NO802377L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle karbapenemderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle karbapenemderivater.Info
- Publication number
- NO802377L NO802377L NO802377A NO802377A NO802377L NO 802377 L NO802377 L NO 802377L NO 802377 A NO802377 A NO 802377A NO 802377 A NO802377 A NO 802377A NO 802377 L NO802377 L NO 802377L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ester
- group
- pharmaceutically acceptable
- salt
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 175
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 84
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 12
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- -1 C 1 -C 6 -alkyloxy Substances 0.000 description 90
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 78
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 12
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 12
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 10
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylethane Chemical compound CC[S] WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 4
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- YQUIUPLZLOXFCV-JCNMPKRYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6r)-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-3-[3-[2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]ethoxy]-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=O)[C@@H](O)C)C=1SC=CC(=O)OCCNC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQUIUPLZLOXFCV-JCNMPKRYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAWUGXNVLUFXIS-PNDGYVOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-3-[[2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=O)[C@@H](O)C)C=1SCC(N=1)=CSC=1NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IAWUGXNVLUFXIS-PNDGYVOYSA-N 0.000 description 2
- ADHFTAKIDKDGBV-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-bromoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)CBr)C=C1 ADHFTAKIDKDGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFPWFQPYKGFQPA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)NCCBr)C=C1 CFPWFQPYKGFQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SARACICUNSZHSR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl prop-2-ynoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C#C)C=C1 SARACICUNSZHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRLUXSDRLYEOTC-KWPFTWCOSA-N (5r,6r)-3-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@@H](O)C)C=1SCC1=CSC(N)=N1 YRLUXSDRLYEOTC-KWPFTWCOSA-N 0.000 description 2
- IHKHYLIIRKGQSP-DRTXNXNESA-N (5r,6r)-3-[(z)-2-carboxyethenyl]sulfanyl-7-oxo-6-[(1s)-1-sulfooxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(S\C=C/C(O)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)C)[C@H]21 IHKHYLIIRKGQSP-DRTXNXNESA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFVAQGRFCZBQL-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)-2-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound ICC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LXFVAQGRFCZBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 description 2
- 229960001931 ampicillin sodium Drugs 0.000 description 2
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 2
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QCHCREOAOHAEPB-ZJLYAJKPSA-M sodium;(5r,6r)-6-ethyl-3-ethylsulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1C(SCC)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H](CC)[C@@H]12 QCHCREOAOHAEPB-ZJLYAJKPSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical class CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical class C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OIECDSKSPRTZHG-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-(sulfoamino)acetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](NS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 OIECDSKSPRTZHG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-BBVRLYRLSA-N (5r,6r)-3-(2-aminoethylsulfanyl)-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-BBVRLYRLSA-N 0.000 description 1
- IZDGGCNFEWZQQZ-UMNHJUIQSA-N (5r,6r)-7-oxo-3-(2-pyrrol-1-ylethylsulfanyl)-6-[(1s)-1-sulfooxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)C)C=1SCCN1C=CC=C1 IZDGGCNFEWZQQZ-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-SHYZEUOFSA-N (5r,6s)-3-(2-aminoethylsulfanyl)-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQECFVGMGBQCPA-GLCLSGQWSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 DQECFVGMGBQCPA-GLCLSGQWSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KTLUVPLIUQRTHY-SLGZUKMRSA-M C(CC)SC1=C(N2C([C@H]([C@H]2C1)[C@H](C)O)=O)C(=O)[O-].[Na+] Chemical compound C(CC)SC1=C(N2C([C@H]([C@H]2C1)[C@H](C)O)=O)C(=O)[O-].[Na+] KTLUVPLIUQRTHY-SLGZUKMRSA-M 0.000 description 1
- SYSLHRPHGMFGPE-KYNGSXCRSA-N C([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)C)C=1CCN1C=CC=C1 Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)C)C=1CCN1C=CC=C1 SYSLHRPHGMFGPE-KYNGSXCRSA-N 0.000 description 1
- 208000016057 CHAND syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100501247 Caenorhabditis elegans elo-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound Br[CH]Br HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- LJKNRSBEKUSSIE-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical group [CH2]CCCC=CC LJKNRSBEKUSSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- AMYQBWGTTRGDLR-UHFFFAOYSA-N n-bromopropanamide Chemical compound CCC(=O)NBr AMYQBWGTTRGDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229960004632 pivampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007949 suncillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling av
nye antibakterielle karbapenemderivater.
