NO134744B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 1,3,8-triazaspiro(4,5)-decanderivater med den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller C,-C^-alkyl og R er hydrogen eller en

2 2

gruppe med formelen -COR , hvor R er C^-C^-alkyl eller fenyl, eller et syreaddisjonssalt derav.

De nye forbindelser med formel I har en fremragende virkning overfor sentralnervesystemet eller det autonome nervesystem. Forbindelsene har spenningsdempende, antipsytoniske, antiemosjonelle, krampestillende, antipsykotiske, beroligende, analgetiske og antihypertensive virkninger.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye forbindelser med formel I ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor R.- og R-;, har den.ovenf' or. : '-angitte betydning,, omsettes.'med et'., oksydasjonsmiddél'- for'i oppnåelse av en forbindelse med den generelle formel:

hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller et syre-addisj onssalt derav, og, om ønsket, den resulterende forbindelse hydrolyseres.

De aktuelle aminofenylketon-derivater med formel (I) fremstilles ifølge nedenstående synteseskjerna:

Skjema (A)

Kivor R ii er C-j-C^-alkyl, R <8>er C-j-C-j-alkyl, A er halogen, alkylsulfonyloksy eller i

arylsulfonyloksy og R 1 og R 2 har samme betydning som ovenfor angitt.

p>-(3-indolyl)propionsyrederivatet med formel (VIII), anvendt som mellomprodukt kan fremstilles ut fra et o-nitro-benzylketon-derivat med formel (V) etter fremgangsmåten som vist under skjema (A), som består i å redusere et o-nitrobenzylketon (V) til et indolderivat med formel (VI), overføre indolet (VI) til dets Grignard-reagens ved å omsette førstnevnte med et alkylmagnesiumhalogenid (betegnet med R Mg.haloeen) omsette Grignard-reagenset med £>-halogenpropionitril til |>>-(3-indolyl)-propionitrilderivatet med formel (VII), hydro-lysere det resulterende (V-(3-indolyl)propionitril (VII) til den aktuelle forbindelse med formel (VIII'), og om nødvendig alkylere eller arylere forbindelsen (VIII<1>) til den tilsvarende forbindelse med formel (VIII").

Substituenten R1 i forbindelsen med formel (VIII") kan også innføres ved alkylering eller arylering av forbindelsen (VI) eller (VII).

Reduksjonen, første trinn av prosessen, utføres i et egnet organisk eller uorganisk oppløsningsmiddel med forskjellige reduksjonsmidler. Eksempler på foretrukne reduksjonsmidler er f.eks. hydrogen i nærvær av en katalysålysator som palladium, nikkel, platina etc. og et metall som jern, sink, tinn eller et salt av disse i surt miljø. Reduksjonen gjennomføres lett ved temperaturer mellom ca. 10°C og oppløsningsmidiets kokepunkt, og den aktuelle forbindelsen (VI) fåes vanligvis i høyt utbytte.

Grignard-rreaksjonen, prosessens neste trinn, gjennom-føres enkelt som kjent for Grignard-reaksjoner. Ovennevnte Grignard-reagens av indolet (VI) kan fremstilles som vel kjent på området, og Grignard-reaksjonen utføres i et egnet oppløsnings-middel som f.eks. eter, tetrahydrofuran, dioksan, anisol, benzen, toluen etc, ved en temperatur på mellom ca. -10°C og oppløsnings-midlets kokepunkt. Etter hydrolyse av produktet kan man vanligvis isolere den aktuelle forbindelsen (VII) med godt utbytte, eller kan bruke forbindelsen til det følgende hydrolysetrinn uten rensing.

Hydrolysen av forbindelsen (VII) kan gjennomføres i surt eller alkalisk miljø i henhold til vanlige hydrolysemetoder, og den tilsvarende ^-(3-indolyl)propionsyre (VIII<1>) fåes vanligvis i høyt utbyttet%-IN^-alky ler ingen eller N^-ary ler ingen av indolforbindel-sene (VIII'), (VI) eller (VII) utføres med et egnet alkylerings-eller aryleringsmiddel som f.eks. alkylhalogenid, arylhalogenid, dialkylsulfat, alkyl-p-toluensulfonat etc, i nærvær av et basisk reagens eller et kondensasjonsmiddel som f.eks. natriumamid, kaliumamid, natriumhydrid, natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, alkyllitium, fenyllitium, kuprocyanid etc. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, xylen, klorbenzen, dimetylformamid, alkoholer, flytende ammoniakk eller lignende ved temperaturer på mellom ca. 0 og 140°C, og den aktuelle forbindelse fåes vanligvis i høyt utbytte.

o-nitrobenzylketoner med formel (V), som er de utgangs-stoffer som brukes til foreliggende metode, fremstilles enkelt ut fra lett tilgjengelige stoffer. Følgende reaksjonsskjerna viser et av eksemplene:

3-(7T-piperidinopropyl)indolderivatet med formel (IV) som brukes som mellomprodukt i henhold til fremgangsmåten, fremstilles fra et f*-(3-indolyl)-propionsyrederivat (VIII) via de to veier som er vist under skjema (B). ;Først reduseres forbindelsen (VIII) til et alkoholderivat (IX) som overføres til halogenidet eller sulfonatet med formel (X), og deretter omsettes forbindelsen (X) med et piperidinderi-vat (XI) som gir den søkte forbindelsen (IV). ;Reduksjonen gjennomføres i et egnet organisk oppløsnings-miådel som f.eks. dietyleter, di-n-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, metylal, N-etylmorfolin, benzen, toluen etc, og man bruker litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel, som gir det søkte alkoholderivat (IX) i høyt utbytte. ;Omdannelsen av alkoholderivatet (IX) til en forbindelse (X) utføres på kjent måte, f.eks. ved å benytte fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid etc i et egnet inert oppløs-ningsmiddel, ved innvirkning av alkyl- eller aryl-sulfonylklorid i pyridin, eller ved å benytte trifenylfosbin-karbontetrahalogenid eller trifenylfospin-dihalogenid. Halogenidderivatet fåes også fra sulfonatderivatet ved innvirkning av litiumhalogenid, natrium-halogenid, kalsiumhalogenid, magnesiumhalogenid etc ;Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelsen (X) og piperidinderivatet (XI) kan utføres i et passende inert oppløs-ningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, en lavere alkanol som etanol, propanol eller butanol, en lavere alkanon som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, et halogenert hydrokarbon som dikloretan eller kloroform, en eter som dietyleter, di-n-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller en ester som etylacetat eller butylacetat. I visse tilfeller kan reaksjonen på-skyndes ved forhøyet temperatur og med fordel ved tilsetning av et basisk reagens eller kondensasjonsmiddel. Det søkte 3-(y-piperidinopropyl)indolderivatet (IV) fåes vanligvis i høyt totalutbytte. ;Forbindelsen med formel (XII) fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (VIII) eller dens funksjonelt aktive derivat med en piperidin (XI). Nevnte funksjonelle derivat er f.eks. et syrehalogenid, syreanhydrid, blandet syreanhydrid, p-nitrofenylester eller lignende, og det blandede syreanhydrid nevnt ovenfor omfatter stoffer fremstilt ved å behandle forbindelsen (VIII) med etylklorformiåt, isobutylklorformiat eller lignende. I de fleste tilfeller utføres omsetningen med fordel i nærvær av et basisk reagens eller et kondensasjonsmiddel som trietylamin, pyridin, natriumkarbonat, dicykloheksylkarbodiimid etc.j i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel. ;Forbindelsen med formel (XII) omdannes til den aktuelle forbindelsen (IV) ved reduksjon. Selv om man kan bruke forskjellige reduksjonsmidler til reduksjonen, er det særlig gunstig å bruke et metallhalogenid som litiumaluminiumhydrid i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, etc. ;De således fremstilte 3-(Y-piperidinopropyl)indol-forbindelser med formel (IV) kan overføres til de tilsvarende .uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter på kjent måte. ;Aminofenylketoner med formel (II) kan fremstilles ved å bringe ovenstående 3-Y~piperidino-propylindoler med formel (IV) eller et syreaddisjonssalt av disse, i kontakt med et oksydasjonsmiddel. Til den oksydative spaltningsreaksjon foretrekkes det å bruke et oksydasjonsmiddel som oson, hydrogen-peroksyd, permaursyre, pereddiksyre, perbenzoesyre, kromsyre, kaliumpermanganat eller natriumperjodat, selv om oksydasjonsmidlet som anvendes ikke er begrenset til disse eksempler. ;Generelt forløper reaksjonen lett ved romtemperatur, men temperaturen kan være høyere eller lavere om nødvendig for å oppnå den ønskede reaksjonskontroll. Oksydasjonsmidlet er for-trinnsvis kromsyre eller oson. Omsetningen utføres helst i nærvær av et oppløsningsmiddel. Valget av oppløsningsmiddel avhenger av det valgte oksydasjonsmiddel og kan bestå av vann, aceton, karbontetraklorid, kloroform, eddiksyre,maursyre, svovelsyre og lignende. Oksydasjonsmidlet brukes i støkiometrisk mengde eller mindre. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det valgte oksydasjonsmiddel. ;Når oksydasjonen utføres med kromsyre i nærvær av eddiksyre, er det gunstig at kromsyren brukes i 2 - 3 ganger den ekvi-molare mengde og at reaksjonen utføres ved romtemperatur. Et 3-(% -piperidinoprolyl)indolderivat eller et syreaddisjonssalt av dette oppløses eller suspenderes i et oppløsningsmiddel og oksy-das jonsmidlet tilsettes oppløsningen eller suspensjonen under røring. Generelt er reaksjonen avsluttet i løpet av ca. 24 ;timer. ;Når oksydasjonen utføres ved hjelp av oson, blir reaksjonen med fordel gjennomført ved romtemperatur. Et 3- -piperi*. dinopropyl)indolderivat eller et syreaddisjonssalt av dette opp-løses eller suspenderes i et oppløsningsmiddel som maursyre, eddiksyre, karbontetraklorid eller lignende og osonisert oksygen bob-les gjennom oppløsningen eller suspensjonen under røring.

