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PATENTAN SPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der allgemeinen Formel
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worin R1 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, Reine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und gegebenenfalls ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin X eine veresterte Hydroxygruppe, eine verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, oder einem Salz davon ausgeht.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin X Niederalkoxy ist, oder einem Salz davon ausgeht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Mineralsäure oder einer Lewissäure behandelt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R2 eine durch einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/ oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N'-Niederalkylaza-niederalkylen Aza-niederalkenylen, N' Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. Thianiederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw.
Niederalkenylen jeweils 4 bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie mit einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann, darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4-gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2 unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Rijeweils 5 bis 8-gliedriges Niederalkylenamino, Niederalkenylenamino,
Aza-niederalkylen-amino, N'-Niederalkylaza-niederalkylen amino,Aza-niederalkenylen-amino, N'-Niederalkylaza-nie deralkenylen-amino, Oxa- bzw.
Thia-niederalkylen-amino, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Indolin- l-yl oder Indol-l-yl darstellt und Ra, Rb sowie Rc unabhängig voneinander Was serstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogennieder alkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nieder alkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen,
Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl oder Nitro bedeuten oder Ra gemeinsam mit Rb 3- oder 4-gliedriges Alkylen dar stellen und Rc die vorstehend für Rc angegebenen Bedeutun gen hat, oder deren Salze herstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C Atomen bedeutet, R2 1-Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrolidin I-yl oder Piperidin-1-yl darstellt, Ra und Rjeweils Wasser stoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 darstellt oder deren Salze herstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R2 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylenamino darstellt, Ra und Rc Wasserstoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 5-Dimethyl-6-(pyrrol- 1 -yl)-ben- zofuran-2(3H)-on oder ein Salz davon herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der allgemeinen Formel
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worin R1 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, R2 eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren.
Tautomere von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise die zu den 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]furan-Derivaten der Formel (I) im tautomeren Gleichgewicht befindlichen 2-Hydroxy-benzo[b]furan-Verbindungen der Formel
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Ein aliphatischer Rest R1 ist insbesondere gesättigt und unsubstituiert und stellt in erster Linie einen Niederalkylrest dar.
Der aromatische Ring A kann zusätzlich durch einen aliphatischen Rest. wie Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl oder gegebenenfalls verzweigtes, insbesondere zwei benachbarte C-Atome überbrückendes, 3- oder 4-gliedriges Alkylen mit 3-8 C-Atomen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und!oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert sein.
Eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe weist als solchen vorzugsweise einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, wie Niederalkylen, N iederalkenylen oder durch jeweils Aza, N Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochenes Niederalkylen bzw. Niederalkenylen, auf, wobei Niederalkylen bzw.
Niederalkenylen jeweils auch verzweigt sein können. Ferner können derartige cyclische Amine R2 auch ein oder zwei ortho-anellierte Benzosysteme aufweisen. R. stellt vorzugsweise jeweils 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-, Niederalkenylen-, Aza-niederalkylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkylen-, Oxaniederalkylen-, Thia-niederalkylen-, Aza-niederalkenylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-, Oxa- bzw. Thia-niederalkenylen-amino dar, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen auch verzweigt sein und entsprechend 4 bis 14, vorzugsweise 4 bis 17 C-Atome aufweisen kann.
Als Beispiele für derartige Reste R2 seien genannt: Pyrro lidin-l-yl, 2- oder 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrol-l-yl, Piperidin-1-yl, Azepin-l-yl, Imidazolidin-l-yl, 2-, 3- oder oder4-Imidazolin-l-yl, Oxazolidin-3-yl, 4-Oxazolin-3-yl, Thiazolidin-3-yl, 4-Thiazolidin-3-yl, Piperazin- 1 -yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin4-yl, 3-Methyl-imidazolidin- 1 -yl, 4-Methyl-piperazin- 1 -yl.
Ferner bedeutet R2 Niederalkylen- bzw. Niederalkenylenamino mit einem oder zwei ortho-anellierten Benzosystemen, wie Indol-l-yl, Indolin-l-yl, lsoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Carbazol-9-yl oder p-Carbolin-9-yl.
Vor- und nachstehend sind unter mit nieder bezeichneten organischen Resten oder Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechend Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.
Hydroxyniederalkyl ist z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxy- ethyl oder 2- oder 3-Hydroxypropyl. Halogenniederalkyl ist z.B. Chlormethyl oder Trifluormethyl.
Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1- bzw. 2-Propenyl, 1-, 2oder 3-Butenyl oder Butadien- 1 ,3-yl.
3- oder 4-gliedriges Alkylen weist insbesondere 3- bis 8 C Atome auf und ist geradkettig, wie Tri- oder Tetramethylen, oder verzweigt, wie 2,4-Butylen, 1,4- bzw. 2,4-Pentylen oder 2-Methyl- 1 ,3-propylen.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. Butyloxy und umfasst ferner entsprechende Pentyloxy-, Hex yloxy- oder Heptyloxyreste. Niederalkylthio ist z.B. Methyl-,
Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl oder tert.-Butylthio.
Niederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist z.B. Methan-, Eth an-, n-Propan- oder Isopropan-sulfinyl bzw. -sulfonyl.
Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Jod.
Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, sek.- oder tert.-Butyryloxy.
Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder tert.-Butyryl.
Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen und weist z.B. 4 bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome auf, wie Tetra-, Penta- oder Hexamethylen, ferner Heptamethylen.
Niederalkenylen weist eine oder zwei Doppelbindungen auf und ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkenylen, z.B. mit 4 bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome, wie But-2-en- 1 ,4-ylen, Buta- 1 ,3-dien- 1 ,4-ylen, Pent-2-en- 1 ,5-ylen, Penta- 1 ,3-dien-
1 ,5-ylen, Penta-l ,4-dien-1 ,5-ylen, Hex-3-en-2,5-ylen oder Hexa-2,4-dien-2,4-ylen.
Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes
Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Monoaza- bzw. N'
Niederalkylmonoaza-niederalkylen, wie 2-Aza-tetramethylen, 3-Aza-pentamethylen oder 3-Methylaza-pentamethylen.
Durch Oxa bzw. Thia unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Monooxa- bzw. Monothia-niederalkylen, wie 3-Oxabzw. 3-Thia-pentamethylen.
Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes
Niederalkenylen mit einer oder zwei Doppelbindungen ist z.B. 2-Aza-buten- 1 -ylen, 2-Aza-buten-2-ylen, 2-Aza-buten-3- ylen, 2-Methylaza-buten-3-ylen oder 2-Aza-butadien 1 ,3-ylen.
Salze von Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B.
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäu ren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalk ancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesät tigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B.
Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Weist der 1,2-Phenylenring A als Substituenten Hydroxy auf können entsprechende Verbindungen Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze.
