NO820045L - Fremgangsmaate for fremstilling av stabile opploesninger av levonantradol og n-metyllevonantradol - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av stabile opploesninger av levonantradol og n-metyllevonantradolInfo
- Publication number
- NO820045L NO820045L NO820045A NO820045A NO820045L NO 820045 L NO820045 L NO 820045L NO 820045 A NO820045 A NO 820045A NO 820045 A NO820045 A NO 820045A NO 820045 L NO820045 L NO 820045L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amphiphile
- levonantradol
- active ingredient
- present
- concentration
- Prior art date
Links
- FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N levonantradol Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OC(C)=O)C=2[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@H]3[C@H](C)NC=2C=1)CCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N 0.000 title claims description 25
- 229950005812 levonantradol Drugs 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- TYTNJHKTKQNNKL-UHFFFAOYSA-N [9-hydroxy-5,6-dimethyl-3-(5-phenylpentan-2-yloxy)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-phenanthridin-1-yl] acetate Chemical compound C=1C(OC(C)=O)=C2C3CC(O)CCC3C(C)N(C)C2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 TYTNJHKTKQNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NSOGAHPJIFTUHV-YINRMENDSA-N [(6s,6ar,9r,10ar)-9-hydroxy-6-methyl-3-[(2r)-5-phenylpentan-2-yl]oxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthridin-1-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C)OC=1C=C(OC(C)=O)C=2[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@H]3[C@H](C)NC=2C=1)CCC1=CC=CC=C1 NSOGAHPJIFTUHV-YINRMENDSA-N 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCHUVCPBWWSUMC-UHFFFAOYSA-N trichloro(octyl)silane Chemical compound CCCCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl RCHUVCPBWWSUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse gjelder fremstilling av farmasøytiske preparater til parenteral bruk. Mer spesifikt gjelder den ■ fremstilling av vandige micellære oppløsninger av de effektive smertestillende og brekningshemmende stoffer, levonantradol og N-metyllevonantradol og lyofile preparater av levonantradol og N-metyllevonantradol med øket stabilitet, som er av spesiell verdi til intramuskulær administrering av nevnte smertestillende midler.
Levonantradol, kjemisk kjent som [6S-[3S it, 6-a, 6a-a,-9-a,10a-6] ]-5,6,6a,7,8,-9,10,10a-oktahydro-6-metyl-3- (1-metyl-4-fenylbutoksy)-1,9-fenantridindiol-1-acetat, hydroklorid,
og N-metyllevonantradol, N-metylderivatet av dette, er effektive smertestillende og brekningshemmende stoffer som ikke er narko-tiske og vanedannende. Belgisk patent 854.655, gitt 16. nov. 1977, beskriver fremstilling og bruk av nevnte forbindelser og deres administrering i form av preparater, de nevnte preparater inneholder et farmasøytisk bærestoff valgt med henblikk på den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. Administrering av disse i form av tabletter, piller, pulvere, kapsler eller granulater som inneholder eksipiens såsom stivelse eller melkesukker, eller i form av suspensjoner, opp-løsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer, er også beskrevet i det.
Micellær oppløsning av legemidler som er uoppløselige eller har liten oppløselighet i vann, er blitt brukt for å fremstille klare vandige oppløsninger av slike legemidler. For eksempel, er innføring av benzokain i overflateaktive miceller for å hemme hastigheten av esterhydrolyse, og annen farmasøytisk bruk av micellær oppløsning beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed.,'Mack Publishing Company (1975), s. 283 og 320 respektivt.
Det er nå funnet at levonantradol og N-metyllevonantradol-som begge har lett for å dekomponeres ved lagring, særlig i oppløsning, og resulterer i dannelse av farvede biprodukter,
tap av aktivitet, og selvfølgelig økonomisk tap, kan lages som stabile, vandige oppløsninger ved hjelp av micellær oppløsning, og som lyofile preparater ved hjelp av en ikke-ionisk amfifil som en essensiell komponent.
Når det gjelder vandige micellære oppløsninger, kan slike preparater lett fremstilles ved å løse opp den aktive ingrediens, d.v.s. levonantradol eller N-metyllevonantradol, I en o<p>pløsning av den valgte' amfifil i mindre enn det totale volum vann som skal være til stede i det endelige preparat.