Europeisk patentsøknad nr. 0001628 åpenbarer en gruppe syn-
tetiske antibakterielle midler som inneholder et 7-okso-l-azabicyklo[3.2.0.]hept-2-en-ringsystem. Imidlertid var alle for-
bindelser som var beskrevet i nevnte søknad, racemiske ved C-5
og kunne bare fremstilles ved en svært lang syntetisk sekvens.
En ny fremgangsmåte er oppdaget som gjør det mulig å fremstille
nye antibakterielle midler via et tiol-mellomprodukt. Disse nye antibakterielle midler kan fremstilles ved en relativt kort reaksjonssekvens ut fra naturlige produkter og produseres som en ønskelig enkelt optisk isomer ved C-5.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser av
formel (I):
og salter og estere derav, hvor R"*" er et hydrogenatom eller en gruppe utvalgt blant OH, OSO-.H eller et salt eller en C,.-2 12 3 2
alkylester derav, OR , SR , OCOR eller OCONHR , hvor R er en C^_g-alkylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe,
og r3 er en C^-g-alkylgruppe eller en eventuelt substituert benzyl- eller en eventuelt substituert fenylgruppe, under den forutsetning at hvis R-'- er OSO3H eller et salt eller en C^_4~
alkylester derav, så er C-6- og C-5-hydrogenatomene cis.
En gruppe forbindelser av interesse er de som har formel
(I) hvor R-'- er et hydrogenatom eller en gruppe utvalgt blant OH, OSO^H eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en
metyl- eller etylester derav, OR<2>, SR<3>, OCOR<2>, OC02R<3>eller OCONHR3 hvor R<2>er en Ci_4~alkylgruppe eller en benzylgruppe
og R<3>er en C^.-4-alkylgruppe eller en benzyl-, fenyl- eller p-nitrobenzylgruppe.
Slik den her anvendes, betyr betegnelsen "eventuelt sub-
stituert benzyl" at fenylringen i benzylgruppen kan være sub-
stituert med hydrogen, C-^-^-alkoksy, fluor, brom, klor eller nitro. Betegnelsen "eventuelt substituert fenyl" betyr at fenylgruppen kan være substituert med hydrogen, C^_-j-alkyl,
C, o-alkoksy, fluor, brom, klor eller nitro.
1
Egnede verdier for R inkluderer hydrogen,, hydroksy, OSO^H eller et salt eller en metyl- eller etylester derav, metyltio, etyltio, fenyltio, benzyltio, p-nitrobenzyltio, acetoksy, propionoksy, benzyloksy og fenylacetyloksy.
Foretrukne verdier for R^ inkluderer hydrogen, hydroksy, acetoksy og OSO^H eller et salt eller en metyl- eller etylester derav.
Selvom forbindelser av formel (I) og salter og estere derav har antibakteriell aktivitet, er de primært påtenkt som ut-gangsmaterialer i de fremgangsmåter som skal defineres i det følgende.
Egnet for anvendelse som mellomprodukt i slike prosesser er enhver sulfatgruppering i gruppen R i forbindelsene av formel (I) i form av et kvaternært ammoniumsalt, f.eks. benzyldimetyl-n-heksadecylammoniumsaltet, eller er i form av en metyl-eller etylsulfatester.
Egnet for anvendelse som mellomprodukt er forbindelsen av formel (I) i form av en spaltbar ester ved C-2-karboksyl. Passende spaltbare estere inkluderer dem som er spaltbare ved kje-miske metoder, f.eks. hydrogenolyse eller hydrolyse eller ved biologiske metoder.
