NO792233L - Fremgangsmaate til fremstilling av fenylpiperidinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av fenylpiperidinderivaterInfo
- Publication number
- NO792233L NO792233L NO792233A NO792233A NO792233L NO 792233 L NO792233 L NO 792233L NO 792233 A NO792233 A NO 792233A NO 792233 A NO792233 A NO 792233A NO 792233 L NO792233 L NO 792233L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- substituted
- residue
- piperidine
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 claims description 7
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 3
- JVAWBXVGAXVOID-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-(4-ethylphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 JVAWBXVGAXVOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQVYKGANYHYVKY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ZQVYKGANYHYVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZDJVWKANPQKFK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylphenyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C(OC)C=CC=2)CC1 MZDJVWKANPQKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 4
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDPOGPAZKKPOPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1CCNCC1 NDPOGPAZKKPOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical class CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- CSIMNOITWORGRO-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1CCN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 CSIMNOITWORGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-RXMQYKEDSA-N (4r)-2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound C[C@@H](O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AIPJZPPOFWCJRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl AIPJZPPOFWCJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGVUNDFQUSHDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2h-pyridine Chemical group C=1C=CC=CC=1CN1CC=CC=C1 GVGVUNDFQUSHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FBOPSFFWGHLLTB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound COP1OCCO1 FBOPSFFWGHLLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAVYOSGASBTEM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethylphenyl)piperidine Chemical compound CCC1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 WTAVYOSGASBTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000896693 Disa Species 0.000 description 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000276484 Gadus ogac Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000407429 Maja Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001670273 Ooia Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 241000776233 Tisis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IRFZJPGNMMFURY-UHFFFAOYSA-M [Br-].COC[Mg+] Chemical compound [Br-].COC[Mg+] IRFZJPGNMMFURY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N benzylsulfonylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005588 carbonic acid salt group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- NQNFKQOIDNMNBB-UHFFFAOYSA-L dichloroplatinum;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pt]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NQNFKQOIDNMNBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- MHZFMMSRIDAQIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 MHZFMMSRIDAQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940028332 halog Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940051803 opioid analgesics phenylpiperidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CILDJVVXNMDAGY-UHFFFAOYSA-N phenyl ethenesulfonate Chemical compound C=CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CILDJVVXNMDAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører on fremgangsmåte for fremstilling av nye fenylpiperidinderivater, spesielt substituerte, eventuelt enkeltumettet 1-benayl-fenyl-piperidin eied f onael
hvori Kj botyr en i 1-stilling aod eventuelt substituert ben-
zyl substituert, eventuelt enkelt umettet piperldylrest.Ph er en eventuelt substituert fenylrest og B2betyr en eventuelt substituert lavere alkylrest tued forbehold at Ph eventuelt be-
tyr substituert 1,2- eller 1,3-fenylen»når E2inneholder i
alfa-stilling en hydroks-, hydroksymetyl-, lavere alkaaoyjl-,
2-okso lavere alkanoyl- eller 2-hydroksy lavere alkanoylgruppe
oglaod do videre forbehold at Kj or forskjellig fra 4-(l-benssyl)
^piperidyl og 4-(l-ben2yl)-, 4- [l-(monoalkylben^yl)] - og 4- [1-(monohalogen-bensy 1)] -1, 2»5, 6-tetrahydro-pyridyl når Ph
angir^eventuelt substituert 1,4-fonylen og E2be*yr lavere alkyl
eller lavere alkanofri eller lavere 1-hydrokey-alkyl ned i det minste 2 C-atomer og deres salter*
Den 1 l-stilling med eventuelt substituert benzyl substituert»eventuelt umettet piperldylrest er eksempelvis en tilsvarende piporidyl- eller i annen linje t, 2, 5, 6-tetrahydro-pyridylrest. Som substituenter til disse koauaor eksempelvis i
betraktning laver©alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylthio, hydroksy, halogen og/eller trifluonaetyl, hvorved en eller flere
av de nevnte substituenter, spesielt te halogenatotaer, kan være tilstede.
Den eventuelt substituerte fenylenrest er eksempelvis
en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy og/eller
halogen substituert 1,4-eller i annen linje 1,3-fenylearost,
hvorved i substituert f enylenrest kan veer©tilstede en, fortrinnsvis i o-stilling til E^bundet, eller i annen linje åer enn oa aubstituont.
En eventuelt substituert lavere alkylreat er eksempelvis en med okso eller hydroksy substituert lavere alkylrest, fortrinnsvis usubstituert eller med hydroksy eller i annen linje enkelt okso substituert lavere alkyl, dvs, lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, fortrinnsvis alfa-hydroksy lavere alkyl eller okso lavere alkyl, fortrinnsvis lavere alkanoyl.
Foran- og etterfølgende skal under "lavere" rester og organiske forbindelser fortrinnsvis forstå slike som inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, C-atomer.
Lavere alkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopro-pyl, n-, iso-, sek.- eller tert.- butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Lavere alkoksy or eksempelvis metoksy, etoksy, propyl-oksy, isopropyloksy eller n-butyloksy.
Lavere alkyltio er eksempelvis metyltio, etyltio, pro-pyltlo, isopropyltio eller n-butyltio.
Hydroksy lavere alkyl er eksempelvis 2-hydrdksyetyl, 2- eller 3-bydroksypropyl, 4-hydroksybutyl eller fortrinnsvis alfa-hydroksy lavere alkyl, som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl eller 1-hydroksybutyl, videre 1-hydroksypentyl,
-heksyl eller -heptyl.
Okso lavere alkyl er eksempelvis 2-oksoetyl, 2- eller 3- oksopropyl, 4-oksobutyl fortrinnsvis lavere alkanoyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller vider©kaproyl eller onantyl.
Halogen er eksempelvis halogen til atomnummer 35, som
klor eller 1 annen linje brom eUer Fluor.
Salter av forbindelse med formel I er eksempelvis deres syreaddisjonssalter, fortrinnsvis farmasøytiske anvendbare syré-addisjonssalter, med farmakologiske ubetenkelige minera-, sul-fon- eller karbonsyrer som hydrohalogonidej$ f «eks. hydroklorider eller -bromider, hydrogensulfater, sulfonater, f«eks. benzyl-,
p-toluol- eller metansulfonater, sulfaminater, f.eks. syklo-heksylsulfaminater, eller karbonsyresalter, f.eks.acetatar,
fumarater, maleinater oller tartrater.
Oppfinnelsen vedrører i første linje forbindelse med formel 1, hvori Rj betyr an i l-stilling med en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, halogen og/eller klor-substituort,benzylrest substituert, eventuMt enkelt umettet©iperidylreato$h bQtyr esi eventuelt osrd laver® alkyl, lavere alkoksy, hydroksy og/eller halogen substituert fenylenrest og &2betyr en eventuelt 1 i-stilling eller 1 høyere som 2-stilling med okso eller i l-stilling med hydroksy substituert lavere alkylrest, som legemiddel farmasøytiske preparater Inneholdende disse og de nevnte forbindelser selv med det forbehold at Ej er forskjellig fra i l-stilling med usubstituert benzyl substituert eventuelt i 3,4-stilling enkelt umettet 4-piperidyl når Ph angir eventuelt substituert 1,4-fenylon og 3R2 er lavere alkyl eller lavere alkanoyl med 1 det minste 2 C-atomer*
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelse med formel X, hvori Hf betyr en i fenyIdelen eventuelt med lavere alkyl med til og med. 4 C-atomer, som metyl, lavere alkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, hydroksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor-, hydroksy og/eller trifluormetyl substituert 3- eller 4-(l-benzyl)-piperidyl- henholdsvis 3- eller 4-(l-benzyl-1, 2, 5, 6-tetrahydro)-pyridylrest, Ph angir eventuelt, spesielt i o-stilling til ftj, med lavere alkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, lavere alkoksy med til og méd 4 C-atomer som metoksy, hydroksy eller halogen med atomnummer til og med 35t
som klor, substituert 1,4-eller i annen linje 1,3-fenylen, og R2, betyr eventuelt i høyere enn 2-stilllng med hydroksy eller i 1-stllllng eller 1 høyere enn 2-stillingen med okso substituert lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, etyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksypropyl, formyl eller acetyl, som legemiddel, farmasøytiske preparater inneholdande disse og de nevnte forbindelser selv, <,;med det forbehold at K1er forskjellig fra usubstituert 4-(i->benayl)-piperidyl og 4-(1 -benzyl-1, 2, 5, 6-tetrahydro-pyridyl eller Ph©r forskjellig fra eventuelt substituert 1,4-fenylen når R2er lavere alkyl eller lavere alkanoyl med i det minste 2 C-atomer*
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelse med formel I, hvori S|betyr i fenyIdelen med lavere alkoksy med til og med 4 C-atom, som metoksy, og/eller halogen med atomnummer til og med 35#som klor, mono-eller disubstituert 3- eller fortrinnsvis 4-(l-benayl)-piperidyl, Ph betyr 1,4-fenylen og S2 betvr eventuelt i l-stilling eller i høyere enn 2-stillingen med okso eller i høyere enn 2-stillingen med hydroksy monosubstituert lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, f«eks. etyl, 3-hydroksypropyl eller acety» og deres farmasøytiske anvendbare syreaddi-sjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører i første linje forbindelse med formel I, hvori &|betyr i fenyldelen med lavere alkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, mønosubstituert eller sod halogen til og med Atomnummer 35»som klor, disubstituort 4-(l-benisyl)-piperidyl, Ph fremstiller 1,4-fenylon og Rz^©tyr lavere alkyl med til og med 4 C-atom, som etyl, og deres far-masøytiske anvendbare syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører nemlig de i eksemplene angitte forbindelse med formel X 1 fri form eller i form av farmasøy-tiske anvendbare syreaddisjonssalter.
Se nye forbindelser kan fremstilles på i og for seg kjente metoder som eksempelvis, idet man 1 en forbindelse med formel
hvori &Å betyr en i 5-atilling i fenyldelen eventuelt substituert bonsylamino substituert, Inneholdende i l-stilling en utbyttbar rest X oller i 1,2-stilling en evéfttueltytterligere dobbeltbinding, eventuelt enkel umettet a-peatylrest, eller et salt derav, ^«ri*g slutter RA til tilsvarende rest R±og om onskellgi r skiller en erhalt-stereøisomerhlanding i komponentene, overfører erhalt-forbindelse i en annen forbindelse med formelen I og/eller omdanner en erhalt-forbindelao i et salt eller et erhalt-salt 1 en fri forbindelse eller i et annet salt.
Utbyttbare rester er derved eksempelvis eventuelt fores terede eller foredrede hydroksygrupper eller eventuelt substituerte mereapto- eller aminogrupper.
iForesterede hydroksygrupper er eksempelvis reaksjonsdyktige foresterede hydroksygrupper, fortrinnsvis med minøral-syrer eller med organiske sulfonsyror foresterede hydroksygrupper, som halogen, f.eks» klor, brom eller jod, fluorsulfonyloksy eller aromatisk eller allfatisk sulfonyloksy, f.eks* metan-,
etan-, etensulfonyloksy, benzen-, p-toluol- eller p-broobenzen-sulfonyloksy* Som foresterede hydroksygrupper kommer videre i betraktning mod organiske syrer foresterede hydroksygrupper som lavere alkanoyloksy eller eventuelt, f.eks* mod halogen eg/eller nitro, substituert beaaoyloksy*
Foredrede hydroksygrupper er eksempelvis med alifatiske alkoholer©lier mod evontuolt substituerte fenoler foredrede hy- droksygruppor som lavere alkoksy eller eventuelt iaed halogen og/eller nltrosubstituerte fenoksygrupper.
Substituerte mercaptogrupper er eksempelvis alifatyl-tiogrupper eller eventuelt substituerte fenyltiogrupper, soia lavere alkyltlo eller eventuelt med halogen og/eller nitro substituerte fenyltio eller benzyltio. Som videresubstituerte merca<p>to<g>rup<p>er kommer i betraktning tilsvarende sulfoniumestary .. som di-lavere alkylsulfonxum eller eventuelt med halogen og/ eller nitrosubstltuert dif eaylsulfoaiura.
Substituerte aminogrupper er eksempelvis alifatisk og/ eller med eventuelt substituert fenyl eller benzyl substituerte aminogrupper, som mono-eller di-lavere alkylatuino eller eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, halogen og/eller trifluormetyl substituerte aniiiao-, benzylamino- eller difenyl-aminogrupper. Som videre substituerte aminogrupper kommer i betraktning tilsvarende kvaternSre ammoniumgrupper, som tri-
lavero ammonium- eller di»lavere alkylamino-oksydgrupperinger*
Salter av forbindelser med formel II er eksempelvis deres syreaddisjonssalter»fortrinnsvis mineralayreaddisjons-salter som hydrohalogonider, f•eks» hydroklorider, hydrobromi-der «lier hydrogensulfater ay disse*
Sykliseringen av resten RÅ utføres på vanlig måte eksempelvis termisk, f.eks. ved opphetning til ca. 50 til 250°C., om nødvendig å nærvær av et kondensasjonsmiddel og/eller vannbindende middel 1 et inert oppløsningsmiddel og/eller under inert ga sg som nitrogen.
Som kondensasJonsmidler hvor en utgår fra forbindelser med formel II» hvori X betyr eventuelt foresteret hydroksy eller en eventuelt foresteret mercapto- eller aminogrttppe, kommer spesielt basiske kondensasjonsmidler 1 betraktning som f.eks* hy-drlder»alkoholater eller amider av alkalimetaller, f.eks* na-triumhydrid, alkalimetall-lavere alkanolater som natriuEUBetano-lat eller natrlumetanolat, eller alkalimetallamider som natrium-amid eller litiumdiiaopropylamid, videre kvaternSre ammonlumba-ser som benzyltrletylammoniumhydroksyd, oller også tertier© organiske nitrogenbaser, f«eks* pyridln eller trietylamin* For sykliøering av forbindelsor med formelen II, hvori X eventuelt betyr foretert hydroksy»anvender man eksempelvis syrokondensa-sjonsmidler som mineralsyrer, f*eks. svovelsyre eller føsforayre, ellor sur© loaeutbyttore, og for sykliseringen av forbindelser i hvilket H A oppviser en 1,2-dobbeltbinding anvender csan ekso»-pelvis lve.wls-syrer som bortrifluorid eller sink-klorid.
lignode oppløsnlngsmidier or eksempelvis under reak-sjonsbetisgolsone inerte, organiske fortrinnsvis polar-opplos-ningsmldler som^lavere alkanoler» f.eks. etanol, laver© alkan* syreamider, f.eks. K,N-dimetylforatamid oller M-iaetylpyrrolidon, lavere dialkylsulfoksyder som diraetylsulfoksyd, ved anvendelse av kvaternSre ammoniumbaser som kondenaas JonsEaiddel videre vann-holdige tof ase—systemer, som æetylenklorid-vaim, bens en-vann eller omylalkohol-vann.
Vasrabindende midler er eksempelvis anhydrido ellor , ., lånere anhydridor som disykloheksylkarbodi-imid oller fosfor-pentoksyd.
U tgangsstoffer med formelen II blir fordelaktig fremstilt under reaksjonsbetingelser in situ, eksempelvis idet asm. omsetter on forbindelse med formelen
hvori Rj^ betyr en eventuelt enkelt umettet a-peatylrost som oppviser i 1- og 5-stillinger en rest X og i 1,2- og 1,5-stilllnger hver en ytterligere dobbeltbinding, oller et salt derav, med eventuelt i fenyldelen substituert benaylamin eller et salt derav. Be nye forbindelsene kan videre fremstilles idet man substituerer en forbindelse med formelen
hvori R|jbetyr en 1-usubstituert, eventuelt enkelt umettet piperidylrest oller et salt derav, med et middel som ved omsetning har eventuell substituert benaylrest i <_ Ol-stilling, og om ønskelig skiller en erhalt-stereoisomerblanding i komponentene, overfarer erbalt-forbindelsø i en annen forbindelse med formel I
og/eller omdanner en orhalt fri forbindelse i ot salt oller oa-danner et erhalt-salt i on fri forbindelse ellor i et annet salt.