Den aktive ingrediens er vanligvis, men ikke nødvendigvis, brukt i form av et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis hydrokloridsaltet, som er lett å behandle, relativt stabilt, og som løses opp hurtigere enn den frie base-form av denne. Etter at den aktive ingrediens er oppløst, tilsettes antioksydasjonsmidler, eksipienser og buffere, det gjøres pH-justeringer om nødvendig, og mer vann tilsettes for å oppnå den ønskede konsentrasjon av den aktive ingrediens i det endelige preparat.
De vandige micellære oppløsninger som således er fremstilt, er klare oppløsninger som er stabile over relativt, lange.tidsrom, og som fører til hurtig virkning av den aktive ingrediens i det menneskelige legeme etter parenteral administrering. Levonantradol er funnet å være fullstendig stabil i slike opp-løsninger ved aksellererte stabilitetsundersøkelser i minst 9 uker ved 37°C.
Lyofile preparater fremstilles ved lyofilisering av vandige
micellære o<p>pløsninger og rekonstitueres ved tilsetning av vann.
Vandige micellære oppløsninger av levonantradol eller av N-metyllevonantradol, i virkeligheten av den frie base-form av disse i henhold til pH i de nevnte oppløsninger, fremstilles ved å tilsette den ønskede mengde av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av levonantradol eller N-metyllevonantra'dol (aktiv ingrediens) til en vandig oppløsning av en passende ikke-ionisk amfifil (overflateaktivt reagens) i gassfritt sterilt vann. Mindre enn det endelige volum av vann er selvfølgelig brukt på dette stadium av fremstillingen, for å gjøre det mulig å lage den endelige oppløsning i den nøyaktige ønskede konsentrasjon av den aktive ingrediens. Det mest hensiktsmessige er at fra 40 til rundt 80% av det endelige volum vann som trengs, brukes på dette stadium.
Et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av den aktive ingrediens kan brukes; Imidlertid foretrekkes det vanligvis å bruke hydrokloridsaltet av de grunner som er nevnt ovenfor.
Mens et stort antall av ikke-ioniske amfifiler er kjent
og nyttige i preparater fremstilt ifølge denne oppfinnelse, velges av praktiske grunner, f.eks. godkjenning av regulerende myndigheter, amfifilene vanligvis fra de følgende typer av ikke-ioniske amfifiler: sorbitan-fettsyreestere, polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere, polyoksyetylenglykolestere .og glyceryl-fettsyreestere.
De foretrukne ikke-ioniske amfifiler er polyoksyetylensorbitan- og polyoksyetylenglykol-fettsyreestere. Representative for polyoksyetylensorbitan-fettsyreesterne er monooleat-esteren (solgt under varemerket Polysorbate 80), monostearat-esteren (solgt under varemerket Polysorbate 60), monolaurat-esteren (solgt under varemerket Polysorbate 20), og tristearat-esteren (solgt under varemerket Polysorbate 65), alle disse er å få fra Atlas Chemical Industries, Inc. of Wilmington, Delaware.
Representative for polyoksyetylenglykolesterne er poly-oksyetylen (40!) stearat (solgt under varemerket Polyoxyl 40 Stearat), polyoksyetylen(8)stearat, polyoksyetylen(50)stearat, (alle disse er å få fra Atlas Chemical Industries); polyoksy-etylenalkoholestere såsom' polyoksyetylen(23)lauryleter, poly-oksyetylen ( 10 ) cetyleter , polyoksyetylen(20)stearyleter og polyoksyetylen(20)oleyleter (solgt under varemerkene Brij 35,
Brij 56, Brij 78 og Brij 98 respektivt, som kan fåes fra
ICI United States, Inc.,Wilmington, Delaware 19897).
Valget av en egnet i-kke-ionisk amfifil har i første omgang sammenheng med dens hydrofil/lipofil-balansetall, (HLB). Vanligvis er amfifiler med en HLB-verdi på fra 11 til omkring 18 særlig verdifulle når det gjelder preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelse. Amfifiler med en HLB-verdi fra ca. 13 til ca. 17 er å foretrekke ettersom de gir større variasjonsmulighet når det gjelder konsentrasjonen av aktiv ingrediens for en gitt mengde amfifil, enn amfifiler med HLB-verdier utenfor det ovenfor nevnte området.