Passende forestres karboksylsyren ved en gruppe av subformel (a), (b), (c) eller (d):
hvor R<4>er et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl- eller
alkynylgruppe med opp til 3 karbonatomer; R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R er en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller en nitro-, metyl- eller metoksygruppe; R er et hydrogenatom eller en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller en nitro-, metyl- eller metoksygruppe; R ger et hydrogenatom eller en metylgruppe; R 9 er en C,_.-alkyl-, fenyl- eller C, .-alkoksy-8 9
gruppe eller R er knyttet til R slik at det dannes en ftali-dyl-, dimetylftalidyl- eller dimetoksyftalidylgruppe; og R<10>er en C, .-alkyl-, fenyl-, klorfenyl- eller nitrofenylgruppe; eller CHR R<5>er en fenacyl- eller bromfenacylgruppe. Fortrinnsvis er R 4 et hydrogenatom eller en metyl-, etyl-, vinyl- eller etenylgruppe. Fortrinnsvis er R er et hydrogenatom. Fortrinnsvis er R en fenyl-, p-bromfenyl-, p-metoksy-fenyl- eller p-nitrofenylgruppe. Fortrinnsvis er R 7 et hydro
genatom. Fortrinnsis er R 9en metyl-, t-butyl- eller etoksy-8 10
gruppe eller er knyttet til R . Fortrinnsvis er R en metylgruppe .
Foretrukne grupper av subformel a) inkluderer metyl- og
etylgruppene.
Foretrukne grupper av subformel b) inkluderer benzyl- og p-nitrobenzylgruppene.
Foretrukne grupper av subformel c) inkluderer acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-etoksykarbonyloksymetyl- og ftalidylgruppene.
En foretrukken gruppe av subformel d) er metoksymetyl-gruppen.
Spesielt foretrukne forestringsgrupper er p-nitrobenzyl-og ftalidylgruppene.
Hvis forbindelsene av formel (I) og salter og estere derav er tenkt anvendt som antibakterielle midler, så er gjerne forbindelsen i form av en in-vivo-hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt. Egnede in-vivo-hydrolyserbare estere inkluderer slike som har subformel (c) som definert ovenfor. Egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer slike av alkali- og jordalkalimetaller, og av disse foretrekkes natrium- og kaliumsaltene. Disse farmasøytisk akseptable salter kan dannes ved C-2-karboksyl-, og/eller ved en C-8-sulfat-grup-pering (hvis en slik er til stede). Derfor kan forbindelser av formel (I) hvor R er en OSO^H-gruppe eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, være i form av et di-salt, f.eks. dinatrium-saltet eller di-kaliumsaltet, eller kan være i form av et mono-salt av en in-vivo-hydrolyserbar ester, eller kan være i form av et monosalt av en syre eller kan være i form av en disyre.
Forbindelsene av formel (I) kan ha cis- eller trans-geometri rundt (3-laktamet, dvs. at de har konfigurasjonen (5R, 6R) eller (5R, 6S). Alternativt kan forbindelsene av formel (I) presenteres i form av en cis/trans-blanding.
Forbindelsene av formel (I) kan ha R- eller S-stereokjemi ved C-8 (naturligvis med unntagelse av når R er hydrogen) eller kan være i form av blandinger derav.
Forbindelsene av formel (I) hvor R^~ er OSO^H eller et salt eller en C^_^-ester derav, er i 8S-konfigurasjon da de nødven-dige mellomprodukter er meget lettere tilgjengelige.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) eller et salt eller én ester derav, og fremgangsmåten omfatter å omsette en spaltbar ester av en forbindelse av formel (II):
hvor er som definert for formel (I) og R^^~ er en metyl-• eller etylgruppe; med en kilde for hypohalogensyre, og eventuelt deretter: I) å omdanne en spaltbar ester til en fri syre eller et salt,
II) å omdanne en spaltbar ester til en annen slags spaltbar ester,
under den forutsetning at hvis R"1"1 er en etylgruppe, må R^" være OSO-^H eller et salt eller en C,4-alkylester derav.
Fortrinnsvis er R 11 en metylgruppe, da mellomproduktene er lettere tilgjengelige.
Passende utføres reaksjonen ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -15 til +25°C, fortrinnsvis ved omgivelsestempera tur. Løsningsmidler som passer for denne reaksjon, er inerte organiske løsningsmidler, eventuelt i nærvær av fuktighet, f. eks. fuktig aceton eller dioksan.
Foretrukne estere for anvendelse ved fremgangsmåten er slike som er beskrevet ovenfor som foretrukne estere for forbindelser av formel (I). En spesielt foretrukken ester for anvendelse ved fremgangsmåten er p-nitrobenzylesteren.
