dens salt, og alkoholysen fører til den tilsvarende ester av forbindelsen IVd.
Hvis ønsket, kan i forbindelse med formel IVd, resten
R.|, idet er forskjellig fra hydrogen,, eksempelvis ved behandling med en reaksjonsdyktig fcretret alifatisk alkohol innføres. De to benzylgrupper avsp-altes deretter eksempelvis ved katalytisk hydrogenering. Det resulterende reaksjons-produkt cykliseres eksempelvis ved hjelp av 4-8 %- lg bromhydrogensyre og acetanhydrid, til forbindelsene med formel
Ved omsetning med en forbindelse med formel X^-A^-X^i nærvær
av en base, kan aminogruppen overføres til gruppen X^.
Forbindelse med formel' I hvori R2betyr pyrrol-1-
yl, er oppnåelig, idet man omsetter forbindelsen med formel IV hvori X5- betyr amino, eller deres salter med 2-buten-1, 4--
diol eller et reaksjonsdyktig forestret derivat herav, i nærvær av en protonsyre, som laverealkankarboksylsyre til pyrrolidin-1 -yl og dehydrogenerer denne i nærvær av en dehydrogenerings-katalysator • som et chinon, f. eks. 2, 3-diklor-'5, 6-dicyano-p-benzochinon eller tetraklor-p-benzochinon eller et selenderivat, f. eks. selendioksyd eller et element frå VIII bigruppe, f. ek"s. palladium eller idet man behandler forbindelse med formel TVe eller deres salter med 2,5-dilaverealkoksy-tetrahydrofuran, som 2, 5-dimetoksy-tetrahydrofuran, f. eks. under oppvarming.
Videre kan pyrrolfingen Rg oppbygges idet man eksempelvis omsetter aminogruppen X^i forbindelse med formel IV, hvori X^. betyr amino eller deres salter med et eventuelt reaksjonsdyktig forestret derivat av 1,3-butadien-1,4-diol, f. eks. med 1, 4--dibrom-1, 3-butadien, hvis nødvendig under oppvarming og under beskyttelsesgass, f. eks. nitrogen, og i inert opp-løsnings- eller f ortynningsmiddel.
Videre kan pyrrolringen R2oppbygges analogt
Knorr-Paal, ved behandling av aminogruppen i forbindelse
med formel IV med eventuelt acetalisert 1,4-diokso-butan,
idet det kan arbeides under 'inerte betingelser, eksempelvis under beskyttelsesgass og oppvarming i" et inert oppløsnings - middel.
Eh ytterligere fremgangsmåtevariant til oppbygging
av pyrrolfingen R_ består f. eks. i omsetningen av forbindelse med formel IV, hvori X f... eks. betyr gruppe med formel
-NH-CH=CH-CH=CH-OH, re^p en reaksjonsdyktig forestret form,
videre en tautomer form herav, som eventuelt er acetalisert. Derved gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis under inerte betingelser og under oppvarming.
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy betyr i denne forbindelse hver gang f. eks. hydroksy forestret med en mineralsyre, som halogenhydrogensyre, f. eks. bromhydrogensyré, eller med en sulfonsyre, som laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre.
Likeledes kan tilstrekkelig nukleofile aminer F^"^ innføres direkte i slike forbindelser med formel IV, hvori X^betyr en med R,-, erstattbar rest. Betyr eksempelvis X^halogen spesielt klor-, brom eller jod, kan omsetningen foregå i nærvær eller fravær av et oppiøsningsmiddel, og alt etter valg av halo-genatomet med lave temperaturer inntil det angjeldende oppløs-ningsmiddels koketemperatur. Fortrinnsvis befinner det seg i nabostilling til X^minst en substituent'med'sterk -I-eller -M-effekt, som nitro, halogen eller trifluormetyl. I enkelte tilfeller ér det fordelaktig å gjennomføre omsetningen under trykk, eller forhøyet temeperatur. Fortrinnsvis anvender man aminet i overskudd. Anvender man f. eks. forbindelsen med formel IV hvori X^betyr hydrogen, behandles eksempelvis i første rekke med et oksydasjonsmiddel, som bly (IV) acetat, f. eks. i nærvær av en egnet syre, som iseddik over værelsestemperatur og deretter opsettes med tilsvarende aminer, F^"^ e^ inert oppløs-ningsmiddel, som en eter, f. eks. dioksan under oppvarming,
f. eks. ved angjeldende oppløsningsmiddels tilbakeløpstempera-tur.
Ad variant b:
Utgangsstoffene med formel V kan anvendes i form av deres salter, spesielt som syr eaddis j onssalt er.
En til karbonylgruppen overførbar gruppe Z er eksempelvis metylengruppen eller betyr en til karbonylgruppen hydrolyserbar rest.
Metylengruppen lar seg eksempelvis overføres oksy-dativt til karbonylgruppen. Oksydasjonen foregår p.å i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av et egnet oksydasjonsmiddel under inerte betingeler, f. eks. i et inert oppløsnings-eller fortynningsmiddel, og under avkjøling eller oppvarming.
Som oksydasjonsmidler egner det seg eksempelvis oksyder av elementer frå det periodiske systems VIII bigruppe som osmiumtetroksyd, eller spesielt rutheniumtetroksyd, samt hypokloridér som alkalimetall- eller jordalkalimetallhypo-klorider, f. eks. natrium- eller kaliumhypoklorid.
Som inerte oppløsnings- resp. fortynningsmidler kommer det f. eks. i betraktning laverealkankarboksylsyrer,
som eddiksyre, ketoner, som aceton, etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, amider, som dimetylformamid eller blandinger av disse.
Som hydrolytisk til karbonylgruppen hydrolyserbare grupper kommer det eksempelvis på tale tiokarbonyl eller eventuelt N-substituert iminometylen. Som substituenter av imino er det eksempelvis å nevne en eventuelt substituert hydrokarbonrest som en alifatisk eller aromatisk rest, f. eks. laverealkyl, eventuelt substituert fenyl, eller en fra en karboksylsyre eller en halvester av karbonsyre avledet acylgruppe, som laverealkanoyl, eller eventuelt substituert benzoyl eller eventuelt substituert alkoksy-, som laverealkoksykarbonyl.
Hydrolysen gjennomføres f. eks. i nær-,eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming og/eller under inertgass,
f. eks. nitrogen. Som oppløsnings- resp. fortynningsmiddel kommer det f. eks. i betraktning vann, alkoholer, som laverealkanoler, ketoner, som aceton, etere som dioksan eller tetrahydrofuran,
amider, som dimetylformamid eller blandinger herav.
Utgangsmaterialene med formel V hvori Z betyr metylen, er f. eks. oppnåelig idet 'man foretret en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel R^-CO-CH (Vb) og cykliserer denne eter ved hjelp av titan(III)klorid i en laverealkanol til forbindelsen med formel
Etter overføring av den fri aminogruppe til R2eksempelvis
ved vanlig alkylering, hydrogeneres dobbeltbindingen av den angjeldende benzofuran ved reduksjon, f. eks. ved hjelp av et kompleks hydrid, spesielt med kaliumborhydrid til den angjeldende forbindelse med formel V.
Utgangsmateriale med formel V hvori Z betyr tiokarbonyl, er eksempelvis tilgjengelig idet man eksempelvis går ut fra forbindelse med formel Ila eller salter herav, hvori X^ betyr en gruppe med formel R-j-CR^-CO- og omsetter denne méd ammoniumpolysulfid under trykk, resp. med svovel for primært eller sekundært amin, fortrinnsvis med morfolin eller tiomorfolin. I en således oppnådd forbindelse med formel II hvori X-j betyr en gruppe med formel -CH(R-j)-Xy R^ betyr hydrogen, og X^ betyr tilsvarende substituert t iokarbamoyl, resp. karbaimpyl eller ammoniumkarboksylat, overføres X^ solvolytisk eksempelvis ved hydrolyse, til karboksy.
I en eventuell tilleggsomsetning kan forbindelse
med formel Ila hvori X, betyr en gruppe med formel R-j-CH^-CO
og R^betyr hydrogen overfores til slike forbindelser med formel Ila, hvori R^betyr en grupp-e med formel R^-CH^-CO og R^betyr en alifatisk rest.
Dette foregår vanligvis ved behandling med en reaksjonsdyktig forestret alifatisk alkohol, som en laverealkylhalogenid i nærvær av en sterk base, som et alkalimetallalkoholat, f. eks. natriummetylat. I således oppnådde forbindelser med formel II, hvori betyr foretret hydroksy, spaltes fortrinnsvis ■ etergrupperingen f. eks. ved behandling med en sterk syre som en halogenhydrogensyr e, f. eks., jodhydrogensyre, eller med et pyridin^.hydroklorid. I således oppnådde forbindelser med formel III, overforer man karboksygruppen i ditiokarboksy-gruppen eksempelvis over en ester med tiol og etterfølgende behandling med fosforpentansulfid.. Ir-sistnevnte trinn fore-
går cykliseringen til tilsvarende forbindelser med formel V.
Ad variant e:
Utgangsforbindelser med formel VI kan foreligge i form av deres salter, spesielt som syreaddisjonssalter.
En til ringen A o"verførbar ring A' inneholder eksempelvis substitusjonsmønster av ringen A og to dobbeltbindinger samt i tillegg to C-atomer hver gang et hydrogenatom. Tilsvarende kan overføringen til ringen A foregå ved dehydrogenering.
Dehydrogeneringen gjennomføres på i og for seg kjent måte. Derved anvender man et egnet hydrogeneringsmiddel, arbeider hvis nødvendig under oppvarming, f. eks. ved et temperatur-intervall fra ca. 100°C til ca. 300°C, i et inert oppløsnings-eller fortynnings middel, eventuelt under beskyttelsesgass som nitrogen, og/eller hvis nødvendig under trykk.
Som dehydrogeneringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning bigruppeelementene, fortrinnsvis slike fra det periodiske system.. VIII bigruppe som palladium eller platina eller til svarende'salter, som ruteniumtrifenyl-fosfid-klorid, idet middelet kan være trukket opp på egnede bære materialer, som aktivkull, aluminiumoksyd, eller et sil isiumdioksyd. Videre fore trukkede dehydrogerieringsmiddel er eksempelvis chinoner, som p-benzochinoner, f. eks. tetraklor-p-benzochinon eller 2,3-diklor-5, é-dicyano-p-ben zochinon, ell'er som antrachinon, f. eks. fenantren-9»10-chinon. Videre kan det anvendes N-halogensuccini-mider, som N-klorsuccinimid, manganforbindelser, som barium-manganat eller mangandioksyd, eller sel enderivat er, som' selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat.
Utgangsmateriålene med formel VI hvori R., betyr metyl, er eksempelvis oppnåelig idet man går ut fra en forbindelse med formel Ilb og omsetter denne med et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel F^"^*
En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse jned formel I, kan på i og for seg kjent måte ojmdannes i en annen forbindelse med formel I.
Har den aromatiske ring som substituent i et hydrogenatom, så kan dette ved hjelp av halogeneringsmidler på vanlig måte erstattes med et halogenatom.