Som sakkyndige vil se, kan blandinger av ikke-ioniske amfifiler, den ene med en høy HLB-verdi og den andre med en lav HLB-verdi, brukes for- å frembringe blandinger som har en HLB-verdi innen området nevnt ovenfor. I praktisk bruk, imidlertid, foretrekkes en enkelt amfifil fordi det er mest hensiktsmessig. Konsentrasjonen av amfifil som brukes, varierer med den enkelte amfifil og med den aktive ingrediens og bestemmes lett ved eksperiment.. Den må selvfølgelig være over den kritiske micelle-konsentrasjon (cmc) av den valgte amfifil. Det er kjent at cmc for en ikke-ionisk amfifil øker med økende HLB-verdi,
og kan, avhengig av amfifilen, øke eller minke méd temperaturen. Tilstrekkelig amfifil må derfor være til stede i preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelse, for å overskride cmc i det temperaturområde som det nevnte preparat kan bli utsatt for i sin levetid.
Ettersom både levonantradol og N-metyllevonantradol viser redusert vannop<p>løselighet med synkende temperatur, burde konsentrasjonen av aktiv ingrediens i preparatet ikke overskride dens oppløselighet ved den laveste temperatur som det nevnte preparat kan utsettes for. Denne temperaturavhengighet av den aktive ingrediens' vannoppløselighet, oppveies av bruken av en tilstrekkelig stor konsentrasjon over cmc av amfifil, slik at oppløseligheten av aktiv ingrediens overskrides ved nevnte laveste temperatur. Vannoppløseligheten av aktiv ingrediens øker med økende konsentrasjon over cmc, som er vist nedenfor for levonantradol i micellære oppløsninger av Polysorbate 80 USP ved pH 5,0 og 25°C. (Tabell I):
Basert på 88,8% aktivitet.
Slik er det vist at vannoppløseligheten av levonantradol (HCl-saltet) øker markert ved nærvær av en relativt lav konsentrasjon av Polysorbate 80. Dette gjør det mulig å fremstille vandige oppløsninger av levonantradol som er i stand til å avgi effektive smertestillende eller brekningshemmende mengder av denne i relativt små volum.
Cmc for en gitt amfifil kan, om den ikke er kjent, bestemmes eksperimentelt ved å måle.en hvilken som helst av flere egenskaper ved en vandig oppløsning av nevnte amfifil i varierende konsentrasjon, f.eks. osmotisk trykk, refraksjonsindeks, over-flatespenning eller oppløselighet av en forbindelse som har lav vannoppløselighet., f .eks. levonantradol. Ved cmc vil de. målte egenskaper plottet mot amfifil-konsentrasjon vise en skarp forandring i kurvens stigning.
De vandige micellære o<p>pløsningene fremstilt ifølge denne oppfinnelse tillater at det fremstilles pre<p>arater som gjør det mulig å administrere effektive dosestørrelser av den aktive ingrediens (levonantradol eller N-metyllevonantradol) i minimale volum av oppløsning. Fra et praktisk synspunkt vil slike preparater med fra 0,01 til ca. 5,0 mg av aktiv Ingrediens (beregnet som fri base) være nyttige. Gunstige preparater e:r de som har fra omkring 0,1 til omkring 5 mg/ml av aktiv ingrediens, og foretrukne preparater har fra 0,5 til omkring 2 mg/ml av denne.
De her beskrevne<p>reparater av levonantradol og N-metyllevonantradol, er spesielt verdifulle til parenteral administrering av effektive smertestillende og brekningshemmende doser av de nevnte forbindelser. Når de brukes til nevnte formål, administreres tilstrekkelig preparat til å gi fra omkring 0,005 til omkring 100 mg/dag av nevnte forbindelser i enkle eller delte doser. -Det gunstigé doseområdet når preparater ifølge oppfinnelsen brukes, er.fra 0,01 til omkring 50 mg/dag, det foretrukne området er fra 0,01 til omkring 20 mg/dag.