Isomere der Formel (I) liegen insbesondere als Stereoiso mere vor. Weisen z.B. Verbindungen der Formel (I) chirale C
Atome auf. können sie als Diastereomere, Diastereomerenge mische, Racemate oder in Form eines reinen Enantiomeren 'vorliegen, während die Tautomeren der Formel (I') z.B. geo metrische Isomere, z.B. E/Z-Isomere, bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle phar makologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, die sich z.B.
durch Reduktion des durch Carrageenin erzeugten Pfoten ödems bei der Ratte ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o.
analog der von Pasquale et al., Ag. and Actions, 5, 256 (1975), beschriebenen Methode sowie im Adjuvans-Arthritis
Modell an der Ratte ab einer Dosis von etwa 1,0 mg/kg p.o.
'analog L. Riesterer et al., Pharmacology, 2, (1969), nachwei sen lässt. Ausserdem hemmen Verbindungen der Formel (I) in vitro ab einer Konzentration von etwa 10 11 mol/l die Pro staglandinsynthese aus Arachidonsäure analog der von H.L.
White et al., Prostaglandins,7,123 (1974), beschriebenen Methode.
Weiterhin weisen die Verbindungen der Formel (I) eine deutliche antinociceptive Wirkungskomponente auf, die sich z.B. aus der von L.C. Hendershot et al., J. Pharmacol. exp.
Therap. 125, (1959) beschriebenen Reduktion des durch Phenyl-p-Benzochinon induzierten Writhing-Syndroms der Maus ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o. ableiten lässt.
Ferner zeigen die Verbindungen der Formel (I) die Fähigkeit, aus dem Bereich des UV-Spektrums die auf der Epidermis Erythreme erzeugenden Strahlen (zwischen 290 und 320 nm) zu absorbieren, während die Substanzen für die bräunend wirkenden Strahlen von etwa 320 bis etwa 400 nm durchlässig sind.
Infolgedessen lassen sich diese Verbindungen als Antiinflammatorika, (periphere) Analgetika und/oder Lichtschutzmittel, z.B. für kosmetische Zwecke, verwenden.
Die Erfindung betrifft beispielsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R2 eine durch einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, und Isomeren.
Die Erfindung betrifft beispielsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N'-Niederalkylaza-niederalkylen, Aza-niederalkenylen, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. Thia-niederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils 4bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie mit einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann.
darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4-gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, und Tautomeren sowie Isomeren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von
Verbindungen der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, be deutet, R2jeweils So bis 8-gliedriges Niederalkylenamino, wie
Pyrrolidin-l-yl, Niederalkenylenamino, wie Pyrrol-l-yl oder 3-Pyrrolin- 1-yl, Aza-niederalkylen-amino, wie Piperazin-l-yl,
N'-Niederalkylaza-niederalkylen-amino, wie 4-Methyl-piper- azin-l-yl, Aza-niederalkenylen-amino, wie Imidazol-1-yl, N'
Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, wie 3-Methyl-imida zol-l-yl, Oxa- bzw.
Thia-niederalkylen-amino, wie Morpholino-4-yl oder Thiomorpholin-4-yl, Isoindol-2-yl, Isoindolin
2-yl, Indolin-l-yl, oder Indol-1-yl darstellt und R,, Rb sowie Rc unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Niederalkenyl, wie 2-Propenyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Niederalkansulfinyl, wie Methansulfinyl, Niederalkansulfonyl, wie Methansulfonyl, Hydroxy, Halogen, wie Brom oder Chlor, Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Nitro bedeuten oder Ra gemeinsam mit Rb 3- oder 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, darstellen und Rc die vorstehend für Rc angegebenen Bedeutungen hat, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, R2 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-amino mit 4 bis 10 C Atomen, wie Pyrrolidin-1-yl oder 3,4-Dimethyl-pyrrolidin 1 -yl, 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylen-amino mit einer oder nvei Doppelbindungen und mit 4 bis 10 C-Atomen, wie 3-Pyrrolidin-1-yl oder Pyrrol- 1-yl, Monooxa-niederalkylenamino mit 4 bis 7 C-Atomen, wie Morpholin-4-yl, Indolin I-yl oder Indol-l-yl darstellt und Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Halogen, insbesonder bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor oder Brom,
oder Ra und Rb gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, bedeuten und Re Wasserstoff darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, Rr l-Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrolidin I-yl oder Piperidin-l-yl darstellt, Ra und Rjeweils Wasserstoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R2 1-Pyrrolyl, 4-Morpholinyl, 3-Pyrrolin-l-yl oder unverzweigtes 4- bis 6-gliedriges Alkylenamino. wie Piperidin-l-yl, darstellt, Ra und Rjeweils Wasserstoff bedeuten und Rb Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom.
darstellt, oder Re Wasserstoff bedeutet und Ra und Rb gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Alkylen, insbesondere Tetramethylen, oder einer der Reste Ra und Rb Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Brom, und der andere Niederalkyl mit und bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellen, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R2 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylenamino, insbesondere Pyrrol-l-yl, darstellt, Ra und Re Wasserstoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze sowie ihrer Tautomeren und Isomeren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin X einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und, wenn erwünscht ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in eine andere freie Verbindung oder in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in ihre Komponenten auftrennt.
In Hydroxy überführbare Gruppen X sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, wie mit Mineralsäuren oder or ganischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen, z.B.
Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, Niederalkanoyl oxy, wie Acetoxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oxy, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie gege benenfalls (o-hydroxyliertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 3-Hydroxypropyloxy, oder gegebenenfalls (o-Mercapto aufweisendes Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Äthylthio, 2-Mercaptoäthylthio oder 3-Mer captopropylthio, ebenso gegebenenfalls substituiertes Phen oxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls substituiertes
Amino, insbesondere aliphatisch disubstituiertes Amino, wie
Diniederalkyl- oder Alkylen- bzw. Aza-, Oxa- oder Thia-alk ylenamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Piperidino,
Pyrrolidino, Morpholino oder Thiamorpholino oder Nieder alkoxycarbonylamino, z.B. Äthoxycarbonyl-amino.
Die Durchführung der verfahrensgemässen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischen produkte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungs weise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Da bei werden, auch wenn nachstehend nicht ausrücklich er wähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren,
Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.