Således foregår substitusjonen av hydrogen med
brom, f. eks. ved bromering med brom, analogt fåes det .analogt "Methoden der Organischen Chemie", Houbrn-Weyl (4- utgave) vol 5/4 side 233-249, i et oppløsningsmiddel. Videre kan bromeres med følgende bromeringsmidl er: Hyp obromsyr e, acylhypobromider'
og andre organiske bromforbindelser, f. eks. N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromphtalimld, pyridiniumperbromid, dioksan-dibromid, 1,3-dibrom-5»5-dimetyl-hydantoin, 2,4i4,6-tetrabrom-2,5-cyklohexadien-1-on.
Den tilsvarende klorering kan f. eks. gjennomføres som omtalt i Houben-Weyl (4« utgave) vol 5/3, side 651-673, fortrinnsvis med elementært klor, f. eks. i et halogenert hydrokarbon, som kloroform og under avkjøling, f. eks. til ca. -10°C til ca. +10°C.
Erstatningen av hydrogen med jod kan f. eks. fore-
gå med elementært jod i nærvær av kvikksølvoksyd eller salpeter-syrling. I steden for elementært jod lar det seg eksempelvis anvende alkalimetalljodid i nærvær av et falliumsalt, f. eks.
talliumdll) t rifl uo race tat ifølge te trahedron-Lett ers (1 969), side 24-27 som j oderingsmiddel.
Videre kan ringsystemets benzodel eksempelvis alkyl-eres med en laverealkanol, resp. et laverealkylhalogenid eller et fosforsyrelaverealkyl ester i nærvær av Léwissyrer (Friedel-Crafts-alkylering). I en forbindelse med formel I, hvori den aromatiske ring A inneholder brom, kan eksempelvis bromet er.-stattes med omsetningen med et 1averealkyl bromid i nærvær av et alkalimetall med laverealkyl.
Inneholder den aromatiske ring A som substituenter
et hydrogenatom, så kan dette på kjent måte utveksles med en acylgruppe. Således kan eksempelvis innføring av acylg^ruppen gjennomføres analogt til Friedel-Crafts-acylering (konf. G.A. Olah, Friedel-Crafts og Releated Reactions, vol. I, Inter-science, New York, 1 963-1 965) f'eks. ved omsetning av et reaktivt funksjonelt acylderivat som et halogenid eller anhydrid av en organisk karboksylsyre i nærvær av en Lewissyre som aluminium-, antimon (III)- eller (V)-, jern(lll)-, s ink (II)-kl or id eller bortrifluorid..
Inneholder den aromatiske ring A som substituent hydroksy, så lar dette seg foretreretter i og for seg kjente metoder. Omsetningen med en al koholkomponent, f eks. med en laverealkanol, som etanol i nærvær av syrer, f. eks. mineralsyre, som svovelsyre, eller av dehydratiseringsmidler som dicyklohexylkarbodiimid, fører til laverealkoksy. Omvendt kan man spalte etere til fenoler idet man gjennomfører eterspalt-ningen ved hjelp av syrer, som mineralsyre, f. eks. halogenhydrogensyre, som bromhydrogensyre, eller som Lewissyre, f. eks. halogenider av elementer fra 3-hovedgruppe som bortribromid eller ved hjelp av pyridinhydroklorid eller tiofenol.
Videre lar hydroksy seg omdanne til laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket lavere alkankarbok-sylsyre, som eddiksyre, eller et reaksjonsdyktig derivat herav, f. eks. i nærvær av en syre, som en protonsyre, f. eks. klor-, bromhydrog en-, svovel-, fosfor- eller en benzensulf onsyre, i nærvær av en Lewissyre, f. eks. av bortrifluorid-eterat, eller i nær vær av et vannbindende middel, som dicyklohexylkarbodiimid. Omvendt kan forestert hydroksy solvolyseres til hydroksy,
f. eks. ved basekatalyse.
Hvis ringen A er substituert med laverealkyltio,
kan man oksydere denne på vanlig måte-tilsvarende laverealkansulfinyl, resp. -sulfonyl. Som egnede oksydasjonsmiddel for oksydasjonen til sulfoksydtrinnet, kommer det eksempelvis i betraktning uorganiske persyrer som persyrer av mineralsyre,
f. eks. perjodsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyrer, f. eks. per-maursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre- resp. per-benzosyre eller p ertoluenpersulf onsyre, eller blandinge.r av hydrogenperoksyd og syrer, f. eks. blanding av hydrogenperoksyd med eddiksyre.
Ofte gjennomfører man oksydasjonen i nærvær av egnede katalysatorer, idet det som katalysatorer anvendes egnede syrer, som eksempelvis substituerte karboksylsyrer, f. eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre eller overgangsmetalloksyder, med oksyder av elementene fra VII bigruppe, f. eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksyd. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f. eks. ved temperaturer fra ca. -50 til ca. -100°C.
Oksydasjonen til sulfontrinnet kan man også gjennom-føre med dinitrogentetraoksyd, som katalysator i nærvær av oksygen ved lave temperaturer, på samme måte likeledes som den direkte oksydasjon av laverealkyltio, som laverealkansulfonyl. Imidlertid anvender man herved vanligvis oksydasjonsmiddelet i overskudd.
Er ringen A i formel I substituert med laverealkyl - sulfinyl resp. -sulfonyl, lar denne seg redusere etter kjente - metoder til de tilsvarende laverealkyltioforbindelser gående ut fra laverealkansulf on yl derivat er også til lavereal kansulf i-' nyl. Som reduksjonsmidler egner det seg eksempelvis katalytiske aktivert hydrogen, idet det anvendes edelmetall- resp. oksyder, som palladium, platina, eller rodium, resp. deres oksyder, eventuelt trukket opp av egnet bæremateriale, som aktivkull eller bariumsulfat. Videre kommer det på tale reduserende metall-ioner, som jbinn II-, bly II-, kobber I-, mangan II-, titan II-, vanadium II-, molybden III-,' eller wolfram III-f orbind el s er, halogenhydrogener, som klor- brom- eller jodhydrogenhydrider, som komplekse metallhydrider, f. eks. 1itiumaluminium-, natrium-bor-, tributyltinnhydrid-, fosforforbindelser, som fosforhalo-genider, f. eks. f osf ortrikloridr -bromid, f osf 6'rp en taklorid eller f osf oroksyklorid, fosfiner, som trif enylfosf in eller f osf orp entasulf id.-pyridin eller svovelforbindelser som markap-taner, tiosyrer som tiofosforsyre, eller ditiokarboksylsyre, ditionitt, eller svovel-oksygen-komplekser, som jod-pyridin-svoveldioksyd komp leks.
Inneholder forbindelsene med formel I umettede rester som laverealkenyl eller raverealk.enylengrupper.in;ger, kan .'disse på i og for seg kjent måte overfores til mettede rester. Således foregår eksempelvis hydrogeneringer av flere ganger bind-inger med katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, idet det hertil f. eks.©r egnet edel metall er, resp.-deres derivater, f. eks. oksyder, som nikkel, Raney-nikkel, palladium, platinaoksyd, som eventuelt kan være trukket opp på bærematerialer, f. eks. på kull eller kalsiumkarbonat. Hydrogeneringen kan fortrinnsvis gjennomføres ved trykk mellom 1 og ca. 100 atm. og ved temperaturer mellom ca. -80 til ca. 200°C, fremfor alt mellom værelsestemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen foregår hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, vann, en laverealkanol, f. eks. etanol, isopropanol eller N-butanol eller eter, f. eks. dioksan eller en laverealkankarboksyl syre, f. eks. eddiksyre.
Omvendt kan i cykliske systemer R^ . innføres en eller flere fleregangerbindinger. Hertil anvender man egnede dehydrogeneringsmidler, eksempelvis bigruppeelementene, fortrinnsvis slike fra det periodiske system VIII bigruppe, f. eks. palladium eller platina eller tilsvarende edelmetallderivater, f. eks. rutenium-trifenylfosfid-klorid, idet middelet kan være opptrukket på egnede bærematerialer. Ytterligere foretrukkede dehydrogeneringsmidler er eksempelvis chinoler, som p-benzochinoner, f. eks. tetraklor-p-benzochinon eller 2, 3-diklor-5» 6-dicyano -p-benzochinon, eller som antrachinoner, f. eks. fenaritren-9» 1 0-chinori. Videre kan det anvendes N-halogen-succinimider som N-klorsuccinimid, manganforbindelser som barium-manganat eller mangandioksyd og selenderivater, som selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat.
Salter av forbindelse med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således får man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, ved behandling med en syre eller egnet ioneutvekslingsreagens. Salter kan på vanlig måte overføres i de fri forbindelser, syreaddisjonssalter f. eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med fri forbindelse og deres salter også eventuelt å forstå tilsvarende salter, resp. den fri forbindelse .
De nye forbindelser innbefattende deres ■ salter,
kan også fåes i form av deres hydrater, eller inneslutte andre til krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.
De nye forbindelser kan alt etter utgangsstoffenes valg og arbeidsmåter foreligge i form av de mulige isomere» eller som blandinger av disse, f. eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomere,. som antipoder eller som isomerblandinger som racemater, diastereomer-isomerblandinger eller racematblandinger.
Diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fy sikalsk-kj emiske forskjeller av bestanddeler oppdeles på kjent måte i det rene isomere, diatereomere eller racemater, eksempelvis ved kromatografi, og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved overføring i diastereomere salter
eller estere, f. eks. ved omsetning av et surt sluttstoff,
ved en med den reacemiske syre saltdannende optiske aktiv base, eller en optisk aktiv karboksyl syre eller et reaktivt deri-
vat herav, og oppdelingen av den på denne måte dannede dia-stereomerblanding, f. eks. på grunn av deres f orskj ellige opp-løslighet i de diastereomere, hvorpå den ønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnet middel. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme enantiomere.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse,
og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et ut-gangsstoff i form av et salt, eller spesielt danner under reaksjonsbetingel sene.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis utgangs stoffer som fører til innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer, deres anvendelse f, eks. som legemiddelvirksomme stoffer, formulerings - fremgangsmåter, og fremgangsmåter til deres fremstilling, omfattes også av oppfinnelsen.
Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske anvendbare salter herav, dreier det seg om slike til topisk anvendelse, videre enteral, som oral eller rektal, parenteral administrering på varmblodsdyr, idet det farmakologiske virksomme stoff er inne-holdt alene eller sammen med farmasøytiske anvendbare bærematerial. Den daglige^dosering av det virksomme stoff avhenger av alder og den individuelle tilstand, samt av applikasjons-måte.
