CS235524B2

CS235524B2 - Method of levonantradole derivatives solubilization

Info

Publication number: CS235524B2
Application number: CS82174A
Authority: CS
Inventors: Armando J Agniar; Bijan Rasadi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-01-09
Filing date: 1982-01-08
Publication date: 1985-05-15
Also published as: EP0056681A3; FI813969L; US4406888A; AU528316B2; ES8304429A1; EP0056681A2; NO820045L; GR76514B; JPS57136512A; AU7940482A; PH17593A; ZA82118B; IL64731A0; ES508609A0; DK4382A; PT74257A; CA1172569A; NZ199415A; PT74257B; HU186462B

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického přípravku pro parenterální podání, zejména vodných micelárních roztoků účinných anagetických a antiemetických prostředků levonaniradolu a N-methyllavonantradolu, jakož i lyofilních prostředku levonantradolu a N-methyllevonantradolu se zvýšenou stálostí, tyto prostředky jsou vzláštš cenné pro nitrosvalové podání těchto analgetických látek.

Levonantradol se chemicky [6S-(3S^x,6-nf,6a-a,9-^,l0a-/0]-5,6,6a,7,8,9,l0,10a-oktahydro-6-methyl-3-(i-methyl-4-fenylbutoxy)-l,9-fenantridinediol-l-acetáthydrochlorid a Ν-methyllevonantradol, jeho N-methylovaný derivát jsou účinné analgetické a antiemetické látky, které jsou prosté narkotického účinku a nevzniká na ně závislost· Belgický patentový spis č. 854 655 ze 16» listopadu 1977 popisuje výrobu a použití těchto sloučenin a jejich podání v lékových formách, které obsahují farmaceutický nosič podle zvolené cesty podání a podle běžně farmaceutické praxe· Rovněž je popsáno podání ve formě tablet, pilulek, prášků, kapslí nebo granul a obsahem nosiči, jako mléčného cukru, nebo ve formě suspenzí, roztoků, sirupů a elixírů·

Micelární rozpustnost látek, které jsou jinak nerozpustné ve vodě nebo málo rozpustné, je užívána к vytváření čirých vodných roztoků těchto látek. Například včlenění benzokainu do povrchových micel zpomaluje rychlost hydrolýzy enterů, tato a další farmaceutické aplikace micelární rozpustnosti jsou popsány v publikaci Remington'a Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, Mack Publishing Company ¢1975), str. 283 až 320.

Nyní bylo prokázáno, že levonantradol a N-methyllevonantradol, které se rozkládají při skladování, zejména v roztoku za současné tvorby barevných vedlejších produktů, ztráty aktivity a samozřejmě i hodpodářských ztrát je možno zpracovat na stálé vodné roztoky při použití micelární rozpustnosti s tvorbou lyofilních prostředků za pomoci neiontového amfifilního prostředku jako podstatné složky.

Předmětem vynálezu je způsob solubilizace derivátů levonantradolu vyznačující se tím, že účinná látka vybraná ze skupiny zahrnující levonantradol hydrochlorid a N-methyllevonantradol hydrochlorid se uvádí v koncentraci 0,01 až 5 mg/ml do vodného roztoku zbaveného plynů a za sterilních podmínek, za přítomnosti alespoň jednoho esteru polyoxyethylensorbitanu s alifatickou kyselinou v kritické nebo vyšší micelární koncentraci, citronanu sodného a alespoň jedné antioxidační látky vybrané ze skupiny, zahrnující hydrogensiřičitan nebo metahydrogensiřičitan alkalického kovu.

Pokud jde o vodné micelární roztoky, je možno je získat rozpuštěním účinné složky, to jest levonantradol hydrochloridu nebo N-methyllevonantradol hydrochloridu v roztoku zvolené amfifilní látky v celkovém objemu vody, který je o něco menší než má být ve výsledném prostředku.

Po rozpuštění účinné látky se přidají antioxidační látky, další pomocné látky a pufry, v případě potřeby se upraví pH a přidá se další voda к dosažení požadované koncentrace účinné látky ve výsledném prostředku.