Die Überführung von X in die Hydroxygruppe gemäss der Verfahrensvariante a) erfolgt beispielsweise durch Hydro lyse oder Säurebehandlung. Die Hydrolyse erfolgt vorzugs weise unter neutralen oder mild-sauren Bedingungen, z.B. in
Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie der äquimole kularen Menge einer Mineralsäure, z.B. von Chlor- oder
Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfon- oder
Carbonsäure, wie einer Alkan- oder gegebenenfalls substi tuierten Benzolsulfonsäure oder eine Niederalkansäure, z.B.
von p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, oder indem man das Zwischenprodukt II als Salz, z.B. als Hydrochlorid oder
Hydrobromid, einsetzt. Erforderlichenfalls arbeitet man in
Anwesenheit weiterer Hilfsmittel, z.B. von Puffersystemen, ausgehend von Thioäthern II ferner von Schwermetallsalzen oder oxidierenden Mitteln bzw. ausgehend von N-unsubsti tuierten Enaminen II ferner von salpetriger Säure. Geeignete
Schwermetallsalze sind dabei beispielsweise Silber-, Quecksil ber- oder Kupfersalze, geeignete Oxidationsmittel sind bei spielsweise oxidierende Schwermetallverbindungen, wie Kup fer-lI-, Eisen-lll-, Eisen-VI-, Chrom-VI-, Mangan-IV- und
Mangan-VII-verbindungen, insbesondere Oxide oder Chloride, Halogene, wie Chlor oder Jod, bzw. Halogensauerstoffsäuren oder deren Salze.
Die Säurebehandlung erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie ei nem Halogenwasserstoff, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff, oder einer Lewissäure, wie einer koordinativ ungesättigten Zink-, Bor-, Aluminium- oderAntimonverbindung, vorzugsweise eines entsprechenden Halogenides, z.B. von Bortribromid, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. in Dichlormethan, oder einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan.
Dabei bilden sich wahrscheinlich instabile Komplexe oder Additionsverbindungen, die bei Feuchtigkeitszutritt bzw. bei der Aufarbeitung hydrolytisch das Endprodukt I freisetzen.
Die Ausgangsstoffe II werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel YI-AI-Y2, worin Y und Y2 unabhängig voneinander gegebenenfalls verestertes Hydroxy, wie Hydroxy oder Halogen, bedeuten und A1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit einem 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofuran oder mit 1,4-Dioxobutan umsetzt. Das Ausgangsmaterial V ist beispielsweise erhältlich, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin R eine Aminoschutzgruppe, z.B. Benzyl oder p-Meth- oxybenzyl, und X' Oxo, Thioxo oder Imino ist, X' in X, z.B.
Oxo mittels eines Diniederalkylsulfat in Niederalkoxy, überführt und die Schutzgruppe abspaltet, p-Methoxybenzyl z.B.
mittels Trifluoressigsäure.
Man kann aber auch eine Verbindung der Formel
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worin Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, veräthertes Hydroxy oder Mercapto oder gegebenenfalls substituiertes Amino bedeutet, wobei diese Gruppen beispielsweise die für X angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren. Verbindngen VII werden vorzugsweise in situ hergestellt, indem man aus einer entsprechenden Verbindung der Formel
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worin R eine Hydroxyschutzgruppe, z.B. Benzyl, ist, R in üblicher Weise, Benzyl z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Raney-Nickel, abspaltet.
Ausgangsstoffe VIII können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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zunächst durch Behandeln mit Magnesium in das Halogenmagnesiumderivat überführt und dieses mit Schwefelkohlenstoffund anschliessend mit 2 Äquivalenten Methyljodid umsetzt oder mit einer Verbindung der Formel Li-C(X) (X > Y (X) zur Reaktion bringt.
Man kann auch eine Verbindung der Formel
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in üblicher Weise mit einer Verbindung der Formeln Z1-CH(XY (XIIa) bzw. Z2 = C(X}Y (XIIb) worin Z1 Lithium oder eine Dialkoxy- oder Diphenoxyphosphonogruppe, z.B. (C6H50)2P(= 0)-, und Z2 eine Phosphorylidgruppe, z.B. (C6H5)3P= bedeuten, umsetzen.
Ausgangsstoffe II, worin X Niederalkoxycarbonylamino ist, erhält man beispielsweise, indem man eine entsprechende Benzofuran-2-carbonsäure mit Thionylchlorid in das Säu- rechlorid überführt, dieses mit Natriumazid zum Säureazid umsetzt und dieses in einem Niederalkanol erhitzt.
Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die neuen Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktio nierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerle gen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Überführung in diastereomere Salze oder Ester, z.B.
durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Carbonsäure oder einem reaktiven De rivat davon, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen
Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiede nen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das ge wünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksa mere Enantiomere.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vor zugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche eine Verbin dung der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur topischen An wendung, insbesondere aber zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial ent halten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Ap plikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa
60% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur entera len bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Do siseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Sup positorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekann ter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-,
Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren herge stellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen
Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoffmit festen
Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenen falls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn er wünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfs stoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie
Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu losepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemit tel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-,
Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth,
Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn er wünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, fer ner Carboxymethyistärke, quervernetztes Polyvinylpyrroli don, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalgi nat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-, Regulier- und
Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly ethylenglykol.
Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebe nenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenen falls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyeth ylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel gemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten
Uberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellu losephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drage'e-Überzü- gen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizie rung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisato ren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugs weise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Ole, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wässrige Injektionssuspensionen, weiche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/ oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,1 bis etwa 5% des Wirkstoffs enthalten und in üblicher Weise hergestellt werden können.
Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 100 bis etwa 600 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen, zu veranschlagen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,41 g (10,0 mMol) 3,5-Dimethyl -2methoxy -6- (pyrrol-l-yl)-benzofuran in 5 ml abs. Dioxan wird mit 20 ml einer ca. 0,75 molaren Bromwasserstoff-Lösung in abs. Dioxan versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus Dibuthylether ergibt 3,5-Dimethyl -6- (pyrrol-l-yl)benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 61-63.
Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden: 59 g 4-Methyl-3- (2-methyl-3-oxo-butyl) -maleinsäureanhydrid und 240 g Dibenzylammoniumbenzoat werden in 1000 ml Benzol am Wasserabscheider 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Isopropylether. Man erhält so das 2-(4-Dibenzylamino -2- hydroxy -5- methyl-phenyl)-propionsäure-dibenzylamid vom Smp. 14-141".
20 g 2-(4-Dibenzylamino -2- hydroxy -5- methyl-phenyl)propionsäure-dibenzylamid werden in 40 ml 2n-Salzsäure und 40 ml Eisessig 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und ln-Natronlauge verteilt.
Durch Ansäuern auf pH 1 mit Salzsäure und Extrahieren mit Ether erhält man die 2-[4-Dibenzylamino -2- hydroxy -5methyl-phenyl)-propionsäure, die zur Reinigung in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert wird.
Die farblosen Kristalle schmelzen bei 174-175 "C. 5 g davon werden in 50 ml Ether gelöst und mit 6 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 30 Minuten wird vom gebildeten Harnstoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Man erhält so das 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 122-123 "C.
Zu einer Lösung von 3,57 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino -3,5- dimethylbenzofuran-2(3H)-on in 45 ml abs. Aceton werden 1,53 g (12,0 mMol) Dimethylsulfat und 1,65 g (12,0 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus n-Hexan ergibt 6-Dibenzylamino -3,5- dimethyl -2- methoxy-benzofuran vom 130-132".