Kidlot for innføring av don eventuelt substituerte benaylrest or eksempelvis reaksjonsdyktige estere sotafaineralsyre-estore, f.eks. halogen-, fortrinnsvis klor-, brom- eller jodhy-drogonsyre-ostøre, eller organiske3ulfonsyre-©st©re, f«eks. s j ico tau-, etan-, otea-, won^cn-, p-ioIuQl«> ei lor pobrotuben&ensul-i'onsyre-ostere tilsvarende benzylalfcoholor eller ved reduser-eade betingelser tilsvarendebon^-aldelbiydør.
'Xnnxøringoa av d©n eveatuelt substituerte benzyirost finnex'stod ved omsetning ued do ovenfor angitfco nudler pa van-iig mate, oie nødvendig i ot inert oppløsniagsnaiddel, i nærvar av ot kondeasusjonsmiddcl og/oilor ved foraøyet eller nedsatt ' temperatur, i', oka. vod ca. 0° tii ca. 15Ci°C.
Ved OESotaing mod reaksjonsayktigo ben^yl-ostor©arbeiderEjan i opplosningsuiidier som ovenfor reaksjonodeltagorno er inorto, od nødvendig a nerve*' av oi basisk.©ad ensas joaouiduoi, ved forhøyet ellor ned&att teatera tur, i* «eks. ved ca. 0° til 150°(i., og/ellor uador xsiort j^ass aoa ni feromon.. Lia si ske kon=» densasjonsmidler erOiisoispoivio do organiske baser a out alkuli-motall- oller joititilka.iiiaetailhyurokayder oller -karbonater, 2'.oka. uatriuEjhydro^syd, kaiiuMiydroksyd, kal s-iutiihydr oksyd, kul iuukarbonat ellor^aisiutakapbonnt, oller tørtiere organiske nitrogonbaser, soa yyriuxu ellor triotylaaiJLia. ugaod©. opplos-siiagsuxdier er©køeispQAviiu ketoner soe) lavore di-alkylkoto&å©r, x".eks. aceton, alkoholor, souj lavere"alkaaoler, f.ekso aeSanoi, otanoi eller a&ylalkoaol, eveatuoit h&logoaorte hydrokarboner aom benzen, tolnaol ellor Lte ty lenk lor id, oller JJ,N=disubstitu» orte lavere 'alkansyrea&iider som dxactylloroauid oller iS-metyl-pyrrolidoa..
Vod oiiisetaiiigea ned bon^aldehydor ved reduserende b©°tingelsor aavexidor saan so&s reduksjonsmiddel for aminoalkyleriag vanlig© uldier som loitiuetalluydrider, . i'.eks. aatriusaborhydrid ell©r iortrlaasvis aati-iuu-cyaaborhydx*idfka&aly tisis. aktivert hydrogen aoa hydrogen i iiarver av on hydraringskataiysator, soai ea palladium-, piatia- oller aikkoikataiysutor, i<*>.eks» platin, eveatuolt på karboa,, platino&syd, paliadiucu pk karboa oller iianey-iiikkol, videre ctaursyre ellor dets salter. Omsetningen i ncsrvtcr av de angitte • roduksjoasEiiidler utreres pa den for diss©vanlige mate, fordelaktig x et overfor reaksjonsdeitagerno inert opp-løsningsciiddeleuauor aøytrale bo tingels or ellor osu nodvoadig-het «jsvaksuro betingelser, ved uatalytiske hydreriager ota nødven» djig cod forhøyet trykk, f.oko. til ca. 10 bar. Som iaorte opp-løoaiagSEidlor nuveacos. i'ortriaasvis alkoholer socs lavore alka-aoior, 'f.oks. uetauol oi Jer etaaol, evontuolt i blanding med vasa.
Ved anvo&doise av lettøotaili&ythridor arboidos* utan fordelaktig ved nøytrale og voa iiatriucicyasiføorhydrid uaxder svake sur© be ting© le or, f.tuis. vod ea.. yH 3 til 6,<q>é<q>s aiaa utforox-katalytisk© hydrorijagcx- fordelaktig i saærvas: av©ri jaineralsyre, i<*>«eks. saltsyre henholdsvis ousottor realtsjøiiøkoEa<p>oxiesiteno med formel III i fora av tilsvarende syreaddisjonssalter, i'.eks.3QS1iiydroklorid..
Utgangsatoffor taud foraelen 111 kan fremstilles' på i og for sog kjent© .uetodor» forbindelsen sod foreaolora lii, i hvilket Kg betyr i alfa-stiiliag med okso substituert lavere alkyl, orliai(S©s f.ekø. idet iaaa oasettor sn forbindoiso aad forete len
hvori botyr o<q>nitrogonatoiu-beskyttet, f.oke. acylex-t, f.eks. lavere alkanoylort, eventuelt enkelt uaottet plperidylroot, i nærvar av en leuis-eyre, f.oks. alwaiaiuiatriklorid, caed et ro-aksjonsdyktig lavere alkaasyredorivat, f.eko. ors laver©alkairi-kartoonsyreaahydrid oilor -klorid, og a vs pa i tor b©skyttols©sg:rup-ttexi pd vanlig aåto, f.oks. ved syrokatalysort hydrolyse. Vorbindolsor tsod formelen 111, i hvilket i%g betyr for-tuyl, kan fordelaktig erholdes ©ttor vauxilgo f orunaieringsuaotodor, f.eks. ved omsetning av on forbindelse eiod forcieien
Gied SJ,M«disubstituorte forsnataldor som N-ej© tyl» forman i lid oller diC30tylforaatQid, 1 mæmar av fosforoksyklorid©Iler tcod dimotyl-foxrøataid-ootosulfat.. Forbindoiso ped for<a>élea 121, hvori H2 u©d hydrokoy substituert lavoro alkyl, kan f.eks. orholdes utgående fra tilsvarende forbiixdolso mod formelen III, hvori Hg ør mod okso substituert lavoro alkyl, iuod reduksjon, f.oks. tacd aa« triUEibox^hydrid i ©sx lavoro alLonol. Forbindoiso mod x^orstelen III, hvox-i kt», .©r toratinai-hydroksy-substituert lavore alkyl, kais analog fremstilles ved reduksjon av estoro, sota lavoro alkylester,
•tilsvarande .oiaoga-karbokoy lavore alkylfo&yipiporidin-forblndel-sor kan f.oks» rodusores suod litiuiaalusairiiuathydrid i diotylctor©Iler tstrahydrofuran. i?orbia.dols©taod fonaolen III, hvori I4g or laver©'alkyl, kan eksempelvis orholdes fra forbindelser som inneholder røofc kg ocd hydrousy substituert lavere aiLyl9raod
reduksjon av &2*** lavere'alkyl, fortrinnsvis vod innvirkning av hydrogen i nærvær av oa hydreringskatalyaator, • f.oks. palladium på karbon, fortrinnsvis i on organisk syre sod .oddiksyro.
De nyo forbindelser kan taim videre fremstille idet san i on forbindelse med fo rote len
hvori Hq botyr.cn taed hydrogouutbyttbar substituert rest og/ ellor eventuelt dobbeItbinding inneholdende rest , eller ot salt derav, reduserer rosten kctii k-j og oia ønskelig skiller en erhalts storeoisomorbiandin<g>i kolonen ten©, ovorforor esa erhalt-forfoindols© i en annen forbindelse iaed forjueloa X e<g/ eller omdanner en©rhalt fri forbindelse i et salt oller ot erhalt-salt i on fri forbindelse ellor i ot annet salt»
I2ed hydrogonutbyttbare grupper or eksempelvis reduktiv eaed hydrogehutbyttbare grupper som ovoatuelt funksjonelt osidaai-JiGtio oksføhydroksy- ellor aercaptogruppor ellor organiske oul-fonylgrupper. Funksjonelt omdannede oksogrupper or eksempelvis okso- eller tiongruppor, scnikarbasongrupper eller©vomtuelt i^-stilling med organisk sulfonyi som bonden-, p-toluaol-, p-tarom-benson- ellor uotur.sulf ouyi, substituert© hydrasongruppør*
Funksjonelt omdannede hydroksygrupper er eksempelvis foredrede oller foresteredo hydroksygrupper, caen oosn funksjonelt omdannedelaorcaptogruppor komiaor spesielt foredrede mor-captogruppor i betraktning. Foredrede hydroksygrupper er eksempelvis lavere alkoksygrupper som aetoksy eller etoksy. For-©storedo hydroksygrupper©r eksempelvis iaod en taineralsyre eller organisk karbon- eller sulfonsyre foresteredo hydroksygrupper. Organiske karbonsyrer er f.oks. eventuelt substituert©bejisol-syrer, alkan-, fortrinnsvis laver©alkan karbonsyrer9f.eks. benzo- eller eddiksyro. Organiske stjlfonsyrer er f.oks. b©ns©n°, p-toluol-, p-broiabenseen-, taétan-, etan- eller otensulfonsyre. Ktineralsyrer er fortrinnsvis halogenhydrogeasyrer»f.eks. klor-, brom- eilor jodhydrogenayre. Foredredo taercaptogruppor er eksempelvis lavoro alkylox^te eller lavere alkonylerte cjercapto-grupper sora aetyltio, otyltio oller etylentio.
Eventuelt funkajonelt oadannode oksogrupper befinner sog spesielt i alfa-stilling til nitrogenatonet, evontuelt foresterede hydroksygrupper og foredrede aercaptogrnapper or spesielt bund ot til bonayliek C-atøtaor. Foredrede hydroksygrupper befinner seg spesielt på C-atotaot til en C-J-J-dobbøltbinding. Eventuelt ytterligere dobbelt bindinger kan vatre ori©ntort såvel esj- sod også endo-syklisk.
Deri reduktive overforing av & q i Ll^utfort på vanlig saåto «ed oasotning med et©gnet reduksjonsmiddel.
Sea reduksjonsiaiddel kosmaor spesielt i betraktning! Naseerende, eksempelvis freastilt vod innvirkning av en forbindelsefeed labilt hydrogen pa ete tallet, f. eks. en protonsyr©sota en halogenhydrogensyre eller lavere alkasikarbonsyre, på jern oller eventuelt aiaalgort sink, magnesium eller aluiainiua eller taed vann på, fortrinnsvis ataalgert aluniniura, magnesium eller natrium, f.oks. hatriuiaaiualgae, ellor eksempelvis fremstilt ved hydrogeneringskatalysator soa en nikkol-©Iler©del-laetallkatalysator, f.oks. vod Ikmoy- oller eventuelt på kjemisk eller på©n bsrebundet foro, f.oks. som oksyd, foreliggende platin, sop platin på karbon eller,poa platihokeyd oller ved homogene odeliaétallkatalysatoror sota trifenylfosfin-platin-klorid eller trifenyiiosfin-rhodiuiaklorid, katalytisk aktivert hydrogen, vider©lav-verdigo overgangsraetallforblndelser sos tinn-II-©Iler krom-II-salter, f.oks. tinn-II-klorid, eller hy-drider soa kalsiuohydrid oller borhydrid-tetrahydrofurankocsplek-set eller dilettjaotallhydrider som litiuaaiuffiiniurahydrid, ovon-tuolt i blanding taed aluciniuaklorid, natriuc3-bis-(2-E5otoksy-etokey) -aluciniucaiydrid oller natriuta-tris-(2-diE30tylat3ino-etoksy)-aluc3inlui2hydrid, aatriutnborhydrid ellor natriuctcyanbor-hydrld.
Omsetningen kan utfores på en oåte som for den aktuelle omsetning er funnet egnot i literaturon.
Eventuelt forestorede eller forodred©, til en benayl-isk karbonatora bundeto hydroksygrupper, ketoniske oksygrupper og/eller grupper Rq sota inneholder i det minste en dobbeltbind» ing, kan ved vanlige omsetninger»f.eks. soia angitt ovenfor, reduseres med katalytisk aktivt hydrogen, eksempelvis taed ot hydrogen i narver av palladiuta på karbon, oa nødvendig i et inert oppløsningstaiddol soa ot lavere alkanol, on lavere alkaasyre oller en alifatisk eter, f«eks* i etanol, eddiksyr©©Hør dioksan, og/eller vod forhøyet teeperatur.
Hester Rcsom inneholder ketoniske oksygrupper»sulfonylgrupper og/eller foredrede tiereaptogruppør, kan vidoro reduseres ved vanlig omsetning»f.eks, sota ovenfor froeastilt, nas-cerendo hydrogen»eksempelvis etter fresagangsiaåten av Clecaconsst, fortrinnsvis med sink og saltsyre.
Hester Uq som inneholder halogen bundet til C-atooet i en C-N-dobbe It binding med foredret hydroksy gruppe og sota inneholder oinst en, ytterligere dobbeItbinding og/eller lactaoiske, henholdsvis ataidiske oksogrupper, kan eksempelvis vod vanlig omsetning reduseres med et egnet dilett&etollhydrid som et av do nevnte, on nodvendig i et inert oppløsningsoiddel og/eller ved forhøyet teiaperatur, f.oks. kokepunkt temperatur, utgående fra halogénforbindelser ekseiapolvis med natriuuborhydrid i vann, alkoholer som etanol, eller etylenglykomoiaeryieter, eller aminer sota pyr i din, triotyiamin, med natriuta-bis-(2-iaetoksyotoksy)- alu-miniurahydrid i aromatiske ellor aralfatiske hydrokarboner sota beiisol eller toluol, eller taed natriuGJ-tris-(ditaotylatainoetoksy)-alutniniuiahydrid, eller utgående fra lactotaer ellor auidcr eksempelvis méd litlumalutainiurnhydrid 1 en alifatisk oter, f.eks. i dietyletor, tetrahydrofuran eller dioksan, om nødvondig ved kokepunkt temperatur.
Substituerte hydraaonogrupper, f.oks. (p-toluolsulfo^ nyl)-hydrasono, sont inneholdos i res tor Kg kan sop angitt erstattes taed hydrogen ved vanlig omsetning taed©t diletttaetallhydrid, f.eks. taed natriuatcyanborhydrid i heksametylfosforsyre-triamid, oat nødvendig ved forhøyet temperatur. Semikarbasono-eller usubstituerto hydrasonogruppar soa inneholdes i rester Rq kan eksempelvis reduseros ved vanlig otasetning mod on sterk base, eksempelvis otter fremgangsmåte fra uol£f-Kishnor,. taed ot alkali-alkoholat, f.eks. ned natriucuaetanolat, om nødvendig vod for-høyet trykk og/eller ved forhøyet temperatur ellor etter modifi-kasjoner fra Huang-Minlon taed et alkalimotallhydroksyd, f .eks. kaliumhydroksyd, i ct inert, høytkokende opp løsnings taiddel, f. eks. i di- ellor trietylenglykol oller dietylenglykoltaonoBietyleter.
I en forotrukket utførolsesform ved foreliggende fremgangsmåte utga taan eksempelvis fra en forbindelse taed formelen IV, hvori resten Hq betyr en rest lij, taed minst en til nitroges-atotaet bundet karbonylgruppe, eksempelvis on i 1-stilling etod eventuelt substituert benaoyl substituert plperldyl- oller 2- piperidonrest oller eia i l-etilllug taed eventuelt substituert bonsyl substituert 2-piperIdoiarest, og reduserer oksogruppen(o) vod oasetning med et ognot diletttaetallhydrid, f.eks. moti- li-titaaaluiainiuobydrid i en oter, f.oks. i diotyleter oller totra-hydrofuraa, oa nødvendig ved fornøyet tempera tur, f. eks. ved kokepunkttoiispora tur.
Ved en armom foretrukket utførolsesf©ret utgår man fra on forbindelse ned formelen IV, hvori &c botyr en eventuelt i fenyldelen av beasayirøetea substituert Kf-bønaylpyridiniutarost s og reduserer tainst to av dobbeltbindlngene i gyridiniutarosten til enkoltbindingor. Dersom man anvender som reduksjonsmiddel hydrogen i nervar av en platin-©Iler riiodiuokatalysator, f.eks. piatin på karbon, pla tin oksyd, oller trifenyifosf in-fihoditsia-kloridkotaploksot, ellor litiuiaaluuiiniuahydrid i en eter, eoe dietyleter©Iler tetrahydrofuran, erholder laan fortrinnsvis forbindelser taed foraelen 1, hvor H-j inneholder en aettet piporidylrest.
Derimot erholder aan ved anvendelse av svakvirkende di°lottiaøtallhydrider, f.oks. natriuaborhydrid i on lavoro alkonol som etanol, fortrinnsvis forbinde Is or seed foraelen I, hvori R|inneholder en 1, 2, 5»6-tetrahydropyridyirosfc.