Takto získané vodné micelární roztoky jsou čiré roztoky, které jsou stálé po poměrně dlouhou dobu a po podání člověku rychle účinkují. Levonantradol je v těchto roztocích zcela stálý alespoň po 9 týdnů při teplotě 37 °C.

Lyofilní prostředky je možno získat lyofilizací vodných micelárních roztoků a jsou určeny к rekonstituci přidáním vody.

Vodné micelární roztoky levonantradolu nebo N-methyllevonantradolu se připravují tak, že se požadované množství hydrochloridu levonantradolu nebo N-methyllevonantradolu s kyselinou Jako účinné složky uvedou do vodního roztoku příslušného neiontového amfifilního prostředku (povrchově aktivního činidla) ve sterilní vodě, zbavené plynu. V tomto stupni přípravy se užije menší než konečný objem vody, aby bylo možno později prostředek doplnit na požadovanou koncentraci účinné látky. Obvykle se v tomto stupni užije 40 až 80 % výsledného objemu vody. Látkami tohoto typu jsou estery polyoxyethflensorVit5nu s alifatickými Typickým esterem - polyoxyethyLensorVitcnu jsou monnoleáty (PolysorVát 80) monnsseiwát (PolysorVát 60), ο^Ιβικ^ (PolysorVát 20) a tristearát (PolysorVát 65), (Atlas ChemieaL Industries, lne. Wiloiinjtm, Delaware).

Volba vhodné neiontové amfifilní látky se v prvním přiblížení ' může vztahovat na číslo udávající hydrooilnělipofilní rovnováhu s·hodnotou HLB li až 18 jsou zvláště vhodné pro použití prostředku podle vynálezu. Ještě výhodnnjši jsou látky s hodnotou HLB 13 až 17, protože dovolují větší změny ' koncentrace účinné látky při daném mdžsví oOíííIcí látky než sloučeniny s hodnotou HLB mimo uvedené rozmezí.

Je samozřejmě rovněž možno užít směsi ^iontových ^OliHních látek, z nichž jedna má vysokou a druhá nízkou hodnotu HLB za vzniku směss, jejíž hodnota HLB leží v-udaném rozoeeí. Pro jednoduchost je však nejvhodnCSSÍ užít jedinou - amiiilní látku.

Konnentrace . pouuité a^miii^lní látky se mění v závislosti -na povaze sloučeniny, na účinné složce a je možno ji stanovit pokusem. Muuí samozřejmě Výt dodržena hodnota nad kritickou micelární koncentrací (coc) zvolené anfiiHní látky. - Je známo že cmc ^iontových amiiHních sloučenin se zvyšuje se zvyšující se hodnotou HLB v závislosti na sloučenině a mimoto na vzestupu neVo poklesu teploty. Samoořejmě, že roztok muuí oVsahovat dostatečné mnOství amiiilní látky k překročení cmc v teplotním rozoeeí, ktěré se předpokládá při pouužtí neVo skladování faroaaeutického přípravku.

Protože levocactraUol i ^-lmeryšlevonмctгadol ooaí sníženou rozpustnost ve vodě se snižující se teplotou, neměla Vy koncentrace účinné látky převýšit rozpustnost při nej nižší teplotě, která se předpoIdLádá. Tato záviзlotr rozpus^nnoH na teplotě může Výt zlepšena použitím dostatečného mdžtví amiiilní látky nad hodnotou cmc, takže rozpustnost účinné složky je vyšší i při nejnižší předpokládané teplotě. V následnici taVulce I je uvedena rozpustnost účinné složky pro -levlnactraUol v o^elárním roztoku prostředku PolysorVát 80 USP při pH - 5,0 a teplotě 25 °C.

HiusoUcí koncentrace Rozpuutnost (mg/fl) levoPo]Ly·nrVáru 80 USP g na 100 OL nanrradolu.HCl^x 25 °C, pH 5,0

0,0	-
0,1	0,0022
0,2	0,067
0,3	0,130
0,4 .	0,29
0,5	0,43
0,8	0,88
1,0 .	1,23
1,5	2,04
2,0	2,85
2,5	3,81
3,0	4,44
3,5	5,60
4,0	6,30
4,5	6,99
5,0	7,55
7,0	11,28

^x koncentrace 88,8 %.