De nye farmasøytiske preparater inneholder f. eks. ca. 10 % til ca. 80 %, fortrinnsvis fra ca. 20 % til ca. 60 % av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til énteral, resp. parenteral- administrering er f. eks. slike dosisenhets-former som drageer, tabletter, kapsler, eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings-, eller ved lyofiliseringsfremgangsmåte. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff'"med faste bærestoffer, granulerer eventuelt en dannet blanding, og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning med egnede hjelpestoffer til 'tabletter eller dragekjerner. r
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f. eks. lactose, saccarose, mannit, eller sorbit, cellulosepreparat er og/eller kalsiumf osf at er, f. eks. tri-kalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler,
som stivelsesklister under anvendelse f. eks. av mais-,• hvete-, ris-, eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metyl cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, hvis ønsket sprengmidler, sdm de overnevnte stivelser, videre karboksymetylstiv el se, tverr-nettdannet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, hjelpemidler, er i første rekke flyte-, regulerings- og smøremidler, f. eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol. Dragekjerner utstyres med egnede eventuelt magesaftresistente overtrekk, idet man bl.a. anvender kons. sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder ara-bisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, og/ eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egende organiske opp-løsningsmidl er, eller oppløsningsmiddel blanding er, eller for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparat er, som acetyl cellulosephtalat, eller hydroksypropylmetylcellulosephtalat. Tablettene eller drage-overtrekkene kan tilsettes farvestoffer, eller pigmenter, f. eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdøser.
Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kaplser av gelatin, samt myke lukkede kapsler av gelatin, og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbitol. Stikk-kaplsene kan inneholde det virksomme stoff i form av et gra- nulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som lactose, biride-midler som stivelse og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet det likeledes kan være stabilisatorer.
Som rektalt anvendbare farmsøytiske preparater kommer det f. eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunn-masse. Som suppositoriemasse egner det seg f. eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarbcner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatiner- rektalkapsl er som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med et grunnmassestoff. Som grunnmassestoff kommer det f. eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.
Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f. eks. i et vannoppløsnings-salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende olj einjeksjonssuspensjoner, idet man anvender egende lipofile-oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f. eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f. eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, f. eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit, og/eller dextran, og eventuelt også stabilisatorer.
Som topiske anvendbare farmasøytiske preparater kommer det i første rekke på tale kremer, salver, pastaer,
skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 til ca. 5 % av det virksomme stoff.
Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som har mer enn
5 % vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer, f. eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyrer, f. eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til fast voks,, f. eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks, og/ eller hydrokarboner, f. eks. vaselin (petrolatum) eller parafin olje. Som emulgatorer kommer det på tale overflateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper, som tilsvarende ikkeioniske emulgatorer, f. eks. f et.tsyreestere av polyalkohol er eller etyl:enoksydaddukter herav, som polyglycerolfettsyre-
estere eller pclyoksyetylensorbitanfettsyreestere (Tweens), videre polyoksyetylenfettalkoholer eller -fettsyreestere eller.tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fett-alkoholsulfater, f. eks. natriumlaurylsulfat, natriumcetyl-sulfat eller natriumstearylsulfat som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f. eks. cetylalkoholer eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. midler som hin-drer kremenes uttørkning, f. eks. polyalkoholer, som glycerol, sorbit, propylenglykol,og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer etc.
Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70 %, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 10 % til ca. 70 % vann eller vandige faser. Som fettfase kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f. eks. vaseliner, parafiholje og/eller hårdparafiner, som for forbedring av vannbindeevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser, som fettalkoholer, eller estere derav, f. eks. cetylalkohol eller ullvoksalko-holer, resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer som sorbitanfettsyreestere (Spans), f. eks. sorbitan-oleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetning til vannfasen er bl.a. fukteholdemiddel, som polyalkoholer, f. eks. glycerol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt kon-serveringsmiddel, luktstoffer etc.
Fettsalver er vannfri og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarbon, ' f. eks. parafin, vaselin og/eller flytende parafiner, videre naturlige eller partialsyntetisk fett,
f. eks. kokosfettsyretriglycerid eller fortrinnsvis herdede oljer, f. eks. hydrogen ert jordnøtt-, eller rizinusolje, videre fett-syrerpartialestere av glycerol, f. eks. glycerolmono- og -di-stearat, samt f. eks. de i forbindelse^ med salvene nevnte vann-opptaksevne-økende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetning-
er.
Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberen-
de pudderbastanddeler, som raetalloksyder, f. eks. titanoksy eller sinkoksyd, videre talkum, og/eller aluminiumsilikater, som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sek-reter.
Skum administreres f. eks. fra trykkbeholdere,
og er i aerosolform foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjon idet som drivmiddel anvendes halogenerte hydrokarboner som klorfluorlaverealkaner, f. eks. deklordifluormetan eller di-klort etrafluoretan. Som olj ef aser anvender man bl', a. hydro^karboner, f. eks. parafinolje, fettalkoholer, f. eks. cetylalkohol, fett syreest ere, f. eks. isopropylmyristat, og/eller andre vokstyper. Som emulgatorer anvender man .bl.a. blandinger av slike med overviende hydrofile egenskaper, som polyoksy-etylensorbitanfettsyreestere (Tweens), og slike med overveiende lipofile egenskaper, som sorbitanfettsyreestere (Spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger som konserveringsmidler etc.
Tinkturer og oppløsninger har for det meste et vandig etanolisk grunnlag, som bl.a. polyalkoholer, f. eks. glycerol, glykoler og/eller polyetylenglykol, som fukteholde-midler til nedsettelse av fordampning og tilbakefetende stoffer som fettsyreestere med lave polyetylenglykoler, dvs. i vandig blanding oppløselig lipofile stoffer, som erstatning for fettstoffene som fjernes fra huden med etanol, og hvis nødvendig er tilsatt andre hjelpe- og tilsetningsmidler.
Fremstillingen av de topiske anvendbare farmasøytis-ke preparater foregår på i og for seg kjent måte, f. eks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlag eller en del herav, hvis nødvendig. Ved forarbeidelse av det virksomme stoff som oppløsning, oppløses dette vanligvis før emulgeringen i en av de to faser ved forarbeidelse som suspensjon, blandes etter emulgering med en del av grunnlaget, og deretter tilsettes resten av formuleringen.
Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varm-bvlodtype, alder og individuell tilstand, samt applikasjons-måte.. I normalt tilfelle er det foreslått for et ca. 75 kg'tungt varmblodsindivid ved oral applikasjon en omtrentelig dags.-dose fra ca. 100 til ca. 600 mg, fortrinnsvis i flere like del-doser.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noenn eksempler hvori temperaturen angis i Celsiusgrader.
Eksempel 1
En blanding av 18,2 g (0,1 mol) 4_metyl-3-(3-okso-butyl)-maleinsyreanhydrid og 22 g (0,105 mol) morfolinium-benzoat i 4-00 ml benzen, oppvarmes i 4-8 timer under vanhut-slilier under tilbakeløp. Benzen fjernes i vakuum, residuet opptas i metylenklorid og den organiske fase ekstraherer to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørk-ning og fjerning av metyl enklorid g jen blivende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Det fåes blass-giile krystaller som omkrystalliseres fra metylenklorid/eter.
Man får således 3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on av sm. p. 118-121°C.
Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:
En blanding av 34-1 g (2 mol) av hydrokloridet av imidazo/ 1,2-a/-pyridin-2-(3H)-on i 700 ml vann blandes under omrøring porsjonsvis med en varm oppløsning av 80 g (2 mol) natronlut i 200 ml vann. Deretter tildryppes en oppløsning av 250,7 g (2,17 mol) maleinsyre i 600 ml vann således at reaks j onsblandingens indre temperatur forblir mellom 4-0 og 45°C. Etter 30 timer ved vær el sestemperatur (20-25°C avkjøles til 5°C, den dannede utfelling frafiltreres, filtratet inndampes i vakuum til omtrent halvpart en,og det utfelte produkt frasuges. De forenede residuer vaskes i litt kald metanol og tørkes ved 50°C
'i vakuum. Det fremkommer 400 g 3-(1»2-dikarboksyetyl)-imidazo / 1,2-§_7pyridin-2 (3H)-on av sm.p. 1 93°C under spaltning. Det dannede produkt utrøres ved værelsestemperatur i løpet av 6 timer med 65O ml kons. saltsyre. Etter avkjøling til '5°C frafiltreres
utfellingen, filtratet inndampes i vakuum til ca. halvparten og det utfelte produkt frasugeå. De forenede residuer vaskes med aceton og tørkes ved 50°C i vakuum. Man får således hydrokloridet av 3-(1,2-dikarboksy-etyl)-imidazol/ 1,2-a7pyridin-2 (3H)-on av sm.p. 205°C under spaltning.
En blanding av 114,7 g (0,4 mol) av hydrokloridet
av 3-(1,2-dikarboksyetyl)-imidazol/ 1,2-a7pyridin-2(3H)-on, 36,4 g (0,52 mol) metyl-vinylketon, 150 ml metanol og 150 ml vann omrøres i 36 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter ved ca. 45°C i vakuum til tørrhet. Det dannede råprodukt opptas i 300 ml iseddik, blandes med 14 g natriumacetat, kokes til avsluttet CO^-utvikling under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløsningsmiddel et i vakuum, residuet blandes med en blanding av 150 ml 6M svovelsyre og 150 ml tetrahydrofuran, og holdes i 8 timer ved 6o°C. Etter fjerning av tetrahydrofuran i vakuum, fortynnes reaksjonsblandingen med vann, uttrekkes med metylenklorid og filtreres over kiselgel. Destillering av råprodukt i høyvakuum (1 1 5°C-1 25°C/8 Pa) gir- 4-metyl-3- (3-okso-butyl)-maleinsyreanhydrid som spektroskopisk enhetlig blassgul olje.
Eksempel 2
En blanding av 18,2 g (0,1 mol) 4-metyl -3 - (3-okso-butyl )-maleinsyreanhydrid og 20,3 g (0,105 mol) pyrrolidiniumbenzoat i 400 ml benzen oppvarmes 24 timer under vannutskiller under tilbakeløp. Benzen fjer-nes deretter i vakuum, og det gjenblivende residuet fordeles mellom metyl enklorid og en-mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørking og fjerning av metylenkloridet gjenblivende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etterfølgende omrkrystallisering fra eter/petroleter gir 3-metyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 101-103°C.
Eksempel 3
En blanding av 9, 1 g (0,05 mol) 4-metyl-3-(2-okso-butyl)-maleinsyreanhydrid og 11 g (0,053 mol) piperidinium-benzoat i 200 ml benzen oppvarmes i 48 timer under vannutskiller under tilbakeløp. Benzen 'fjernes i vakuum og det gjenblivende residium fordeles mellom metylenklorid og mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Det etter tørkning og fjerning av metylenkloridet gjenblivende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etterfølgende omkrystallisering fra éter/petroleter gir 3-metyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran - 2(3H)-on av sm.p. 78r80°C.