Likeledes kan karboksygruppen ooeq eventuelt kan for©lig°ge i saltform, f.eks. natriuosalt, kopporsalt oller assaoniuosalt, orstattes taed hydrogen. Ikirboksygruppen er fortrinnsvis bundet til C-atornet til hvilket rosten -PhKg er bundet i roston Hc, Ombyttningen av denne med hydrogon utføros fortrinnsvis vod dém' karboksyl or ing, oksoapolvis ved opj> varta ing til ca. 100 til 250°CWota nødvendig i et høytkokendo oppløsningstoiddol, f.ok3« i etylen-glykol, ditaetyiforiaaoiu, etylenglykolEJonoeotyloter oller difenyl-etor.
Utgangsstoffeno aed foraelen IV er kjente ellor kaia fremstilles ettor i og for seg kjente metoder.
Forbindelser med formolon IV, hvori &c botyr en til don taed en lavere alkylfenylrost -PMi2forbundet C-a totn taed hydroksy-substituerte, eventuelt i fenyldelen substituert 1~bensylpiperi-dylrost, kan f.oks. fremstilles ved oasetning av on tilsvarende N-bcasylpiperidon betl en ved innvirkning av ©ra lavere alkylha-logenbensen med vtsagnesium orholdolig lavere alkylfenylEaagne» ølucihaiogonid, eksempelvis mod foriseleai i^-Ph-i-SgDr, fortrinnsvis i®n eter som dietyleter ellor tetrahydrofuran. Analogt kan også utgangs st of fot fretastillos 1 hvilko Bg ia&eholdør okso-oller hydroksy, idet aaa utgår fra okso- oller lavore hydroksy-alkylhalogenbenson, i hvilke okso- henholdsvis hydroksygruppen er beskyttet, f.eks. okso er acotalisort, og avspalter beokyt-telsesgruppen etter gjennomføringen av omsetningene.
Forbindelser mod foraolen IV, hvori Uq betyr on taod foresteret eller foredret hydroksy substituert, eventuelt .1 fenyldelen substituert 1-bensylpiperidylrest, kan oksetapelvis erholdes fra tilsvarende, f.eks. sosa ovenfor Herholdelige hy-droksyforbindelser, idet taaa foresterer ©llér foredbnarirjhydrok-sygruppen på vanlig tadto, f.oks. med©t halogonoringBEtiddel sest tionylklorid eller fosfortribroaid, og overforer i halogen oller i et lavere alkanoyloksy^ tBød ot lavere alkankarbonsyroan-hydrid sota acotylklorid, oller vod otasotniag til ot lavere alkoksy med et lavere alkanolat som nati-iutaetaaolat.
Forbindelser taed fortaelou IV, i hvilke resten Hcinneholder en foredret morcaptogruppo, kan eksetapélvis erholdes idet taan©tasetter en tilsvarende, f .eks. sora ovenfor angitt er-holdelig, halogenf orbindelso taed et lavero alkalitaetallalkyl-tioiat på vanlig aåte.
Forbindelser taed fortaelen IV, i hvilke resten tic Inneholder en aulfonylgruppo, er eksempelvis tilgjengelig vod vanlig oksydasjon av tilsvarende tioeter, fortrinnsvis taed en organisk porsyre sota SB-klor-perbeasønsyre. Den aed sulfonyl substituerte forbindelse taed formelen IV taed resten -Ph-Rg bundet til C-atotaet kan videre erholdes idet taan kondenserer på vanlig tflåt*bensylsulfon taed dolsfcruktur K2-Ph-CH2-S02- csed tilsvarende 1,3-dihalogen-, sota 1,5-dibrom-W-bensyI-pontan henholdsvis
-penten.
På analog taåte kan også orholdeo forbindelse aed formelen IV, i hvilke resten Uq inneholder en karboksygruppe bundet til C-atotaot til hvilket også er bundet resten -PhRg, idet man på vanlig aåte kondenserer fonyloddiksyro-ostor inneholdende dei» strukturen I^-Ph-Ciu^-COG- taod tilsvarondo l,5-dihalogen-I>J-b©n2!yi-pentan henholdsvis -pentoa.
Forbindelser aed formelen I¥, hvori Eg botyr on eventuelt i fenyldelen substituert l-benzyl-2-piperldonrest, kan eksempelvis fremstilles idet taaa på vanlig taåt©syklissrer til svarende 5-ben2<y>lataino-(lLj-<f>enyl)-valoriansyro oller et reaktivt som on ester oller et anhydrid derav. På analogEtåtø kan aan også fremstilIo forbindelser mod foretelon IV i hvilken betyr en eventuelt substituert l-benayl»2,6-dioksopiperidylrost. Ber-ved utgår taan fra en tilsvarende kg-fonylglutarsyr© eller et reaktivt derivat, f«eks. et diester eller anhydrid, og omsetter på vanlig filåte mod et tilsvarende bonzylamin.
Forbindelser taed formelen IV, i hvilken Rcinneholder en funksjonell omdannet okso, kan eksempelvis erholdes idet moa i tilsvarende oksoforbindelser omdanner okso-gruppen(e) funksjonelt på vanlig måte, f*eks. ved omsetning med seaikarbasid eller eventuelt overfører substituert hydra2in i aoaikarbasono, henholdsvis hydrosono. Analogt kan iaan overføre oksoforbindelser med formelen IV ved alfcylering, f.oks. cod lavere trialkyl-oksoniutasalter, i tilsvarende ouol- eller laetitaetor. Usubati-tuerte hydrazonoforbindolsor mod foraolen IV kan derved fremstilles fordelaktig in situ, idet man foretar omsetningen taed hydrasin ved forhøyet temperatur, f.eke. ved ca. 100 til 250°C, om nødvendig i et høytkokonde opp løsningsmiddel sota di- eller trietylønglykol©lier dietylenglykoliaonomøtyletor, og i nærver av en base, f.eks. et metallalkoliolat sota natriutstaetanolat, ellor et alkalimetallhydroksyd, f «øks. ka ilurahydr oksyd.
Forbindelser taed formelen IV, i hvilken resten Rq inneholder en i l-stilling eventuelt substituert benssoylrøst, kan eksempelvis fremstilles idet man på vanlig toåte otasetter en forbindelse taed fortaol l& £ - Ph-&2(IVa)»i hvilken Rq\ or usubstituert i l-stilling, fortrinnsvis en forbindelse taed formelen Hg-Ph-R2(il)»hvori Jig betyr en i l-stilling usubstituert, eventuelt enkelt umettet piperidylrest, taed©t bemsoylerings-taiddel, f.oks. bonzoylklorid, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensas jonsatlddel, f. eks. na tron lut eller en organisk nltrogenbase, f.eks. pyridin eller trietylatnin. På analog tsåte kan oksoforbindelser taed fortaelen IV erholdes,, hvori Rq betyr eheventuelt substituert N-benzylpyridinrest, idet æaa kvater-niserer en tilsvarende Mg-fehylpyridin med et reaktivt derivat, f.eks. bromidet av en tilsvarendo bensylalkohoi.
De nyo forbindelser i hvilko Kj betyr©n i l-stilling med eventuelt substituert benzyl substituort eakolt umettet piperidylrest, kan videre frotostillos idet taan i on tilsvarende forbindelse med formelen
hvori Sjjbetyr©n i l-stilling med eventuelt substituert beaayl og ved en alfa, bota-eliminering tilgjengelig rest substituert piperidylrost, oller ot salt derav, eliminerer denne til samsen med et beta-ståondo hydrogenatom, og om ønskelig separerer en erhalts Stereo-blanding i komponentene, overfører den erhalte forbindelse i en annen forbindelse aed formelen I og/oller oa-danner en erhalt fri forbindelse i ot salt ellor ot orhalt-salt i den frie forbindelse ellor i et annet salt»
Koster sos til sammen med et i beta-stilling stående hydrogenatom lar seg avspalte er eksempelvis eventuelle fores toredo hydroksygrupper, eventuelt foredrede ellor foroøtoredeEaoreapt©grupper, sulfonlutagrupper, sulfinylgrupper, sulfonylgrupper og aamoniuEigrupper. Forøstoredo hydroksy eller morcapto ér eksempelvis mod en mineralsyro soa on halogenhydrogonsyr©, f.oks* mod brom- eller klorhydrogen, forestere^ hydroksy eller med en organisk syre som en lavore alkankarbonsyro, f.oks. eddiksyro ellor aed xantogenoyre, foresteret hydroksy ellor morcapto. Foredret morcapto er okaeKpelvis lavero alkyltio, ooia aetyltio ©Iler etyltio,©Iler©vontuolt substituert fenyItlo, f.eks. fe<° nyl- p-aøtylf®nyl« ellor p-broiafenyItio. Sulfinyl- og sulfonyl» grupper or©kseiapelvis av do ovenfor angitte foredrede oerc&pto» gruppor avledede sulfinyl- henholdsvis sulfonylgrupper, f»eks» metan-, etan-, bensen-, p-tbluol-aulfteyl* Eiaahøldsvla sialfonyi»Sulf oniuiagrupper or eksempelvis laver© dialkylsulfoniiatagrupper so<q>diaetylsulfoniuta. Ammoniumgruppor or okseeipelvis laver© di°alkyl- eller trialkylss<p>raoniuugrupper, soa dietylaEataonium eller triotylaEjaoniucs oller lavore dialkylacsinoksidgrupperinger, som diotylaialnoksidgrupper.
Elimineringen utføroa på vanlig måte og om nødvendig 1 ilsrvcr av katalytiske og/ellor avøpaltningøprodukt«bind©ade nidior, ved forhøyet temperatur, f.oks. ved cae 50 til 200°C ved f.ekSo deatlllativ spesielt asotrop-destillativ .fjernelse av r©°= aksjonsprodukter, og/eller under inort-gass soa nitrogen, for=> trinnovis i et laort opploeningømiddjfeU Katalytisk©Eiidier©r eliko sora lettet©limineriiragon av ekoeapolvio vann, avov©lhy>= drogoa, orgaaioke oyrer, ammoniakk og o©kundar© aminer 0 pro pr©= tonsyrer, f»oka. minera1syrer, fortrinnsvis klorhydrogonsyre, svovelsyro©Hor alkalimetallh<y>dro<g>ensulfator, fosforsyro, p-toluolsulfonsyro eller ioneutbyttere, eller svak©nauklofile baser, f.eks, køliumhydroksyd, soa lettor elimineringen!av mineralsyrer. Avspaltuingeprodukt-bindendo midler or eksempelvis vannbindende midler som disyklobeksylkarbodiimid, eller svovel-, hydrogen- eller mercaptabladende midler som tungiaetallsaltor, f.eks. koppor, sink oller sølvsalter, vider©aaiaoai&kk- henholdsvis aminbindendo midler som mineralsyror.
Utgangsstoffene med formelen V or kjente eller kan
fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelser med formelen V, hvori il^ inneholder hydroksy oller inercapto til det med rosten -PhlR^forbundet C»ato%kan eksempelvis erholdes idet man omsetter en tilsvarende i-bea-syl-piperidon henholdsvis 1-bonsyl-plporidin-tion med et eventuelt til en okso- ellor hydroksygruppe intertaedior boskyttot ll^ > fenylmagnosiumhalogenid, f.eks. med formelen R2-S<>>h-MgBr.
£)e nyo forbindelser kan vidcro fremstilles idet man i en forbindelse med formelen
hvori R-tø betyr en 1 en rest R^ overførbar gruppo,©Iler et.salt dorav, overføror HE i fl2og om ønskelig skiller on erhalt stereoisomerblanding i komponentene, overfører den erhalte forbindelse i on annen forbindelse med formelen X og/eller omdanner©a erhalt fri forbindelse i et salt eller et erhalt-salt i en fri for* bindelse eller i et annet salt.
I rester li2overførbare gruppor er eksempelvis forskjellige fra Sg og reduktiv og/eller solvolytisk i R2overførbare grupper, eksempelvis umettod© og/eller funksjonelt omdannede okso og/eller funksjonelt omdannede hydroksy substituerte lavere alifatiske rester.
Funksjonelt omdannede oksogrupper or eksempelvis tiokso, oventuelt substituerte irainogrupper eller acetaliserte henholdsvis tioacetailserto oksogrupper, videre hydratisert© oksogrupper og estere av de sammew
Som substituera ter for imiaio kocmer okeocspelvio i betraktning eventuelt substituert feayl, lavere alkyl ellor vider©hydroksy©Hor mod lavore 2-sulfoaylaikyl,. ooa lavoro 2<=besiaen° sulfonylalkyl ©Her 2-(p-toluolsulfonyl)-alkyl, og substituert aiaino. Acotalisert©oksogrupper er eksempelvis aed ot laver© alkoaol, som metanol oller otanol,©Iler ot laver©alkandiol,3om etylen- oller propylenglykol, acotalisert© oksogrupper. Analogt forståes vod tioacotaliserte oksogrupper eksempelvis mod©t lavere alkantiol, sosa metyl- eller etylmorcaipitan, ©Her en lavere alkandltiol, som 1,2-dimercaptoetaa eller 1,3«,tliai©r<» captopropan, tioacetaliserto oksogrupper» Ester©med hydrati» sorto oksogrupper or eksempelvis slik©med en caiaør&løyr© soaa©n halogesihydrogensyré, f.oks. klorhydrogoasyro.
Funksjonelt omdannede hydroksygrupper er eksompolvis foredrodø©Iler foresterode hydroksygrupper. Forødr©;*.:' hydroksy er eksempelvis lavere alkoksy som metoksy oller etoksy©Hor eventuelt substituert fenoksy. Foresteret hydroksy er'eksem-. pelvl8mod©n minoraløyro, som en halogon-hydrogensyr©, fores terot hydroksy, f»eks. klor oller brom, mod on organisk sulfonsyre, som en lavere alkan- oller en eventuelt substituert bensensulfonsyr© foresteret hydroksy, f.eks. metan-,©tan-, p-toluol-, p-brombenzen- oller iaesitylensulfonyloksy,©Iler med en karbonsyre, som en lavere alkaaayro©Iler eventuelt substituert bønzeasyre, eller eventuelt partielt foresteret ellor<*>amidiert karbonsyre foresteret hydroksy, soa lavere alkaaoyl-oksy, f.eks. acetoksy, bensoyloksy, lavere alkoksy», f.eks. metoksykarbonyloksy oller korbamyloksy.
Som grupper ur-, kommor spesielt 1 betraktning.
Laver©alkenyl, som vinyl, allyl oller metallyi, lavere alkiayl, som etinyl©Iler 1-propinyl, eventuelt foresteret ©Her aahyd-ridisort karboksy-, karboksy lavore alkyl- og karboksy lavere alkeaylgruppor, som tilsvarende laver© alitoksykarbonyl,©iler halogenkarboayl inneholdende rester, foresteret eller foredret lavere hydroksyalkyl(en)ylrestor, som lavor©alkanoyloksy-oller eventuelt bensoyloksykarbonyIrester, lavore alfa-ellør omega- halogenalkylrester, omega-sulfonyloksy-, f.eks. omega-(p-toluolsulfonyloksy)-lavero alkylrester, eller lavore alkyl-etor av lavero alkyl-onoler, videre tioksfpalkylr©st©r eller geminal© lavere dialkoksy- eller alkylendiokøy-alkylrostor.
Den reduktiv© overføring i ESj. utfores ottor i og for seg kjent©metoder,©ksempolvis ved katalytiske hydrerisag eller omsetning med lettmetall- ellor dilettmotallhydridor0 Sålodoa kan man reduser©lavere alkenyl, lavere alkinyl eksempelvis ved innvirkning av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i .V. nærvær av on hydreriagskatalysator, fortrinnsvis©n nikkel-, platin oller rhodiumkatalysator, f .eks. Ran oy-nikk© 1, pla tisa eller platinoksyd på karbon eller ot platlnklorld- oller rhodi-umklorid-trifenylfosfinkomploks, til lavere alkyl. Derved arbeider man på vanlig måte fortrinnsvis 1 ot inert opplosnings-middel, som en lavere alkanol, f.eks. metanol eller en lavero alkankarbossyre, f.eks. eddiksyre, om nødvendig ved forhøyet trykk, f.oks. opptil ca. 25 bar, fortrinnsvis i et lukket kar. Analogt kan man også redusere halogenkarbonyi eller halogenkar-bonyl lavor© alk(en)yl til lavero hydroksyalky1.