For å fremstille farmasøytisk gode preparater, er det fordelaktig for å få optimale resultater, å tilsette andre substanser, omtalt som farmasøytiske nødvendigheter. Slike substanser inkluderer antioksydasjonsmidler eller stabiliser- . ingsmidler, buffere, eksipienser, syrer eller baser for å oppnå en gitt pH-verdi og, når de nevnte prepareter skal brukes parenteralt, f.eks. intramuskulært, stoffer for å oppnå at pre<p>aratet er isotonisk. Disse stoffer eller farmasøytiske nødvendigheter bør selvfølgelig være farmasøytisk akseptable.
En rekke forskjellige antioksydasjonsmidler er tilgjenge-lige og virksomme i preparatene ifølge oppfinnelsen. Representative antioksydasjonsmidler omfatter antioksydasjonsmidler som inneholder svovel, såsom triglycerol, salter av svovel-syrling og ditionsyrling og deres aldehyd-addisjonsprodukter, f.eks. alkalimetall-hydrogensulfitter, metahydrogensulfitter og ditionitter. Foretrukne antioksydasjonsmidler er natrium-metahydrogensulfitt og natriumhydrogensulfitt. De nevnte anti-oksydas jonsmidler brukes i stabiliserende mengder, d.v.s. fra. omkring 0,1% til omkring 2% (vekt/volum).
De vandige micellære oppløsninger fremstilt ifølge fore-: liggende oppfinnelse, holdes på grunn av stabiliteten helst innen pH-området fra ca. 4 til ca. 8. Det mest gunstige pH-område er fra ca. 4 til ca. 7, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 6. For å.oppnå og opprettholde slike pH-verdier, brukes en ikke-toksisk buffer. Egnede buffer-stoffer er natriumcitrat, natrium-acetat, natriumdihydrogenfosfat og andre kjente buffer-forbindelser. Natriumcitrat foretrekkes ettersom det ser ut til å gi oppløsninger med noe bedre stabilitet enn natrium-acetat eller dihydrogenfosfat, selv om disse forbindelser er fullt brukbare til nevnte formål. Det brukes selvfølgelig tilstrekkelig buffer til å o<p>prettholde den ønskede pH. I praksis er fra ca. 0,5% til ca. 5% natriumcitrat (vekt/volum) tilfredsstillende. Hvis en annen buffer brukes, kan mengden av denne varieres.
Ved de pH-verdier som de her omtalte preparater fremstilles ved (pH 4-8), eksisterer levonantradol og N-metyllevonantradol stort sett i sin frie base-form. Dette er spesielt tilfellet når det gjelder det foretrukne pH-området 5-6.
Bruk av en kompleksdannende forbindelse såsom etylendiamin-tetraeddiksyre (EDTA) for å inaktivere flerverdige metallioner som kan være til stede som forurensninger, er noen ganger fordelaktig. Konsentrasjoner på ca. 0,2% (vekt/volum) av EDTA er noen ganger gunstig.
De vandige micellære oppløsningene gjøres isotoniske ved tilsetning av mannitol, natriumklorid eller en blanding av klorider av natrium, kalium og kalsium.
Lyofile preparater ifølge oppfinnelsen, lages ved å lyofilisere de her beskrevne vandige micellære preparater. Selvfølgelig trenger ikke de vandige micellære preparatene å være bragt til sitt endelige volum, før lyofiliseringen, men kan lyofiliseres på det trinn i sin fremstilling da alle ingrediensene er i oppløsning.
De lyofile preparater kan lett rekonstitueres ved tilsetning av det nødvendige volum med vann. Lyofile pre<p>arater oppbevares i tett forseglede gule ampuller under nitrogenatmosfære.
Tilsetning av et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. (C^_^)-alkoholer, dioksan, tetrahydro<p>yran, fortrinnsvis etanol, til et preparat før lyofilisering, gjør det mulig å frysetørke produktet samtidig som den aktive ingrediens hindres i å bli felt ut av oppløsning. Volumet av oppløsnings-middel (etanol) som tilsettes er ikke kritisk. Tilstrekkelig etanol bør brukes for å forhindre utfelling av legemidlet under lyofiliseringen. Mengden som brukes bør.imidlertid ikke være så stor at den forhindrer at blandingen fryser. Etanolvolum på fra 10% til 30% av totalvolumet er tilfredsstillende.
De følgende eksempler gis for å illustrere denne oppfinnelse og er ikke å tolke som noen begrensning av oppfinnelsen, dens ramme er definert ved de vedlagte patentkrav.