Det ønskede aminofenylketonderivat (II) kan skilles fra reaksjonsblandingen i rå form ved ekstraksjon eller filtrering med eller uten forutgående nøytralisasjon. Produktet renses videre om ønskes ved omkrystallisasjon fra et egnet oppløsnings-middel som etanol, isopropanol eller lignende på kjent måte.

Den fremstilte forbindelse med formel (II) kan hydrolyseres til den tilsvarende deacylerte forbindelse med formel (III). Hydrolysen utføres i surt eller alkalisk miljø på kjent måte for hydrolyser.

Det fremstilte aminofenylketonderivat med formel (i)

kan overføres til de tilsvarende uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter på kjent måte. Slike salter kan omfatte farma-søytisk anvendelige salter av typen hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, sulfamater, citrater, laktater, maleater, malater, succinater, tartrater, cinnamater, acetater, benzoater, glukonater, askorbater og lignende.

Aminofenylketonene med formel (I) eller deres farma-søytisk anvendelige syreaddisjonssalter har kraftige virkninger overfor sentralnervesystemet eller det autonome nervesystem.

Farmakologiske undersøkelser har vist at forbindelsene oppviser en rekke depressive virkninger på sentralnervesystemet eller det autonome nervesystem. Enkelte av de aktuelle forbindelser er mer virkningsfulle ved "conditioned avoidance response" hos rotter enn klorpromazin. De har også anti-apomorfin- og anti-metamfetamin-virkninger som er høyere enn for klorpromazin.

Samtidig som forbindelsene med formel I har mange gunstige virkninger, viser de knapt toksiske symptomer, og man kan trygt si at disse stoffer har stor betydning i praktisk bruk. Hver av de farmasøytisk aktive forbindelser kan innarbei-des f.eks. i tabletter som eneste aktive ingrediens for oral administrasjon og kan være svært nyttige som spenningsdempende, antipsykotonisk, antiemosjonell, krampehemmende, antipsykotisk eller analgetisk legemiddel. En typisk tablett er laget av fra 1 - 2 % bindemiddel som tragakant, fra 3 - 10 % smøremiddel som talkum, fra 0,25 - 1,0 % smøremiddel som magnesiumstearat, en midlere dose av aktiv ingrediens og q.s. 100 % fyllstoff som laktose. Vanlig oral dosering er 1 - 100 mg pr. os daglig.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer ,detalj ert.

Referanseeksempel

(A) Til en omrørt oppløsning av kaliumetylat (fremstilt

fra 6,73 g kalium og 57 ml vannfri etanol) i 180 ml vannfri eter

satte man dråpevis 25,1 g dietyloksalat ved en temperatur under 15°C. Etter at tilsetningen var ferdig, satte man til dråpevis 23>3 g 4-fluor-2-nitrotoluen ved en temperatur under 20°C.

Mens reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer, skilte man fra kaliumsaltet av etyl-o-nitrofenylpyruvat som ble filtrert og vasket med vannfri.eter til filtratet var fargeløst. Utbytte av tørt salt var 40 g.

(B) En blanding av kaliumsaltet av etyl-o-nitrofenylpyruvat (32,0 g), 30 ml 10 % ig vandig kaliumhydroksydoppløsning

og 150 ml vann ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Under kraftig omrøring tilsatte man dråpevis 108 ml 30 $ig vandig

hydrogenperoksydoppløsning ved en temperatur under 15°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur ca. 20 timer. Etter frafiltrering av uoppløselige stoffer surgjorde man filtratet med 20 % vandig svovelsyre. Fellingen ble frafiltrert og ga 19,0 g 4-fluor-2-nitrofenyleddiksyre med sm.p. 150°C. (C) Etter omrøring av en blanding av 16,0 g 4-fluor-2-nitrofenyleddiksyre og 25 ml tionylklorid i 3 timer ved romtemperatur og oppvarming i 4 timer ved 50-60°C, avdampet man over-skudd av tionylklorid under redusert trykk. Etter at flyktige stoffer var fjernet ved tilsetning av benzen-porsjoner (3 x 30 ml) og den følgende inndampning, fikk man 4-fluor-2-nitrofenyl-acetylklorid som en oljeaktig rest. Til en omrørt oppløsning av magnesiumetoksyderivatet av dietylmalonat, fremstilt fra 2,92 g magnesium, 14 ml vannfri etanol og 19,2 g dietylmalonat etter kjente metoder, i 15 ml vannfri eter, satte man dråpevis en oppløsning av ovenstående syreklorid i 25 ml vannfri benzen ved 30 - 35°C Etter at reaksjonsblandingen var kokt ved tilbakeløp i 2 timer, ble den dekomponert ved tilsetning av vandig svovelsyre ved under 20°C. Etter fraskilling av det organiske sjiktet ble vannsjiktet ekstrahert med eterporsjoner. De samlede organiske sjikt ble vasket med vann og inndampet til et råprodukt av dietyl-(4-fluor-2-nitro-fenyl)-acetylmalonat som en olje. (D) Ovenstående dietyl-(4-fluor-2-nitrofenyl)acetylmalonat ble oppløst i en oppløsning av 30 ml eddiksyre, 20 ml vann og 5 ml konsentrert svovelsyre og kokt forsiktig ved tilbakeløp til det ikke lenger utviklet seg karbondioksyd. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen innstilt alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Omkrystallisasjon av det faste residuum fra vandig etanol ga 4-fluor-2-nitrofenylaceton med sm.p. 60 - 61°C.

Eksempel 1

Trinn I

Til en oppløsning av 78,9 g 4-fluor-2-nitrofenylaceton i 800 ml 80 $ig (v/v) eddiksyre, satte man i porsjoner 140 g sinkstøv ved temperatur 70 - 80°C. Etter avsluttet tilsetning øket man badets temperatur til 85 - 90°C og fortsatte oppvar-mingen i 1 time. Den varme blanding ble filtrert og sinkover-skuddet vasket med litt etanol og eter. Filtratet ble fortynnet med 1 liter vann til 6-fluor-2-metylindol, sm.p. 97 - 99°C.

Trinn 2

Til en omrørt eteroppløsning av etylmagnesiumjodid, som ble fremstilt fra 9,8 g magnesium, 62,7 g etyljodid og 100 ml tørr eter, satte man dråpevis en oppløsning av 40,0 g 6-fluor-2-metylindol i 130 ml tørr eter ved en temperatur på 2 - 5°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen kokt ved tilbakeløp til etanutviklingen stanset. Blandingen ble avkjølt til 5°C og en oppløsning av 24,5 g 3-klorpropionitril i 50 ml tørr eter tilsatt dråpevis ved en temperatur på under 5°C. Blandingens temperatur ble øket gradvis til eterens kokepunkt. Etter at man hadde fortsatt tilbakeløpskokingen i 4 timer, ble det utfelte komplekse produkt dekomponert ved tilsetning av fuktig-eter (50 ml), vann (50 ml) og 2N eddiksyre (40 ml). Etersjiktet ble silt fra, vasket med vann og konsentrert til g-(6-fluor-2-metylindolyl)propionitril som en rå olje. I.R.

Y C=N 2230 cm<-1>.

Trinn 3

En blanding av 54,0 g rå 3-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propionitril og 500 ml 20 $ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning ble kokt ved tilbakeløp til ammoniakkutviklingen stanset. Etter at blandingen var avkjølt ble uoppløselig stoff, som utgjorde gjenvunnet 6-fluor-2-metylindol, filtrert fra, og filtratet surgjort ved langsom tilsetning av konsentrert saltsyre under kraftig omrøring. Det utskilte stoff ble frafiltrert og tørket til g-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propionsyre med sm.p. 131 - 133°C

Trinn 4

Til en omrørt oppløsning av g-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propionsyre (11,06 g) og trietylamin (5,06 g) i 70 ml tetrahydrofuran satte man dråpevis en oppløsning av etylklor-formiat (5,43 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved en temperatur under 5°C. Etter omrøring i :ytterligere 10 min. ble reaksjonsblandingen satt til en oppløsning av 4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-decan (11,57 g) i kloroform (250 ml) ved en temperatur under 5°C.<1>' Etter fortsatt omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket grundig med vann, fortynnet vandig natriumkarbonatoppløsning og en mettet natrium-kloridoppløsning. Inndamping av det organiske oppløsnings-middel ga 8-[g-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propionyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan som et krystallinsk pulver med sm.p. 100 - 105°C.

Trinn 5

Til en omrørt blanding av 10,54 g litiumaluminiumhydrid og 40 ml tørr eter satte man dråpevis en oppløsning av 16,0 g 8- [g-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]-decan i 220 ml tørr tetrahydrofuran under svak tilbakeløpskoking. Man fortsatte omrøring og tilbakeløps-koking i ytterligere 5 timer og reaksjonsblandingen ble gradvis behandlet med en blanding av vann og tetrahydrofuran under isavkjøling. Blandingen ble tørket under tilsetning av vannfri natriumsulfat under omrøring og filtrert. Filtratet ble inndampet og ga 8- [y-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]-decan som et krystallinsk pulver som smeltet ved 165 - l68°C.

Eksempel 2

Trinn 1

Til en omrørt blanding av 5,72 g litiumaluminiumhydrid og 200 ml tørr eter satte man dråpevis en oppløsning av 22,1 g g-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propionsyre i 200 ml tørr eter under svakt tilbakeløp. Man fortsatte å røre og koke under tilbakeløp i 5 timer og reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt en blanding av vann og eter under isavkjøling. Etersjiktet ble separert og inndampet til tørrhet. Man destillerte den gjenværende olje under redusert trykk og dette ga 6-fluor-2-metyl-3-(y-hydroksypropyl)indol med kokep. l80 - 190°C (0,7 mm Hg) som ble hensatt til stivning, sm.p.: 66,5 68,5°C.

Trinn 2

Til en omrørt oppløsning av 10,35 g 6-fluor-2-metyl-3-(y-hydroksypropyl)indol i 100 g pyridin satte man 19,0 g p-toluensulfonylklorid ved en temperatur under 30°C. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt opp i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble

vasket med fortynnet saltsyre og inndampet under nedsatt trykk til 6-fluor-2-metyl-3-(y-p-toluensulfonyloksypropyl)indol som en rå olje.

Dette tosylatet ble oppløst i dimetylformamid (150 ml) og man tilsatte 10,5 g litiumklorid ved en temperatur under 4o°C under omrøring. Etter omrøring i flere timer ble blandingen helt opp i isavkjølt vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet til 6-fluor-2-metyl-3-(Y~klorpropyl)indol som en olje, kokep. 172 - 176°C (1,3 mm Hg).

Trinn 3

En omrørt blanding av 6-fluor-2-metyl-3-(y-klorpropyl)-indol (11,28 g) 4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan (11,57 g), natriumkarbonat (5,3 g), kaliumjodid (0,2 g) og dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet ved 90 - 100°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble d.eretter helt opp i isavkjølt vann og det utskilte faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol til 8- [y-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propylJ-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]-decan, med sm.p. 210 - 213°C.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 4,0 g 8-[y-(6-fluor-2-metyl-3-indolyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan i 60 ml eddiksyre innførte man en oksygenstrøm som inneholdt ca. '3 % oson ved en temperatur på 15 - 20°C inntil den mørke oppløs-ning ble klar. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og innstilt alkalisk ved langsom tilsetning av vandig natrium-hydroksydoppløsning under kraftig omrøring, og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet til 8- [y-(2-acetamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]-decan, sm.p. 190 - 192,5°C.

Eksempel 4

På lignende måte som beskrevet i eksempel 2 eller 3, kan følgende forbindelser fremstilles: 8-[y-(l-etyl-2-metyl-6-fluorindolyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1j3j8-triazaspiro [4,5]-decan, karamell-lignende fast stoff, I.R. 1700 cm<-1>, 1620 cm<-1> (svak),

8- [y-(2-f enyl-6-f luorindolyDpropyl]-4-okso-l-f enyl-1,3,8-tri-azaspiro [4,5]-decan, sm.p. 2l8°C.

Eksempel 5

På lignende måte som beskrevet under eksempel 4 kan de følgende stoffer fremstilles: 8- [y-(2-N-etylacetamino-4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan, brunt oljeaktig stoff, I.R. 1700 cm"<1>, 1640 cm<-1>,

8- [y-(2-benzoylamino-4-fluorbenzoyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decan, sm.p. 198 - 200,5°C.

Eksempel 6

En oppløsning av 2,25 g 8-[y-(2-acetamino-4-fluor-. benzoyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,51-decan i 100 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp med 10 ml konsentrert saltsyre i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etanol avdestillert. Residuet ble fortynnet med vann, innstilt alkalisk ved tilsetning av en vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og inndampet til tørrhet. Omkrystallisasjon av residuet ga 8- [y(2-amino-4-fluorbenzoyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]-decan, sm.p. 195°C.

Eksempel 7

På lignende måte som beskrevet i eksempel 5 .fremstilte man følgende forbindelser: 8- [y-(2-etylamino-4-fluorbenzoyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan, sm.p. 168,5 - 175,5°C, 8-[y-(2-metylamino-4-fluorbenzoyl)propyl]-4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan, sm.p. 209 - 211°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 1,3,8-triazaspiro(4,5)-decanderivater med den generelle formel:

   hvor R er hydrogen eller C,-Ch-alkyl og R er hydrogen eller en gruppe med formelen -COR 2 hvor R 2er C^-C^-alkyl eller f enyl, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: 1 2

   hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et oksydasjonsmiddel for oppnåelse av en forbindelse med den gene- .relle formel:

   hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, og, om ønsket, den resulterende forbindelse hydrolyseres.