Lavere hydra a onalfcy1 K£kan videre på vanlig måt©vod basebehandling reduseres, f.oks. til frem<g>an<g>småten av tfolff-Kishner, med©t alka lim© tal lalkoholat, f.oks. med natriutoaiota-nolat, om nødvendig under forhøyet trykk ved ca. 100 til 250°C, eller etter Huang-Minlon med et alkalimetallhydrøksyd, f.oks. med kaliumhydroksyd, i et inert, høytkokende oppløsningsmiddel, f.oks. di- oi-io./..Oiiglykol, til lavere alkyl Ii2.
Videre kan oan eksempelvis redusere eventuelt foredrotio
.oller anlayaricliserto karboksy- eller karboksy- lavore alkylgruppor vod omsetning med lettmetall- eller dilettmetallhydridor til okso- eller lavere hydroksyalkyl. For reduksjonen til lavere oksoalkyl anvender man fortrinnsvis lavere aikyllitiumalu-mlniumhydrider, som dlisobutyl- eller triisobutyllitlumaluminl-umhydrid, hvorved man for reduksjonen til lavero hydroksyalkyl fortrinnsvis anvender lltiumalumlniumhydrid i en eter, som dletyleter eller tetrahydrofuran. Ved den nevnte reaksjonen arbeider man fortrinnsvis under iaert-gass, f.eks. under nitrogen oller argon, om nødvendig ved kjøling eller oppvarmning, f.eks. ved ca. - 20 til ♦ S0°C. På analog måte kan man også primer© halogen henholdsvis sulfonyloksy inneholdende halogen-henholdsvis lavere sulfonylalkylgrupper reduser© til laver© alkyl mod en karbonsyre eller den partielt forostoredo oller
amidierte karbonsyre forcsteredeV, lavere hydroksyalkylgrupper \til lavere hydroksyalkyl.'Analogt kan man også som angitt redusere substituert lavere hydrasonalkyl til laver©alkyl, eksempelvis med natriumborhydrid i^hoksafosforsyretriamid.
Likeledes som reduksjon er å forstå den reduktiv©lavere alkylering av eventuelt forostered© ©Her anhydridloort©karboksy- eller karboksy lavero alkylgruppor K-^aed laver©al-kyisaetallforbindelser til okso- ellor hydroksy lavere alkyl-grupper Kg. Lavero alkylmotaleforbindelser or eksempelvis©like, sosa taotallradikal en gruppe aed foraol -W<1>, -H<I3:>-Hal ©Iler 1^/ 2, hvori 14^" botyr et metallatom fra gnappea I, r-3 Xi- betyr ot cio» tallatom fra gruppen II i det periodiske system og Hal betyr halogen, sota klor, brota eller jod. Foretrukne taetallradikalor av den nevnte art©r slike aed formel -Li, -23gHal>= og -Gci/2.
Eventuelt funksjonelt omdannede karbokaygruppor foro-ligger eksempelvis i saltform, som oksemp©! 1 form av alkali-motallsalt, f.eks. som natrlumsalt,©Iler sop anhydridisorto karbokaygruppor, fortrinnsvis aakydridioort mod on halogen-hydrogenøyr© som fluor-, klor-, brom- eller jod0som foreator-ede karboka<y>gru<p>por, som lavoro alkoksykarbonyi, ellor©vontuolt substituert bensoyloksykarboayl eller disubstituerte karbamyl«=> grupper, som lavere N,N-dialkylkarbamyl eller l-lmidasolin-karbonyl. Omsetningen med eventuelt funksjonelt omdannede karbonsyrer mod formelen VX med don nevnte lavere alkylmetallfor-bindels© utført på vanlig mdto. fortrinnsvis i et iaort oppløs» ningsmiddel som en eter, f.oks. i dietyleter ©Hor totrahydro-furan, et hydrokarbon, f.eks. bonson,©iler blandinger av disa©, dersom erforderligt ved avkjøling eller under lett oppvartning, f.eks. ved ca. -fcJO til ca. 100°C, f.eks. vod koketemperatur, og/ ellor under iaertgass, f.eks. under nitrogen. Derved©rholdes i avhengighet av anvendt©utgangestoffor og roaksjomsbetingolsor on ten ketoner (Kg ej okso laver©alkyl) oller tor tiøre alkoholer (Hg hydroksy laver© alkyl) mod form©I©n I. Sålod©s©rholdes '.t?o<? anvendelse -av reaktive lavere alkylsjagn©siuEshalog©nid©r©Iler lavore litiumalkyler, og vod normal eller forhoyet temperatur, f.eks. vod ca. 0°C til ca. 100°C, hovedsaklig© forbindelser med formelen I, hvori Sg & r lavere hydroksyalkyl, og vod nedsatt temperatur, f.©ks. ved -80 til 0°C,©Iler ved anv©nd©ls©av mindre reaktive lavere alkylmetailforbindelser, f«eks. laver© alkylkadmiuraforbindelsor, under normale temporaturbetingelser fortrinnsvis forbindelser med formelen 1, hvori &«->er okoo lavero alkyl. Få analog måte kaa oksoforbindoloo mod formelen I, i hviHkon Rg er lavore alkyl, ©rholdoe idot oa» omsetter em for«= biadols© aed formelen VI, hvori R~ er halogen- eller auIfonyl-oksy laver© alkyl, med en av de nevnt©lavere alkylmotallfor-blndelser, spesielt et lavore litinmalkyl.
Ved solvolyse kan man oksompelvis i det minst©overfer©en funksjonelt omdannet okso»©g/ellor hydroksygruppe isamahold-©ndo rest Kg i©n okso- oller©n hydroksygruppe inneholdende rest Eg. Eksempelvis kan man i forbindols©med formelen VI, hvori lig inneholder tiokso, eventuelt substituert ioino, gemi-nale ellor til en dobbeltbinding bundne foredredo hydroksygrupper, hydrolisere til forbindolsor mod formelen I, hvori kg betyr okso lavere alkyl, ellor forbindelse mod formelen VI, hvori inneholder foresteret hydroksy, til forbindelser mød formelon I, hvori £2e^r lavere hydroksyalkyl. Hydrolysen utføres på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk oller surt hydroly-s ©middel, om nødvendig i nssrvtsr av ot opp løsningsmiddel og/oller vod forhøyet temperatur, f.eks» ved ca. 20 til I50°C.
Basisk© kondensasjonsmidler©r eksoiapelvls alkalimotall-, ammonium-©Iler kloralkalimetallhydroksyder ©Hor tilsvarende karbonater, f.eks. natrium-, kalium- oller kalsiunhydroksyd, ammoniakk ©Hor kalium- eller natriurakarbonat• Sure hydrolys©-midler or oksempelvis protonsyrer som mineralsyrer, f.eks. salfc-eller svovelsyre, sulfonsyror, f.oks. p-toluolsulfonsyre, eller karbonsyrer, som eddiksyr©. Inerto oppløsningsoidler er eksempelvis med vannblandbare oppløsningsmidlør som laver© alkanolor, f.oks. metanol eller otanol, ketoner, f.oks. acoton, amider, f.eks. dimetylformaiaid eller N-metylpyrrolidon, oller sulfoksydeq f.eks. dimotylsulfoksyd. Ved hydrolyse av laver© tioksoalkyl arbeider man videre om nødvendig i ærvær av en tuaga©tallfor» bindelse, f.eks. kofferoksyd, eller ot oksydasjonsoiddol, f.oks. hydrogenperoksyd ellor organisk©persyrer.
Iled©n karbonsyre forostorot laver©, hydroksyalkylrest il- f, kan vidoro ved omsotning med en lavore alkohol, som en laver©alkanol, fortrinnsvis metanol, i nærvar av en minoralsyre, f.oks. klorhydrogensyre, ellor ot alka linieta 1 lalk oho lat, som natrium» metanolat, overføres aminolytisk ellor ved omsetning med ammoni» akk eller ot organisk amin, til et lavere hydroksyalkyl.
Utgangastoffene med formelen IV kan fremstilles på i og for seg kjent© metoder.
Således kan man eksempelvis fremstille forbindelse eed formelen VI, i hvilken inneholder en funksjonelt omdannet okso- og/eller hydrøksygruppo, idet mani©a forbindols© mod formelen Kg-Ph-E^ (XII), hvori betyr ©a 1-usubefcituert, ero-tuelt enkelt umettet piperidylrest, overfører gruppen H2ved overføring av okso med fosforpoatasulfid ellor alumiaiumtriaul-fid 1 tiokso, overfører ved omsetning med ammoniakk oller ot organisk amin, hydroksylamla eller eventuelt substituert hydrazin i en eventuelt substituert iminogruppe, overfører mod et ortoester i acetalisort henholdsvis med ot lavore alkaatiol i tioacetalisert okso inneholdende £1^og/øller hydroksy ved fores tering i foresteret hydroksy inneholdende og deretter, for eksempel vod omsetning med et eventuelt substituert bonsyl-bromid Overfører resten R^, i en ønsket rest £ij«
Forbindelse med formelen VI, hvori inneholder©a acetalisort henholdsvis tioacetalisert eller i enoletorform foreliggende oksogruppe, kan man eksempelvis vider©fremstille, idet man acetaliserer©a tilsvaroade halogen-fenylokso lavere alkan, f.oks. med formelen halogen-SPh-Rg (Via) ved omsetning med en ortoester, henholdsvis tioacotaliserer ved omsetning med et merkaptaa oller dimerkaptaa eller på vanlig måt©onolfor-otorer, overfører produktet, f.oks. mod halogen-Ph-E-g (VIb), mod magnesium i Grignard-forbindelsen, f.eks. med formolea halogen-Mg-Ph-Rj; (VIc), omsetter denne med©a eventuelt substituert 1-beasal-halogen-piperidin og opparbeider basisk. Av dls-s© kan©rholdes ved omsetning mod svovolhydrogon tilsvarende forbindelser med formelen VI, i hvilken Bjg inneholder tiokso.
Forbindelse med formelen VI, i hvilken R-^betyr karboksy henholdsvis lavere karboksyalky1, kan vider© fremstilles idet man overfører en halogenbeiiEonsyre henholdsvis halogoafo-ayl- lavore alkansyre, i syrokloridet og omsetter mod amiaoiso-butanol henholdsvis 2,2-dimetylaziridia til tilsvarende 2- (ha-logoafeayl)- henholdsvis 2- (halogeafenyl lavere alk<y>l)-**,4-henholdsvis ->r5-dimetyl-oksazolyl-(2) eller overfører©t tilsvarende nitril under syrekatalyse med hjelp av 4-amiao-2-motyl-pentan-2-ol eller 2-metyl-pentan-2,4-diol i tilsvarende 2-(ha-logenfenyl)- henholdsvis 2- (halogen-feny1 laver©alkyl)-4, ht6-trimetyl-5,é-dihydro-oksazinyl, overfører roaksjonsproduktot med magnesium i tilsvarende Grlgaard-forbiadelse, omsetter dotta med et tilsvarende l-bonzylpiperldylhalogonid honholdsvic l-bensylpiperidoa, avspalter vann ved sistnevnt©tilfelle fra reaksjonsproduktet, fjerner do aktuello beskyttelaoagrupper vod syr ©behandling- bg oet nødvendig fores torer©rholtend© øyrer©iler omdanner et aahydrid, f.,oks. med,tioaylklorld, i syrokloridot•
Forbindelse med formelen VI, i hvilken Etg betyr©n substituert©ventuolt foresteret ©Her anhydridi3ørt karboksy, inneholdende i 2«stilling til nevnte hydroksy eller i 2,3-stilling umettot rest, kaa videre fremstilles idet man alkanoylerer oventuolt enkelt umettet 1-acetyl-fenylpiporidén i piperidyl-delen med et lavere alkaaoylhalogenld i amrvær av aluainiumtri-klorid i fenyldelen, oppbygger roston H£i den sålede©©rholt© lavere alkanoyl-(l-acylpiporidyl)-f©noa på vanlig måte, f.oks. ved omsetning med ea lavoro alkaakai-boasyro-oster i nærvær av et alkallmctalialkoholat, med oa alfa-halogen lavere alkaasyrø-ester og slak eller med et lavcx^e alkaakarboasyreaahydrid i amrvmr av ot tilsvarende olkalimotallkarboksylat, ellor vod hjelp av©a fosforylidoneddiksyre-oster, som trifeaylfosforylidea-eddiksyreetyl-ester, avspalter 1-acylreaten hydrolytisk 1-bea-sylerer reaksjonsproduktet på vanlig måte, f.oks. ved omsetning med eventuelt substituert beasylbromid i nervar av trietylamia, om ønskelig hydroliserer funksjonelt omdannet karboksy og/oller halogeaerer karboksy, f.eks. med tioaylklorld.
På analog måt©kan utgåeado fra 1-acyl-plporidyl-bea-zaldehyder henholdsvis l«acylpiperidyl- lavoro alkanalor, som or tilgjeagelig ved formyloring, f.oks. ved hjelp av dimøtyl-formamid og fosforoksyklorid, tilsvareade l-acylpip©ridyl-ben-zener og oveatuelt kjedeforlengelse med metoksymetylen-trifoayl-fosforaa, kaa erholdes forbindelser med formelen VI, i hvilken Jig inneholder ©a okso- ellor forostørot karboksygruppe og©a dertil beta-ståeade hydroksygruppe oller oa konjugert dobbolt-binding, ved omsetning med laver© alkanaler ©Iler laver© alkaasyre-ester i acrvar av ea sterk base©om©a laver© alkalimetall-alkanolat. Analogt kan man i iiærvo:r av et metall, f.oks. slak, omsette©t alfa-halogen lavere alkaasyre-oster hvorved erholdes tilsvareado 2-hydroksy lavere alkaasyro-ester.
Forbindelse mod formelen VI, i hvilken k©tyr laver©alkeayl ellor lavore alkiayl, kaa videre fromstillos idot man overfører tilsvarende halogeafoayl— laver© alken henholdsvis lavore alkia i en asotallforbiadels©, f.eks. vød omsetning m©dmagnesium i'tilsvarende kaiogeneagaooiuiEf orbindalso, kondens©-»
rer doane pd vanlig måte aed en eventuelt substituert 1-bemsyl-halogenpiporidin, henholdsvis l-bcazylpiperidoa og i sistnevnte tilfelle•avspalter vann.
Forbindelse aed formelen VI, i hvilken Mr, inneholder haløgea kan©ksotsjpslvis fremstilles ved vas&lig halogen- henholdsvis' halogoahydrøgeaanleiriag til tilsvarende forbindelse med form©loa VI, som inaoholdor en umettet rost u^o
£>© for fremstillingen av utgangsforbind®lson© mod for-moion VI anvoadfc® lavor©alkylaetallforbiadolsor blir fortrinnsvis fremstilt la^qltu» idet man omaetter en tilsvareado halogen-, f.oks. klor-, jod°ellor fortrinnsvis lavere bromalkon, for°
trihnovis i on eter, f.eks. i diøtyleter©Hor t©trahydrofasran,Eod lifciuoj oilor fortriaaoviø ma<g>aesiura. Andro lavere alkyle©~tallforbiadolsor kaa oriAoldeø ira don sa erholto halo<g>oa«=, for» trinasvis brociaagiaos innafor bind© Is er, ved obsq timing aed©t tilsvarende aotallhalogoald, f.eka. med kadmitataklorids kopporklorid oller øiak<=klorid.