I eksemplene er alle prosenter uttrykt i standard vekt pr. volum (vekt/volum)-benevnelser.
Eksempel 1
Dette eksempel viser fremstillingen av en micellær opp-løsning med en konsentrasjon på 2 mg levonantradol/ml-oppløsning som er verdifull til intramuskulær administrasjon av levonantradol. Den totale sammensetning av preparatet er:
Fremgangsmåten omfatter atPolysorbate 80 USP løses opp
i omtrent 60% av det nødvendige vann (på forhånd avgasset for å fjerne oppløst luft) ved romtemperatur. Levonantradol-hydrokloridet ble så tilsatt og blandingen ble rørt inntil oppløsning var fullstendig. De farmasøytiske nødvendigheter, d.v.s. mannitol, natriumcitrat og natrium-metahydrogensulfitt ble så tilsatt sammen med omkring 20-25% av det resterende volum av det nødvendige vann. pH ble justert til 5,5 ved tilsetning av saltsyre (10%) og resten av vannet ble så tilsatt. Det resulterende preparat ble gjort sterilt ved filtrering og lagret i gule ampuller forseglet under nitrogenatmosfære.
Intet tap av aktivitet observeres etter at preparatet er lagret i 4 uker ved 37 eller 50°C. Prøvene analyseres med hensyn på aktiviteten ved en HPLC-metode med bruk av en Cromegabond C-8-kolonne (silisiumoksyd silylert med oktyltri-klorsilan, som kan fås fra E.S. Industries, 8 South Maple Avenue, Marlton, N.J. 08053). Kolonnen er 4,6 mm I.D. x 30 cm, den mobile fase er 60% acetonitril-40% fosfatbuffer (0,05 M,
pH 6,3) og strømningshastigheten er 2 ml pr. minutt. Påvisning er ved UV ved 210 nm.
Eksempel 2
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, ble det fremstilt en vandig micellær oppløsning av levonantradol, men mannitol ble erstattet med na'triumklorid.
Dens sammensetning var:
Stabilitetsstudier av dette preparatet etter 9 ukers lagring i forseglede gule ampuller (^-atmosfære) ved 5°, 20°, 37° og 50°C, viste at 102%, 102%, 100% og 98% av aktiviteten var- i behold.
Ved gjentagelse av fremgangsmåten ovenfor, men ved å erstatte Polysorbate 80 med Polysorbate 60, Polysorbate 20 og Polysorbate 65, fremkommer preparater av tilsvarende stabilitet.
Eksempel 3
Stabiliteten til dette preparatet etter lagring i lukkede gule ampuller ved 5°, 20° og 50°C i opp til 16 uker viste at 101, 100 og 93% aktivitet var i behold.
Eksempel 4
Etanol (20% av volumet) ble tilsatt til preparater fremstilt i samsvar med eksempel 3, og de ble deretter lyofilisert ved -40°C,.og den resulterende lyofil ble lagret i forseglede, type I, gule ampuller (nitrogenatmosfære) ved 5°C, romtemperatur 20°C), 37°C og 50°C. Analyse av prøvene etter 8 og 14 ukers lagring ga følgende data:
% Levonantradol -
Prøvene rekonstitueres lett ved tilsetning av vann.
Eksempel 5
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, men det brukes de følgende mengder av ingrediensene:
Stabiliteten til de resulterende preparater kan sammenlignes med dem i eksempel 1.
Eksempel 6
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, men natrium-metahydrogensulfitt er erstattet med natriumhydrogensulfitt. De resulterende preparater kan, i stabilitet sammenlignes med det i eksempel 1.
Eksempel 7
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, men Polysorbate 80 USP erstattes med Polysorbate 20 og Polysorbate 60. De resulterende preparater viser stabilitet somkan sammenlignes med preparatet i eksempel 1.
Eksempel 8
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, men levonantradol-hydroklorid erstattes med N-metyllevonantradol. Preparatet som fremkommer•er stabilt i minst 4 uker i aksellererte stabilitets-undersøkelser ved 37°C og 50°C.