Eksemp el 4
En blanding av 18,2 g (0,1 mol) 4-metyl-3-(3-okso-butyl)-maleinsyreanhydrid og 23,2 g (0,105 mol) hexahydroazepiniumbenzoat i 400 ml benzen, oppvarmes i 48 timer under vann-utskilling og tilbakeløp. Benzen fjernes i vakuum, og det gjenblivende residuet fordeles mellom metylenklorid og mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Det etter tørkning og- fjerning av metylenklorid i gjenblivende råprodukt kromatograf eres med petroleter/- eter på kiselgel. Etterfølgende omkrystallisering fra eter/ petroleter gir 6-(hexahydroazepin-1-yl)-3-metyl-benzofuran-3 (3H)-on av sm.p. 57-59°C
Eksempel 5
En blanding av 19,6 g (0,1 mol) 4--metyl-3-(2-metyl - 3-oksobutyl«maleinsyreanhydrid og 21,3 g (0,11 mol) pyrrolidiniumbenzoat i 400 ml benzen oppvarmes i 30 timer under vannut-skilling under tilbakeløp. Benzen fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom eter og mettet bikarbonatoppløsning. Det etter tørkning og inndampning av den organiske fase gjenblivende råprodukt kromatograferes på kiselgel. Eluering med petroleter/ eter og etterfølgende omkrystållisering av de rene fraksjoner fra eter/petroleter gir 3,5-dimetyl-6-/pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 67-69°C.
Utgangsmateriale kan fremstilles som følger:
En blanding av 172 g (0,6 mol) hydroklorid av 3-(1r, 2-dikarboksyetyl )-imidazol/~1, 2-a7 pyridin-2 (3H)-on, 65,5 g (0,78 mol) 3-metyl-3-buten-2-on, 220 ml metanol og 220 ml vann om-røres i 36 timer ved værelsestemperatur og inndampes der-
etter til tørrhet ved ca. 45°C i vakuum. Det dannede råprodukt
opptas i 4-00 ml iseddik, og blandes med 22, 5 g natriumacetat og kokes under tilbakeløp til avsluttet CO^-utvikling. Der-
etter fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum, residuet blandes med en blanding av 335 ml 6M svovelsyre og 225 ml tetrahydrofuran og oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av tetrahydrofuran i vakuum, fortynnes reaksjonsblandingen med vann og uttrekkes med metylenklorid. De etter tørkning og inndampning av den organiske fase gjenblivende råprodukt, kromatograf eres med petroleter/eter på kiselgel. Den etterføl-gende destillering (l00°C/8 .10<-2>torr) gir 4-metyl-3-(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid som blassgul oljé.
Eksempel 6
En blanding av 19,6 g (0,1 mol) 4-metyl-3-(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 23 g (0,11 mol) morfolin-iumbenzoat i 4- 00 ml benzen, oppvarmes i 60 timer under vannutskillelse under tilbakeløp. Benzenet fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumbi-karbonatoppløsning. Det etter tørkning og inndampnin:g av den organiske fase gjenblivende råprodukt, kromatograferes på kiselgel. Eluering med et petroleter /eter og etterfølgende omkrystallisering av de rene f raks j oner' f ra eter/petr oleter gir 3,5-dimetyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 108-109°C.
Eksempel 7
En blanding av 19,6 g (0,1 mol) 4-metyl -3 -(1 -metyl - 3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 23 g (0,11 mol) morfolinium-benzoat i 400 ml benzen, oppvarmes i 24 timer under vannutskillelse og tilbakeløp. Benzenet fjernes i vakuum, residuet opptas i metylenklorid, og den organiske fase ekstraheres to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørk-ning" og fjerning av metylenkloridet gjenblivende råprodukt kromatograf eres med petroleter/eter på kiselgel.
Man får således etter omkrystallisering fra eter/ petroleter 3,4-dimetyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 95-96°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en blanding av 51,2 g (0,3 mol) hydrokloridet av imidazo7—1, 2-a7-pyridin-2(3H)-on i 120 ml vann haes umidddelbart i rekkefolge opplosninger av 12 g (0,3 mol) natronlut i 90 ml vann, og 32,7 g (0,39 mol) nydestillert 3-penten-2-on i 210 ml metanol. Etter omrøring ved værel<s>estemperatur i 30 timer inndampes ved ca. 4-5°C i vakuum til tørrhet, residuet opptas i 360 ml iseddik, og kokes etter tilsetning av 32,4- g (0,33 mol) maleinsyreanhydrid, og 12 g natriumacetat til avsluttet CO2-utvikling under tilbakeløp. Oppiøsningsmiddelet fjernes i vakuum,råproduktet opptas méd en blanding av 180 ml 6M svovelsyre og 180 ml tetrahydrofuran, og holdes 8 timer ved 60°C. Etter fjerning av tetrahydrofuranet i vakuum, fortynnes med vann og ekstraherer metylenkloridet. Den organiske fase tørkes, inndampes, og residuet kromatograferes med petroleter/metylen - klorid på kiselgel. Den etterfølgende destillering (100°C/ 6.10 torr) gir 4--metyl-3-(1 -metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid som blass-gul olje.
Eksempel 8
Til en blanding av U, 7 g (0, 063 mol) 3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on i 100 ml kloroform dryppes ved 0-5°C under omrøring en kald oppløsning av klor i kloroform inntil i tynnsjiktkromatografi ikke mere er synlig noe edukt. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, og vaskes i rekkefølge med 10 %- ig natriumtiosulfatoppløsning, .fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Det etter tørkning og inn-sdampning av den organiske fase gjenblivende råprodukt kromatograf eres med petroleter/eter på kiselgel. Etter omkrystallisering av de rene fraksjoner fra eter/petroleter får man '5-klor-3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 103-105°C.
Eksempel 9
Analogt som omtalt i eksempel 8 vil man når det gåes ut fra 3-metyl-$-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on og klor få 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. .112-113°C.
Eksempel 10
På analog'måte som omtalt i eksempel 8 vil man når
det gåes ut fra 3-metyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-
on og klor få 5-klor-3-metyl~6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 60-62°C.
Eks emp el 11
Til en blanding av 15 g (0,064 mol) .• 3-metyl-6-mor-folino-benzofuan-2(3H)-on i 120 ml kloroform dryppes ved 0-5°C under omrøring i løpet av 1 time en oppløsning av 11 g (0, 069 mol) brom i 50 ml kloroform. Deretter etteromrøres i 30 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med metylenklorid og vaskes i rekkefølge med 10 %- lg natriumtiosulfat-oppløsning, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Det etter tørkning og inndampnlng av den organiske fase gjenblivende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etter omkrystallisering av de rene fraksjoner fra eter/petroleter får man 5-brom-3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 99-100°C.
Eksempel 12
Analogt eksempel 11 vil man når det gåes ilt fra 3-metyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on og brom få 5-brom-3-metyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p.
73-75°"C
Eksempel 13
Analogt eksempel 11 vil man når det gåes ut fra 3, 4--dimetyl-6-morfolino-benzof uran-2 (3H)-on og brom få 5-brom-3,4-dimetyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 146-149°C under spaltning.
Eksempel 14-
En oppløsning av 8,1 g (30 mmol) rå 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-1-yl)-fenyleddiksyre i 50 ml abs. metylenklorid, blandes ved værelsestemperatur i løpet av ca. 3 minutter med en oppløsning av 6,5 g (31,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimid i 4-0 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved værelsestemperatur. Det utfelte dicyklohexylurin-stoff frasuges og vaskes med metylenklorid. Filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper, og residuet kromatograferes på kiselgel med eluer ingsmiddel metylenklorid /hexan (1:1). Omkrystallisering fra hexan gir 5-klor-6-(piperidiri-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 129-131°C."'
Analogt får man 6-(4-morfolino )-benzof uran-2 (3H ) -
on av sm.p.•153-155°C.
Utgangsmaterialet.kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 96 g (0,72 mol) aluminiumtri-klorid i 180 ml abs. nitrometan dryppes under nitrogenatmosfære på is/metanolavkj øling til en blanding , av 106,2 g (0,60 mol) 3» 4-dikloranisol ]_ H. Jamarlik et al, Comptes Rendus Acad. Sei. Ser. C 273 (25), 1756 (1 971.17 og 51,5 ml (0,72 mol) acetyl-klorid i løpet av 30 minutter, således at den indre tempera-turo.mrådet ligger mellom 0 og 5°C. Deretter etteromrøres ennå 1 time ved ca. 4 til 6°C deretter helles på is, og ekstraherer med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter omkrystallisering fra metanol/vann får' man 4»5-diklor-2-metoksy-acetofenon av sm.p. 93-95°C.
En oppløsning av 76,7 g (0,35 mol) 4, 5-diklor-2-metoksy-acetofenon i 750 piperidin holdes i 7 timer ved 170°C
i autoklav. Reaksjonsblandingen inndampes, opptas i eddikester og vaskes med vann. Eddikesterekstraktene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid. Man får således 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-1 -yl)-acetof enon av sm.p. 68-70°C.
Analogt får man 5-klor-2-hydroksy-4-(4-morfolino ) - acetof enon av sm.p. 102-103°'C.
En oppløsning av.32, 5 g (128 mol) 5-klor-2-hydroksy-4~ (N-p ip er idino ) -acetof enon med 75 ml (166 mmol) av en ca, A0%-, ig metanolisk oppløsning av benzyltrietylammoniumhydroksyd (triton B) i 65 ml tetrahydrofuran avkjøles til 0°C. I løpet av ca. 6 minutter tildryppes 14,6 ml (l54nrnol) dimetyl sulf at således at den indre temperatur ikke stiger over 5°C. Reaksjons-blandlngen omrøreres ennå 1 time ved 0°c, kokes deretter i ca.
30 minutter under tilbakeløp.. Reaks jonsblandingen helles nå
i 4.00 ml vann og ekstraheres med eddikester. De forenede eddik-esterfaser vaskes med vann, tørke s-.over natriumsulf at og inndampes på . vakuumrotasjonsfordamper. Residuet omkrystalli-
seres fra metylenklorid/hexan og man får 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-1-yl )-acetof enon av sm.p. 1T9-120°C.
Analogt får man 5-klor-2-met6ksy-4-(4-morfolino) acetofenon av sm.p. 143-145°C.
En oppløsning av 18,2 g (68 mmol( 5~klor-2-metoksy-4-(piperidin-1 -yl )-acetof enon og 4,36 g (136 mmol) svovel i 68 ml morfolin holdes i 5 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen av-kjøles, fortynnes med eddikester og vaskes med vann. De forenede eddikesterekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol får man 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-1- -yl)-fenyltioeddiksyremorfolinamid av sm.p. 137-139°C.
Analogt får man.5-klor-2-metoksy-4-(4-morfolino)-fenyltioeddiksyremorfolinamid av sm.p. 160-162,5°C.
En oppløsning av 11,07 g (30 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-1-yl)-fenyltioeddiksyremorfolinamid i 120 ml iseddik og 30 ml kons. saltsyre kokes i 22 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann, og ekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på høyvakuum-rotasjonsfordamper. Etter kromatografering på kiselgel med kloroform/metanol (19:1) får man 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-1 -yl )-fenyleddiksyre, som etter omkrystallisering med metylenklorid/ hexan smelter ved ,T20-122°C.
Analogt får man 5-klor-2-metoksy-4_(4-morfolino)-fenyleddiksyre av sm.p. 141-143°C.
En oppløsning av 8,5 g (30 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-1-yl )-f enyleddiksyre i 1 50 ml 48 jS-ig bromhydrogensyre kokes i 5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og innstilles med mettet natrium-■ bikarbonatoppløsn-ing på pH 3~4'Deretter ekstraheres med eddikester de forenede organiske faser, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på høyvakuumrotasjonsfordamper. Man får således et grått skum av 5-klor-2-hydroks.y-4-(pi<p>eridin-1 - yl)-fenyleddiksyre, som uten rensning omsettes til 5-klor-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H )-on.