D©nye forbiadolsor kari vidoro fremstilles idot raaa på oia blanding av forbindelser taed don goneroll©formelen* ■
hvori- on av rostoaao il®q 11^ botyr on roat ii, og d©a ana©n022rest rig, og iij_ botyr©n oventuolt reaksjonsdyktig foreo-terøt hy~drokoygrupp©©Hor osi til aabokarboaatoaot ©trokkond© toiadoloo, lar innvirk© ot egaot surt jjidMol og gjønnouforor oa cnskolig ©a©lier floro av aovato tilloggsoperasjoner. Rootoa & i©r for trinnovis'©a forøotorot hydroksy9 sp©=> øiolt halogen mod atommatrasor 17 og høyer Op son klor. Som bun<= dot rost 2s.jj_ til lavoro alkanoyl i.^kocmor vider© eyror med formelen U^-OH forosterot hydrokcy i botraktaingo jiSgaodo sure midlor or eksempelvis caiaoralayrer som fluorhydrøgeasyro©iler Gvoatuolt i aahydridform foroliggoado oksygenøyror av fosfor ollar svovol, f.oks. fosforsyro, -difos-forsyr®, polyfoøforsyror oilor fooforpoafcaoksyd oilor avov©!-»©yro, fortrinnsvis Letslø-øyror, ooib halogeaider av olemoatea© fra hovodgruippoa £' T£9 I' V og V og øidegruppoia©II og i dot periodiske aystea av olououtøno soa bor, aIrøniaiunD gallium^ . txmi9 antimon og ja>ra0 f.okø. vod oidoa av jo^a-triklorid, sink-
klorid, tinnklorid og aatimoapentaklorid fortrinnsvis børtri-klorid og- fluorid og aluminiumtriklorid og -bromid, vidor©kompleks©metallsyror, som totrafluorbor- eller•heksakloraati-monsyro.
Gmsotaingea utfores på vanlig måte, eksempelvis .i ©t inert oppløsaingsmiddol som svovelkarbon, nitrobenaen, tøtra-klormetaa, dietyleter, totroliydrofuran ©Hor ved©t overskudd av utgangsstoffot mod formelen Vill, ved normalt, moderat for-høyet©Iler senket temperatur, f.oks. ved ca. -30 til ca. iOO^C, fortrinnsvis under utelukkelso av fuktighet og/ellor under b©°skyttelsesgass, f.oks. under nitrogen.
I en foretrukket utførelsoeform av foreliggende fremgangsmåte lar man oksempelvis på en blanding av forbindelser med formler-VIX og VIII, hvori UQbotyr en rest 11^. og & 0 - Xj_ botyr on lavoro aikanoyIhalogenid, f.oks. -klorid, ©Hor lavero alkansyreanhydrid, innvirke aluminiumtriklorld, hvorved maia for^ trinasvis arboider i kokende svovolkarbon.
De nye forbindelser kan videre fremstilles idet man kondenserer forbindelser mod formler
hvori en av restene kQog U Q betyr en rest 21 ^ og den caaen©a rost Ug og oa av restene X* > og Xo betyr et metallradikal og doa andre halogen eller ea til ea lavore alkylr©st buad©t okso eller til ea laver©aikanoyIrost l^ bundet i oaltform forelig-geado forodrot©Hor foresteret hydroksy, og om ønskelig skil°ler ea erhalt storeo-blandiag i komponentene, overfører døn ør° halte forbindelse i en annen forbindelse med formoloa I og/oller omdaaaor oa erhalt fri forbindelse i et salt©Iler ot erhalt-salt i en fri forbiadelse ©Her til©t annet salt. Metallradikalor er eksempelvis grupper med formelea-M1,-M1<1>©Hor -M<I3>"/2, hvori betyr ot metallatom fra gruppen I, U^~betyr©t metallatom fra gruppon II i det periodiske system av elementene og Hal betyr halogen, som klor, brom eller jod. Bruka©møtallradikalor av aevat© art ©r slik© mod formelen
-Li, MgKal- og -Cd/2.
Foredret hydroksy er eksempelvis laver© alkok©y0 For» os teret hydroksy er f.oks. med ea syre med foraøloa U0 => UH forosterot hydrokay. I saltform foreliggende hydroksy©r eksempelvis i en alkalimetalIsaItform, f.oks. sosa siatrlusisalt* foreliggende hydroksy, halogen,©r fortrinnsvis fluor, klor,
brom©ll©r jod.
Omsetningen med forbindelser med formloae XX og X utfores på vanlig aåte, fortrinnsvis i et ln©rt opp løsningsmiddel, som en et©r, f.eks. i dietyløter oller tetrahydrofuran, ot hydrokarbon, f «øks. benzen eller blandinger av disse, ost. nødvendig under avkjøling ©Hor lett oppvarming, f.eks» vod ca. -30 til
ca. 100°C, f»©ks. koketemporatur, og/ellor under inertgass,
f.eks. under nitrogen. Porotrukao utførelsesformer av denno fremgangsmåt© or spøsielt omsetningen med kadmiumforbindolaør (IX) med syreklorider (X) i bensen-diotyleter til forbindelser taed formelen 1, hvori Ug©r 1-okso lavere alkyl, omsetning av halogonmagnosiumforbiaidolaer (lii) med laver© alkanoner (x) til forbindelser mod formoloh2, hvori E^er 1-hydroksy lavore alkyl, og omsetningen av litium- eller halogoataagaøeluEJforbindøl-sor (X) med forbindolsor med formelen IX, hvori RQor on rost SUj, og ' Vii^ or halogen.
Utgangsstoffor med formlene IX og X er kjente eller
kan, dersom nye, fremstilles ottor i' og for sog kjent©metoder,
Be sota utgangsstof f er anvendeligo motallorgaaisko forbindelser, f.oks. med formelen IX, hvori R betyr en laver© alkylrest R2og X^ metallradikalet, blir fortrinnsvis fremstilt in situ»idet man omsotter en tilsvarende halogen-, f.eks. klor-, jod- oller spesielt bromforbindelser, fortrinnsvis i©a©ter, f.oks. i dletyleter eller tetrahydrofuran, mod litium ellor spesielt magnesium. Andre motallorganisk©forbindelser kan orholdes fra d©således orholte halogen; i-fortrinnsvis brommaga©-siumforbindølser ved omsetning taod et tilsvarende oetallhalog©-aid, f.eks. kadmiumklorid, kopperklorid©Hør siak-klorid. Halogenforbiadelser som derved skal aaveados, kaa f.eks» fremstilles idet man halogeaerer ea 1-acylpiperidyl-bensoa oller lis-bonaon på vaalig auto, f.oks» med brom henholdsvis klor i nor-vor avjera ellor med M-klorsucciaimid, Z^^^^^^^^~ ZJ liserendo ot erhalt l-aeylpiporidyl-halog©ab©nsoa og deretter 1-boasyiøror, f.eks. med tllsvaread©boaaylbromid. Bventuolt substituert l-boaaylhalogøapiporldiaforbiadois©r kas» aaalogt froo» stilles ved l-boazyleriag av tilsvarende l-taoubstitu©rt feayl-' piporidia henholdsvis feayl-tetrahydropyridia.
Erholdelige forbindelser med formelen I i henhold til oppfinnelsen kan på i og for ;seg kjent måte omdannes<:>i andre forbindelser med formelen I.
Så kan man eksempelvis i forbindelser med formél I redusere eri rest Rg inneholdende okso til tilsvarende rest B.^ inneholdende hydroksy. Derved anvender man som reduksjonsmiddel eksempelvis et dilettmetallhydrid, som et alkalimétallbor-hydrid eller alkalimetallaluminiumhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyånhydrid eller JijBiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under kjøling
eller, oppvarming, f.eks. ved ca. 0°.til 120°C, og/eller under: inert gass som nitrogen. Foretrukket er spesielt reduksjon med natriumborhydrid i et inert, polart oppløsningsmiddel som et lavere alkanol, f.éks. i metanol, etanol eller butanol, eller i dimetylformamid, henholdsvis i, eventuelt vannholdigt, blandinger av disse eller med litiumalutniniumhydrid i en eter som dietyleter, dioksån eller tetrahydrofuran. Reduksjonen av oksb-gruppen til hydroksy kan videre utføres ved omsetning med et
keton som aceton, i nærvær av et aluminiumalkaholat, f.eks. med aluminiumisopropylat, spesielt etter fremgangsmåten av Meerwein-Pbnndorf-Verley. IIT I
Okso kan imidlertid også alkyleres reduktiv, eksempelvis ved omsetning med.et lavere alkylalkalimetall- eller alkyljordalkali-metallforbindelse, som et lavere alkyllitium, f.eks. metyl- eller etyllitium, eller et lavere alkylmagnesiumhalogenid, f.eks.
metylmagriesiumbromid eller etylmagnesiumbromid,.fortrinnsvis i en eter som dietyleter.
Videre kan man i en rest R£ som inneholder okso eller hydroksy, erstatte okso eller hydroksy med et hydrogen. Okso kan eksempelvis erstattes med et hydrogen ved ..reduksjon, eksempelvis ved overføring med et eventuelt med 2-sulfonyletyl, som 2-benzen-, 2-(p-toluol)-, 2-metan- eller 2-mesitylensulfonyl-etyl, substituert hydrazin i eventuelt substituert hydrazon. ' Som reduksjonsmiddel for 2-sulfonyletylhydrazongrupper anvender
man fortrinnsvis et léttmetallhydrid som natriumcyanborhydrid i et inert, polart oppløsningsmiddel, f.eks. i heksametylenfos-forsyretriamid. Den reduktive utbyttning av usubstituert. hydrazon mot hydrogen utføres fortrinnsvis ved base '> redusert disproporsjonering, eksempelvis ved omsetning med et alkali-
tie talla Ikoholat sou iiatriurauetario la fc, om nødvendig under for-høyet trykk, f.eks. opp til 10 bar, oller ved innvirkning av
et alka1imetalIhydroksyd, f.eks. kaliumhydrokøyd, i et inert høytkokende oppløsningsmiddel, f.eks. i di» oller triøtylon-glykol eller dietylenglykolmonomotyleter, om nødvendig under oppvarming, f.eks. ved ca. I0O til 250°C. Ketøniske oksogrup-por kan videre erstattes mod ot hydrogen mod nasciorende hydro^^, gen som f.eks. fremstilles ved innvirkning av en protonsyre som salt- eller eddlksyre, og uedle metaller som sink, jern oller aluminium eller ved innvirkning av vann på fortrisinsviø amal-gert aluminium, oller ved innvirkning av natrium på alkoholer som metanol,vlan kan også anvende lavverdige metallforblndel-sor som tinn-XI- ©Hor krota-II-saitor, f.eks. tinn-II-klorid. Hydroksy kan erstattes med hydrogen, eksempelvis ved innvirkning av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i narver av en hydroringskatalysator, f.eks. iianoy-nikkoi oll©r ©n platin-forbindols©som platinoksyd oller platin på karbon oller på bariumoksyd, fortrinnsvis i©t surt oppløsningsmiddel som en lavere alkansyre, f.eks. i eddiksyre.
I forbindelse med formelen I kan i rosten ii2innføres oksydativ hydroksy eller okso og/oller hydroksy kan overføres i okso. Innføringen av hydroksy, spesielt i wJ.-stilling utfø-.res eksempelvis vod luftoksydasjon eller innføringen av halo-gon utføres spesielt ved omsetning med N-bromøuccinimid, og etterfølgende hydrolyse. Den oksydative innføring av okso likeledes fortrinnsvis i 'l-stilling utfores eksempelvis ved omsetning med selendioksyd. I resten Si,, kan videre hydroksy ok-syderes til oksy, eksempelvis ved omsetning med©t keton som aceton, i nærvær av et aluminiumalkoholat, som aiumlniumiso-propylat, fortrinnsvis etter fremgangsmåten av Opponauer.
Vidor©kan man okso lavere alkylrester iig i'erIong© på vanlig måte, fortrinnsvis ved omsetning med en metall-©Iler fosforforbindeise av ot lavere dlalkyl- eller fenyletyleter, f.eks. metoksymetylmagnesiumbromid ellor med metoksyfosforan,
og etterfølgende hydrolyse av den erholte©noleter.
Videre kan man i forbindelse mod formelen 1, hvori K± botyr©n med eventuelt substituert benzyl 1-substituert, enkelt umettet piporidylrest, reduserer dens dobbeltblading, eksempelvis ved omsetning mod katalytisk aktivert hydrogen, i", oies. med h<y>dro<g>ena i amrvmr av en nikkøl-, pla tin» eller rho» diumkatalysator, f.eks» Liaaey-nikkøl, platiaoksyd eller kom» plokset av platin- ellor rhodlumklorid og trif ©aylf os f in, oller ved'hjelp av et dilottmetallbydrid, f.oks. ued aatriumborhydrid eller aed litiuiaalumiaiumhydrid.
E2o nye forbiudelsor kan©tter valg av utgangsstof f or
og fremstillingsmåtor foreligge i form av ot av do mulig© ioo^øeror,©Iler som blandiagor av disse, f.eke»©ttor aatalløt av asymmetrisk© karbonatomer som ren© optisk© ioomeror, som aati» poder eller som isomorblandingor som racociatør, difestereoisoioor» blandinger ©Hor racernatblandinger. . Erhalt© isomerblaadinger som diasterooisomorblandingor og raceiaatblandingør kan på grunn av fysikaHøko-kjemisko og©n«=. skaper av bestanddelen© på kjent aåte skyldes i rono isooeror, dlastorooisomeror ellor raceaator, eksosapoivio ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. • Erhalte raeematør lar s©g • videre otter, kjonto fremgangs» måt©r. skille i optiske antipodor, oksempelvis ved omkrystalllse-rlag fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, m©d hjolp av saikro-organismer, oller vod. omsetning av ot .sluttprodukt med©t aod racetalskt basesait dannende optiske aktiv©syx-ør og atskillelse av d©på denne måton orhalto salter, f.oks. på grunn av forskjel» Hg oppløslighet, i diastereomoror, fra hvilke antipoden©' vod innvirkning av et egnet middel frigjøres. Fortrinnsvis isolerer man don mest virksomme av antipoden©•
lirhalte fri© forbindelser mod formelen I kan på i og for seg kjont måt© overføres i salter, bloat annet vød fo©haad°ling med tilsvarende syre, vanligvis i nervar av et oppløsnings» ellor fortynningsmiddol.
lirhalte salter kan på i og for©eg kjent måto omdanaes i fri© forbindelser, f.oks. ved behandling mod & n base soa et alkalimøtallhydroksyd.
Forbindelsene innbefattet deres salter kan orholdes i form av deres hydrater oller innbefattet aavondt oppløsningsaid» dol ved krystalliseringon.
På grunn av d©xisbto slektskapsforhold taellom ay©for» blndolsør i fri form og i form av dør©® salter skal hensiktsmes-sig ovenfor og nedenfor forståes a©d fri© forbiadolsor ©Hor deres salter også ovoatuolle salter, heaholdsvis fri forbind.© Is er.
Oppfiimoleea vedroror* også slik© utforingsf©roer av fremgangsmåton hvor eian utifir fra©n soa mollomprødiakt erhalt forbindelse soia oppnåes ved, hvilket* som helst trinn vod fremgangsmåten og hvor en utforer manglendo trinn ©Hor hvor masi utgår fra©t utgangsstoff i foria av et salt og/e II or raceeat, henholdsvis anvender antipoder oller spesielt danner slik© under reaksjonsbeting©Iser.
Ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis anvendt sliko utgangsstof f ©r©oia føror til do foran beskrevne verdifulle forbindelser. My©utgangs-stoffer og freugangsaåter for deres fremstilling er likeledes on gjenstand ved foreliggende oppfinnols©.
I denno forbindelse skal spesielt aovmsa de som utgangsstoffor angitt©forbindelse aed formelen VII, i hviikon R0 botyr on rest K^., dvs. forbindelse med formelen IZj-Ph-H (la), i hvilken°£^ ^ar doaa foran angitte betydelse. Disse vis©r samme farmakologiske egenskapor i sammenlignbar aktivitetstyrko som forbindelse mod formelen 1 i henhold tii oppfinnelsen. Oppfinnelsen vedrører derfor likeledes forbindelse med formelen Ia og deres anvendelige salter, fremgangsmåte til dores fremstilling, samt deres anvendelse og farmasøytiske preparater som inneholder disse.
Oppfinnelsen vedrører derfor spesielt sliko forbind©!» ser med formelen Ia, i hvilken il^og Ph har den angitt© betydelse for foretrukne forbind©!sesgruppor, nemlig -rv;- l-(o-klor-bonayl)-3-fenyl-piperidin og dores farmasøytisk© anvendelig© salter som dets hydroklorid.