Lyofilisering av preparatet i samsvar med eksempel 4, gir en stabil lyofil som lett kan rekonstitueres ved tilsetning av vann.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte, for fremstilling av farmasøytiske preparater karakterisert ved at det lages en blanding med, som den aktive ingrediens, (a) levonantradol eller (b) N-metyllevonantradol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av (a) eller (b), (c) minst en kritisk micelle-konsentrasjon av en ikke-ionisk amfifil og (d) vann.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at (a) eller (b) eller et salt av (a) eller (b) er til stede i en konsentrasjon fra omkring 0,01 til omkring 5,0 mg/ml av (a) eller (b).
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at amfifilen er en polyoksyetylert ikke-ionisk amfifil.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at amfifilen er en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at amfifilen er Polysorbate 80, og at nevnte amfifil er til stede i en■konsentrasjon på fra ca. 0,1 til ca. 5% (vekt/volum).
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at amfifilen er til stede i en konsentrasjon på 2% (vekt/volum) og at den aktive ingrediens er levonantradol, med den nevnte ingrediens til stede i en konsentrasjon på 0,2% (vekt/volum) og der en stabiliserende mengde antioksydasjonsmiddel er til stede.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at antioksydasjonsmidlet er natrium-metahydrogensulfitt.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk akseptable lyofile preparater som egner seg til rekonstituering, karakterisert ved at det lages en blanding med, som aktiv ingrediens, (a) levonantradol eller (b) N-metyllevonantradol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av
(a) eller (b), (c) en ikke-ionisk amfifil og (d) en stabiliserende mengde av et antioksydasjonsmiddel, mengden av (a),
(b) eller (c) som er til stede må være slik at det ved rekonstituering med vann fremkommer en vandig o <p> pløsning hvor den aktive ingrediens er til stede i fra omkring 0,01 til omkring 5 mg/ml av (a) eller (b) og hvor minst en kritisk micellær konsentrasjon av den nevnte amfifil er til stede.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at den aktive ingrediens er levonantradol og amfifilen er en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, karakterisert ved at amfifilen er Polysorbate■80 og antioksydasjonsmidlet er natrium-metahydrogensulfitt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/223,672 US4406888A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO820045L true NO820045L (no) | 1982-07-12 |
Family
ID=22837540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO820045A NO820045L (no) | 1981-01-09 | 1982-01-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av stabile opploesninger av levonantradol og n-metyllevonantradol |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4406888A (no) |
EP (1) | EP0056681A3 (no) |
JP (1) | JPS57136512A (no) |
AU (1) | AU528316B2 (no) |
CA (1) | CA1172569A (no) |
CS (1) | CS235524B2 (no) |
DK (1) | DK4382A (no) |
ES (1) | ES508609A0 (no) |
FI (1) | FI813969L (no) |
GR (1) | GR76514B (no) |
HU (1) | HU186462B (no) |
IL (1) | IL64731A0 (no) |
NO (1) | NO820045L (no) |
NZ (1) | NZ199415A (no) |
PH (1) | PH17593A (no) |
PT (1) | PT74257B (no) |
ZA (1) | ZA82118B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE33239E (en) * | 1983-09-06 | 1990-06-26 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid |
US4657900A (en) * | 1983-09-27 | 1987-04-14 | Rowell Laboratories | Pharmaceutical article of manufacture comprising a bisulfite stabilized aqueous solution of 5-aminosalicylic acid and method |
GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2391552A (en) * | 1942-02-25 | 1945-12-25 | Curtis David | Stabilized aromatic compounds |
BE786427A (fr) * | 1971-07-19 | 1973-01-18 | Pfizer | Compositions aqueuses de doxycycline |
HU180917B (hu) | 1976-05-17 | 1983-05-30 | Pfizer | Eljárás 5, 6, 6a, 7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H)-on-származékok előállítására |