3,71 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino -3,5- dimethyl -2methoxy-benzofuran werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 370 mg Palladium auf Kohle (5%) bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 6-Amino -3,5dimethyl -2- methoxy-benzofuran vom Smp. 132-134".
1,91 g (10,0 mMol) 6-Amino -3,5- dimethyl -2- methoxybenzofuran werden in 20 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,6 g (20,0 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 1,4 ml 37%iger Salzsäure versetzt. Nach 30 Minuten wird mit Methylenchlorid verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus n-Hexan ergibt 3,5-Dimethyl -2- methoxy -6- (pyrrol-1-yl)benzofuran vom Smp. 72-74".
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,41 g (10,0 mMol) 3,5-Dimethyl -2methoxy -6- (pyrrol-1-yl)-benzofuran in 25 ml abs. Methylenchlorid wird mit Aceton/Trockeneis auf -70 C gekühlt und während 5 Minuten tropfenweise mit 5 ml einer 2,0-molaren Bortribromid-Lösung in abs. Methylenchlorid versetzt.
Anschliessend wird noch 15 Minuten unter Kühlung weitergerührt, dann mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert.
Umkristallisation aus Dibuthylether ergibt 3,5-Dimethyl -6 (pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 61-63 "C.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ferner herstellen: 3-Methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 118-121 C; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 101-103 "C; 3-Methyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 78-80 "C; 6-(Hexahydroazepin-1-yl)-3-methyl-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 57-59 C; 3,5-Dimethyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 67-69 C; 3,5-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 108-109 C;
3,4-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 95-96 "C; 5-Chlor-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 103-105 "C; 5-Chlor-3-methyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 112-113 C, 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 60-62 C; 5-Brom-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-100 "C; 5-Brom-3-methyl-6(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 73-75 C; 5-Brom-3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 146-149 C; 5-Chlor-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 129-131 C; 6-(4-Morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 153-155 "C; 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 100-101 C; 3,5-Dimethyl-6-(hexahydroazepin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 58-60 C;
3,5-Dimethyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 61-63 C; 5-Ethyl-3-methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Öl; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-4,5-tetramethylen-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-101 C; 3,5-Dimethyl-6-(3-pyrrolin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 68-69 C; 3,5-Dimethyl-6-(indolin- 1 -yl)-benzofuran-2(3H)-on; Kp0,001 = 220 "C; 3,5-Dimethyl-6-(indol-1 -yl)-benzofuran-2-(3H)-on; Kp0,001 = 220 "C; 3,5-Dimethyl-6-(cis-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Kp0,001=210 C; 3,5-Dimethyl-6-(trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Kp0,001=210 C; 3,5-Dimethyl-6-(trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 104-105 C; 3,5-Dimethyl-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 94-95 C;
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PATENTAN SPEECHES
1. Process for the preparation of benzofuranones of the general formula
EMI1. 1
in which R1 represents hydrogen or an aliphatic radical, Reine by a divalent hydrocarbon radical which can be interrupted by aza, oxa or thia, means disubstituted amino group and the aromatic ring A can be additionally substituted, and their salts, tautomers and / or isomers, characterized in that in a compound of the formula
EMI1. 2nd
in which X denotes a radical which can be converted into hydroxy, or in a salt thereof, converts X into hydroxy and, if appropriate, converts a salt obtained according to the process into the free compound or into another salt.
2nd A method according to claim 1, characterized in that one starts from a compound of formula II, wherein X represents an esterified hydroxy group, an etherified hydroxy or mercapto group or an optionally substituted amino group, or a salt thereof.
3rd A method according to claim 1, characterized in that one starts from a compound of formula II, wherein X is lower alkoxy, or a salt thereof.
4th Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that treating a compound of formula II with a mineral acid or a Lewis acid.
5. Process according to one of claims 1 to 4, characterized in that compounds of the formula (I) in which R1 is hydrogen or a saturated and unsubstituted aliphatic radical, R2 is a divalent aliphatic radical which is also aza, N-lower alkylza, Oxa or thia can be interrupted, represents a disubstituted amino group and the aromatic ring A is additionally or monosubstituted or polysubstituted by an aliphatic radical, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro, or except for R2 , is unsubstituted, or produces their salts.
6. Process according to one of claims 1 to 4, characterized in that compounds of the formula (I) in which R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is a lower alkylene, lower alkenyl, aza-lower alkylene, N'-lower alkylaza-lower alkylene aza-lower alkenylene, N '' Lower alkylza-lower alkenyls or oxa- or Thianiederalkenylen disubstituted amino group, lower alkylene or
Lower alkenyls each have 4 to 10 carbon atoms and can also be branched and can be ortho-fused with one or two benzo systems, and the aromatic ring A is additionally substituted by lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halogen-lower alkyl, lower alkenyl, optionally branched 3- or 4-membered Alkylene, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro are mono- or polysubstituted or, except for R2 unsubstituted, or salts thereof.
7. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that compounds of the formula
EMI1. 3rd
where R1 is hydrogen or lower alkyl, Rijeweils 5 to 8-membered lower alkylene amino, lower alkenylene amino,
Aza-lower alkylene-amino, N'-lower alkylaza-lower alkylene amino, aza-lower alkenyl-amino, N'-lower alkylaza-never deralkenylene-amino, oxa- or
Thia-lower alkylene-amino, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, indolin-l-yl or indol-l-yl and Ra, Rb and Rc independently of one another are hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halogen-lower alkyl, lower alkenyl, Lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen,
Lower alkanoyloxy, lower alkanoyl or nitro or Ra together with Rb are 3- or 4-membered alkylene and Rc has the meanings given above for Rc, or salts thereof.
8th. Process according to one of claims 1 to 4, characterized in that compounds of the formula (Ia), in which R1 is hydrogen or lower alkyl having up to and with 4 C atoms, R2 is 1-pyrrolyl, 3-pyrrolin-l-yl, pyrrolidine I. represents -yl or piperidin-1-yl, Ra and R each represent hydrogen and Rb represents lower alkyl with up to and with 4 carbon atoms or halogen up to and with atom number 35 or produces salts thereof.
9. Process according to one of claims 1 to 4, characterized in that compounds of the formula (Ia), in which R1 is lower alkyl having up to and with 4 C atoms, R2 is 5- to 8-membered lower alkenylamino, Ra and Rc are hydrogen and Rb is lower alkyl with up to 4 carbon atoms or a salt thereof.
10th Process according to one of claims 1 to 4, characterized in that 3, 5-dimethyl-6- (pyrrole-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one or a salt thereof is prepared.
The invention relates to a process for the preparation of benzofuranones of the general formula
EMI1. 4th
in which R1 represents hydrogen or an aliphatic radical, R2 represents a amino group disubstituted by a divalent hydrocarbon radical which can be interrupted by aza, oxa or thia and the aromatic ring A can be additionally substituted, and their salts, tautomers and / or isomers .
Tautomers of compounds of the formula (I) are, for example, the 2-hydroxy-benzo [b] furan compounds which are in tautomeric equilibrium with the 2,3-dihydro-2-oxo-benzo [b] furan derivatives of the formula (I) of the formula
EMI2. 1
An aliphatic radical R1 is in particular saturated and unsubstituted and is primarily a lower alkyl radical.
The aromatic ring A can additionally by an aliphatic radical. such as lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halogen-lower alkyl, lower alkenyl or optionally branched, in particular two adjacent C atoms bridging, 3- or 4-membered alkylene with 3-8 C atoms, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and ! or nitro can be substituted one or more times or, apart from R2, be unsubstituted.
An amino group disubstituted by a divalent hydrocarbon radical preferably has as such a divalent aliphatic radical which can also be interrupted by aza, N lower alkylaza, oxa or thia, such as lower alkylene, lower alkenyls or lower alkylene interrupted by aza, N lower alkylaza, oxa or thia . Lower alkenyls, with lower alkylene or
Lower alkenyls can also be branched in each case. Furthermore, such cyclic amines R2 can also have one or two ortho-fused benzo systems. R. preferably represents 5- to 8-membered lower alkylene, lower alkenyl, aza-lower alkylene, N'-lower alkylaza-lower alkylene, oxane-lower alkylene, thia-lower alkylene, aza-lower alkenylene, N'-lower alkylaza-lower alkenylene, oxa - respectively. Thia-lower alkenylene-amino, with lower alkylene or Lower alkenyls can also be branched and can accordingly have 4 to 14, preferably 4 to 17, carbon atoms.
Examples of such radicals R2 are: pyrrolidin-l-yl, 2- or 3-pyrrolin-l-yl, pyrrol-l-yl, piperidin-1-yl, azepin-l-yl, imidazolidin-l-yl , 2-, 3- or or 4-imidazolin-l-yl, oxazolidin-3-yl, 4-oxazolin-3-yl, thiazolidin-3-yl, 4-thiazolidin-3-yl, piperazin-1 -yl, morpholine -4-yl, thiomorpholin4-yl, 3-methyl-imidazolidin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl.
R2 also means lower alkylene or Niederalkenylenamino with one or two ortho-fused benzo systems, such as indol-l-yl, indolin-l-yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, carbazol-9-yl or p-carbolin-9-yl.
Above and below, organic radicals or compounds denoted by preferably denote those which contain up to and with 7, especially up to and with 4 carbon atoms.
The general definitions used in the context of this text primarily have the following meanings:
Lower alkyl is e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n butyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert. -Butyl and also correspondingly includes pentyl, hexyl or heptyl radicals.
Hydroxy lower alkyl is e.g. B. Hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 2- or 3-hydroxypropyl. Halogen lower alkyl is e.g. B. Chloromethyl or trifluoromethyl.
Niederalkenyl is e.g. B. Vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-, 2 or 3-butenyl or butadien-1, 3-yl.
3- or 4-membered alkylene has in particular 3 to 8 C atoms and is straight-chain, such as tri- or tetramethylene, or branched, such as 2,4-butylene, 1,4- or 2,4-pentylene or 2-methyl-1, 3-propylene.
Lower alkoxy is e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. Butyloxy and also includes corresponding pentyloxy, hex yloxy or heptyloxy. Lower alkylthio is e.g. B. Methyl-,
Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert. -Butylthio.
Lower alkanesulfinyl or -sulfonyl is e.g. B. Methane, ethane, n-propane or isopropane-sulfinyl or -sulfonyl.
Halogen is e.g. B. Halogen up to and including atomic number 35, such as fluorine, chlorine or bromine, and also includes iodine.
Lower alkanoyloxy is e.g. B. Acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, sec. - or tert. -Butyryloxy.
Niederalkanoyl is e.g. B. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl or tert. -Butyryl.
Lower alkylene is e.g. B. 4- to 7-membered lower alkylene and has, for. B. 4 to 10, in particular 4 to 6, carbon atoms, such as tetra-, penta- or hexamethylene, and also heptamethylene.
Lower alkenylene has one or two double bonds and is e.g. B. 4- to 7-membered lower alkenylene, e.g. B. with 4 to 10, in particular 4 to 6 carbon atoms, such as but-2-ene-1, 4-ylene, buta- 1, 3-diene-1, 4-ylene, pent-2-ene-1, 5- ylen, penta- 1, 3-diene
1,5-ylene, penta-l, 4-diene-1,5-ylene, hex-3-en-2,5-ylene or hexa-2,4-diene-2,4-ylene.
By aza or N Lower Alkylaza Broken
Lower alkylene is e.g. B. 4- to 7-membered monoaza or N '
Lower alkyl monoaza lower alkylene, such as 2-aza-tetramethylene, 3-aza-pentamethylene or 3-methylaza-pentamethylene.
Through oxa or Thia interrupted lower alkylene is e.g. B. Monooxa or Monothia-lower alkylene, such as 3-Oxabzw. 3-thia-pentamethylene.
By aza or N Lower Alkylaza Broken
Lower alkenyls with one or two double bonds is e.g. B. 2-aza-buten-1-ylene, 2-aza-buten-2-ylene, 2-aza-buten-3-ylene, 2-methylaza-buten-3-ylene or 2-aza-butadiene 1, 3-ylene .
Salts of compounds of formula (I) are preferably pharmaceutically acceptable salts, such as pharmaceutically acceptable acid addition salts. These are, for example, with strong inorganic acids such as mineral acids, e.g. B.
Sulfuric acid, phosphoric acid or Halogenwasserstoffsäu ren, with strong organic carboxylic acids such as lower alk carboxylic acids, for. B. Acetic acid, such as unsaturated dicarboxylic acids, e.g. B. Oxalic, malonic, maleic or fumaric acid, or such as hydroxycarboxylic acids, e.g. B. Tartaric acid or citric acid, or with sulfonic acids, such as lower alkane or optionally substituted benzenesulfonic acids, e.g. B.
Methane or p-toluenesulfonic acid formed. If the 1,2-phenylene ring A has hydroxyl substituents, corresponding compounds can form salts with bases. Suitable salts with bases are, for example, corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. B. Sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically usable transition metal salts, such as zinc or copper salts.
Isomers of formula (I) are present in particular as stereoisomers. Ways z. B. Compounds of formula (I) chiral C
Atoms on. they can be present as diastereomers, Diastereomerege mixtures, racemates or in the form of a pure enantiomer, while the tautomers of formula (I ') z. B. geometric isomers, e.g. B. E / Z isomers.
The compounds of formula (I) have valuable pharmacological properties. In particular, they have a pronounced anti-inflammatory effect that z. B.
by reducing the paw edema produced by carrageenin in the rat from a dose of about 0.1 mg / kg p. O.
analogous to that of Pasquale et al. , Ag. and Actions, 5, 256 (1975), as well as in adjuvant arthritis
Model in the rat from a dose of approximately 1.0 mg / kg p. O.