Forbindelse med formelen I kan fremstilles på I og for seg kjont måte, eksempelvis ved don foran angitt© fremgangsmåten for forbindelse med formelen I, idet man istoden for rosten utgår fra hydrogenismholdendo forbindelser mod formeløn II, Ila, III, IV, V, VII og VIII, henholdsvis IX og X, hvorved UQbetyr hydrogen og RQhenholdsvis H0betyr en rest K^.<0>
Forbindelser mod formelen I og deres farmasøytisk© anvendelig©salter har verdifulle farmakologisk© egenskaper. Så har diss©eksempelvis utprogot antitrombotisk virkning. Denno kan eksempelvis dokumenteres på nicor på grunn av hemming av trombocytopeni otter induksjon av ABS? 1 dos©på ca. 100 til 300 mg/kg p.o. likoledes på grunn av Arthias-røakajonon, so Brit. J. Pharmacology 57, s.%4l (197&)»i dosor pa ca. 30 til 300 sne/ hg p• o*på teminer 'på grunn av deres hcmiaels©av den av Arachidoasyro induserte luageemboii i dose på ca. 100 til 300 tag/kg p.o. oller in vitro på gixum av deres prostaglondiasynte-se-hemsielse av Arachidonsyro ved ensjimer utvunnet oksens ocsd-blæro i kona en tras jons området på ca. 0,1 til 1 sig/liter. Por-Forbindelse med formelen I or videre anti-inflammatorisk virksom, hvilket f.oks. lar seg påvis© på rottor på grunn av Kaolia-Pfotenoedems og Adjuvaas-Arthritis i dose på ca. 10 til 100 mg/ kg p.o. Di ny© forbindelser er videre antioeoptiv virksom, noe som lar seg påvise ved f ©nyl-p-benzochiaoa-rjritingsyndroms på mue i dose på ca. 1 til 10 mg/kg p.o. og eddiksyre-xsjritiagsya-droms på rotter i doser på ca. 1 til 10 mg/kg p.o. Bo or, ©ade-liguuricosurisk virksomme, no© som lar seg påvise på grunn a<y>feaolrod-klarering på rotter i dosor på ca. 30 til 100 mg/kg p»o.
Forbindelse med formelen I er følgelig utmerket©gnet til behandling av trombotisk© sykdommer, vider© botønnelsessyk-dommor, spesielt med inflammatorlsk© komponenter og kaa anvendes som aktiv i-»stoff i nati trombotisk©og/eller an ti inf lamtaa to-rlske legemidler henholdsvis som antiaoceptiv og/eller uricds-urika. Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor også farmasøy-tiske preparater hvilket inneholder ea av forbindelsen©aed formelen X hoaholdsvis 111, i henhold til oppfinnelsen©Iler et farmasøytisk anvendelig salt derav. Farmasøytiske proparater i henhold til oppfinnelsen vedrører sliko som or bestemt til topisk eller lokal så vel som eateral, som oralt eller rektalt, så vel som paront©ral administrering og for inhalering av varm-blodige dyr og som inneholder farmakologiske aktiv-stoffør alen© eller sammen med et farmasøytisk anvendelig bar©materiale. Doseringen av aktiv-stoffet avhenger av arten av varmblodig© dyr, alder og individuell tilstand så vel som måton av administre-ringen.
De aye farmasøytiske preparater inneholdes f.eks. fra ca. 10$ til ca. 95W fortrinnsvis ca. 2©£ til ca. 90$ aktiv-stoff. Farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen or f.oks. slike i doseriagsoahetsformor, som droger, tabletter, kapsler oller suppositorier, videre ampuller.
De farmasøytisk©proparater i henhold til oppfinnelsen blir fremstilt på i og for3eg kjent måte, f.oks. ved konvoa- sjonoli bland©»»grasaaler-, dragler-, oppløsninga-©Iler lyofi-liseringsfrecsigangsiaåtee
Så kan roan erholde farmasøytiske prepara tor for oral'.,,,//anvendelse idet man kombinerer aktiv-stoffør aed©t fast bær©-material©,©a ornalt-blanding, henholdsvis granulat, kaa forarbeides dersom©askolig oller påkrevet ott©r tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragé-kjeraer. 2Sgn©d© borestoffer er spesielt fullstoffor som sukker, f.oks. lactose, saccaroso, maanit eller sorbit, collulosoproparator og/ollor kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat ellorkalsiumbydrogen-fosfat, videre bindemiddel som stivolsesklister f.eks. av mais-, hvete-, .ris- eller potetstiveisosklister, golatia, tragaat, motylcelluloso og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, dersom ønsket, sproagaldler som de ovenfor angitte stivelser, yid©r©karhoksymetylstivelse, tverrfornottet polyvinylpyrrolidon, agar»alginsyro©ll©r©t salt derav, som aatriumalginoå. Hjelpemidler er i første linje fløtrogulerings- og smøremidlør, f.oks. kie-solsyre, talk, stearinsyr©eller salter derav som magnesium-, eller kalsiumstearat, og/ellor polyetylenglykol• Dragé-kjeraer blir forsynt med ogaede, eventuelt magesaft-r©sistoato overtrokk, hvorved maa blant annet anvender konsentrerte sukker oppløøaingor, hvilke inneholder eventuelt arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/ollor titan-dioksyd, lakkoppløsaiagør 1 egnede organiske oppløsaiagsmidler©lier oppløsaiagsblaadinger oilor, for fremstilling av mage-saf t -ros is tent© overtrekk, oppløsainger av©gaod©colluloseprø-parater som acotylcellulose^talat eller hydroksypropylaetyi-cellulose-ftalat. Tablotteao eller drag<S-ov©rtrekkea© kaa tilsettes fargestoffer ellør pigmoater, f.oks. for indoatlfisoring eller for aagivelse av forskjellige doser av aati-stoff©ae.
Anvendbare farmasøytiske preparater er vider©stikk— kapsler av gelatin så vol som myke, lukkede kapsler av gelatin og ot mykniagsmiddel som glyceria©Iler sorbitol. Stikk-kap-slene kaa inneholde aktiv-stoffet i form av et granulat, f.oks. i blandinger mod fullstoffor som lactose, blademidler som stivelse og/eller glidemidlor som talkum©Iler magnesium©tearat, og eventuelt stabilisatorer. I myk©kapsler er aktiv-stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i©gned©veskor som fet© oljer, parafinolje ellor væskcforsalgo polyetyloilfglykoler,
hvorved likeledes stabilisatorer lean var© tilføyet. Som rek-talanvondølig» farmasøytisk© preparater kommer f.eks. supposl-torler i betraktning, hvilke består av en kombinasjon av aktiv-stof f ene mød en suppositoriegrunnmasse. Som3uppositoriogruna-masse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyceridea parafin-hydrokarboner, polyet<y>len<g>l<y>koler ellor høyere alkanoler. Videre kan også anvendes gelatia-re&talkapelor som iano-. holder en kombinasjon av aktiv-stoffer mod oa grunnmasse; som grunnmasse kan f.eks. anvondes flytende triglycorider, polyety-lenglykoler eller parafiahydrokarboaer.
■ For pareatoral administrering egaor sog i førsto linje vandig oppløsning av et aktiv-stoff i vanaløsolig form, f.eks. vaxmoppløselig salt, videre suspensjoner av aktiv-stoffer som tilsvarende oljeaktige iajeksjoassuspensjoner, hvorved maa anvender ©gned© liofile oppløsaingsmidler eller bærev£2Skør som fete oljer, f.eks. sesamoljeoeller syntetiske f©ttsyre-estero, f.eks.©tyloleat©Iler triglycerider, eller vandige iajeksjoas-suspeasjoner som inneholder viskosltetsforhø|cende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulos©, sorbit og/eller dekstran og
eventuelt også stabilisatorer.
Farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse or f.eks. for behandling av hud- lotioner og kremer som inneholder en flytende eller halvfast olje-i-vana- eller vaan-l-olje-emulsjoa og salvor som fortrinnsvis inneholder et konserverings-middel
Oppfinnelsen vedrører dessuten anvendelse av de ny© foi» bind©Iser med formelen I og deres salter som legemiddel, spesielt som aatitrombotika, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater.
Be etterfølgende eksempler illustrerer doa ovonforbe-skrevne oppfinnelse; de skal imidlertid på ingen måte begrense deas omfang. Temperaturer blir angitt i celsiusgrader.
Eksempel 1
8 g 4- (p-etyleafenyl)-piporidia, 7,3 g 3,4- diklorbeazylklorid og 16 g vaaafritt kaliumkarboaat suspenderes under omrøring I 300 ml etanol og oppvarmes 5 timer ved omrøring ved tllbakeløp. ilan lar avkjølo noe, avfUtrerer fra uoppløst og inadamper filtratet ved forminsket trykk til tørrhet. Residiot tilsottos 200 ml og uttrekkes to ganger ood hvor 250 sal diøtyl-et©r. Etøreksiraktoae blir" oammenfort, vasket mod 100 al 2a-natriutalut og deretter med 100 ml mettot kokesaltoppløsning, tørket over riatriumsulfat og iandampot, hvorved reoidiot danner rått l-(3,4-diklorbea:ayl)-4-(p-etylf©nyl)-pip©ridin. Dette blir oppløst i 100 ml©tanol og oppløsningen blir syret med ©tanolisk saltsyre (2m) til pK » 1. Bett© utfølte l-(3,4-dikIorb©nsyl)-4-(p«.©tylf©jiyl)-piperidin-hydroklorid blir avsaget, vasket med diotylotor og tørket. Bet smoltor ved 253-257°.
Utgaagsmaterialet kan f.eks. fremstill©© som følgende» En oppløsning av 12,0 g alfa-g>-(-4-piperJ.dyl)-feayl] -©tanol i 120 ml ls-eddik tilsettes 1,2 g palladium (5^«*ig på karbon) og hydrert ved 40-50° inntil opptak av 1 ekvivalent hydrogen vod normalt trykk. ^ Deretter avfUtrerer maxi katalysatoren og Inadamper filtratet i vakuum til tørrhet. Dot i r©si-diot gjenlevende råe 4-(4-otylf©nyl)-pip©ridin kan vider© rensas vod behandling mod aktiv-kull og tilsluttende overføring i hydrokloridet. Smeltepunktet av hydrokloridot er 198-202° (fra otanol-etor).
Lksemnel 2
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 erholdes v©d
omsetning av 4-(p-otylfoayl)-piporidin
med 2,4-diklorbeazylklorid l-(2,4-diklorboaisyl)-4-(p-etyifoayl)-piperidia-hydroklorid mod smelt©punkt 230°,
med o-klorbeazylklorid l-(o-klorboazyl)-4-(p-etylf©ayl)=> piperidin-hydroklorid med smeltepunkt 195-196°»
med p-klorbenssylklorld l-(p-klorbeaayl)-4-(p-©tylf©ayl)-piperidia-hydroklorid med smeltepunkt 263-265°,
med m-klorbenzylklorid l-(sa-klorbensyl)-4-(p-etylfoayl)-piperidia-hydroklorid mod smeltepunkt 23O<0>, og med m-motoksybeaaylklorid l»(m-m©toksybenayl)-4-(p-©tyl-fenyl)-piperidin-hydroklorid med smeltepunkt 157-158°.
Eksempel 3
ca g 4-(p»acctyIf©nyl)-pip©rIdin blir på analog måt©, som beskrevet i©ksompol 1 omsatt med o-kiorbo&sylklorid til l-^-klorbeasylJ-^-Cp-acetylfeaylJ-piperidin mod smeitøpunkt 96-97°.
iiksoragel k
Ved omsetning av 5 g 4- [p-(l-hydrokByQtyl)-fGnyl)-piperidin med o-klorbcnsylklorid på den i' eksempel 1 bøskxovn©måt© erholdes l-(o-klorbensyl)-4-[p-(l-hydroksyetyl )-f ©nyl] piperidin-hydroklorid pod sneltopuakt 178-179°.
•acsecigel 5
Tabletter inneholdende 100 sog aktiv-stof f, l-(3»4-di-klorbenæyi)-4-(p-otylfonyl)-piperidin-hydroklorid, kan eksem-poivis f reias tilles i følgende sammensotniags-
Fratastillin^
Aktiv-stoffet blir blandet mod m©lk©sukker©t, en dol av hvetestlvelsea og kolloidalt silisiumdioks<y>dog blandingen blir drovet gjennom en sikt, lin annen del av hvøtestiveleen blir forklistret på vannbadøt med 5~ga^ger mongde vann og pulverblandingen blir knadd sammen med klistret inntil©n svak plastisk øasfso dannes* Massen blir drevet gjennom on sikt med ca; 3 E*m Maskevidde, tørket og dot tørre granulatet blir på nytt drevet gjennom sikten. Boretter blir resterand© hvetøstivels©, talkum og magaesiumstoarat tllblondot.- Bon©rholto blaadiag
blir prossøt mod tabletter på 250 ag aed bruddrill©(r).
Em tii tilbakoløp oppvarmet suspensjon av 1,2 g -liti-, iHaaluminiusihydrid i 50 al 'absolutt totraay&rofuran blir lang» somt tilsatt en oppløsning av 19»7 g Iv°(3#4-dlc}Ctok3yboa2oyl)-k-(Z*-©tylf©nyl)-piperidin 1 50 ni absolutt tctranydrofuran og oppvarmet ytterligere 24 timer ved tllbakøløp. Etter avkjøling av reaksjonsblandingon tilsetter nma 10 ol eddik-oster og lite vann, avfUtrerer og uttrekker totrabydrofuranet. Eesidiet blir oppløst i 2a-saltsyr©og vasket med en litea mengde©tor» Den vandige fase blir innstilt alkalisk med on 2a-natronl*at og oke» traaørt m©d©tor. Sttor vasking av otorfasea. mød vann, tørking over aaga©sium3ulfat og iandampaing orhold©r man r#tt i-(3»4<=> diQetoksyb©asyl)-4-(p-©tylfonyl)-pip©ridin» som fra©taaolisk oppløsning ved tilsetning av en ekvivalent caøngde fuoarsyr©, oppløst i etanol, krystallisorto som furaarat mod ømeltopuakt 151-153°.
Utgangsæatorialet kan f.eks, på analog måt© som beskrevet i eksempel 1 fremstilles ved omsetning av 4-(p-otylfeayl)= piporidin med 3»4-dimotoksybeasoylklorido Bot smelter vod 110-112°.
På analog måte kan man fremstille v©& omsetning av 4-(p-©tylfeayl)-piporidin med 3»4-diklorben&oylklorid over I-(3,4-diklorbonsoyl)-4-(p-etyIfenyl)-piporidin a©d smoltopunkt 77-79° l-(3,4-diklorbonayl)-k-(p-etylfenyl)-pip©ridin mod smeltepunkt 255-257°.
På analog måt©som beskrevet i eksempel 1 ©raøldor
man ved omsetning av 4-(o-etylfeayl)-piporidin mod 3,4»diklor~ bonzylklorid 1-(3t 4-diklorbensyl)-4-(o-etylfoayl}-piperidia-aydrokloridet med smeltepunkt 250°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgoad© måt©s°.Til ea suspeasjoa av 10 g magnoslumspoa i lit©tetra-bydrofuraa tilsetter maa dråpovis under omrøring og ved uto-sluttaing av vann oa oppløsaiag av 75 g l-étyl-2-brombeas©a i 50 ml tetraaydrofuran så langsom at reaksjonstemperaturen 60° ikke overstiges. Beretter tilsotter maa i løpet av 45 mia^tter en oppløsning av 57 g £3-bens5yl-4-piporidon i 150 al tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning lar man omrør© yttorligor©<m tim© ved 60°. Den til 0° avkjølte reaksjoasblanding blir tilsatt 1000 ml iskaldt, mettot ammonkioridoppløsning og ekstrahert to ganger med 2x 1000 ml eter. Do organiske ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og inadampet i vakuum. Destillasjon av diaadampnlngsresidiet 1 høyvakuum gir i don ved 175-130° (0,05 mm) kokende fraksjon 52 g av 4-hydroksy-4-(2-otyl-feaylJ-H-benæylpiperldin som fargeløs olje.
Til en oppløsning av ovenfor anførte produkt i 120 ml ls-eddik tilsetter man 40 ml konsentrert saltsyre og 30 ml vann og oppvarmer 3 timor under tilbakoløp* Deretter inndamper oa» i vakuum, innstiller med natronlut alkalisk til pH 14 og ekstraherer ved i skjelning to ganger med 1000 ml eddik-ester. Sen organisk© fase vaskes mod vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. iHan erholder således rå oljeaktig l-benzyl-4-(o-etylfeayl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, som direkte vider©forarbeides. (llydroklorid: Smeltopunkt 205°).