SE7704749L (sv) * | 1976-05-17 | 1977-12-05 | Pfizer | Kinoliner och forfarande och mellanprodukter for framstellning derav |
US4260764A (en) * | 1976-12-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor |
JPS54157818A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-13 | Tokyo Tanabe Co | Injectionable preparation of chlorethylnitrosourea compound |
US4320124A (en) * | 1980-10-17 | 1982-03-16 | Pfizer Inc. | Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof |
-
1981
- 1981-01-09 US US06/223,672 patent/US4406888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-10 FI FI813969A patent/FI813969L/fi not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-01-04 HU HU8211A patent/HU186462B/hu unknown
- 1982-01-05 EP EP82300018A patent/EP0056681A3/en not_active Withdrawn
- 1982-01-06 NZ NZ199415A patent/NZ199415A/en unknown
- 1982-01-07 CA CA000393740A patent/CA1172569A/en not_active Expired
- 1982-01-07 PH PH26711A patent/PH17593A/en unknown
- 1982-01-07 JP JP57001342A patent/JPS57136512A/ja active Pending
- 1982-01-08 PT PT74257A patent/PT74257B/pt unknown
- 1982-01-08 ES ES508609A patent/ES508609A0/es active Granted
- 1982-01-08 NO NO820045A patent/NO820045L/no unknown
- 1982-01-08 DK DK4382A patent/DK4382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-08 CS CS82174A patent/CS235524B2/cs unknown
- 1982-01-08 AU AU79404/82A patent/AU528316B2/en not_active Ceased
- 1982-01-08 GR GR66964A patent/GR76514B/el unknown
- 1982-01-08 IL IL64731A patent/IL64731A0/xx unknown
- 1982-01-08 ZA ZA82118A patent/ZA82118B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4406888A (en) | 1983-09-27 |
IL64731A0 (en) | 1982-03-31 |
FI813969L (fi) | 1982-07-10 |
GR76514B (no) | 1984-08-10 |
AU528316B2 (en) | 1983-04-21 |
CS235524B2 (en) | 1985-05-15 |
PT74257A (en) | 1982-02-01 |
HU186462B (en) | 1985-08-28 |
ZA82118B (en) | 1982-11-24 |
PH17593A (en) | 1984-10-02 |
EP0056681A2 (en) | 1982-07-28 |
NZ199415A (en) | 1985-04-30 |
CA1172569A (en) | 1984-08-14 |
AU7940482A (en) | 1982-07-22 |
ES8304429A1 (es) | 1983-03-01 |
ES508609A0 (es) | 1983-03-01 |
DK4382A (da) | 1982-07-10 |
EP0056681A3 (en) | 1983-07-20 |
PT74257B (en) | 1984-05-29 |
JPS57136512A (en) | 1982-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4919919A (en) | Nitroglycerin spray | |
US6479556B2 (en) | Ophthalmic compositions for soft contact lens, method of enhancing wettability of soft contact lens and method of inhibiting terpenoid adsorption | |
US5185372A (en) | Stable aqueous preparation | |
IE832172L (en) | Pharmacological cisplatinum compositions. | |
JP2017514924A (ja) | シクロホスファミド液状濃縮物の製剤 | |
US4036954A (en) | Stable prostaglandin E group-containing formulation | |
US6342530B1 (en) | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt | |
NO820045L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av stabile opploesninger av levonantradol og n-metyllevonantradol | |
US4058623A (en) | Prostaglandin-containing lyophilized powders | |
EP1916002B1 (en) | Method for prevention of degradation of thermally unstable substance | |
CA2677631C (en) | Olopatadine formulations for topical nasal administration | |
CA3002786C (en) | Composition stably containing single-stranded nucleic acid molecule that suppresses expression of tgf-.beta.1 gene | |
WO2021049963A1 (en) | Pharmaceutical composition of bimatoprost and timolol | |
US5496809A (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog | |
BE1004051A4 (fr) | Solution injectable et procede pour la preparer. | |
EP0438091B1 (en) | Freeze-dried preparation of etoposide-2-dimethylamino compound | |
WO2007022105A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use | |
KR100608176B1 (ko) | 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 포함하는 용액제 | |
WO2011027365A9 (en) | Ophthalmic compositions containing dorzolamide, timolol and brimonidine | |
JPH0283323A (ja) | 安定な酪酸リボフラビン水溶液 | |
JP3208166B2 (ja) | アミノ酸含有輸液の安定化方法 | |
WO2021001806A1 (en) | Stable dipyridamole formulations with reduced impurities | |
WO2021001805A1 (en) | Stable dipyridamole formulations and their methods of preparation | |
JPH0283314A (ja) | 安定な脂溶性物質の水溶液 | |
JPH04134032A (ja) | 安定なイカリイン含有内服液剤 |