Hypohalogensyren er passende hypobromsyre eller hypoklorsy-re, og av disse foretrekkes hypobromsyre. Egnede kilder for hypohalogensyrer inkluderer N-bromacetamid, N-kloracetamid og N-brompropionamid.
Forbindelser av formel (II) kan fremstilles ved fremgangsmåtene i henhold til europeiske patentsøknader nr. 0005348, 0005349, 0007152, 0008497, belgisk patent nr. 864 570, britisk patent nr. 1 489 235 og vår samtidig verserende britiske søknad nr. 80 21730.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en gruppe av nye forbindelser som kan dannes av forbindelsene av formel (I). Således tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsene av formel (III) :
og farmasøytisk akseptable salter og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor R"<*>" er. som definert for formel (I) med unntagelse av at et eventuelt sulfatsalt må være farmasøytisk akseptabelt og at R<12>er C-^-alkyl, C2_6~alkenyl, C3_6~alky-nyl hvor trippelbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, aralkyl, C^_g-alkanoyl, aralkanoyl, aryloksyalkanoy1 eller arylkarbonyl, idet hvilke 12 .
som helst av slike R -grupper eventuelt er substituert; under den forutsetning at hvis R 12 er 2-aminoetyl, må oR l være SR 3 eller OS03I-I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller C, .-alkylester derav; og under den ytterligere forutsetning at hvis R er OSO3H eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en C1_4-alkylester derav, så er C-5- og C-6-hydrogen-
atomene cis.
12
Hvis R er en C^_g-alkylgruppe så inkluderer passende substituenter amino-, hydroksy, C^_g-alkanoyloksy, C^_g-alkoksy, benzoyl, C^_g-alkanoyl eller karboksy eller en ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12
Hvis R er en C2_g-alkenylgruppe hvor dobbeltbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, så inkluderer passende substituenter karboksyl eller en ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller hydroksy eller C -alkoksy.
12 1-6
Hvis R er en C2_g-alkenylgruppe hvor dobbeltbindingen er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, så er passende substituenter karboksyl eller en ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Anvendt i denne beskrivelse betyr betegnelsen "aralkyl" en C^_g-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og eksempler på slike arylgrupper er naftyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, indol-yl, tionaftyl, benzofuryl, imidazolyl, tiazolyl, eller hvilke som helst av slike grupper substituert med en eller flere grupper utvalgt blant C^_3~alkyl, fenyl, nitro og amino; eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en C^_3~alkoksy-, nitro- eller acetamidogruppe.
En gruppe forbindelser av interesse har formel (IV):
og farmasøytisk akseptable salter og in-vivo-hydrolyserbare
14
estere derav, hvor R er et hydrogenatom eller en gruppe utvalgt blant OH, 0S0 H eller et farmasøytisk akseptabelt salt
2 3 2
eller en metyl- eller etylester derav, OR , SR , OCOR ,
3 3 2
OC02R eller OCONHR hvor R er en C-^-alkylgruppe eller en benzylgruppe og R^ er en C,_.-alkylgruppe eller en benzyl-,
13 fenyl- eller p-nitrobenzylgruppe; og R er C^^-alkyl, C1-4-alkyl substituert med en fenylgruppe eventuelt subtitu-ert med et fluor-, klor- eller bromatom eller en metoksy-,
nitro-, amino-, acetamido- eller p-nitrobenzyloksykarbonyl-aminogruppe; en C2_4~alkylgruppe substituert på et annet enn a-karbonatornet med en amino-, p-nitrobenzyloksykarbonylamino-, hydryoksy-, p-nitrobenzyloksykarbonyloksy-, metoksy-, acetoksy-eller C^_4~alkyloksykarbonylgruppe; en C^_4~acylgruppe eller en benzoyl-, fenylacetyl- eller fenoksyacetylgruppe; eller en CH=CHC02H-gruppé eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav. I ett aspekt av forbindelsene av formel (IV) er gruppen CH=CHC02H forestres slik at det dannes en C-^-alkylester eller amino-C-^^-alkylester.