Analogt får man 2-hydroksy~4-(4-morfolino)-fenyleddik-syre.
Eksempel 15
Til en oppløsning av 6.7 g . (0,035 mol) 6-amino-5-klor-3-met yl-benzof uran-2 (3H)-on i 100 ml dioksan settes 7 ml (0,45 mol )2, 5-dimetoTcsy-tetrahydrof uran og 5 ml 5N HC1. Etter 1 time adskilles den dannede vandige fase, og den øvere dioksanholdige fase inndampes til tørrhet i vakuum. Det mørkebrune residuet filtreres med metylenklorid over kiselgel. Etter fordampning av metylenkloridet får man 5-klor-3-metyl-6-;i(pyrrol-1-yl) benzofuran-2-(3H)-on som farveløse prismer av sm.p. 100-101°C. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Analogt eksempel 1 vil man når. det gåes ut fra 4-metyl-4-(3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og dibenzylammoniumbenzoat få 6-dibenzylamino-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on som farveløs olje.
Analogt eksempel .8 vil man når det gåes ut fra 6-dibenzylamino-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on og klor få 5~klor-6-dibenzylamino-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 111-112°C.
En oppløsning av 21,8 g (0, 058 mol) 5-klor-6-dibenzylamino-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on i 220 ml dioksan reduseres med 2,0 g pålladiumkull (5 %- lg) ved værelsestemperatur med hydrogen uten overtrykk. Etter opptak av den teoretiske hydrogenmengde frafiltreres katalysatoren og dioksan avdåmpes i vakuum. Residuet blandes med 20 ml kald metanol, og utfellingen frafiltreres.- Det fåes 6-amino-5-klor-3-metyl-benzof uran-2 (3H)-on som farveløse krystaller av sm.p. 139-140°C.
Eksempel 16
En blanding av-15, 7 g (0,08 mol) 4-metyl-3-(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 20,3 g (0,092 mol) hexahydro-■azepiniumbenzoat i 400 ml benzen oppvarmes 48 timer under vann utskillelse og tilbakeløp. Etter tilsetning av igjen 3,3 g (15 mmol) hexahydroazepiniumbenzoat hensettes reaksjonsblanding-
en i ytterligere 24 timer under tilbakeløp og vannutskillelse. Deretter fjernes benzenet i vakuum, og" residuet fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørkning-og fjerning av metylenklorid i gjenblivende råprodukt kromatograferes med.petroleter/eter på kiselgel. Etterfølgende destillering i kulerør (150°C/6.10'<2>torr) gir en blassgul olje, som krystalliserer ved henstand. Ved omkrystallisering fra petroleter fåes 3,5-dimetyl-6-(hexahydroazepin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 58-6o°C.
Eksempel 17
En blanding av 19,6 g (0,1 mol) /.-metyl-3 - (2-metyl - 3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrud og 21,7 g (0,105 mol) piperi-diniumbenzoat i 400 ml benzen, oppvarmes i 4-8 timer under vannutskillelse og tilbakeløp. Benzenet fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumkarbonatoppløs-ning. Det etter tørkning og fjerning av metylenklorid i gjenblivende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etterfølgende omrkrystalliser ing fra petroleter gir 3»5-dimetylr6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 61-63°C.
Eksempel 18
En blanding av 12,6 g (0, 06 mol) 3-(2-etyl-3-okso-butyl)-4-metyl-maleinsyreanhydrid og 12,2 g (0, 063 mol) pyrro-lidiuniumbenzoat i 20 0 ml benzen oppvarmes i 24 timer under vann-utskillelse og tilbakeløp. Benzenet fjernes deretter i vakuum,
og det gjenblivende residium fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatoppløsning*- Det etter tørkning og fjerning av metylenkloridet gjenblivende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter pa kiselgel. Etterfølgende destillering i kulerør (140°C/6.10~<2>torr) gir 5-etyl-3-metyl-6 (pyrrolidon-1 -yl) - benzof uran-2 (3H •)-on som blassgul olje. Utgangsmat er ialet kan fremstilles som følger: En blanding av 86 g (0,3 mol) hydroklorid av 3-(1,2-
3-(1, 2-dikarboksyetyl )-imidazo7_ 1,2-a7pyridin-2(3H)-on, 41,2 g
.(0,42 mol) 3-etyl-3-buten-2-on, 110 ml metanol og 110 ml vann omrøres 36 timer ved værelsestemperatur og inndampes der-
etter ved ca. 45°C til tørrhet i vakuum. Det dannede rå produkt opptas i 225 ml iseddik, blandes med 11 g natriumacetat og kokes under tilbakeløp til avsluttet CO2-utvikl ing, Der-
etter fjernes oppiøsningsmiddel et i vakuum, residuet dannes med en blanding av 110 . ml 6 molar svovelsyre og 110 ml tetrahydrofuran, og oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av tetrahydrofuran i vakuum fortynnes reaksjonsblandingen med vann, og ekstraheres med metylenklorid. Det etter tørkning og inndamping av den organiske fase gjenblivende råprodukt, kromatograferes med metylenklorid på kiselgel. Den etterfølgende destillering (110-120°C/10"<1>torr) gir 3-(2-etyl-3-oksobutyl)-4-metyl-maleinsyreanhydrid som blassgul olje.
Eksempel 1 9
En blanding av 15,3 g (0, 065 mol) 4-metyl-3 - (1, 2-tetrametylen-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 13,5 g (0,07 mol) pyrrolidiniumbenzoat i 4^0 ml benzen, oppvarmes i 60 timer under vannutskillelse og ■ t il bakel øp. Benzenet fjernes i vakuum og residuet fordeles mellom etylenklorid og mettet natriumbikarbo-natoppløsning. Det etter tørkning og fjerning av metyl enkl oridet gjenblivende råprodukt kromatograf er es med petroleter/eter på kiselgel. Etterfølgende omkrystallisering fra eter/petroleter gir 3-metyl-6 - (pyrrol idin-1 -yl )-4, 5-t et r ame tyl en - ben zof uran-2 (3H)-on av sm.p. 99-l0l°G.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en blanding av 51,2 g (0,3 mol) hydroklorid av imidazo_/ 1,2-a_7-pyridin-2(3H)-on i 120 ml vann haes umiddelbart i rekkefølge oppløsninger av 13,2 g (0,33 mol) natronlut i 90 ml vann og 48,4 g (0,39 mol) 1 -acetylcyklohexen i 210 ml metanol. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 24 timer inndampes til tørrhet ved ca. 45°C i vakuum, residuet opptas i 240 ml iseddik, og kokes etter tilsetning av 2 9,4 g (0,3 mol) maleinsyreanhydrid og 7, 5 g natriumacetat til avsluttet CO2-utvikling under til- bakeløp. Oppløsnings midd el et avdest ill eres i vakuum, råproduktet opptas i en blanding av.180 ml 6M svovelsyre og 180 ml tetrahydrofuran, og oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av tetrahydrofuran i vakuum fortynnes med vann, og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes, inndampes, og residuet kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Den etterfølgende destillering (110 -115°C/ 10 torr) gir 4--metyl-3-(1, 2-tetrametylen-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid som blassgul olje.
Eksempel 2 0
Til en oppløsning av 18 g (0,1 .mol) 6-amino-3» 5-dimetyl-benzof uran-2 (3H)-on i 200 ml eddiksyre (96 %- ig) "dryppes under omrøring ved 104.-106°C i løpet av 5 minutter 18 g (0,13 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og deretter omrørés 5 minutter ved denne temperatur. Deretter avkjøles hurtig, oppløsningsmiddel et fjernes i vakuum. Residuet fordeles mellom eter og vann, eteren vaskes med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Det rå residuet kromatograf eres med me.tylenr klorid over kiselgel. De rene el uåter, bestående-av 3,5-dimetyl-6-(pyrrol ^-1-yl )benzof uran-2 (3H )-on destilleres i høyvakuum, kokep. (0,01 torr) 190°C, Destillatet smelter ved 61-63°C.
Eksempel 21
En blanding av 1 9» 6 g (0,1 mol) 4-metyl-3-(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 20 g (0,105 mol) 3-pyrroli-nium-benzoat i 250 ml benzen oppvarmes i 5 timer under vannutskillelse og tilbakeløp. Deretter avdampes benzenet i vakuum,
og residuet fordeles mellom eter og 1n saltsyre. Den organiske fase vaskes med vann, og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Det således dannede rå produkt kromatograferes med diisopropyleter på kiselgel. De dannede rene eluater omkrystall iser es fra diisopropyleter. På denne -måte fåes 3, 5~dimetyl-6-(3-pyrrolin-1-yl )-benzofuran-2 (3H).-on og av
sm.p. 81-82°G.
Eksempel 22
4 g (0,01 mol) 2-/-5-metyl-2-hydroksy-4-(indolin-1 - yl)-fenyl7-propionsyre-indolinylamid destilleres i høyvakuum ved 0,001 torr og 200 til 220°C. Destillatet fordeles mellom eter og 1n saltsyre, Etter tørkning og avdampning av eter fåes en gul olje som kromatograferes over kiselgel med metylenklorid. Det således dannede 3, 5-dimetyl-6-(indolin-1-yl)-benzof uran-2 (3H)-on destilleres i høyvakuum kokep. (0,001 torr) 220°C.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
En blanding av 1 9» 6 g (0,1 mol) /-metyl-3-(2-metyl - 3-oksobutyl )-maleinsyreanhydrid og /8, 2 indoliniumbenzoat i 52 ml benzen oppvarmes i 6 timer under vannutskillelse og til-bakeløp. Deretter inndampes benzenet i vakuum, og residuet fordeles mellom eter og 1n saltsyre. Den organiske fase vaskes med mettet natriumbikarbonatoppløsning, og inndampes etter tørk-ning. Det således dannede rå (2-/ 5-metyl-2-hydroksy-/-(indolin-1-yl)-fenyl7-propionsyre-indolJnylamid smelter ved 176-178°C
og videreforarbeides direkte.
Eksempel 23
Til en oppløsning av 6 g (0,02/ mol ) 3,5-dimetyl-6-(indolin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on i 5^ ml dioksan dryppes under omrøring og nitrogenatmosfære ved 20 til 25°C i løpet av Z5 minutter, 5, 9 g (0, 026 mol) 2,3-dicyano-5» 6-diklor-benzochinon, oppløst i 100 ml dioksan, og deretter omrøres 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres utfellingen, og oppløsningsmiddelet inndampes i vakuum. Det således dannede råprodukt kromatograferes med metylenklorid på kiselgel og de rene eluater destilleres sammen i høyvakuum. På denne måte opp-nåes 3,5-dimetyl-6-(indol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av kokep.
(0,001 torr) 220°C.
Eksempel 2/.