Til ea oppløsaiag av 43»5g l-bensyl-4-(o-otylfeayl)-1,2,5,6-totrahydro-pyridin i 450 ml ls-eddik tilsetter man 48,1 ml 3,4 a-etaaolisk saltsyre og 22,5 g palladium (5>j-ig på karbon) og hydrert ved 40-45° inntil opptak av 2 ekvivalenter hydrogon. Deretter avfUtrerer man katalysatoren, inndamper filtratet i
vakuum til tørrhet, oppløser landarapaingsrosidiot i 300 ml vann,
w. innstiller med natriumlut til pH 14 og okstrailerer to ganger mod 500 ml eter. Dot organiske ekstraktet blir tørket over natriumsulfat og inndampot 1 vakuum til tørrhet. Xaadampaiags-residiet oppløser man i 130 ml etaaol og tilsetter ved 60° ea varm oppløsning av 15t5g fumarsyre i 350 ml varm. Dot vød av-kjøling utkrystalliserende 4«(o-etylfønyl)-pip©ridin-fumarat blir avfUtrert, vasket med etaaol og eter og tørket i vakuum ved værelsestemperatur. Smeltepunkt 195°•
tksempel S
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 erholder man vod omsetning av 4-(m-otylfeayl)-piporidin med 3,4-diklorboaayl-klorid 1-(3,4-diklorbonzyl)-4-(m-etylfenyl)-piporidia-hydrokloridet med smeltepunkt 249-50°.
Utgaagsmatorialet kaa fremstilles på følgeado måtes-
Omsetning av 60 g 3-etyl-broubenzea mod magnesium og
6l g N-benzyl- 4-piporidoa gir 4-aydroksy-4-(tn-etylfenyl)-K°b©a-syipiperidia med kokepunkt l<r^-200° (0,04 ami).
B©rav erholder "man iaod is-oddik/saltoyre blyaktig rått l-benzyl-4-(o-etylf©nyl)-l,2,3t6-totrahydro-pyridln, som tat ©a ytterligere rensning på analog måt©soo beskrovot i okooapol 7 (fredetilling av utgangsiaat©rialot) overfores ved bydreriag ved palladium (5'^-ig på karbon)- i 4-(m-otylf©nyi)-pip©ridin-fuEsaratet.
Lksomoel^9
Til ea oppløsning av 3,5 g 3,4-dlklorbøazyla£ala i ICOml etaaol og 20 ml 2a-Natroalut tilsetter aaa uador omrøring ved 0° ea oppløsning av 6,7 g 3-(p°otylf eayl)-l,5-dibroa-p©ataa. i/c tor utført tilsetning blir" reaksjonsblaadiagoa oppvarmet 10 timer under tilbakeløp. Iserotter avkjøler mam til voroløestemporatur, bleker mod lit©natriumtlosulfat, iaadampGr i vakuum til tørrhot og destillerer residiet høyvakuma. Den vod 9G~i40° (0,03 mrnHg) kokende fraksjon blir videre renset kromatografIsk på kioselgol med klorbform-motanol (15:1). I-laa erholder l~(3,4~dikIorben3yl)
-l»-(p-otylfoayl)-piporidin. Dette blir for karakterisering som boskrevet i.eksompol 1 overført i hydrokloridot med smeltepunkt 253-258°. 1-(3,4-diklorbeaayl)-4-(p-otylfeayl)-plperidia-fuma= ratet kan fremstilles analogt. Det smelter ved 255-257°»
Dot som utgaagsmateriale anvendt 3°{p-©tyl-foayl)«=l,5,-dibrom-pentaa lar sog f.oks. på følgoad©måt©frcostilios
Ea eppløsniag av 43 g p-etylbenzaldehyd og 52 g diotyl-fosforacetoaitril i 300 ml metyleaklorld blir iløpot av 15 minutter ved lskjøliag tilsatt di-åpevis til ea godt omrørt omul-sjoa av 6,5 g tetrabutylammonlumbromid i 180 ml 50'p-iger aatroa-lut og 150 ml motylonklorid. Tilsluttende omrører øan 30 minutter vod vorolsestempøratur. Boretter blir don organiske fase fraskilt, vasket nøytralt med vann, tørket over aatriumsualfat og inadampet i vakuum. Bet således erholt© råo pc©tyl-kaa©lsyreal-trli [olj©; JS (Cn2Cl2)s maks. 2240 cm"<1>] blir tilsatt ea opp-løsning av 8 g aatrium i 53 g maloasyrodietylostor og 400 ml ab=> solutt etaaol og oppvarmot 2 timer ved tilbakeløp. Deretter l_ inadamper man i' vakuum til ea tredjedel, tilsotter 500 ml vandig eddiksyre (0,5n) og ekstraherer 3 ganger med 500 tal©t©r. £>@n organisko fase vaskes nøytralt, tørkes ov©r aatriussulfat og iundampes i 'valmua til tørrhet. Sxomatografi av iaadampnings» rosidiet på 1 leg øilisiumdioksydgøl taed aetylenklorid soa lope-aiddoJ. gir 2-karboetokoy-3-(p-©tylf©ayi) «propan-l=>karbonsyre-©tylostor-3-aitrii so<p>fargeløs olj© [ ILI (CH2C12)Omaks.8 1?20 cm""1 (Skulder)] •
2-karboetokoy-3- (p-etylfeayl) -propan-l-karbonsyroetyl-©ster-3-aitril lar sog analogt til don i J. Amer. Chom. Soc.j 53, 1105 (l93l) beskrevne fremgangsmåt© oasetto til 3-(p-etylfeayl)-l,5»dibrom-peataa. ©ott© kokor vod I75-l£>5° (12 mmllg).
jjikseispcl 10
Til. en suspensjoa av 150 mg lltiumalumiaiumhydrid i
20 al absolutt tetrahydrofurasa tilsotter man under omrøring i ©xi nitrogena tenosfæro porsjoasvis 1 g 1- ( 3»4-dicotoksybonsyl)-ii-(p-otylf©nyl)-2-piporldon. deretter lar masa omrør© 1 tic© vod 60°, avkjøl© til vmrelsesteiaperatur, tilsotter dråpevis 0,5 ml vann og 0,1 cal 2n-L:atroalut og filtroror over kiesolgur. Filtratet blir- inndaeipot og det i inndampaingsr©sidiot gjoavca-rend©råe l-(3»4-dimoteksyben:3yl)-4-(4-otylf@nyl)-piperldln blir som beskrevet i eksempel 6 bvorført i fuaaratet saed F 151-153°»
Utgangsiuaterialot kan erholdes son følgende:
En oppløsning av 31 g 2»karbo©toksy°3-(pa,©ty^Æ<>>Q^yi),°propan-l-karbonsyrcetylester-3-nitril 1 1,6 g trletylasain og 500 sal absolutt taed©tanol blir bydrert mod & g Siaaey-nikkel til opptak av .omtrent 4 1 hydrogen. Boretter avfiltrerer " maia katalysatoren og inndamper i vakuum til tørrhet. Av inndaEspnings» rosidiet krystalliserte taed etor 3-karbo©toksy-4-(p-etylfenyl)-2-piperidoaet sted P-157-159°.
lisa oppløsning av 3 g av doa ovenfor angitte forbindelse i 110 tal etaaol, 40 ml 2n-Katronlut og 50 ml vaaa blir kokt under tilbakeløp i 45 minutter. Beretter inadampor man i vakuum til tørraet, innstiller irmdampniagsr©3idiot med 2a«aaltsyrs til pli 1 og ekstraherer med 500 ml kloroform. Dea organisk© fas©blir vasket *' ^Tlinøytralt,- tøziiot over natriumsulfat og iaadampøt i vakuum. Det i iaadampningsresidiot gjenværende rå, krystal-linet 3-karboksy-4-(4-etylfeayl)-2-piperidoa (smeltepunkt 125° spaltes) blir oppvarmot i 400 ml toluol i 30 einu&ør med fcil-bakoløp. Borettor inadamper man til©t volum på omtrent 20 ml og tilsottor ea mindre mengd© eter. Bervsd utkrystallisøror
4-(p-©tylf©nyl)-2-piperidoaet. saod F-l65°.
Til oa oppløsning av 2 g 4-(p-etylfeayl)-2-piporiaon°£3»2 g tetrabutylaoraoaiuobroiald i 40 al motylonklorid tilsettes* cran 2,3 g 3,4-dimetokeybeasylklorId og 40 al 30v--iger Matronlut. Deaae blanding blir oarørt 4 tiiraor og deretter fraskilt doa vaadigo fase. Doa organiske fase blir vasket nøy-tral mod vaaa, tørket over natriumsulfat og laadaopet. Iandacp» aiagsreStidiet blir omrørt med eter. Boa eterløslig© andel» son , inneholder *A-( 3,4-dit3otoksyboasyl)-4-(p-etyI-feayl)-2-piperi-doaot, blir iandampet og aten ytterligere reasaiag anvendt i nest©trina.
i£kaemgol _11_
Ea oppløsning av 6,4 g l-(ni-m©tøksyb©n2yl)-4-(p-ac©« tylfeayl)-piporidin og 5 ml hydraziahydrat i 50 pl e ty lengly-kol blir tilsatt 7»5g pulverisort natriumofydroksyd og kokt 1,5 timer under tilbakeløp. Deretter avdestillerer man oa blanding av hydrasin og vaaa til sumptemporaturen 190° oppnåes. Etter avkjølingen av reaksjoasblaadlagoa blir tilsatt samme mengd©vaaa og okstrahort med©ter. £terfas©n blir tørkot ov©r natriumsulfat og iaadampot. laadampaiagsrosidiet blir krornato-grafert på et silisiumdioksydgel med metyloaklor-id/motaaol (15*1) som eluens og gir l-(m-metoksybeasyl)-4-(4-©tylf©ayl)-pip©ridia som på vaalig måt© blir overført i hydrokloridot med smoltø-puakt 157-15S<0>.
Lksem<p>ol^^12
På aaalog aåte som beskrevet i eksempel 1 erholder man ved omsøtaiag av 4-(p-etylfeayl)-piporidin aed p-Piuorbeasyl-klorid 1-(p-Pluorben:s<y>l)-4-(p-et<y>lfea<y>l)-<p>i<p>eridin-hydrokloridmod smeltepunkt 250-52° og aed beazylklorid l-b©azyl-4-(p-otyl°feayl)-piperidia-fumarat med smeltepunkt 183-185°•
Lkseasgel 13
Få aaalog måt© som boskrovot i eksempel 1 henholdsvis 3©rholdor man ved omsetning av 4-(p-acetylfoayl)-piporidin modEj-motoksybensylbroiaid l-(m-røotoksybonzyi)-4-(p-acøtylf©nyl)« pip©ridin-fumarat med smeltepunkt 137-59°»
med 3,4-diklorbeasyIklorid l-(3,4-diklorbeazyl)-4-(p-ac©tylf©ayl) -piperidia-hydrokloridet med smeltepunkt 25&«=,60° og lasd bensylklorid l-beaisyl-4- (p-ac©tylf©nyl)-pip@ridia-fus2aratot taed©melt©punkt 161-62°.
kksetagel^ 14
På analog måto som beskrevet i eksempel 4 erholder can med omsetning 4-jp-(l-hydrøaeyoty1)-feayl1-pipøridia med bon« zylklorid l-benayl-4 {p-(l-hydr©ksy©tyl)-feaylJ-pipori&ia-furna» ratet saed smeltepunkt 154-15$°, m©d m-møtoksyoteasylbromid 1-(m-motoksybenzyl)-4-rg-(I-hydroksy©ty1)-fenyl] -piperidin-fuaa-ratot med smeltepunkt l60-6l° og
med 3,4-diklorbeassylklorld l-(3,4-diklorb©azyl)-4- jp-(1-hydroksy©tyl)-f©nyl)-piperidin-fumaratet med smeltepunkt 195-97°. 8 g 4-(p-otylfeayl)-piporidin, 4,2 g bensylklørid og 16 g vaaafritt kaliumkarbonat blir suspendert uader omrøring i 300 ml©tanol og varm©t 5 timer ved tilbakeløp. Maia avkjøler noe, avsager fra uoppløst og inadamper under forminsket trykk til tørrhet. Résidiet blir tilsatt 200 ml vaaa og uttrukkot to ganger med 2s 170 ml dietyloter. Btorokstraktea© blir samaea-ført, vaskot med 100 ml 2n-$atroalut og deretter mod 100 ml mot-tet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og iandampet til tørrhet. Man erholder l-beazyl-4-(p-etylfoayl)-piperidia, som ved oppløsning 1 etaaol og surgjøx-ing med etaaolisk saltsyre kaa overføres i - i-boazyl-4-(p-etylfeayl)-piperidin-hydroklorid.
Utgaagsmaterialet kaa f.eks. erholdes på følgende måtes
£n oppløsaiag av 12,0 g alfa-^p-(4«piperidyl)-feayl] - etaaol i 120 ml is-eddik blir tilsatt 1,2 g palladium (5<r>^-ig på karboa) og hydrort ved normalt trykk ved 40-50° til opptak av 1 ekvivalent hydrogen. Deretter avfUtrerer man katalysatoren og inadamper filtratet i vakuum til tørrhet. Det i inadamp-aiagsresidiet gjeabæroade blåe 4-(4-etylf©ayl)=pip©ridin kaa ved behandling med aktiv-kull og tilsluttende overføring i hydrokloridet renses ytterligere. Smeltepunktet av hydrøkloridot utgjør 193-202° (fra etaaol-etor).
Eksoiapøl 16
På analog uåte sota beskrevet i©kseap©!-15 kaa ©rad-des l-bensy1-4-(2,4-din©tyl-feay1)-l,2,5,6-t©fcra^ay&ro~pyridia ved overføriag av 34 g 4-brom-m-xylol i brøia-oaagnesiuimf orbind-eisen©tter Grignard, omsotning av dea satane taad 3& g 27-bønsyl-4-piporidan og etterfølgende vaaaavøpaitaiag voel ajølp av ctkiik-syro-såltsyro, soa koker ved 0,05 omHg v©d ca. 170°, Ilkoiedos l-benay 1-1,2,5»6-1otraaydro-4- ( p-metylfoayl)-pipøridia, seielte-puakt 40-41° (fra kold Feataa).
Lic sotage 1^17
Ea oppløsalag av '55 g l-beaayl-4-=aydroksy-4=» |>-=>(l»©ty-leadioksyetylj-foayl]-piperiiiiji 1 250 ml konsentrert saltoyre .blir oppvarmet tr©timor vod tilbakeløp. Bana inadamper saa i vakuum til tørrbet, inns tiller aed 2a-Natronlut til pli 14 og ekstraborer tr© ganger m©d 500 al diotyloter. B©organisk© fa<= ser blir øammonført, vasket nøytralt, tørket over natøiumsulfat og iaadanpot til©a tredjedel. B©t utkrystallisert© rent 1-boa25yl-l,2,5,6-t©traaydro-4-(4-acetylf©ayl)-pyridia a©d saoltø» punkt 99-100°.
Utgaagsciatorialet kaa f.oka. fresstill©ø på følgoad©
måtes.
Til oa suspensjon av 9»tJ g magnøslæispoa i 100 al absolutt tot raaydro furan tilsetter man dråp©vis ved omtrent 50° ved fravær av vann langsomt on oppløsning av 97 g 4-brom=ac©to&s fenoa-øtylenketal i 100 ml abøolutt tetraliydr of tåraa. Så såart alt magaosiua er gått i oppløsning, avkjøler æa» til 5°©g tilsotter dråpevie oa oppløsning av 70 g W-bønzyI-4-piperidon i 100 ml absolutt totraaydrofuraa. Uttorf fullført tilsetning blir iaadampet 1 vakuum til tørraet og iaadaaipaiagsrosidiet blir opptatt i vannfritt etylotor og avfiltrort. Bet avfUtrerte blir deretter delt mollom 3- ganger 200 mi©tor og 200 ml a©ttetfikold, vaaadig aamoalumkløridoppløsaiag. B©organisk© faser blir sammeaført, vasket nøytralt, tørketo over- Natriumsulfat og iaa-datnpet 1 vakuum til tørrbet. Bet således eraolt©l-b©asyl-4-aydroksy-4- fp«(l-otyløndioksyetyl)-f eay I] -piporidin smoltet vød 114-116°.