Je tedy zřejmé, že rozpustnost levonactradolhydroclhLoridu ve vodě se velmi zvyšuje za prítomosti poměrně nízké koncentrace prostředku Polyeorbát . lato statečnost dovoluje přípravu vodných roztoků levonantradolu a dosažení analgetického a antieoetického účinku při použití poměrně malého objemu.

V případě, ie cmc pro мОШШ látku není známá, je možno ji stanovit pokusná měřením vlastností vodného roztoku s různou koncenOraci této látky, například osmotického tlaku, indexu lomu, povrchového napětí nebo ruzpužtnouti sloučeniny s nízkou rozp^tnootí ve například levunαlotrcdolu. Tím, že se vynese cmc měřené vlastnosti proti koncentraci, amfiiilní látky, získá se výsledná křivka.

Vodně oicelárcí roztoky podle vynálezu výrobu farmaceutických přípravků, které umo^uuí poda^t činnou tetku ^vona^^á^u ne^bo N-mfehyУlevonι^crtr^cdol^u v ^co n^ej^fenšío objemu roztoku. Z praktického hlediska je možno užít přípravky s obsahem 0,01 až 5,0 mg účinné složky, vztaženo na volnou látku. . Výhodné přípravky, obsahuje! 0,1 až 5 mg/OL účinné složky oejvýhoídOSŠÍ je koncentrace 0,5 až 2 fg/m.

Popsané přípravky s obsahem levoc^t^^te a N-mfe^hУlevocantrcdolu jsou zvláště cenné pro parenterální podání účinných analgetických a antisoetických dávek účinných sloučenin.

V tomto případě je nutno podat dostatečné mюUžSví přípravku k dosažení denní dávky 0,005 až 100 mg jednotlivě nebo rozděleně. Obvykle se podává 0,01 až 20 mg denně.

Aby bylo možno dosáhnout dokonalého farmaceutického přípravku, je vhodné přidat jeStě dateí Látky, jako antiuxidačd činidla, stabilizátory, pufry, nosiče, kyseliny nebo zásady · k dosažení požadovaného pH a v případě parenterálcího podání, například nitro svalového podání,, Látky k získání isotocického roztoku. Všechny tyto Látky samozřejmě ouuí být přijatelné z farmaceutického hlediska.

Jako anitexidačcí látky Lze užít také suliity alkalických kovů a meetabisúLiLty OLka^:ických kovů. Výhodnými aottexidačcíoi prostředky jsou oeealyydrgenoiřřčitan sodný a hydrogensiřičitan sodný. Tyto Látky se užívají v účirrnéo množstv, to jest 0,1 a 2 g/1.

Vodné ficelárcí roztoky podle vynálezu se s výhodou udrž^í na pH 4 až 8, protože v tomto rozmezí jsou ceestálejší. Výhodné rozmezí pH je 4 až 7, zejména 5 až 6. Je zapotřebí užít cetoxického pufru. Vhodným pufreo je citronan sodný, octan sodný, dihydrugecfusforečoan sodný a podobné Látky. Citronem sodný je cejvýhocdCjjí. protože stálost roztoku při jeho po^žíí je poněkud vyšší než při pouužtí uctco·ž nebo dihydrogenfusforečncnu sodného, i když tyto Látky jsou také plně použiteloé. Je nutné užít dostatečného onoUitví pufru k udržení požadovaného pH. Obbykle se užívá 0,5 až 5 g/1 citronacu sodného^ případě pouužtí jiného pufru může se jeho mLoUžtví oěnCt.

Př hodnotách pH 4 až 8 existuje levoca^^^l a N·metyУlevuoantrcdol převážně ve vodné formě. To se týká zejména užšího rozm^s^zí 5 až 6.

Pouužtí chelatečního činidla, například kyseliny ethyleodiaointetrcuctuvé (EDTA) k inaklívccí polyvalectcích kovových iontů, které mohou být příteony jako nečistoty je někdy výhodné. V tomto případě se užívají koncentrace přibližně 0,2 EDTA (g/1).

Vodné oiceláricí roztoky je možno upravit na is'utucické roztoky přidáním ooanCtolu, chloridu sodného nebo sf^í^i chloridů sodného, draselného a vápenatého.