En blanding av 2,3 g (0,01 mol) 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-1-yl)-3a, 6-dihydro-benzof uran-2 (3H)-on og 1 3, 6 g (0,06 mol) 2,3-dicyano-5,6-diklor-benzochinon i 50 ml dioksan oppvarmes i 5 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling filtreres og dioksanet avdampes i vakuum. Det dannede råprodukt kromato graferes med metylenklorid på kiselgel og krystalliseres fra butanol. Det således dannede 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-1-yl)-benzof uran-2 (3H )-on smelter ved 61;-63°C.
Utgangsmaterialet kan eksempelvis fåes som følger:
En blanding av 19, 6 g (0,1 mol) 4-metyl-3-(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 20 g (0,105 mol) 3-pyrrolinium-benzoat i 250 ml benzen oppvarmes 5 timer under vannutskillel se under tilbakeløp. Benzenet avdåmpes i vakuum og residuet for-déles mellom eter og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørkning og inndampning av den organiske fase gjenblivende råprodukt, kromatograferes på kiselgel. Eluering med diisopropyleter ved etterfølgende omkrystallisering av de rene fra-ksjoner fra isopropyl etér gir 3, 5-dimetyl-6-(pyrrol-1 -yl •) -3a, 6-dihydro-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 116-117°C.
Eksempel 25
En blanding av 9, 5 g (0,05 mol ) /-metyl-3- (2-metyl-3-oksobutyl )-maleinsyreanhydrid og 17,9 g (0,08 mol) cis'-3».4-dimetyl-pyrrolidin:dum-benzoat i 250 ml benzen oppvarmes 24 timer under vannutskiller og tilbakeløp. Deretter avdampes benzenet i vakuum og residuet fordeles mellom eter og 1n saltsyre. Dem organiske.fase vaskes med vann og mettet na-triumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Det således dannede råprodukt kromatograferes med metylenklorid på kiselgel og de rene eluater destilleres i høyvakuum. På denne måte får man 3» 5-dimetyl-6-(cis-3»4-dimetyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av kokep. (0, 001 torr) 210°C.
På analog måte vil man når det gåes ut fra 4-metyl-3 -(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid
og trans-3,4-dimetyl-pyrrolidinium-benzoat en stereoisomer av 3, 5-dimetyl-6-(trans-3.4-dimetyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 104-105°C og en stereomerblanding av sm.p. 62-77°C.
Eksempel 26
En blanding av 1, 8 g (6 mmol) 2- J_ 2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-f enyl_7-propionsyrepyrrolidid, 2 ml iseddik og 2 ml kons. saltsyre, kokes under tilbakeløp i 4O minutter. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet blandes med vann, innstilles med fortynne.t natronlut på 4°g 5»og ekstraheres tre ganger med eter. De forenede eteruttrekk tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til 10 ml. Man blander med 1,2 g (6 mmol) N,N<L>dicyklohexylkarbodiimid og omrører 1 time ved værelsestemperatur, frafiltrerer residuet, ettervasker med eter og inndamper filtratet i vakuum. Re-
siduet kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etter-følgende omrksrystallisering av de rene fraksjoner fra eterpetroleter gir 3,5-dimetyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 68-69°C.
Utgangsmaterialet kan eksempelvis fåes son> følger: Til 81,1 g (0,5 mol) 4-metyl-2-(1-metyl-2-propenyl)-fenol dryppes ved værisestemp eratur under omrøring i løpet av 1 time 4-2,6 ml (0,6 mol) ac.etylklorid. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til 100°C og hensettes i 2 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling blandes forsiktig med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etterfølgende destillering av det gjenblivende residuet (64-70°C/4 x 10~<2>torr) gir 4-metyl-2-(1-metyl-2-propenyl)-fenylacetat som blassgul olje.
En blanding av 20,4 (0,1 mol) 4-metyl-2 - (1-metyl-2-propenyl)-fenylacetat og 100 mg (0,4 mol) osmiumtetraoksyd i 3 00 ml dioksaa og. 100 ml vann, omrøres i 30 minutter ved værelsestemperatur, blandes deretter i løpet av 30 minutter porsjons-
vis med 42,8 g (0,2 mol) natriumper j odat og etteromrøres 1 time. Den dannede utfelling frafiltreres og ettervaskes med dioksan/ vann (1:1). Den vandige-organiske fase inndampes i vakuum til ca. en tredjedel, og uttrekkes med metylenklorid. Det etter tørking og fjerning av metylenklorid dannede oljeaktig råprodukt fåes i 100 ml aceton og oksyderes ved en halvtimes inn-drypning av en oppløsning av 7,2 g (72 mmol) klortrioksyd og 6,2 ml kons. svovelsyre i 40 ml vann. Deretter blandes med 3 ml metanol og 200 ml vann, acetonet fjernes i vakuum, den vandige fase ekstraheres med eter og eteroppløsningen uttrekkes tre
ganger med 10 %- ig natronlut. Den alkaliske vandige oppløs-
ning hensettes i 3 timer ved værelsestemperatur, .innstilles deretter med kons. saltsyre på pH 3, og ekstraheres med eter.
Den etter tørkning og fjerning i eteren dannede olje, ut-
røres i 2 timer med 300 ml mettet metanolisk saltsyre. Deretter fjernes metanolet i vakuum, og residuet fordeles mellom eter .og fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørkning og .inndampndng av den organiske fase dannede rå-
produkt kromatograferes med metylenklorid på kiselgel. Etter-følgende omkrystallisering av de' rene fraksjoner fra metylenklorid/petroleter gir 2-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-propionsyre-metylester av sm.p. 10/-106°G.
En blanding av 5,8 g (30 mmol) 2-(2-hydroksy-5-metyl-f enyl)-propionsyremetylester, 36,5 g (82 mmol) blytetraacetat og 150 ml iseddik omrøres 36 timer ved værelsestemperatur. Iseddiken fjernes i vakuum og residuet blandes med 300 ml vann. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes grundig med eter. Filtratet uttrekkes med eter. De forenede eterfaser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den-gjenblivende rød-
aktige olje opptas i 8 ml dioksan, blandes med 8,7 ml (106 mmol) pyrrolidin og kokes i 5 timer under tilbakeløp. Dioksanet fjernes i vakuum og residuet kromatograferes med metylenklorid/ aceton på kiselgel. Etter omkrystallisering av de rene fraksjoner fra aceton får man 2-/ 2-hydroksy-5-metyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-fenyl7-propionsyrepyrrolidid av sm.p. 178-180°C.
Eksempel 27
En metanolisk oppløsning av 26,9 g (0,1 mol) 5-klor-2-metoksy-4--morfolino-acetofenon blandes porsjonsvis under om-røring med 3,8 g (0,1 mol) natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Etanolen inndampes på vakuumrotasjonsfordamper og residuet fordeles mellom fortynnet saltsyre og metylenklorid. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet opptas i 60 ml abs. metylenklorid og i løpet av 2 timer under nitrogenatmosfære dryppes til en blanding av 17,8 g (0,15 mol) tionylklorid og 120 ml abs. metylen klorid. Deretter omrøres ennå 1 time, oppløsningsmiddelet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper og residuet fordeles mellom natriumbikarbonatoppløsning "'og metylenklorid. De organiske faser vaskes nøytralt, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet opptas i 400 ml abs. tetrahydrofuran, og dryppes til en suspensjon av 2,4 g (0,1 g/atom) magnesium-spon i 20 ml abs. tetrahydrofuran således at reaksjonsblandingen koker svakt under tilbakeløp. Deretter viderekokes ennå i 2 timer under tilbakeløp. Den til værelsestgmpera-tur avkjølte oppløsning dryppes forsiktig til ca. 50 g abs. tetrahydrofuran oversjiktet tørris! Reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur, surgjøres med fortynnet «saltsyre og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes nøytralt, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Omkrystallisasjon av råproduktet fra eddikester/petroleter gir 2-(5-klor-2-metoksy-4-morfolino-fenyl)-propionsyre av sm.p. 164-1 65°C.
8,99 g 2-(5-klor-2-metoksy-4-morfolino-fenyl)-propionsyre (0,03 mol) kokes i 2 timer i 48 $~ig bromhydrogen-oppløsning.. Reaks jonsblandingen avkjøles og inndampes, og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes nøytralt, forenes over natriumsulfat,. tørkes og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Man får således 5-klor-3-metyl-6-(morfolin-4-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 103-105°C.
Eksempel 28
Til en under nitrogen stående suspensjon av 53 0 mg (11 mmol) 50 %- ig natriumhydrid-olje-dispersjon i 15 ml abs. 1,2-dimetoksyetan dryppes en oppløsning av 2,5 g (10 mmol) 5-klor-6-piperidin-1 -yl)-benzof uran-2 (3H)-on og 2, 1 g (15 mmol) med metyljodid i 15 ml abs. 1, 2-dimetoksyetan i løpet av 20 minutter. Deretter kokes ennå 3 timer under tilbakeløp, opp-løsningsmiddel et fjernes under vakuum, og residuet surgjøres forsiktig med fortynnet saltsyre, og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Omkrystallisering fra eter/petroleter gir 5-klor-3 - metyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 112-113°C.
Eksempel 29
Til en under nitrogen stående' susp:>ensjon av 530
mg (11 mmol) 50 $-ig natriumhydrid-olje-dispersjon i 15 ml abs. 1,2-dimetoksyetan dryppes en oppløsning av 2,5 g. (10 mmol) 5-klor-6-(piperidin-T-yl)-benzofuran-2(3H)-on i 15 ml abs. 1,2-dimetoksyetan i løpet av 20 minutter. Deretter kokes ennå 3 timer under tilbakeløp.. Deretter avkjøles til -20°C, og ved hjelp av nitrogen innføres, vannfri formaldehydgass. Et"ter ytterligere omrøring i 30 minutter, hydrolyseres med fortynnet saltsyre, og produktet ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet 5-klor-3-hydroksymetyl-6-(piperidin-1 -yl)-benzof uran-2 (3H)-on, opptas i 30 ml abs. pyridin og blandes med 2, 1 g (11 mmol) tosylklorid. Etter omrøring i 2/ timer ved værelsestemperatur oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, pyridinet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper, og residuet fordeles mellom fortynnet saltsyre og metylenklorid. De organiske faser vaskes med karbonatoppløs-ning, og nøytralt med vann, forenes og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i 20 ml dioksan, blandes med 200 ml palladium/kull (10 %- ±g) og hydrogeneres ved værelsestemperatur. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra eter/petroleter. Det frem-
kommer 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 1 08-111 °C.
Eksempel 30
En oppløsning av 2,5 g (10 mmol) 2-/—2-hydroksy-5~metyl-4.-(pyrrol-1-yl )-f enyl7-propionsyre i 30 ml abs. metylenklorid blandes ved værelsestemperatur med 2,27 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimid i 20 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 30 minutter ved værelsestemperatur, ut fellingen frafiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Destillering gir 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-1-yl)-2-benzofuran-2(3H)-on, kokep. 180°C/0, 005 torr, sm.p. 61-63°C.
Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles
som folger:
En oppløsning av 132,9 g (0, 759 mol) 4-metyl-3-nitro-anisol o 1,1 liter metanol blandes med 12,4 g palladium på kull og hydrogeneres ved værelsestemperatur. Katalysatoren,, frafiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Omkrystalliseringen fra isopropanol/vann gir 3-a.mino-4-metyl- ■ anisol av sm.p. 43"44°C.
En oppløsning av 88,4 g (0,64 mol) 3-a mino -"4-metyl - anisol i 1,4 liter iseddik, oppvarmes til 106°C, og blandes ved denne temperatur i løpet av 30 minutter med 114 g (0,86 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Deretter avkjøles med en gang til værelsestemperatur og inndampes på vakuumrotasjonsfor-
damper. Destilleringen av residuet i høyvakuum gir 4-metyl-3-(.pyrrol-1-yl)-anisol, kokep. 93-95°C (0, 04 torr. Rf (toluen/ eddikester =10:1): 0,57.
En oppløsning av 86,6 g (0,46 mol) 4-metyl-3-(pyrrol-1-yl)-anisol i 1,5 liter abs. metylenklorid avkjøles med aceton/tørris til -78°C. Ved denne temperatur tildryppes 231,7 g (0,92 mol) bortribromid. Deretter fjernes kuldebadet og reaksjonsblandingen oppvarmes til 0 til 5°C, deretter helles på 2 liter is/vann, metylenkloridfasen adskilles og vaskes med mettet kokesaltoppløsning. De vandige faser ettérekstra-
heres dessuten to ganger med metylenklorid. De organiske faser forenes og'tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuumrotasjonsfordamper. Destillering av residuet på høyvakuum gir 4-metyl-3-(pyrrol-1~yl)-fenol, kokep. 105-107°C/0,03 torr, R (toluen/eddikester = 10:1): 0,38.
En suspensjon av 53»4g (0,31 mol) 4-metyl-3-(pyrrol-1-yl)-fenol og 53.7 g (0,39 mol) kaliumkarbonat i 60 ml abs.
aceton kokes under tilbakeløp i 1 time med 45» 7 g (0,39 mol) crotylbromid og viderekokes deretter ennå 4 1/2 time. Reaksjons-
blandingen avkjøles og fortynnes med 800 ml vann. Acetonet avdampes på vakuumrotasjonsfordamper og residuet ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes og tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Filtrering på ca. 800 g kiselgel med metylenklorid gir 1-/ 4--metyl-3-(pyrrol-1 "yl_)7-fenbksy-2-buten som lysegule oljer, R» (hexan/eter = 10:1): 0,4-5»R^(toluen/ eddikester = 10:1):0,68.
En oppløsning av 60 g (0,26 mol 1-/ 4--metyl-3-(pyrrol-1 - yiyj- f enoksy-2-buten i 170 ml abs. N,N-dietylanilin kokes i
5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles,
fortynnes med metylenklorid, og surgjøres med 6n saltsy-re. Vannfasen adskilles, og ekstraheres igjen med metylenklorid.
De organiske faser vaskes nøytralt, ^forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Kromatograf i på kiselgel med hexan/eter (9:1) gir 3-/—2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-1-yl)fenyl7-1-buten. R^(hexan/
eter = 9:1): 0,17, Rf (toluen/eddikester = 10:1): 0,4-5.
En oppløsning av 26,7 g (0,12 mol) 3-/~2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-1-yl)-fenyl/-1-buten i 370 ml eddiksyrean-hydrid, blandes med noen dråper pyridin og omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres tre ganger med metylenklorid.. Metylenkloridfåsene vaskes med fortynnet natriumbikarbonat og deretter nøytralt med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrptasjonsfordamper. Filtrering på litt kiselgel med metylenklorid gir 3-/ 2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-1-yl)-fenyl7-1-
buten, R^(toluen/eddikester = 10:1): 0,55.
En oppløsning av 2, 7 g (10 mmol) 3- J_ 2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-1-yl)-fenyl7-1"buten i 40 ml abs. metylen-
klorid avkjøles med aceton/tørris til -78°C, og gjennomblåses så lenge7 med ozon inntil blåfarven ikke mere forsvinner. Deretter tilsettes 2 ml dimetylsulfid og kjølbadet fjernes. Reak-■ sjonsblandingen inndampes skånende på vakuumrotasjonsfordamper, residuet oppløses i 50 ml etanol, og blandes med en oppløsning
av 3» 7 g (23 mmol) sølvnitrat i 5 ml vann. Til. denne blanding dryppes i løpet av ca. 15 minutter en oppløsning av 75 ml av en 1n kaliumhydroksydoppløsning. Den heterogene blanding videre-omrøres i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og residuet vaskes med etanol. Det alkaliske filtrat hensettes natten over ved værelsestemperatur, og ekstraheres med metylenklorid. Den alkaliske oppløsning surgjøres forsiktig med 6 n saltsyre under avkjøling og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes ennå to ganger med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat, og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Omkrystallisering fra diisopropyleter/petroleter gir 2- J_ 2-hydroksy-5-metyl-4-/pyrrol--1 -»yl )-fenyl7-propionsyre av sm.p. 73-74°C.
Eksempel 31
1,8 g 6-amino-3,5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on opp-løses i 20 ml dioksan og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 2 ml" 2, 5-dimetoksy-t etrahydrof uran og 1,4- ml 37 %-ig saltsyre.. ' Etter 30 minutter adskilles den vandige fase, og den organiske fase inndampes til- tørrhet i våkuum. Residuet kromatograferes med metylenklorid over kiselgel. Den dannede lysegule olje krystalliserer-f ra butyloksyd. Man får så-
ledes 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 61-63°C.
Utgang-s material et kan fremstilles som følger:
59 g 4-metyl-3-(2-metyl-3-okso-butyl)-maleinsyreanhydrid og 240 g dibenzylammoniumbenzoat kokes i 1000 ml.benzen med en vannutskiller i 48 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet kromatograferes over kiselgel. Den dannede olje krystalliseres fra isopropyleter. Man får således 2-.(4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl) - propionsyre-dibenzylamid, av sm.p. 140-141°C. 20 g 2-(4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl)-propionsyre-dibenzylamid oppvarmes i 40 ml 2-n saltsyre og 40 ml iseddik i 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes i vakuum til tørrhet, og residuet fordeles mellom eter og 1n natronlut.
Ved surgjøring til pH 1 med saltsyre og ekstrahering med eter
får man 2- J_ 4-dibenzylamino-2-hydraksy-5-metyl-fenyl)-propion-syre, som for rensning kromatograferes i metylenklorid over kiselgel. De farveløse krystaller smelter ved 174-1 75°C.
5 g herav oppløses i 50 ml eter og blandes med 6 g dicyklohexylkarbodiimid.. Etter 30 minutter frafiltreres fra dannet urinstoff, og filtratet inndampes til tørrhet. Man får så-
ledes ' 6-dibenzyl-amino-3»5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 122-123°C.
4- g 6-dibenzylamino-3» 5-dimetyl-benzof uran-2 (3H )-on oppløses i 4-0 ml dioksan og reduseres med 0, 4- g palladium på
kull (5 $-ig) ved værelsestemperatur under normaltrykk .med et hydrogen. Deretter filtreres, filtratet inndampes' til tørr-het, og omkrystalliserer fra metanol. Man får således 6-amino-3,5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on av sm.p. 123-124°C.
Eksempel 32
30 g 2-(4--dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-f enyl)-propionsyredibenzylamid destillerer i en kortvegsdestillasjons-apparatur i høyvakuum. Fraksjonene som destillerer ved 0,01
torr og 160-175UC består av rent 6-diben,zylamino-3, 5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on, sm.p. 122-123°C.
Eksempel 33
5,3 g (0,03 mol) 6-amino-3, 5-dimetyl-benzofuran-2 (3H)-on, 4-» 1 g (0, 037 mol) acetonylaceton, 50 ml benzen og .0, 5 ml iseddik, oppvarmes 14- timer under tilbakeløp. Etter avkjøling vaskes med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning, og 1n saltsyre. Deretter avdampes benzenet i vakuum, og residuet kromatograferes med metylenklorid over kiselgel. Etter krystallisering av det rene eluater, får man 3,5-dimetyl-6-(2,5-dimetyl-pyrrol-1-yl)-benzof uran-2.(3H )-on av sm.p. 94-95°C.
Eksempel 3 4
Tabletter inneholdende 25 mg virksomt stoff, f. eks. 3,5-dimetyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on kan fremstilles som følger:
Bestanddéler (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
Samtlige faste ingredienser drives i første rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, lactosen, talkumet og magnesiumstearat. og halvparten av stivelsen. Den andre halvpart av stivelse suspenderes i 4-0 ml vann, og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det dannede stivelsesklister settes til hovedmengden og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over v:ed 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde, og presses til på begge sider konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.
Eksempel 3 5
Tyggetabletter, inneholdende 30 mg virksomt stoff,
f. eks. 5-brom-3-metyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, kan f. eks. fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter):
Fremstilling
Alle faste ingredienser drives i første rekke gjennom en sikt av 0,25 mm maskevidde. Manniten og lactosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C
og drives igjen gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycin og sac.carin blandes omhyggelig, manniten, lactosegraniilatet og stearinsyre og talkum tilsettes, det hele blandes grundig, og presses til på begge sider konkave
tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddrille på oversiden.
Eksempel 36
Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f. eks. 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-%-yl)-benzofuran-2(3H)-on kan fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1 000 tabletter):
Fremstilling:
Faste ingredienser drives først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes godt virksomt stoff, lactose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 65 ml vann, og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Det dannede klister settes til de pulver-formede stoffer, det hele blandes og granueléres, hvis nød-vendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35UC, driv es gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde, og presses til på begge sider konkave tabletter med ca. 10 mm diameter med bruddrille på oversiden.
Utgangsstoffene med formel
som spesielt ble utviklet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, samt utgangsstoffene med formel II> III, IV, V og VI, fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse, omfattes også av oppfinnelsen.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzofuranoner med den generelle formel
hvori R-j betyr hydrogen, eller en alifatisk rest, Rg betyr en med en toverdig hydrdkarbonrest disubstituert aminogruppe, og den aromatiske ring A kan i tillegg være substituert, samt deres salter og/eller isomere, karakterisert ved ata) kan cyklisere.. en forbindelse med fprmel
eller et salt herav, hvori X-j betyr en gruppe med formel
-CH(R^ )-X^» og X^ betyr karboksy eller funksjonelt'modifisert karboksy, og X2 betyr hydroksy eller fuksjonelt modifisert hydroksy, eller hvori X-j betyr hydrogen, og X2 betyr en gruppe med formel -0-CO-CH(R1 )-X^ , hvori X^ betyr hydroksy eller funksjonelt modifisert- hydroksy, ellerb) kan i en forbindelse med formel,
eller et salt ; eller isomer herav, hvori Y betyr en til gruppen med formel ^CH(R^ ) overførbar rest, overfører de til gruppen med formel ^CH(R^ ), ellerc) man i en forbindelse med formel
eller et salt eller isomere derav, hvori X,, betyr en til R ? overførbar gruppe, overfører X^ til R^ , eller d) man i en forbindelse med formel
eller et sålt herav, hvori Z betyr en til karbonylgruppen over-førbar gruppe, overføres Z til karbonylgruppen eller e) man i en forbindelse med formel
eller et salt herav, hvori ringen A' betyr en til ringen A over-førbar ring everfører tingen A' til en ring A
og /eller hvis ønsket, overfører et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse, eller til et annet salt, eller overfører en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til en annen fri forbindelse, eller til et salt, og/ eller hvis ønsket, oppdeler en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblariding -i dens komponenter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man dekarboksylerer en forbindelse med formel III, hvori Y betyr en gruppe med formel ^C(R^ )-C00H, eller i en forbindelse med formel III, hvori Y betyr gruppen med formel ^C=R'^ og R^ ' betyr en bivalent alifatisk rest, eller en tautomer form herav, reduserer dobbeltbindingen eller overforer forbindelsen med formel III hvori Y betyr en gruppe med formel ✓C(R1 J-X^ og X^ betyr hydroksy, alkyltio, dialkylamino eller i fenyldelen hver gang eventuelt substituert di-fenyl-sulfamoyl, eller hvori Y betyr karbonyl ved hjelp av et reduksjonsmiddel til gruppen med formel ^CH(R^ ).