'' analog L. Riesterer et al. , Pharmacology, 2, (1969). In addition, compounds of the formula (I) inhibit the pro staglandin synthesis from arachidonic acid analogously to that of H. from a concentration of about 10 11 mol / l L.
White et al. , Prostaglandins, 7,123 (1974).
Furthermore, the compounds of formula (I) have a clear antinociceptive active component, which z. B. from that of L. C. Hendershot et al. , J. Pharmacol. exp.
Therapist 125, (1959) described reduction of the phenyl-p-benzoquinone-induced mouse writhing syndrome from a dose of about 0.1 mg / kg p. O. can be derived.
Furthermore, the compounds of the formula (I) show the ability to absorb from the UV spectrum the rays generating on the epidermis erythreme (between 290 and 320 nm), while the substances for the tanning rays from about 320 to about 400 nm are permeable.
As a result, these compounds can be used as anti-inflammatory, (peripheral) analgesics and / or light stabilizers, e.g. B. for cosmetic purposes.
The invention relates, for example, to the preparation of compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen or a saturated and unsubstituted aliphatic radical, R 2 is a divalent aliphatic radical which can also be interrupted by aza, N-lower alkylaza, oxa or thia, represents disubstituted amino group and the aromatic ring A is additionally or repeatedly substituted by an aliphatic radical, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro and, except for R2, unsubstituted and their salts , in particular pharmaceutically usable salts, and isomers.
The invention relates, for example, to the preparation of compounds of the formula (I) in which R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is one by lower alkylene, lower alkenyl, aza-lower alkylene, N'-lower alkylaza-lower alkylene, aza-lower alkenylene, N'-lower alkylaza-lower alkenyl or Oxa or Thia-lower alkenyl disubstituted amino group, lower alkylene or Niederalkenylen each has 4 to 10 carbon atoms and can also be branched and can be ortho-fused with one or two benzo systems.
and the aromatic ring A is additionally or monosubstituted or substituted by lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halogen-lower alkyl, lower alkenyl, optionally branched 3- or 4-membered alkylene, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkane sulfinyl, lower alkane sulfonyl, hydroxy, halogen lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro , except for R2, is unsubstituted, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts, and tautomers and isomers.
The invention particularly relates to the production of
Compounds of the formula
EMI3. 1
wherein R1 is hydrogen or lower alkyl, such as methyl, R2 means each So to 8-membered lower alkylene amino, such as
Pyrrolidin-l-yl, lower alkenylamino, such as pyrrol-l-yl or 3-pyrrolin-1-yl, aza-lower alkylene amino, such as piperazin-l-yl,
N'-lower alkylaza-lower alkylene-amino, such as 4-methyl-piperazin-l-yl, aza-lower alkenylene-amino, such as imidazol-1-yl, N '
Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, such as 3-methyl-imida zol-l-yl, oxa- or
Thia-lower alkylene-amino, such as morpholino-4-yl or thiomorpholin-4-yl, isoindol-2-yl, isoindoline
2-yl, indolin-l-yl, or indol-1-yl and R ,, Rb and Rc independently of one another are hydrogen, lower alkyl, such as methyl, hydroxy-lower alkyl, such as hydroxymethyl, halogen-lower alkyl, such as trifluoromethyl, lower alkenyl, such as 2-propenyl, Lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, lower alkanesulfinyl, such as methanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, such as methanesulfonyl, hydroxy, halogen, such as bromine or chlorine, lower alkanoyloxy, such as acetyloxy, lower alkanoyl, such as acetyl, or nitro or Ra together with Rb 3 or 4-membered alkylene, such as tetramethylene, and Rc has the meanings given above for Rc, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts and tautomers.
The invention relates in particular to the preparation of compounds of the formula (Ia) in which R1 is hydrogen or lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, such as methyl, R2 is 5- to 8-membered lower alkylene amino having 4 to 10 carbon atoms , such as pyrrolidin-1-yl or 3,4-dimethyl-pyrrolidin 1 -yl, 5- to 8-membered lower alkenylamino with one or more double bonds and with 4 to 10 carbon atoms, such as 3-pyrrolidin-1-yl or pyrrol-1-yl, monooxa-lower alkyleneamino having 4 to 7 carbon atoms, such as morpholin-4-yl, indoline I-yl or indol-l-yl, and Ra and Rb independently of one another are hydrogen, lower alkyl, in particular with up to and with 4 carbon atoms, such as methyl, or halogen, in particular up to and with atom number 35, such as chlorine or bromine,
or Ra and Rb together represent 3 to 4-membered alkylene, such as tetramethylene, and Re represents hydrogen, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts, and tautomers.
The invention relates primarily to the preparation of compounds of the formula (Ia), in which R1 is hydrogen or lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, in particular methyl, Rr l-pyrrolyl, 3-pyrrolin-l-yl, pyrrolidine I. represents -yl or piperidin-l-yl, Ra and R each represent hydrogen and Rb represents lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, especially methyl, or halogen up to and including atom number 35, especially chlorine or bromine, and their salts, in particular pharmaceutically acceptable salts and tautomers.
The invention relates in particular to the preparation of compounds of the formula (Ia) in which R, hydrogen or lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, in particular methyl, means R2, 1-pyrrolyl, 4-morpholinyl, 3-pyrroline-1- yl or unbranched 4- to 6-membered alkylene amino. such as piperidin-l-yl, Ra and R each represent hydrogen and Rb is hydrogen, lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, in particular methyl, or halogen up to and including atomic number 35, in particular chlorine or bromine.
represents, or Re is hydrogen and Ra and Rb together 3- to 4-membered alkylene, especially tetramethylene, or one of the radicals Ra and Rb halogen up to and with atom number 35, in particular bromine, and the other lower alkyl with and up to 4 carbon atoms , in particular methyl, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts, and tautomers.
The invention relates primarily to the preparation of compounds of the formula (Ia) in which R1 is lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, in particular methyl, R2 is 5- to 8-membered lower alkenylamino, in particular pyrrol-l-yl , Ra and Re are hydrogen and Rb is lower alkyl with up to 4 carbon atoms, in particular methyl, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts and their tautomers and isomers.
The invention particularly relates to the methods described in the examples.
The compounds of formula I are prepared by working in a compound of formula
EMI4. 1
wherein X is a residue convertible to hydroxy, or in a salt thereof, X is converted to hydroxy and, if desired, a process-available salt is converted to the free compound or another salt, and / or, if desired, a process-available free compound is in another free compound or converted into a salt and / or, if desired, separates an isomer mixture obtainable according to the process into its components.
Groups X which can be converted into hydroxyl are, for example, esterified hydroxyl groups, such as hydroxyl groups esterified with mineral acids or organic carboxylic acids, for. B.
Halogen atoms, such as chlorine, bromine or iodine, lower alkanoyl oxy, such as acetoxy, or optionally substituted benzoyl oxy, etherified hydroxyl or mercapto groups, as appropriate (o-hydroxylated lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy or 3-hydroxypropyloxy, or optionally (o-mercapto-containing lower alkylthio, e.g. B. Methylthio, ethylthio, 2-mercaptoethylthio or 3-mer captopropylthio, likewise optionally substituted phenoxy or phenylthio, or optionally substituted
Amino, especially aliphatic disubstituted amino, such as
Di-lower alkyl or alkylene or Aza, oxa or thia alk ylenamino, e.g. B. Dimethylamino, diethylamino, piperidino,
Pyrrolidino, Morpholino or Thiamorpholino or Nieder alkoxycarbonylamino, e.g. B. Ethoxycarbonylamino.
The implementation of the procedural reactions as well as the production of new starting materials or Between products takes place in analogy to the reaction and education of known starting materials or Intermediates. Since at, even if not explicitly mentioned below, the usual auxiliaries such as catalysts,
Condensation and solvolysis agents and / or solvents or Diluent, and reaction, such as temperature and pressure conditions, and optionally protective gases used.
The conversion of X into the hydroxyl group according to process variant a) is carried out, for example, by hydrolysis or acid treatment. The hydrolysis is preferably carried out under neutral or mildly acidic conditions, e.g. B. in
Presence of a suitable acidic agent, such as the equimolecular amount of a mineral acid, e.g. B. of chlorine or
Hydrobromic acid, or an organic sulfonic or
Carboxylic acid, such as an alkane or optionally substituted benzene sulfonic acid or a lower alkanoic acid, e.g. B.
of p-toluenesulfonic acid or acetic acid, or by using intermediate II as a salt, e.g. B. as hydrochloride or
Hydrobromide. If necessary, one works in
Presence of other aids, e.g. B. of buffer systems, starting from thioethers II, also from heavy metal salts or oxidizing agents or starting from N-unsubstituted enamines II and also from nitrous acid. Suitable
Heavy metal salts are, for example, silver, mercury or copper salts, suitable oxidizing agents are, for example, oxidizing heavy metal compounds, such as copper, ferrous, iron, iron, iron VI, chromium VI, manganese, and
Manganese VII compounds, in particular oxides or chlorides, halogens such as chlorine or iodine, or Halogen oxyacids or their salts.
The acid treatment is carried out, for example, by treatment with a mineral acid, such as a hydrogen halide, for. B. of hydrogen chloride or hydrogen bromide, or a Lewis acid, such as a coordinatively unsaturated zinc, boron, aluminum or antimony compound, preferably a corresponding halide, e.g. B. of boron tribromide, advantageously in an inert organic solvent such as a halogenated hydrocarbon, e.g. B. in dichloromethane, or an ethereal solvent such as dioxane.
Unstable complexes or addition compounds are likely to form, which release the end product I hydrolytically during processing.
The starting materials II are prepared, for example, by using a compound of the formula
EMI4. 2nd
in the presence of a base with a compound of the formula YI-AI-Y2, in which Y and Y2 independently of one another are optionally esterified hydroxy, such as hydroxy or halogen, and A1 represents a divalent hydrocarbon radical, with a 2,5-diniederalkoxytetrahydrofuran or with 1.4 -Dioxobutane converts. The starting material V can be obtained, for example, by working in a compound of the formula
EMI4. 3rd
wherein R is an amino protecting group, e.g. B. Benzyl or p-methoxybenzyl, and X 'is oxo, thioxo or imino, X' in X, e.g. B.
Oxo converted into lower alkoxy by means of a di-lower alkyl sulfate and the protective group split off, p-methoxybenzyl z. B.
using trifluoroacetic acid.
But you can also use a compound of the formula
EMI4. 4th
wherein Y is reactive esterified hydroxy, etherified hydroxy or mercapto or optionally substituted amino, these groups, for example, having the meanings given for X, cyclize. Compounds VII are preferably prepared in situ by using a corresponding compound of the formula
EMI4. 5
wherein R is a hydroxy protecting group, e.g. B. Is benzyl, R in the usual way, benzyl z. B. by treatment with hydrogen in the presence of palladium or Raney nickel.
Starting materials VIII can be prepared, for example, by using a compound of the formula
EMI5. 1
first converted into the halogen magnesium derivative by treatment with magnesium and reacted with carbon disulfide and then with 2 equivalents of methyl iodide or reacted with a compound of the formula Li-C (X) (X> Y (X).
One can also use a compound of the formula
EMI5. 2nd
in the usual way with a compound of the formulas Z1-CH (XY (XIIa) or Z2 = C (X} Y (XIIb) wherein Z1 is lithium or a dialkoxy or diphenoxyphosphono group, e.g. B. (C6H50) 2P (= 0) -, and Z2 is a phosphorylide group, e.g. B. (C6H5) 3P = mean, implement.
Starting materials II, in which X is lower alkoxycarbonylamino, are obtained, for example, by converting an appropriate benzofuran-2-carboxylic acid with thionyl chloride into the acid chloride, reacting it with sodium azide to give the acid azide and heating it in a lower alkanol.
Salts of compounds of the formula (I) can be prepared in a manner known per se. For example, acid addition salts of compounds of formula (I) are obtained by treatment with an acid or a suitable ion exchange reagent. Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, acid addition salts e.g. B. by treating with a suitable basic agent.
As a result of the close relationship between the new compound in free form and in the form of its salts, the corresponding salts or to understand the free connection.
The new compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for crystallization.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the possible isomers or as mixtures thereof, e.g. B. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereoisomer mixtures or racemate mixtures.
Obtained diastereomer mixtures and racemate mixtures can be separated into the pure isomers, diastereomers or racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization. Racemates obtained can also be broken down by known methods into the optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by conversion into diastereomeric salts or esters, for. B.
by reacting an acidic end product with an optically active base which forms salts with the racemic acid or an optically active carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and separating the thus obtained
Mixture of diastereomers, e.g. B. due to their various solubilities, in the diastereomers, from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable agents. The active enantiomer is advantageously isolated.
In the process of the present invention, such starting materials are preferably used which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable.
Pharmaceutical preparations containing a compound of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof are those for topical use, but in particular for enteral, such as oral or rectal, and parenteral administration to warm-blooded animals, the pharmacological Active ingredient alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier material is ent. The daily dosage of the active ingredient depends on the age and the individual condition, as well as on the type of application.
The new pharmaceutical preparations contain e.g. B. from about 10% to about 80%, preferably from about 20% to about
60% of the active ingredient. Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration are e.g. B. those in Dosisisiformformen, such as coated tablets, tablets, capsules or Sup positorien, also ampoules. These are in a manner known per se, for. B. by means of conventional mixing, granulating,
Pouring, solution or lyophilization process Herge produces. So you can use pharmaceutical preparations for oral
Get application by solidifying the active ingredient
Carriers combined, a mixture obtained if necessary granulated, and the mixture or Granules, if desired or necessary, are processed into tablets or coated tablets after the addition of suitable auxiliary substances.