LLyoUcí prostředky se získají lyufilizccí uvedených vodných oicelárcích roztoků.

Je samozřejmé, že tyto roztoky cení nutné upravovat na konečný objem před ^oHLízccí, je možno Lyornizovat jakmile přejdou všechny složky do roztoku.

Looflní přípravky se snadno rekonstituují přidáním požadovaného objemu vody. Skladují se v těsné uzavřených tmavých nádobkách v dusíkové atmosféře.

Přidání rozpouUtědla, mísitelného-s vodou, například alkoholu o 1 až 4 atomech ulh.íku, dioxanu, tetrahydropyranu·, s výhodou ethanolu před lyofilizací usnadňuje lyofilizaci bez vysrážení účinné složky z roztoku. Objem ethanolu není kritický, je nutno užit dostatečné množtví k zábraně vysrážení v průběhu lyofilizace. Uvedené množtví však nemá bránit zm^í^:zení sméěi. Obvykle se užívá 10 až 30 objemových % ethanolu.

Vynnáez bude osvětlen následujícími příklady.

V příkladech jsou všechna procenta vyjádřena jako hmoonsotní/objemová %.

Příklad 1

V tomto příkladu bude popsána příprava micelárního roztoku s koncentrací 2 mg l^e^vona^^tradolu/ml, roztok je vhodný pro nitrosvalové podání a má následující složení:

Složka g na 100 ml roztoku

levonantradolhydrochlorid	0,2
Polysorbát 80 USP	2,0
mo^nto!	3,5
citronan sodný	0,25
sodný	0,1
čištěná voda zbavená plynu
o pH 5,2 do	100

Postupuje se tak, že se Polysorbát 80 USP rozpuutí v přibližně 60 % vody, předem zbavené rozpuštěného vzduchu . při teplotě místnost. Pak se přidá levosantradolhydrochlorid a směs se míchá . do vzniku roztoku. Pak se popřípadě přidá m^nic^o., citronan sodný a ' mmtahydrogenniřičitan sodný s 20 až 25 % zbýývajcí vody. Hodnota pH se upraví na 5,5 přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové - a přidá se zbytek - vody. Výsledný prostředek se sterilizuje filtrací a skladuje se v tmavých' nádobkách v dusíkové atmooféře.

o

Po skladování po dobu 4 týdnů při teplotě 37 nebo 50 C nebyla pozorována žádná ztráta účinnost.

Vzorky byly analyzovány na svou účinnost vysokotlakou kapalinovou chromaatgraffí při pouuití - sloupce ChromegfVond C-8 (kysličník křemiiitý, silyoovaný sktyltrichlorsifseeo, E. S. Induusries, 8 South Maale Avenue, Maarton, N. J. 08053). Sloupec má vnitřní průměr 4,6 mm a dálku 30 cm. Moobiní fází je směs 60 % aceto^^Hu a 40 % fosfátového pufru o koncentraci 0,05 M při pH 6,3, rychlost průtoku 2 ml za minutu. Detekce - byla prováděna ultrafialovým světlem při 210 nm..

Příklad 2

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž se získá mlcetém! roztok levonantradolu, v němž se msanniol nahradí chlorddem sodným. Roztok »má následuuící složení:

Složka g na 100 ml roztoku

levonantradolhydrochlorid	0,2
Polysorbát 80 USP	2,0
chlorid sodný	0,6
citronan sodný	0,25
metahydrogensiřičitan sodný	0,1
kyselina chlorovodíková do
pH 5,18
roztok se doplní vodou

Po 9 dnech skladování v zatavených hnědých ampulích v dusíkové atmosféře při teplotách 5, 20, 37 a 50 °C bylo pozorováno 102, 102, 100 a 98 % účinnosti·

Opakováním svrchu uvedeného postupu s náhradou Polysorbátu 80, Polysorbátem 60, Polysorbátem 20 nebo Polysorbátem 65 se získá prostředek se srovnatelnou stálostí.

Příklad 3

Způsobem podle příkladu 1 se získá micelární roztok levonantradolu následujícího složení :

Složka g na 100 ml roztoku

levonantradolhydrochlorid	0,1
Polysorbát 80 USP	2,0
mannitol	2,5
citronan sodný	0,25
metahydrogensiřičitan sodný	0,1
kyselina chlorovodíková do pH 5,2
roztok se doplní vodou.