Eksempel 18
Til en suspensjon av 0,5 g tuagnesiutaspøn, oversiktet iued Ilte absolutt dietyleter, tilsetter man under nitrogen nomi dråper laetyljodid og etter at reaksjonen har begynt tilsettes ved 30-35° dråpevia en oppløsning av 6,3 g l-(ffl-metoksybenzyli-k-{p-klorfeny1)-piperldin i SO cal absolutt dietyieter. fctter at den størst©deien av atagnesiumet er opplost, tiisettei- ota ti lOO mg kopper-I-jodid, avkjøles til -10°, tilsetter 2,3 g etyl-broraid og lar over natten otnrøre ved -10 tii 0°. Deretter tilsettes 50 mi 2xi-natronlut, taettet m& d kokesait og ekstrahert tre ganger sued J' x 50 ml dietyieter. Den organiske fase bi i. r vasket nøytral, tørket over natriumsulfat og inndampe t i va kutta Destillasjon av inndampningsresidiet i høyvakuum og kromatograi; ved 100-150° (0,03 romlig) kokende fra&ajon på siiisiuiiidioksydgei m& d kloroform og lit©metanol som løjjeisiddei gix rått 1-(ai-ui&t-oksybenEyl)- k-(p-etyIfenyi)~piperidin (smeltepunkt av liydroklo-ridet i ,157-158°).
Utgangsisaterialet kan f.eks• fremstilles på følgende må t e: Behandling av p-klorkanelsyreety1-ester med uatriumdi* etyimalonat til beta-fenyl-alfa,alfa,ypsilon-trikarbonsyretri-etyl-ester, deretter forsåpning med kalilut og dekarboksyierlnfe ved 110-130° fører til b©ta-p-klorfenyigiutarsyre, hvilke ved omsetning aied o-iaetoksybenzylatain ovei-føres i 1-(is-inetoksyben-2yl)-^-(p-kiori"enyl)-|>iperidin-2,6-dioii. Dette kan deretter reduseres nied iitiutaaluminiuiabydrid til ønsket i - ( m- ns e t o k y y - beriisy 1 (^-klorf eayl )-piperidin.
BksgG)pei._19
Tabletter inneholdende lOO mg aktiv-stoff, f.eks. i-benssyl-4-(p-etylfenyl)-pip©ridin, eller dets hydroklorid, eksempelvis fremstilles i følgende sammensetning:
Fremstilling
Aktiv-stoffet blir blandet med melkesukkeret, endel av hvetestivelsea og med kolloidal siiisiumdioksyd og blandingen blir drevet gjennom en sikt* En annen del av bvøtootiv-elsen forklistret med 5-dobbolt mengde vann på vanhbadet og pulverblandingen blir blandet med dette klister inntil det dannes en svak plastisk masse. Ktassen blir drevet gjennom en sikt med ca. 3 mm maskevidde, tørket ogé det tørkede granulatet blir på ny drevet gjennom sikten. Deretter blir resterende hvete» stivelse, talkum og magnesiumstearat tUblandet. Den orbolto blanding blir presset til tabletter på 25G mg med bruddanvis-ning(er).
Ekseujpol 20
På analog måte som beskrevet i eksemplene 5 og 19 kan man også fremstille tabletter inneholdende en annen av forbindelsene i henhold til eksemplene 1-4 og 6-13.
Claims (18)
- lo Fremgangsmåte for fremstilling av ny© substituert©, eventuelt enkølt, usaott©t l-benayi-fenylpiperidin med formeleas hvori U^ betyr on i 1-stiiling mod eventuelt substituert bensyl substituert, eventuelt enkelt umettet piperidylreot, i?h©r en eventuelt substituert feaylrest og Fig betyr en ev©atuelt sub-sti tuer t laver©alkylrest, med forbehold at Pa eventuelt betyr substituert 1,2- eller 1,3-fenylea når Eg 'inneholder i alfa-stilling oa hydroksy-, hydroksymetyl-, lavoro alkanoyl-, 2-okso lavere alkanoyl-©Iler lavore 2-hydroksyalkaaoylgruppe, med dø videre forbohold at li^er forskjellig fra 4-(l-benzyl)-piporidin og 4-(l-benayi)«, 4- [l-(£Qoaoalkylboa2yl)-J og 4- (!•= (cionohalogen» benzyl)] -1,2,5,6-tetrah<y>dro-pyridyi, når Ph angir ovoatuelt substituert 1,4-fenylon og &2lavero alkyl mød i d©t minst© 2 C-atomor og dores saltor,karakterisert vedat man i ©a forbiadolso med formelen:hvori Ra botyr©a i 5-sti.iling i fonyidølea©veatuelt substituert boazylamiao substituert, evoatuolt enkelt umettet n-f©nyl-rest inneholdonde i l-stilling en utbyttbar rost X eller i ea 1,2-stilliag ea©veatuølt ytterligere dobbeltbiading,©Iler et salt derav, ring slutter &A til tilsvarende rost fn^ - oller substituerer i ©a forbindelse med formelen thvori Rg betyr©n 1-usubstituert, i eventuelt ©akoit, umettet piperldylrest, eller et salt derav, vod omsetning saed©a©\T©a» tuelt substituert boazylrost ianføreado middel substituert i l-stilling oller i en forbindelse mod formoleashvori Uq betyr minst ea mod hydrogenutbyttbar rost og/ollor ytterligere dobbeltbinding inneholdende substituert rest K^, ell©!"et salt derav, reduserer rosten Rq til R±®*-Aor i©n tii- . svaread©'forbiadolso aed formoleashvori Mq botyr en i l-stilling mod eventuelt substituert benzyl og ved en alfa,beta-©li»ain©ring tilgjengelig rest substituert piperldylrest oller et salt dorav, hvorved denne sammen med et beta-ståend© hydrogenatom elimineres øllor i ea'forbindelsehvori botyr ea i en røst SL*overførbar gruppe,©lier©t salt dorav, overfører 1% i Sg eller på en blanding av forbiadelsor mod doa generelle formelen*hvori ©a av restene k' Q og ll0 betyr ea rest Mj_ og d©a andre en rest 2?2 og 51 ^ betyr ©a éveatuelt r©aksjonadyktig f or ©s teret hy» droksygruppe oilor©a binding som strekkor seg tii en av nabo-karbonatomoae, lar innvirk© et egnet surt midd©! ellor konden-serer forbindelsene med fordelensmed hverandre, hvori oa av restene H0og b©tyr oa rest li^og doa aaaea ©a rest Hg og ea av røstene Xg og betyr et me tal 1-radikal og doa aadre halogea©iler okso bundet til ©a lavere alkylrest E0eller til ea laver© alkanoylrost IiQ bundet hydroksy foreliggende i saltform, foredret ellor foresteret, og om ønskelig skiller on erhalt Stereo-isomerblaadiag i komponenten®, overfører en erhalt forbiadels© i oa annen forbindelse med formelen I og/eller omdanner en erhalt fri forbiadels© i©t salt oller omdanner et erhalt-salt i ea fri forbindelse©Iler i©t annet salt.
- 2. Fremgangsmåt© i henhold til krav i,karakterisert vedat fremstille forbindelser i henhold til krav 1, hvori betyr en i fenyldelen eventuelt med laver© alkyl med til og med 4 C-atom, laver© alkoksy mod til og mod 4 C-atom, hydroksy, halogen med atomnummer til og mod 35»hydroksy og/©lier trifiuormetyl substituert 3-©Iler 4- (1-bensyl)-piperidyl-henholdsvis 3- oller 4-(l-b©nsyl-l,2,5,^-totrahydro)-pyridylr©at, Pla angir©ventuolt med lavero alkyl mod tii og mod 4 C-atotaer, lavere alkoksy med til og med 4 C-atomor, hydroksy eller halogen med atomnummer til og med 35 substituert 1,4- oilor 1,3-fønylen, og Kg betyr eventuelt i høyere enn 2-stilling med hydroksy eller 1 l-stilling med okso substituert lavore alkyl mod til og med 4 C-atomer, med det forbehold at R±©r forskjellig fra usubstituert 4-(l-b©nayl)-piperidyl og eventuelt mød laver© alkyl oller halogen monosubstituort 4«(l-b©ns<y>l)-l,2,5,6-t©tra-hydropyridyl eller Ph er forskjellig fra eventuelt substituert 1,4-fenylen, når I^g betyr lavere alkyl eller laver©alkanoyl med i dot minste 2 C-atomer, eller deres salter,
- 3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakte- risert ved at man fremstiller forbindelser i henhold til krav 1, hvori Rj, betyr i fenyldelen med laver© alkoksy med til og med 4 C-atomer og/eller halogen med atomnummer til og med 35, mono- eller disubstituert 3- eller 4-(l-benzyl)-pi-per idyl, Ph betyr 1,4-fenylen og Rg botyr©ventuolt i l-stilling eller 1 høyere enn 2-stillingen med okso eller 1 høyere onn 2-stiiling med hydroksy monosubstituort lavere alkyl med til og mod 4 C-atomer, eller deros salter. 4. fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakte-ris o r t ved at man fremstiller forbindelser i henhold til krav 1, hvori betyr i fenyldelen med lavere a li; ok sy med til og med 4 C-atomor monosubstituort oller mod halogen til og med atomnummer 35 disubstituert 4-(l-ben2yl)-piperidyl, Ph angir 1,4-fenylen og Hg betyr lavere alkyl mød til og med
- 4 C-atomer, eller deres salter.
- 5. Fremgangsmåt© i hehold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller l-(3,4-diklorb©nzyl)-4-(p-etylfenyl)-piperidln eller et salt derav.
- 6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller l-(2,4-diklorbønsyl)-4-(p-etyli'enyl)-piporidin eller et salt derav.
- 7. Freægaagsmåto i henhold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller l-(o-klorbensyl)-4-(p-etylfenyl)-piperidin eller et salt dorav.
- 8. ' Fremgangsmåte i henhold til krav l»karakte-r i s©r t v©d at man fremstiller l-(m-klorb©aayl)-4-(p-etylfenyl)-piperidin eller et salt derav.
- 9»Fremgangsmåte i henhold til krav 1, kar akt e - r i s©r t ved at cian fremstiller l-(p-klorbenzyl)-4-(p-etylfenyi)-piperidin eller et salt derav.
- 10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller l-(o-klorben:zyl)«4-(p-acetylfenyl)-piperidin eller et salt derav.
- 11. Fremgangsmåt© i henhold til krav 1,karakterisertvod at man fr ems tilter l(o-klbrbeasyl)-4-[p-(l-hydroksyetyl).-fenyl] -piperidin eller ot salt dorav.
- 12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller. l-(m-m©toksybensyl)-4-(p-etylfenyl)-piperidin eller©t salt derav.
- 13»^Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller l-(3»4-dimetoksybea-2yl)-4-(p-etylfonyl)-piperidin ellor et salt derav.
- 14. Fremgangsmåt© i henhold til krav 1( karakte-ris o r t ved at man fremstiller l-(3,4-diklorb©n2yl)-4-(o-©tylf©nyl)-piperidin oller ot salt derav.
- 15»Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisertvod at man fremstiller l-(3.4-diklorbensyl)-4-(m-etylfenyl)-piperidin eller et salt derav.
- 16. Fremgangsmåte i henhold til krav ^karakterisert vedat man fremstiller l-(p-fluorbensyl)-4-(p-etylfenyl)-piperidin eller ot salt derav.
- 17»Fremgangsmåte i henhold til krav lfkarakterisert<y>ed at man fremstiller 1-(m-metoksybenayl)-4-(p-acetylfonyl)-piperidin eller et salt derav.
- 18. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karak t©- riser t ved at man frometiller i-(3»4-diklorbenzyl)« 4-(p-ac©tylfeayl)«piperidin eller et saltderav., 19»Preragongscaåte i hoahold til krav lp karakt ø-r i s © r t v©d at man froastiller l=»'(m«saetoksyb©a2yl)- " 4- |p-(l-hydrøksyetyl )-£enyl] -piperidin ©11 ér ot salt derav» 20..Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat man fremstiller l-(3,k-diklorbonsyl)<=> k- [p-(1-hydroksyotyl)-feavl) -piperidin oli©r©t salt d©rav0
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH733278 | 1978-07-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO792233L true NO792233L (no) | 1980-01-08 |
Family
ID=4323474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO792233A NO792233L (no) | 1978-07-05 | 1979-07-04 | Fremgangsmaate til fremstilling av fenylpiperidinderivater |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0007067A1 (no) |
JP (1) | JPS5511592A (no) |
DD (1) | DD144770A5 (no) |
DK (1) | DK282379A (no) |
ES (1) | ES482138A1 (no) |
FI (1) | FI792076A (no) |
IL (1) | IL57720A0 (no) |
NO (1) | NO792233L (no) |
PL (1) | PL216817A1 (no) |
PT (1) | PT69871A (no) |
ZA (1) | ZA793336B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3614907A1 (de) * | 1986-05-02 | 1987-11-05 | Basf Ag | N-substituierte pyrrolidon- und piperidinderivate und deren salze |
GB9100505D0 (en) * | 1991-01-10 | 1991-02-20 | Shell Int Research | Piperidine derivatives |
US5459151A (en) * | 1993-04-30 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents |
WO1997041108A1 (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents |
CO5150201A1 (es) * | 1998-09-07 | 2002-04-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperidina |
WO2000026187A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Synthon B.V. | Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds |
GB9912411D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1044309A (en) * | 1964-05-07 | 1966-09-28 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Substituted 1-aralklyl-piperidines |
DE2101997A1 (en) * | 1971-01-16 | 1972-08-03 | Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen | 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals |
FR2340734A1 (fr) * | 1976-02-13 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
CH636858A5 (de) * | 1977-01-17 | 1983-06-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. |
FR2380261A2 (fr) * | 1977-02-11 | 1978-09-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenylpiperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
US4147872A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor |
-
1979
- 1979-07-02 FI FI792076A patent/FI792076A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-03 ES ES482138A patent/ES482138A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 PL PL21681779A patent/PL216817A1/xx unknown
- 1979-07-03 DD DD79214075A patent/DD144770A5/de unknown
- 1979-07-04 NO NO792233A patent/NO792233L/no unknown
- 1979-07-04 DK DK282379A patent/DK282379A/da unknown
- 1979-07-04 EP EP79102272A patent/EP0007067A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-04 PT PT69871A patent/PT69871A/pt unknown
- 1979-07-04 IL IL57720A patent/IL57720A0/xx unknown
- 1979-07-04 ZA ZA793336A patent/ZA793336B/xx unknown
- 1979-07-05 JP JP8449079A patent/JPS5511592A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL216817A1 (no) | 1980-03-24 |
DD144770A5 (de) | 1980-11-05 |
FI792076A (fi) | 1980-01-06 |
IL57720A0 (en) | 1979-11-30 |
PT69871A (en) | 1979-08-01 |
EP0007067A1 (de) | 1980-01-23 |
ZA793336B (en) | 1980-06-25 |
DK282379A (da) | 1980-01-06 |
ES482138A1 (es) | 1980-04-01 |
JPS5511592A (en) | 1980-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5459151A (en) | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents | |
JP4980928B2 (ja) | Gタンパク質共役受容体(gpr116)作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用 | |
KR920003064B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 | |
DE69723104T2 (de) | Piridin-2-yl-methylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
US4116963A (en) | 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds | |
EP0248523A1 (en) | Pyrazoles | |
KR910002581B1 (ko) | 피페리딘 유도체 및 그를 함유하는 부정맥을 위한 치료예방제 | |
IE831885L (en) | 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives. | |
US4774249A (en) | Pyrimidine derivatives for treating malaria | |
JP3007419B2 (ja) | 薬剤としてのベンジルピペリジン誘導体 | |
US5750720A (en) | 4- (thien-3-yl)methyl!-imidazole analgesics | |
NO792233L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av fenylpiperidinderivater | |
US5462945A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6046115B2 (ja) | テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法 | |
US4481360A (en) | 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds | |
DE2811952A1 (de) | Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
US6313309B1 (en) | 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists | |
AU718719B2 (en) | 4-{(thien-2-yl)methyl}imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity | |
US4465681A (en) | Bis-(aminoalkoxy)-phenyl, pyridyl ketones, and use as immunological agents | |
US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
NO158736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydropyridinderivater. | |
US4454136A (en) | Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use | |
JP2524731B2 (ja) | ヒドロキシインド−ルエステル化合物 | |
US4683239A (en) | 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds |