DD223450A5

DD223450A5 - Verfahren zur herstellung von benzofuranonen

Info

Publication number: DD223450A5
Application number: DD84262083A
Authority: DD
Inventors: Paul Wenk; Marcus Baumann; Werner Breitenstein
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1984-04-18
Publication date: 1985-06-12
Also published as: FI841553A0; GR81971B; FI841553A; HUT35655A; PT78444B; ES531766A0; DK202584D0; NO841582L; CH653683A5; KR840008350A; DK202584A; PT78444A; ES8602735A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der Formelworin R1 fuer Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, R2 eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusaetzlich substituiert sein kann, und ihre Salze und/oder Isomeren.

Description

Berlin, den 24.7.1984

AP C 07 D/252 083/1 63 861/18'

Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiinflammatorischer und antinociceptiver Wirkung,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise als Antiinflaramatorika und Analgetika. Weiterhin können sie angewandt werden als Lichtschutzmittel für kosmetische Zwecke.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der DD-RS 204 699 ist eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines weiteren Verfahrens zur Herstellung von Benzofuranonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Verfahrensschritte zur Herstellung von Benzofuranonen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.

-Ia-

Erfindungsgemäß werden Benzofuranone der allgemeinen Formel

A H \₌ O (Ϊ)

hergestellt, worin R^ für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, R_ eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff rest disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren.

Tautomere von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise die zu den 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo£bJfuran-Derivaten der Formel (I) im tautomeren Gleichgewicht befindlichen 2-Hydroxy-benzofb3furan-Verbindungen der Formel

-OH (I·),

wobei das Gleichgewicht hauptsächlich auf seiten der Verbindungen der Formel I liegt.

Ein aliphatischen Rest R^ ist insbesondere gesättigt und unsubstituiert und stellt in erster Linie einen Niederalkyl rest dar.

Der aromatische Ring A kann-zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, wie Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl oder gegebenenfalls verzweigtes, insbesondere zwei benachbarte C-Atome überbrückendes, 3- oder 4-gliedriges Alkylen mit 3-8 " C-Atomen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulf onyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehfach substituiert oder,bis auf R , unsubstituiert sein.

Eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe weist als solchen einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, wie Niederalkylen, Niederalkenylen oder durch jeweils Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochenes Niederalkylen bzw. Niederalkenylen ,auf, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils auch verzweigt sein können. Ferner können derartige cyclische Amine R- auch ein oder zwei ortho-anellierte Benzosysteme aufweisen. R stellt vorzugsweise jeweils 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-, Niederalkenylen-, Aza-niederalkylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen-, Thia-niederalkylen-, Aza-niederalkenylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-, Oxa- bzw. Thia-niederalkenylen-amino dar, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen auch verzweigt sein und entsprechend 4 bis 14, vorzugsweise 4 bis 7 C-Atome aufweisen kann.

Als Beispiele für derartige Reste R seien genannt: Pyrrolidin-1-yl, 2- oder 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrol-1-yl, Piperidin-1-yl, Azepin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, 2-, 3- oder 4-Imidazolin-l-yl, Oxazolidin-3-yl, 4-Oxazolin-3-yl, Thiazol'idin-3-yl, 4-Thiazolin-3-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 3-Methyl-imidazolidin-l-yl, 4-Methyl-piperazin-l-yl.

_ O

Ferner bedeutet R_ Niederalkylen- bzw. Niederalkenylen-arnino mit einem oder zwei ortho-anellierten Benzosystemen, wie Indol-1-yl, Indolin-1-yl, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Carbazol-9-yl oder ß-Carbolin-9-yl.

Vor- und nachstehend sind unter mit "nieder" bezeichneten organischen Resten oda: Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen:

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechend Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Hydroxyniederalkyl ist z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2- oder 3-Hydroxypropyl. Halogenniederalkyl ist z.B. Chlormethyl oder Trifluormethyl.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1- bzw. 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl oder Butadien-1,3-yl.

3- oder 4-gliedriges Alkylen weist insbesondere 3- bis 8 C-Atome auf und ist geradkettig, wie Tri- oder Tetramethylen, oder verzweigt, wie 2,4-Butylen, 1,4- bzw. 2,4-Pentylen oder 2-Methyl-l,3-propylen.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy und umfasst ferner entsprechende Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Keptyloxyresce.

Niederalkylthio ist z.B. Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-'Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert.-Butylthio. Niederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist z.B. Methan-, Ethan-, n-Propan- oder Isopropan-sulfinyl bzw. -sulfonyl..

Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnurraner 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Jod.

Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, sek.- oder tert.-Butyryloxy.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder tert.-Butyryl.

Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen und weist z.B. 4- bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome auf, wie Tetra-, Penta- oder Hexamethylen, ferner Heptamethylen.

Niederalkenylen weist eine oder zwei Doppelbindungen auf und ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkenylen, z.B. mit 4 bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome, wie But-2-en-l,4-ylen, Buta-1,3-dien-1,4-ylen, Pent-2-en-l,5-ylen, Penta-1,3-dien-l,5-ylen, Penta-1,4-dien-l,5-ylen, Hex-3~en-2,5-ylen oder Hexa-2,4-dien-2,4-ylen.

Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Monoaza- bzw. N'-Niederalkylmonoaza-niederalkylcn, wie 2-Aza-tetramethylen, 3-Aza-pentamethylen oder 3-Methylaza-pentamethylen.

Durch Oxa bzw. Thia unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Monooxa- bzw. Monothia-niederalkylen, wie 3-Oxa- bzw. 3-Thia-pentamethylen.

O ο « - - "ο

Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes Niederalkenylen mit einer oder zwei Doppelbindungen ist z.B. 2-Aza-buten-l-ylen, 2-Aza-buten-2-ylen, 2-Aza-buten-3-ylen, 2-Methylaza-buten-3~ylen oder 2-Aza-butadien-l,3-ylen.

Salze von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren ,mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, ζ .B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Halon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, Z.B.Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Weist der 1,2-Phenylenrest Ph als Substituenten Hydroxy auf, können entsprechende Verbindungen Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zinkoder Rupfersalze.

Isomere der Formel (I) liegen insbesondere als Stereoisomere vor. Weisen z.B. Verbindungen der Formel (I) chirale C-Atome auf, können sie als Diastereomere, Diastereomerengemische, Racemate oder in Form eines reinen Enantiomeren vorliegen.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, die sich z.B. durch Reduktion des durch Carrageenan erzeugten Pfotenödems bei der Ratte ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o. analog der von Pasquale et al., Ag. and Actions, 5, 256 (1975), beschriebenen Methode sowie im Adjuvans-Arthritis-

Modell an der Ratte ab einer Dosis von etwa 1.0 mg/kg p.o. analog L. Riesterer et al., Pharmacology, _2_, (1969), nachweisen lässt. Ausserdem hemmen.Verbindungen der.Formel (I) in vitro ab einer Konzentration von etwa 10 ju mol/1 die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure analog der von H.L. White et al., Prostaglandins, 7, 123 (1974), beschriebenen Methode.

Weiterhin weisen die Verbindungen der Formel (I) eine deutliche antinociceptive Wirkungskomponente auf, die sich z.B. aus der von L.C. Hendershot et al., J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) beschriebenen Reduktion des durch Phenyl- p-Benzochinon induzierten Writhing-Syndroms der Maus ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o. ableiten lässt.

Ferner zeigen die Verbindungen der Formel (I) die Fähigkeit, 'aus dem Bereich des UV-Spektrums die auf der Epidermis Erythreme erzeugenden Strahlen (zwischen 290 und 320 nm) zu absorbieren, während die Substanzen für die bräunend wirkenden Strahlen von etwa 320 bis etwa 400 nm durchlässig sind.

Infolgedessen lassen sich diese Verbindungen als Antiinflammatorika, (periphere) Analgecika und/oder Lichtschutzmittel-, ζ .B. für kosmetische Zwecke, verwenden.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R eine durch einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest., Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulf inyl, Niederalkansulfonyl,' Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein oder mehrfach sub-

stituiert oder,, bis auf R„, unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, und Isomeren.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Xl), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N'-Niederalkylazaniederalkylen, Aza-niederalkenylen, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. -Thia-niederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils 4- bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie mit. einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann, darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4-gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R , unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, und Tautomeren sowie Isomeren.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

¹J /⁼⁰ (Ia),

worin R Wasserstoff_oder Niederalkyl, wie Methyl, bedeutet, R jeweils 5- bis 8-gliedriges Niederalkylenamino, wie Pyrrolidin-1-yl,' Niederalkenylenamino, wie Pyrrol-1-yl oder 3-Pyrrolin-l-yl, Azaniederalkylen-amino, wie Piperazin-1-yl, N'-Niederalkylaza-niederalkylen-amino, wie 4-Methyl-piperazin-l-yl, Aza-niederalkenylen-

amino,wie Imidazol-1-yl, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, wie 3-Methyl-imidazol-l-yl, Oxa- bzw. Thia-niederalkylen-amino, wie Morpholino-4-yl oder Thiomorpholin-4-yl, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Indolin-1-yl oder Indol-1-yl darstellt und R , R sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Halogenniederalkyl, wie Trifluorraethyl, Niederalkenyl, wie 2-Propenyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio,wie Methylthio, Niederalkansulfinyl, wie Methansulfinyl, Niederalkansulfonyl, wie Methansulfonyl, Hydroxy, Halogen, wie Brom oder Chlor, Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Nitro bedeuten oder R gemeinsam mit R^ 3- oder 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, darstellen und R die vorstehend für R angegebenen Bedeutungen hat, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze sowie Tautomeren.

Die Erfindung betrifft vor allem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, R 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-amino mit 4 bis 10 C-Atomen, wie Pyrrolidin-1-yl oder 3,4-Dimethyl-pyrrolidin-l-yl, 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylen-amino mit einer oder zwei"Doppelbindungen und mit 4 bis 10 C-Atomen, wie 3-Pyrrolin-l-yl oder Pyrrol-1-yl, Monooxa-niederalkylen-amino mit 4 bis 7 C-Atomen, wie Morpholin-' 4-yl, Indolin-1-yl oder Indol-1-yl darstellt und R und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Halogen, insbesondere bis und mit Atomnunnner 35, wie Chlor oder Brom, oder R und R^ gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, bedeuten und R Wasserstoff

darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie Tautomeren.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff öder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R 1-Pyrro-lyl, 3-Pyrroliri-l-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidin-l-

yl darstellt, R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R₁ Niedera c b

alkyl"mit bis und mit 4,C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie Tautomereh.

Die Erfindung betrifft vor allem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R 1-Pyrrolyl, 4-Morpholinyl, 3-Pyrrolin-l-yl oder unverzweigtes 4-bis 6-gliedriges Alkylenamino, wie Piperidin-1-yl, darstellt, R

und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R, Wasserstoff, Niederc b

alkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt,

oder R Wasserstoff bedeutet und R und R, gemeinsam 3- bis 4-c a Jd

gliedriges Alkylen, insbesondere Tetramethylen, oder einer der

Reste R und R Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere a . b

Brom, und der andere Niederalkyl mit und bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellen, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie Tautomeren.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylenamino, insbesondere Pyrrol-1-yl, darstellt, R und R Wasserstoff bedeuten und R Niederalkyl· mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze sowie ihrer Tautomeren und Isomeren.

Die Erfindung betrifft ebenso die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen, ihre Salze,' vor allem pharmazeutisch verwendbare Salze, sowie Tautomeren, insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise indem man in einer Verbindung der Formel

I A M )-X (II),

R₂' V V

worin X einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und, wenn erwünscht ein verfahrerisgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in eine andere freie Verbindung oder in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in ihre Komponenten auftrennt.

In Hydroxy überführbare Gruppen sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen und gegebenenfalls substituierte Aminogruppen. Verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, Sulfonsäure oder organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogen-, z.B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, Cycloalkan-, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyloxy, oder Acyloxy, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Niederalkanoyloxy bzw. Benzoyloxy, z.B. Acetyloxy. Verethertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls to -hydroxyliertes Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 3-Hydroxypropyloxy,

gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder Silyloxy, wie gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, substituiertes Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethyl-, Triisopropyl-, Tri-tert.-butyl-, Isopropyl- ' dimethyl-, tert.-Butyl-dimethyl-, Triphenylmethyl-dimethy.l- oder Tribenzyl-silyloxy, Phenyl-niederalkyl-silyloxy,, z.B. tert.-Butyldiphenyl-silyloxy, Niederalkylen-niederalkyl-silyloxy, z.B. Tetramethylen-isopropyl-silyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, substituiertes Triphenyl-silyloxy. Unter veräthertem Mercapto ist beispielsweise, gegebenenfalls OJ -Mercapto aufweisendes Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Aethylthio, 2-Mercaptoäthylthio oder 3-Mercaptopropylthio, ebenso gegebenenfalls substituiertes Phenylthio zu verstehen. Als gegebenenfalls substituiertes Amino ist beispielsweise aliphatisch disubstituiertes Amino, wie Diniederalkyl- oder Alkylen- bzw. Aza-, Oxa- oder Thio-alkylenamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder Thiomorpholino, oder Niederalkoxycarbonylamino, wie Aethoxycarbonylamino, zu nennen.

Die Durchführung der verfahrensgemässen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe-bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden, auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungsbzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.

Die Ueberführung von X in die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse oder Säurebehandlung. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter neutralen oder (mild)-sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie der äquimolekularen Menge einer Mineralsäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfon- oder Carbonsäure, wie einer Alkan- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäure oder einer Niederalkansäure, z.B. von p-Toluolsulfon-

säure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure, oder indem man das Zwischenprodukt II als Salz, z.B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, einsetzt. Erforderlichenfalls arbeitet man in Anwesenheit weiterer Hilfsmittel, z.B. von Puffersystemen, ausgehend von Thioäthern II ferner von Schwermetallsalzen oder oxidierenden Mitteln bzw. ausgehend von N-unsubstituierten Enaminen II ferner von salpetriger Säure. Geeignete Schwermetallsalze sind dabei beispielsweise Silber-, Quecksilber- oder Kupfersalze, geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise oxidierende Schwermetallverbindungen, wie Kupfer-II-, Eisen-III-, Chrom-VI-, Mangan-IV- und Mangan-VII-verbindungen, insbesondere Oxide oder Chloride, Halogene, wie Chlor oder Jod, oder Acetate bzw. Halogensauerstoffsäuren oder deren Salze. Die Säurebehandlung erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie einem Halogenwasserstoff, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff, oder einer Lewissäure, wie einer koordinativ ungesättigten Zink-, Bor-, Aluminium- oder Antimonverbindung, vorzugsweise eines entsprechenden Halogenides, z.B. von Bortribromid, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. in Dichlormethan, oder einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Dabei bilden sich wahrscheinlich instabile Komplexe oder Additionsverbindungen, die bei Feuchtigkeitszutritt bzw. bei der Aufarbeitung hydrolytisch das Endprodukt der Formel I freisetzen. Die Silyloxyreste X können zudem in Gegenwart von gegebenenfalls komplexen Fluoriden, wie Ammoniumfluoriden, insbesondere Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid, ferner Alkalimetallfluoriden, z.B. Kaliumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Tetrafluoroboraten, z.B. Lithium- oder Triphenylmethyl-tetrafluoroborat, in Hydroxy übergeführt werden.

Bei diesen Umsetzungen wird üblicherweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise zwischen etwa 0° und etwa 150°C bzw., bei Verwendung von Lewissäuren, zwischen etwa -40° bis etwa +25⁰C, gearbeitet.

Bevorzugte Silyloxyreste X sind beispielsweise Triisopropyl-, Tri tert.-butyl- oder Triphenyl-silyloxyreste, ferner Tert.-butyldimethyl-silyloxy. .

Die Zwischenprodukte II werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

I A Il )-X (V)

V V

in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel Y-,-A-,-Y₂, worin Y, und Y unabhängig voneinander gegebenenfalls verestertes Hydroxy, wie Halogen, bedeuten und A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit einem 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofurah oder mit 1,4-Dioxobutan umsetzt. Das Ausgangsmaterial V ist beispielsweise erhältlich, indem man in einer Verbindung der Formel

A Π -=X^r (VI)

(R)/W

worin R eine Aminoschutzgruppe, z.B. Benzyl oder Methoxybenzyl, und X' Oxo, Thioxo oder Imino ist, X' in X, beispielsweise Oxo mittels eines Diniederalkylsul.fats in Niederalkoxy oder mittels eines SiIylierungsmittels in Silyloxy, überführt und die Schutzgruppe R abspaltet, Benzyl z.B. durch katalytische Hydrierung und p-Methoxybenzyl z.B. mittels Trifluoressigsäure.

Unter den Umfang der Formel VI fallende Verbindungen der Formel

β „ "' O . O O " ο

R R₁Ι" ί

I ι* /^=χΙ

worin R Methyl bedeutet und R , R^ und R jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl oder R und R^ gemeinsam 3- bzw. 4-gliedriges

3. D

Alkylen darstellen und R die vorstehende Bedeutung hat und X' für Oxo steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

R_u R CH. ,b ,a 3

CH—CH .·n—/ V \

\h )·^{=ο (VIb)}

. . ty v

welche bekannt oder wie nachstehend beschrieben herstellbar sind, mit Aminen der Formel (R) NH (VIc) oder deren Säureadditionssalzen umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. in der Schmelze oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 8O⁰C bis etwa 20O⁰C. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise höher siedende Kohlenwasserstoffe, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylole. Die Amine der Formel (VIc) werden insbesondere als Säureadditionssalze, z.B. vorteilhaft als Benzoate, eingesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIb), worin R Wasser-

cL

stoff bedeutet, geht man von Verbindungen der Formel

(VId)

aus, die gegebenenfalls im aromatischen Teil substituiert sind und worin A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, und setzt diese mit Fumarsäure, Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid in Gegenwart einer Base um, wobei als Basen anorganische oder organische Basen in Frage kommen. Anorganische Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide oder -hydride, wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder'Natrium- oder Kaliumhydrid. Als organische Amine werden beispielsweise tertiäre Amine, wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin oder Tri-n-butylamin, oder cyclische Amine, wie Pyridin, Picolin, Chinolin oder Lutidin verwendet.

Die auf diesem Wege zunächst erhältlichen freien Verbindungen werden durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in die Verbindungen der Formel

l] I A^W (VIe),

0*V\h

I J

HOOC-CH-CH-COOH

übergeführt. Diese werden im weiteren Reaktionsverlauf, gegebenenfalls in Gegenwart einer der vorstehend genannten Basen, mit Verbindungen der Formel R -CH = C(IL)-CO-CH-R (VIf) zu Verbindungen der Formel

(VIg)

R -CH₀-C-CH-CH-·

^{c 2} ι

CH-COOH

η χ, ' ο ο * ° , ο ν λ C C. : ? ο * β ' ,>

umgesetzt, die im nächsten Reaktionsschritt durch Erhitzen, z.B. auf Temperaturen zwischen 80 und 16O⁰C, unter .Decarboxylierung in Verbindungen der Formel

> 73

R -CH-C-CH-C c 2 ,

=0

übergeführt werden. Die thermische Ueberführung von Verbindungen der Formel (VIg) in Verbindungen der Formel (VIh) wird beispielsweise in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, einem Xylol oder Chlorbenzol, oder in einer Niederalkancarbonsäure, wie Eisessig, durchgeführt. Anschliessend werden die Verbindungen der Formel (VIh) zu Verbindungen der Formel (VIb) hydrolysiert. Die Hydrolyse wird beispielsweise in wässrigem oder wässrig-organischem Medium vorgenommen. Als organische Lösungsmittel eignen sich vor allem hochsiedende polare Lösungsmittel, wie Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dialkylamide, z.B. N,N-DimethyIformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetarnid, oder cyclische Amide, wie N-Methylpyrrolidon. Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise mit 'Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, wobei als anorganische Säuren Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und als organische Säuren Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, wie Methanoder p-Toluolsulfonsäure, oder gegebenenfalls substituierte Alkancarbonsäuren, wie Eisessig, in Betracht kommen.

- 17 - .

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIb)> worin R von Was-

cL

serstoff verschieden ist, geht man von Verbindungen der Formel (VId) aus und setzt diese zunächst mit Verbindungen der Formel (VIf) und •anschliessend mit Fumarsäure, Maleinsäure oder insbesondere mit Maleinsäureanhydrid zu Verbindungen der Formel (VIg) um, 'die wiederum, wie vorstehend beschrieben, weiter zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIb) weiterreagieren.

Man kann aber auch eine Verbindung der Formel II herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

I All ' (VII) γ

worin Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, veräthertes Hydroxy oder Mercapto oder gegebenenfalls substituiertes Amino bedeutet, wobei diese Gruppen beispielsweise die für X angegebenen Bedeutungen haben, unter cyclisierenden Bedingungen und Abspaltung eines Aequivalents H-Y ringschliesst, beispielsweise unter Erwärmen in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls unter Zusatz von Schwermetall-, wie Kupfer- oder Nickelsalzen. Entsprechend wird Y ein leichter abspaltbarer Rest als X sein. Verbindungen VII werden vorzugseise in situ hergestellt, indem man aus einer entsprechenden Verbindung der Formel

R I¹

.A/ T ^x

i ^A "J _Y ' (viii)

worin R eine Hydroxyschutzgruppe, z.B. Benzyl, ist, R in üblicher Weise, Benzyl z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Raney-Nickel, abspaltet. Ausgangsstoffe VIII

e ',. ./ O ο

können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

_A CH -Hai

Tan (ix) /% /\

R₂ · OR

zunächst durch Behandeln mit Magnesium in das Halogenmagnesium derivat überführt und dieses mit Schwefelkohlenstoff und anschliessend mit 2 Aequivalenten Methyljodid umsetzt oder eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel Li-C(X)(X)-Y (X) zur Reaktion bringt und anschliessend ein Aequivalent H-X eliminiert.

Man kann eine Verbindung der Formel VIII ebenfalls herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

J A Π (XI)

R/ V \)r

in üblicher Weise mit einer Verbindung der Formel

Z₁-CH(X)-Y (XIIa) bzw. Z₂=C(X)-Y (XIIb),

worin Z Lithium oder eine Dialkoxy- oder Diphenoxyphosphonogruppe, z.B. (C H 0) P(=0)-, und Z eine Phosphorylidgruppe, z.B. (C H) P= bedeuten, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und, falls Z^ der Formel XIIa für Lithium steht, aus der entsprechenden intermediär gebildeten Zwischenverbindung ein Aequivalen Wasser abspaltet.

Zu Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, kann man beispielsweise gelangen, indem man ein Phenol der Formel

» O r. ο' O O * ° ο i Ο5β O' TOO *Q * "9 . 'O

- 19 -

i A H (XIIIa)

unter .alkylier.enden Bedingungen mit einer Verbindung der Formel HaI-CH -CO-R. (XIIIb) umsetzt, in der' so erhältlichen Verbindung der Formel

I A fl O=C-R₁ (XIV)

die Nitrogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe überführt und anschliessend z.B. in Gegenwart einer starken Säure, z.B. konzentrierten Salzsäure, eine Cyclisierung zu dem entsprechenden 6-Amino-benzofuran durchführt. Im nächsten Reaktionsschritt erfolgt die Ueberführung der Aminogruppe in R . So wird beispielsweise der Pyrrolring R durch Umsetzung mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in Gegenwart einer Säure gebildet. Die so erhältlichen Verbindungen der Formel

I A N Π (XV)

· 0

können anschliessend durch Halogenierung, z.B. mit N-Bromsuccinimid, in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

Zwischenprodukte II, worin X Niederalkoxycarbonylamino ist, erhält man beispielsweise, indem man eine entsprechende Benzofuran-2-carbonsäure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt, dieses mit Natriumazid zum Säureazid umsetzt und dieses in einem Niederalkanol erhitzt.

Eine erfindungsgemäss oder auf anderen Wegen erhältliche Verbin-. dung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Weist der aromatische Ring als Substituenten ein Wasserstoffatom auf, so kann dieses mit Hilfe eines Halogenierungsmittel in üblicher Weise durch ein Halogenatom ersetzt werden, bzw. mittels Hypobromsäure, Acylhypobromiten oder anderen organischen Bromverbindungen,z.B. N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin, 2,4,4,6-Tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on oder Chlorierung z.B. mit N-Chlorsuccinimid oder vor allem mit elementarem Chlor.

Ferner kann der Benzoteil des Ringsystems beispielsweise mit einem Niederalkanol bzw. einem Niederalkylhalogenid oder einem Phosphorsäureniederalkylester in Gegenwart von Lewis-Säuren alkyliert werden (Friedel-Crafts-Alkylierung). In einer Verbindung der Formel (I), worin der aromatische Ring A Brom enthält, kann beispielsweise das Brom durch Umsetzung mit einem Niederalkylbromid in Gegenwart eines Alkalimetalls durch Niederalkyl ersetzt werden.

Enthält der aromatische Ring A als Substituenten ein Wasserstoffatom, so kann dieses in an sich bekannter Weise durch eine Acylgruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Friedel-Crafts-Acylierung durch Umsetzung eines reaktiven funktionellen Acylderivates, wie eines Halogenids oder Anhydrids, einer organischen Carbonsäure in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminium-, Antimon (III)- oder (V)-, Eisen (III)-, Zink (Il)-chlorid oder Bortrifluorid.

Enthält der aromatische Ring A als Substituenten Hydroxy, so lässt sich diese nach an sich bekannter Weise verethern. Die Umsetzung mit .einer Alkoholkomponente, z.B. mit einem Niederalkanol, wie Ethanol, in Gegenwart von Säuren, z.B. Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder von Dehydratisierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, führt zu Niederalkoxy. Umgekehrt kann man Ether in Phenole spalten, indem.

man die Etherspaltung mittels Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoff säure, wie Bromwasserstoffsäure, oder wie Lewissäuren, z.B. Halogeniden von Elementen der 3. Hauptgruppe, wie Bortribromid, oder mittels Pyridin-hydrochlorid oder Thiophenol durchführt.

Weiter lässt sich Hydroxy in Niederalkanoyloxy umwandeln, beispielsweise durch Umsetzung mit einer gewünschten Niederalkancarbonsäure, wie .Essigsäure_;oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie eine Prctonsäure, z.B. Chlor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder einer Benzolsulfonsäure, in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Etherat, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Umgekehrt kann verester.tes Hydroxy, z.B. durch Basen-Katalyse, zu Hydroxy so.lvolysiert werden.

Falls der Ring A durch Niederalkylthio substituiert ist, kann man diesen auf übliche Weise zu entsprechendem Niederalkansulfiny1 bzw. -sulfonyl oxidieren. Als geeignetes Oxidationsmittel .für el i υ Oxidation zur SuIfoxidstufc kommen beispielsweise anorganische»Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren,^z.B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie entsprechende Percarbon- oder Persulfonsäuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- bzw. Perbenzoesäure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.B. Gemisch aus Wasserstoffperoxid mit Essigsäure, in Betracht.

Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Tr iflucressigsäure, oder Uebergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der Nebengruppen, z.B. Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° bis etwa +10O⁰C, durchgeführt. Die Oxidation zur Sulfonstufe kann man auch mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff bei tiefen Temperaturen entsprechend durchführen, ebenso wie die direkte Oxidation des Nieder-

ο ο β ο ο ο ο _ο ^β ο ο -

alkylthio zum Niederalkansulfonyl. Jedoch setzt man hierbei üblicherweise das Oxidationsmittel im Ueberschuss ein.

Wasserstoff R kann beispielsweise durch Alkylierung, z.B. mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol der Formel R-OH, z.B. einem, entsprechenden Halogenid oder einem Sulfonyloxy-Derivat, insbesondere in Gegenwart einer starken Base, in Alkyl R übergeführt' werden. Die Alkylierung kann auch z.B. durch eine vorgelagerte Substitution von Wasserstoff R durch Halogen und anschliessende Umsetzung mit Metallverbindungen der Formel R-Me erfolgen wobei Me z.B. für ein Alkalimetall, Erdalkalimetallhalogenid oder Li-Cu steht.

•Enthalten die Verbindungen der Formel (I) ungesättigte Reste, wie Niederalkenyl oder Niederalkenylengruppierungen, können diese in an sich bekannter Weise in gesättigte Reste überführt werden. So erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart \on Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z.B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z.B. Oxide, geeignet, sind wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z.B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und etwa 100 at. und bei Temperaturen zwischen etwa -80° bis etwa 200⁰C, vor allem zwischen Raumtemperatur und etwa 100⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Niederalkanol, z.B. Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, einem Ether, z.B. Dioxan, oder einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure.

Umgekehrt können in cyclischen Systemen R„ eine oder mehrere Mehrfachbindungen eingeführt werden. Hierzu verwendet man geeignete Dehydrierungsmittel, beispielsweise Nebengruppenelemente, vorzugsweise solche der VIII Nebengruppe des Periodensystems, z.B. Palladium oder Platin, oder entsprechende Edelmetallderivate, z.B. Ruthenium-triphenylphosphid-chlorid, wobei die Mittel auf geeigneten Träger-

materialien aufgezogen sein können. Weitere bevorzugte Dehydrierungsmittel sind beispielsweise Chinone, wie p-Benzochinone, z.B. Tetrachlor-p-benzochinon oder 2,3~Dichlor-5,ö-dicyäno-p-benzochinon, oder wie Anthrachinone, Phenanthren-9,10-chinon. Fener können N-Halogensuccinimide,. wie N-Chlorsuccinimid, Manganverbindungen, wie Bariummanganat oder Mangandioxid, und Selenderivate, wie Selendioxid oder Diphenylselenium-bis-trifluoracetat, verwendet werden.

Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder

einem geeigneten Ionenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die neuen Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in-Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisornerengemische oder Racematgeraische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt

werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Oberführung in diastereomere Salze oder Ester, . z. B. durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z« B, auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes bzw, Derivats verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugs-r weise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen ". führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell .für die Herstellung der Verbindungen der Formel I entwickelt wurden, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden eben-

-' 24a -

falls einen Gegenstand der Erfindung, wobei R., R₉ und A die für die Jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Ausfphrunpsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken, Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1: Eine Lösung von 2,41 g (10,0 rni-lol) 3,5-Dimethyl-2-methoxy-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran in 5 ml abs. Dioxan wird mit 20 ml einer ca. 0,75 molaren Bromwasserstoff-Lösung in abs. Dioxan versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. ümkristallisation aus Dibutylether ergibt 3,5-Dimethyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzo£uran-2(3H)-on vom Smp. 61-63°.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermass'en hergestellt werden: 59 g 4-Methyl-3-(2-methyl-3-oxo-butyl)-maleinsäureanhydrid und 240 g Dibenzylammoniumbenzoat werden in 1000 ml Benzol am Wasserabscheider 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene OeI kristallisiert aus Isopropylether. Man erhält so das 2-(4-Dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-propionsäure-dibenzylamid vom Smp. 14O-141°C.

20 g 2-(4-Dibenzylamino-2-hydroxy-5-methy1-phenyl)-propionsäure-dibenzylamid werden in 40 ml 2n-Salzsäure und 40 ml Eisessig 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und ln-Natronlauge verteilt. Durch Ansäuern auf pH 1 mit Salzsäure und Extrahieren mit Ether erhält man die 2-[4-Dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-propionsäure, die zur Reinigung in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert wird. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 174-175°C. 5 g davon werden in 50 ml Ether gelöst und mit 6 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 30 Minuten wird vom gebildeten Harnstoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält so das 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 122-123°C.

Zu einer Lösung von 3,57 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-

- 26 benzofuran-2(3H)-on in 45 ml abs. Aceton werden 1,53 g (12,0 mMol) Dimethylsulfat und 1,65 g (12,0 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/ Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran vom Smp. 130-132°.

3,71 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 370 mg Palladium auf Kohle (5 %) bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 6-Amino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran vom Srap. 132-134°.

1,91 g (10,0 mMol) 6-Amino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran werden in 20 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,6 g (20,0 mMol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran und 1,4 ml 37 %iger Salzsäure versetzt. Nach 30 Minuten wird mit Methylenchlorid verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die- organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/ Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 3,5-Dimethyl-2-rnethoxy-6- ' (pyrrol-l-yl)benzofuran vom Smp. 72-74°.

Beispiel 2: Eine Lösung von 2,41 g (10,0 mMol) 3,5~Dimethyl-2-methoxy-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran in 25 ml abs. Methylenchlorid wird mit Aceton/Trockeneis auf -7O⁰C gekühlt und während 5 Minuten tropfenweise mit 5 ml einer 2,0-molaren Bortribromid-Lösung in abs. Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird noch 15 Minuten unter Kühlung weitergerührt, dann mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

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getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel-mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus Dibutylether ergibt 3,5-Dimethyl-6-(pyrrol-l-

yl)-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 61-63°C.

Beispiel 3: Ein Gemisch aus 1,9 g (5,9 mMol) Quecksilber(II)-acetat und 30 ml Trifluoressigsäure wird mit 1,3 g (4,2 mMol) 2-Brom-3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend Stunden bei 5°C gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand zunächst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 6 N Salzsäure versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rückstand wird mit Petroläther/Aether an Kieselgel chromatographiert. Es resultiert 3,5-Dimethyl-6-morpholino-2(3H)-benzofuranon vom Smp. 1O3-1O4°G.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 61,25 g (0,.4 Mol) 4-Methyl-3-nitrophenol, 60,8 g (0,44 Mol) gemahlenem Kaliumcarbonat, 39,9 g (0,267 Mol) Natriumiodid und 900 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur unter Rühren während 30 Minuten 40,7 g (0,44 Mol) Chloraceton getropft. Nach weiteren 3 Stunden bei Raumtemperatur wird genutscht und der Rückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen. Die organische Lösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der nach dem Trocknen und Entfernen des Methylenchlorids verbleibende Rückstand wird mit Petrolether/Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert. Nachfolgende Umkristallisation aus Methylenchlorid/Petrolether ergibt l-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-2-propanon vom Smp. 84-86°C.

Ein Gemisch aus 96,2 g (0,46 Mol) l-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-2-propanon, 10 g 5 % Pd/C und 960 ml Dioxan wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand

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wird in 2,5 1 Ethanol aufgenommen, mit 400 ml konz. Salzsäure versetzt und während 30 Stunden am Rückfluss gekocht.- Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt, mit 6 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether ausgezogen.

Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird"mit Methylenchlorid/Aceton an Kieselgel chromatögraphiert. Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Petrolether ergibt 6-Amino-3,5-dimethylbenzofuran vom Smp. 64-65°.

Ein Gemisch aus 22,8 g (0,141 Mol) 6-Amino-3,5-dimethylbenzofuran, 65,8 g (0,283 Mol) 2,2'-Dibrom-diethylether, 36,1 g (.0,27.9 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin und 210 ml Ethanol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach dem Entfernen des Ethanols im Vakuum erhaltene -Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt mit Petrolether/Ether an Kieselgel chromatographiert. Der Ueberschuss an 2,2'-Dibromdiethylether wird am Wasserstrahlvakuum über eine Vigreux-Kolonne entfernt und der Rückstand mittels Fest-

_2 körperdestillation (110-115V4-10 tor'r) gereinigt. Man erhäl 3,5-Dimethyl-o-morpholino-benzofuran vom Smp. 69-70°.

Ein Gemisch aus 2,3 g (0,01 Mol) 3,5-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran und 65 ml 95 prozentiges tert.-Butanol wird während 5 Minuten portionenweise mit 2,1 % (0,015 Mol) N-Brom-succinimid versetzt und anschliessend während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei 30°C im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid) und Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Aether/Petroläther ergibt 2-Brom-3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran· vom Smp. 95-97⁰C.

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Beispiel 4: In analoger Weise wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben kann man ferner herstellen:

3-Methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 118-121°C; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 101-103⁰C; _J3-Methyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 78-8O°C; 6-(Hexahydroazepin-l-yl)-3-methy1-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 57-59⁰C; 3,5-Dimethyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 67-69°C; 3,5-Dimethyl-6--morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 108-109°C; 3,4-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 95-96°C; '

5-Chlor-3-methyl'-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 103-105°C. 5-Chlor-3-methyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 112-113⁰C; 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3-H)-on, Smp. 6O-62°C; 5-Brom-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-10O⁰C; 5-Brom-3-methyl-6(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 73-75°C; 5-Brom-3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 146-149°C; 5-Chlor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 129-131⁰C; 6-(4-Morpholino)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 153-155°C; 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 100-101⁰C;

3,5-Dimethyl-6-(hexahydroazepin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 58-6O°C; 3,5-Dimethyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 61-63°C;

5-Ethyl-3-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, OeI; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-4,5-tetramethylen-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-101⁰C;

3,5-Dimethyl-6-(3-pyrrolin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp.68-69⁰C; 3,5-Dimethyl-6-(indolin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on; K = 220⁰C; 3,5-Dimethyl-6-(indol-l-yl)-benzofuran-2-(3H)-on; K = 220°C;

DU j \J\J J.

3,5-Dimethyl-6-(cis-3,4-dimethyl-pyrrölidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, ^K _Po,ooi^{= 210}°^c'

3,5-Dimethyl-6-(trans-3,4-dimethyl-pyrrölidin-l-yl)-benzofuran-2-(3H)-on, Smp. 1O4-1O5°C;

3,5-Dimethyl-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 94-95°C.

Claims

- 30 - Erfindunqsanspruch

¹ ' ο
ο „ ί»

- 33 -

fa *1
R., Ii

^Rc

worin R. Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₂ jeweils 5- bis Bgliedriges Niederalkylenamino, Niederalkenylenamino, Aza-niederalkylen-amino, N'-Niederalkyl· aza-niederalkylen-amino, Aza-niederalkenylen-amino, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, Oxa- bzw. Thianiederalkylen-amino, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Indolin-1-yl oder Indol-1-yl darstellt und R , R, sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl oder Nitro bedeuten oder R gemein-

sam mit R, 3- oder 4gliedriges Alkylen darstellen und R die vorstehend für R angegebenen Bedeutungen hat, oder deren Salze herstellt.

1. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der allge meinen Formel

worin R. für.'Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, Rp eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren, gekennzeichnet dadurch, daß man in einer Verbindung der Formel

^Aii /-χ · (id.

^R2

worin X einen in Hydroxy Qberführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und, wenn erwünscht,, ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in eine andere freie Verbindung oder in ein.Salz überführt und/oder gewünschten falls ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in ihre Komponenten auftrennt.

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2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II, worin X eins veresterte Hydroxygruppe, eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, oder einem Salz davon ausgeht.

3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II, worin X Niederalkoxy ist, oder einem Salz davon ausgeht.

4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Mineralsäure oder einer Lewissäure behandelt,

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin X für Halogen steht,

7. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II, worin X für Halogen steht, mit einer Säure und einem Schwermetallsalz behandelt,

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel (I), worin R. Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R₂ eine durch einen zwei-

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wertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R₂, unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt.

9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₂ eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N¹-Niederalkylaza-niederalkylen, Aza-niederalkenylen, N¹-Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. Thianiederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils 4- bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie-mit einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann, darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulf inyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R₂, unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt,

10, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel¹¹

11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel (Ia), worin

R. Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R₂ 1-Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidin-1-yl darstellt, R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer *35 darstellt oder deren Salze herstellt.

12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch- daß man Verbindungen der Formel (Ia), worin

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R. Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R₂ 5- bis 3gliedriges Niederalkenylenamino darstellt, R und R Wasserstoff bedeuten und R, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man 3,5-Dimethyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on oder ein Salz davon herstellt.