Stálost tohoto roztoku při skladování v těsně uzavřených tmavých ampulích při teplotě 5, 20 a 50 °C po dobu 16 týdnů byla taková, že po této době zbývalo 101, 100 a 93 % účinnosti.

Příklad 4 objemových % ethanolu se přidá к prostředku, který byl připraven podle příkladu 3 a roztok se lyofilizuje při -40 °C a získaný materiál se skladuje v těsně uzavřených tmavých lékovkách typu 1 v dusíkové atmosféře při teplotě 5 °C, při teplotě místnosti, to jest přibližně 20 °C a při teplotě 37 a 50 °C. Po skladování 8 až 14 týdnů byly získány následující údaje:

% levonantradolu týdnů 14 týdnů °C 20^эС 37 °C 50 °C 5 °C 20 °C 37 °C

102 101 99 101 100 102 99

Uvedené prostředky je možno snadno rekonstituovat přidáním vody.

Příklad 5

Opakuje зе způsob podle příkladu 1 při použití následujících množství jednotlivých složek:

hustotní koncentrace v g na 100 ml

	A	В	c	D	E
levonantradolhydrochlorid	0,025	0,1	0,15	0,3	0,5
Polysorbát 80 USP	0,5	1,0	2,0	^3,0	5,0
Mannitol	3,5	3,5	3,5	3,5	3,5
citronan sodný	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
metahydrogensiřičitan sodný	o,¹	0,1	o,'	0,1	0,1

kyselina chlorovodíková do pH 5,22 roztok se doplní vodou

Stálost přípravku je srovnatelná se stálostí přípravků podle příkladu I.

Příklad 6

Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak užije se hydrogensiřičitan sodný místo metahydrogensiřičitanu sodného. Stálost výsledného přípravku je srovnatelná se stálostí přípravků podle příkladu 1 i

Příklad 7

Opakuje se postup podle příkladu 1, avšak Polysorbát 80 USP se nahradí Polysorbátem 20 a Polysorbátem 60. Stálost výsledného přípravku je srovnatelná se stálostí přípravku podle příkladu 1·

Příklad 8

Opakuje se postup podle příkladu 1, avšak levonantradolhydrochlorid se nahradí N-methyllevonantradolem.

Výsledný přípravek je stálý alespoň 4 týdny při urychlených zkouškách stálosti při teplotě 37 a 50 °C.

Při lyofilizaci přípravku podle příkladu 4 se získá stálý materiál, který je možno snadno rekonstituovat přidáním vody.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob solubilizace derivátů levonan tradolu, ' vyznačující se tím, že účinná látka vybraná ze skupiny zOhnující levonaitradol hyúrocbhorid a N-meeihllevoniaitradol hydrochlorid se uvádí v konncenraci 0,01 až 5 mj/ml do vodného roztoku zbaveného plynů a za sterilních podmínek, za pří torno o ti alespoň jednoho esteru polyorethyLensorbitanu s alifaiCckou kyselinou v kritické nebo vyááí micel-ámí konccnnraci, citoonenu sodného a alespoň jedné antioxidační látky vybrané ze skupiny, zAhrnUící hУ<drooenUiřiδiVtu nebo meelthУdongnвUřiiUtan alkalCckého.kovu.
2. Způsob podle bodu 1, vyzna^U^í se tím, že se užije - polyor*teplen (20) sorbitinmonooleát.
3. Způsob podle bodu 2, vyzna^Ujcí se tím, že se polyoχyethylnu (20) sorbitan m^nnooL^í^t přidá v mnossví, které zajstí výslednou 0,1 až 5,0 g/1.

' . ' *
4. Způsob podle bodu 3, vyznačuje! se tím, že se ester přidá do konečné hustotní koncentrace 20 g/1 a účinnou složkou je lnvouιtntrtdol, který se přidá do koncentrace 0,2 g/1.
5. Způsob podle bodu 1, vyzna^Ujcí se tím, že se jako anti-oxidační Látky užije metahydrogenuiřiUittuu sodného.