Suitable carriers are in particular fillers such as
Sugar, e.g. B. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. B. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste, using e.g. B. from corn,
Wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth,
Methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, if desired, disintegrants, such as the above-mentioned starches, fer ner carboxymethyistärch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, auxiliaries are primarily flow, regulating and
Lubricants, e.g. B. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
Dragee cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, u. a. Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant
Coating, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate used. The tablets or coated tablets can contain dyes or pigments, e.g. B. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
Other orally applicable pharmaceutical preparations are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. B. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally from stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
As rectally applicable pharmaceutical preparations come, for. B. Suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository mass are z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material. As basic materials come e.g. B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. B. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, wherein suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. B. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. B. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions, soft viscosity-increasing substances, e.g. B. Sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers.
The topical pharmaceutical preparations that can be used are primarily cream, ointments, pastes, foams, tinctures and solutions, which contain from about 0.1 to about 5% of the active ingredient and can be prepared in a conventional manner.
The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition as well as the mode of administration. In the normal case, an approximate daily dose of approximately 100 to approximately 600 mg, advantageously in several equal partial doses, is to be estimated for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg when administered orally.
The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 2.41 g (10.0 mmol) of 3,5-dimethyl-2-methoxy-6- (pyrrol-l-yl) benzofuran in 5 ml of abs. Dioxane is mixed with 20 ml of an 0.75 molar hydrogen bromide solution in abs. Dioxane was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture is then concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is partitioned between water and methylene chloride. The organic phases are washed with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride as the eluent. Recrystallization from dibuthyl ether gives 3,5-dimethyl -6- (pyrrol-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one of mp. 61-63.
The starting material can e.g. B. are prepared as follows: 59 g of 4-methyl-3- (2-methyl-3-oxo-butyl) maleic anhydride and 240 g of dibenzylammonium benzoate are heated to reflux in a water separator in 1000 ml of benzene for 48 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. The oil obtained crystallizes from isopropyl ether. This gives 2- (4-dibenzylamino -2-hydroxy -5-methyl-phenyl) propionic acid dibenzylamide of mp. 14-141 ".
20 g of 2- (4-dibenzylamino -2-hydroxy -5-methyl-phenyl) propionic acid-dibenzylamide are refluxed in 40 ml of 2N hydrochloric acid and 40 ml of glacial acetic acid for 3 hours. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between ether and sodium hydroxide solution.
Acidification to pH 1 with hydrochloric acid and extraction with ether gives 2- [4-dibenzylamino -2-hydroxy-5-methylphenyl) propionic acid, which is dissolved in methylene chloride for purification and chromatographed on silica gel.
The colorless crystals melt at 174-175 "C. 5 g of it are dissolved in 50 ml of ether and 6 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. After 30 minutes, the urea formed is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
The 6-dibenzylamino-3,5-dimethyl-benzofuran-2 (3H) -one of mp. 122-123 "C.
To a solution of 3.57 g (10.0 mmol) of 6-dibenzylamino -3,5-dimethylbenzofuran-2 (3H) -one in 45 ml abs. Acetone 1.53 g (12.0 mmol) of dimethyl sulfate and 1.65 g (12.0 mmol) of potassium carbonate are added and the mixture is heated under reflux for 8 hours. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted several times with methylene chloride. The organic phases are washed with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel using n-hexane / methylene chloride (2: 1) as the eluent. Recrystallization from n-hexane gives 6-dibenzylamino -3,5-dimethyl -2-methoxy-benzofuran of 130-132 ".
3.71 g (10.0 mmol) of 6-dibenzylamino -3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran are dissolved in 40 ml of dioxane and reduced with hydrogen with 370 mg of palladium on carbon (5%) at room temperature under normal pressure. It is then filtered, the filtrate evaporated to dryness and recrystallized from methanol. The 6-amino -3,5dimethyl -2-methoxy-benzofuran of mp. 132-134 ".
1.91 g (10.0 mmol) of 6-amino -3,5-dimethyl -2-methoxybenzofuran are dissolved in 20 ml of dioxane and with stirring at room temperature with 2.6 g (20.0 mmol) of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and 1.4 ml of 37% hydrochloric acid were added. After 30 minutes, the mixture is diluted with methylene chloride and the aqueous phase is separated off. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel using n-hexane / methylene chloride (2: 1) as the eluent. Recrystallization from n-hexane gives 3,5-dimethyl -2-methoxy -6- (pyrrol-1-yl) benzofuran of mp. 72-74 ".
Example 2
A solution of 2.41 g (10.0 mmol) of 3,5-dimethyl-2-methoxy-6- (pyrrol-1-yl) benzofuran in 25 ml of abs. Methylene chloride is cooled to -70 C with acetone / dry ice and dropwise over 5 minutes with 5 ml of a 2.0 molar boron tribromide solution in abs. Methylene chloride added.
The mixture is then stirred for a further 15 minutes with cooling, then water is added and the organic phase is separated off. The methylene chloride phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride as the eluent.
Recrystallization from dibuthyl ether gives 3,5-dimethyl -6 (pyrrol-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one of mp. 61-63 "C.
Example 3
In an analogous manner to that described in Example 1, the following can also be prepared: 3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, mp. 118-121 C; 3-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 101-103 "C; 3-methyl-6- (piperidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 78-80 "C; 6- (hexahydroazepin-1-yl) -3-methyl-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 57-59 C; 3,5-dimethyl-6- (pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 67-69 C; 3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 108-109 C;
3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 95-96 "C; 5-chloro-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 103-105 "C; 5-chloro-3-methyl-6- (piperidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 112-113 C, 5-chloro-3-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 60-62 C; 5-bromo-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 99-100 "C; 5-bromo-3-methyl-6 (pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 73-75 C; 5-bromo-3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 146-149 C; 5-chloro-6- (piperidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 129-131 C; 6- (4-Morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 153-155 "C; 5-chloro-3-methyl-6- (pyrrol-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 100-101 C; 3,5-dimethyl-6- (hexahydroazepin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 58-60 C;
3,5-dimethyl-6- (piperidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 61-63 C; 5-ethyl-3-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, oil; 3-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) -4,5-tetramethylene-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 99-101 C; 3,5-dimethyl-6- (3-pyrrolin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 68-69 C; 3,5-dimethyl-6- (indolin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one; Kp0.001 = 220 "C; 3,5-dimethyl-6- (indol-1-yl) -benzofuran-2- (3H) -one; Kp0.001 = 220" C; 3,5-dimethyl-6- (cis-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, bp 0.001 = 210 C; 3,5-dimethyl-6- (trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, bp 0.001 = 210 C; 3,5-dimethyl-6- (trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 104-105 C; 3,5-dimethyl-6- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 94-95 C;