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel IV, hvori X^ betyr en gruppe-med formel -NH-A-j -X^ , idet A^ betyr laverealkylen, laverealkenylen, med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkylen, eller med aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkenylen, og, Xy betyr hydroksy, eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, med en base, eller i en forbindelse med formel IV, hvori X^ betyr amino, innforer pyrrolin-1-yl ved omsetning med 2,5-dilavere-alkoksytetrahydrofuran eller ved omsetning med 2-buten-1, 4.-diol, eller et reaksjonsdyktig forestret derivat herav, og dehydrogenerer dette i nærvær av en dehydrogeneringskatalysa-
tor til pyrrolr1.-yl R^ , eller innforer pyrrolringen R^ ved omsetning i 1, 4-~dio,kso-butan, eller i en forbindelse med. formel IV, hvori X^ betyr en med R^ erstattbår rest, og som eventuelt i nabostilling til X^ minst har en substituent med med -I-eller -M-effekt, innforer nukleofile aminer R2~ ^' eHer behandler en forbindelse med formel IV, hvori X^ betyr hydrogen og i nabostilling til X^ , befinner seg minst en substituent med ,-I- eller -M-, i første rekke med et oksydasjonsmiddel, og deretter med et nukleofilt amin ^2" ^'
i.
Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man i en forbindelse med formel V hvori Z betyr metylengruppen oksyderer Z ved hjelp av et oksydasjonsmiddel til karbonylgruppen, eller i en forbindelse med formel V, hvori Z betyr tiokarbonyl eller eventuelt N-substituert imino metylen, overfører Z hydrolytisk til karbonylgruppen.
5. Fremgangsmåte ifølgé krav 1, karakterisert ved at man i nærvær av'et dehydrogeneringsmidde1 dehydrogenerer en forbindelse med formel VI, hvori ringen A' inneholder substitusjonsmønster av ringen A, og to dobbeltbindinger,samt i tillegg ved 2 C-atomer hver gang et hydrogenatom.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
forbindelse med formel
hvori R1 i betyr metylen, R a , R, d og R c betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R a og R, d betyr sammen 3- eller 4-leddet alkylen, R^ har overnevnte betydning og R2 har den i krav 1 angitte betydning, såmt deres salter og isomere, karakterisert ved at man omsetter forbindelsen med formel.
med aminer med formel F^" ^ (Hc) eller deres salter.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man går ut fra en på et eller trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse,
og gjennomfører den manglende trinn, eller anvender et utgangs-stoff i form av et salt, og/eller racemat, resp. antipoder eller spesielt dannere, under reaks jonsbeting el sene.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander en forbindelse ifølge krav 1 med vanlig hjelpe- og bærestoffer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH688281 | 1981-10-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO823585L true NO823585L (no) | 1983-04-29 |
Family
ID=4316545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO82823585A NO823585L (no) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Furaner. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4426380A (no) |
EP (1) | EP0078241A3 (no) |
JP (1) | JPS58126882A (no) |
AU (1) | AU8982382A (no) |
CA (1) | CA1199635A (no) |
DD (1) | DD204699A5 (no) |
DK (1) | DK475982A (no) |
ES (3) | ES8402280A1 (no) |
FI (1) | FI823640L (no) |
GB (1) | GB2110210B (no) |
GR (1) | GR77011B (no) |
IL (1) | IL67080A0 (no) |
NO (1) | NO823585L (no) |
NZ (1) | NZ202299A (no) |
PT (1) | PT75750B (no) |
ZA (1) | ZA827844B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0185429A1 (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-25 | Duphar International Research B.V | New bicyclic heteroaryl piperazines |
US5506247A (en) * | 1988-04-15 | 1996-04-09 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity |
US5173499A (en) * | 1988-04-15 | 1992-12-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
US5366986A (en) * | 1988-04-15 | 1994-11-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
GB8925473D0 (en) * | 1989-11-10 | 1989-12-28 | Unilever Plc | Sunscreen compositions |
TW255902B (no) * | 1992-09-23 | 1995-09-01 | Ciba Geigy | |
ES2138902B1 (es) * | 1997-05-19 | 2000-09-16 | Salvat Lab Sa | "5-ariltio-6-sulfonamido-3(2h)-benzofuranonas como inhibidores de la cox-2". |
US6010685A (en) * | 1999-03-08 | 2000-01-04 | Oxis International, Inc. | Skin protectant comprising 5-substituted and 5,5-disubstituted 3,4-dihydroxy-2(5H)-furanones |
US7179912B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-02-20 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
US8404681B2 (en) | 2003-03-24 | 2013-03-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors |
JP5823373B2 (ja) * | 2011-12-26 | 2015-11-25 | 富士フイルム株式会社 | 着色組成物、及び画像表示構造 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3829446A (en) * | 1970-10-15 | 1974-08-13 | Pfizer | Oxobenzofuran intermediates |
DE2160136C3 (de) * | 1971-12-03 | 1975-01-02 | International Flavors & Fragrances Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) | Sonnenschutzmittel |
US3862133A (en) | 1973-04-30 | 1975-01-21 | Goodrich Co B F | Gamma-lactones of o-hydroxyphenylacetic acids |
DE2503223A1 (de) * | 1974-02-05 | 1975-08-07 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen |
DE2652034A1 (de) * | 1976-11-15 | 1978-05-24 | Basf Ag | Lichtschutzmittel |
DE2816028A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-25 | Bayer Ag | Cumarin-verbindungen |
-
1982
- 1982-10-21 US US06/435,595 patent/US4426380A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-22 EP EP82810439A patent/EP0078241A3/de not_active Withdrawn
- 1982-10-25 GR GR69615A patent/GR77011B/el unknown
- 1982-10-25 FI FI823640A patent/FI823640L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-10-25 GB GB08230351A patent/GB2110210B/en not_active Expired
- 1982-10-26 CA CA000414197A patent/CA1199635A/en not_active Expired
- 1982-10-26 ES ES516842A patent/ES8402280A1/es not_active Expired
- 1982-10-26 IL IL8267080A patent/IL67080A0/xx unknown
- 1982-10-27 NO NO82823585A patent/NO823585L/no unknown
- 1982-10-27 NZ NZ202299A patent/NZ202299A/en unknown
- 1982-10-27 PT PT75750A patent/PT75750B/pt unknown
- 1982-10-27 DD DD82244314A patent/DD204699A5/de unknown
- 1982-10-27 DK DK475982A patent/DK475982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-27 ZA ZA827844A patent/ZA827844B/xx unknown
- 1982-10-27 AU AU89823/82A patent/AU8982382A/en not_active Abandoned
- 1982-10-28 JP JP57191737A patent/JPS58126882A/ja active Pending
-
1983
- 1983-10-17 US US06/542,334 patent/US4451462A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-28 ES ES526891A patent/ES8604555A1/es not_active Expired
- 1983-10-28 ES ES526892A patent/ES8600267A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES526892A0 (es) | 1985-10-01 |
ES516842A0 (es) | 1984-01-16 |
US4451462A (en) | 1984-05-29 |
FI823640A0 (fi) | 1982-10-25 |
ES8402280A1 (es) | 1984-01-16 |
GR77011B (no) | 1984-09-04 |
IL67080A0 (en) | 1983-02-23 |
ES8604555A1 (es) | 1986-02-01 |
ES526891A0 (es) | 1986-02-01 |
DK475982A (da) | 1983-04-29 |
US4426380A (en) | 1984-01-17 |
AU8982382A (en) | 1983-05-05 |
CA1199635A (en) | 1986-01-21 |
EP0078241A2 (de) | 1983-05-04 |
DD204699A5 (de) | 1983-12-07 |
GB2110210A (en) | 1983-06-15 |
EP0078241A3 (de) | 1984-03-28 |
ZA827844B (en) | 1983-06-29 |
FI823640L (fi) | 1983-04-29 |
GB2110210B (en) | 1985-07-03 |
NZ202299A (en) | 1985-11-08 |
JPS58126882A (ja) | 1983-07-28 |
ES8600267A1 (es) | 1985-10-01 |
PT75750B (de) | 1985-12-03 |
PT75750A (de) | 1982-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Boger et al. | Synthesis of N-(tert-Butyloxycarbonyl)-CBI, CBI, CBI-CDPI1, and CBI-CDPI2: Enhanced Functional Analogs of CC-1065 Incorporating the 1, 2, 9, 9a-Tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indol-4-one (CBI) Left-Hand Subunit | |
KR100991920B1 (ko) | 사이클린-의존성 키나제의 억제제 및 그 용도 | |
EP0042100A1 (de) | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
NO823585L (no) | Furaner. | |
US4514415A (en) | Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents | |
US4130568A (en) | 8-Methoxypsoralen derivatives | |
US4558043A (en) | Heterocyclicamino containing benzofurans and 2,3-dihydrobenzofurans, compositions and use | |
Yadav et al. | Synthesis of β-carboline-fused 1, 4-oxazepines and their assessment as antiplasmodial agents | |
NZ244328A (en) | Beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO832151L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-pyridin-derivater | |
SU575024A3 (ru) | Способ получени производных индолина | |
IE64357B1 (en) | New heteroarotinoid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
NO823586L (no) | Fenolderivater. | |
NO860048L (no) | Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning. | |
NO833709L (no) | Fenolderivater. | |
Kádas et al. | A simple method for the preparation of various 1-oxo-hydrindene-2-acetic and-propionic acids. Valuable precursors of strigol and its analogues | |
GB2078736A (en) | Indole and indoline derivatives | |
KR890002759B1 (ko) | 아미딘 화합물의 제조방법. | |
US3840565A (en) | 2-(3-(2-tetrahydrofuryl)-propionyl)-1,3-cyclopentanedione and production of this new physiologically active compound | |
US4180659A (en) | Coumarin derivatives to produce 8-methoxypsoralen | |
EP1474390B1 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
Borne et al. | Derivatives of perhydrofuro [2, 3‐c] pyridin‐2‐one | |
NO134744B (no) | ||
DD223450A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzofuranonen | |
Massoud | Synthesis of Indolylquinones as a Potential Therapy for Diabetes and as Candidates for Neuroprotection |