En lignende gruppe forbindelse av interesse har formel
(V) :
og farmasøytisk akseptable salter og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor enten: 15 16
R er hdyrogen eller hydroksyl, og R er en C^_g-alkylgruppe substituert med amino, benzoyl, C^_g-alkanoyl eller karboksy eller en ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ellerR"^ er en gruppe utvalgt blant C2_g-alkenyl, C3_g-alkynyl hvor trippelbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, aralkyl, C^_g-alkanoyl, aralkanoyl, aryloksyalkanoyl eller arylkarbonyl, idet hvilke som helst av slike grupper eventuelt er substituert;
15
eller R er en gruppe utvalgt blant OSO-.H eller et salt eller en C1_4-alkylester derav, OR , SR , OCOR , OC02R<3>eller OCONHR<3>hvor R<2>og R<3>er som definert for forbindelser av formel (I); og R1^ er en gruppe R<12>hvor R^<2>er som definert for forbindelser av formel (III);
under den forutsetning at hvis R<16>er 2-aminoetyl må R<1>^
være SR 3 eller OSO^H eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en Cj-4-alkylester derav; og med den ytterligere forut-
setning at hvis R"*"^ er OSO3H eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en C-j^<-a>lkylester derav, så er C-5- og C-6-protonene cis.
R"*" i forbindelsene av formel (III) er passende et hydrogenatom eller en gruppe utvalgt blant OH, OSO^H eller et far-masøytisk akseptabelt salt eller en C^_4~ester derav, OR<2>,
SR<3>, OCOR<2>, OC02R<3>eller OCONHR<3>, hvor R<2>ogR<3>er som definert for formel (I).
Mer passende er R-*- hydrogen, hydroksy, OSO^H eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, eller acetoksy. Av disse er foretrukne verdier hydroksyl og OSO3H eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet.
Hvis R-'-2 er en alkylgruppe eller en substituert alkylgruppe, så inneholder slike alkylgrupper passende opp til 4 karbon-12
atomer, f.eks. kan R passende være metyl, etyl, propyl, butyl, aminometyl, aminoetyl, aminopropyl, aminobutyl, hydroksyetyl, hydroksypropy1, hydrobutyl, metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl, etoksyetyl, propoksypropyl, metoksypropyl, metoksy-butyl, acetoksymetyl, acetoksyety1, propionoksymetyl, propion-oksyetyl, fenacyl, acetylmetyl, acetyletyl, propionylmetyl, propionyletyl, karboksymety1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksy-karbonyletyl, metoksykarbonylpropyl, metoksykarbonylbutyl, etoksykarbonylety1, karboksyetyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karboksypropyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karboksybutyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og strukturelle isomerer derav, og for.erukne verdier av disse inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl og 2-aminoetyl.
12
Ytterligere egnede verdier for R inkluderer propenyl, butenyl og CH=CH-C02H eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet eller metyl-, etyl-, propyl-, aminoetyl-, aminopropyl-, benzyl- eller p-nitrobenzylesteren.
HvisR<12>er en aralkylgruppe, så er alkylandelen passende
.et metyl- eller etylen-toverdig radikal. Egnede eksempler på arylandelen er fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter utvalgt blant et halogenatom eller, en C^_2~alkoksy-, nitro- eller acetamidogruppe; pyrrolyl som
eventuelt er substituert med en fenyl- eller ^-alkylgruppe; tienyl som eventuelt er substituert med en fenyl- eller C1_3~alkylgruppe; furyl som eventuelt er substituert med en fenyl- eller C^_3-alkylgruppe; imidazolyl som eventuelt er substituert med en eller flere grupper utvalgt blant fenyl, nitro, amino, C^_3-alkyl; og tiazolyl som eventuelt er substituert med en eller flere grupper utvalgt blant fenyl, nitro, amino og C-^^-alkyl.
Mer passende er R<12>benzyl, brombenzyl, klorbenzyl, fluor-benzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl, acetamidobenzyl, tiazolyl-metyl, aminotiazolylmetyl, nitrotiazolylmetyl eller fenyltia-zolylmetyl.
R er passende også fenetyl, pyrrolyletyl eller en eventuelt substituert imidazolyletyl. I et passende aspekt kan imidazolylringen være substituert i C-2-posisjon (dvs. det karbonatom som står a til de to nitrogenatomer) ved en C1-3-alkyl- eller fenylgruppe. I et annet aspekt kan imidazolylringen være ytterligere substituert i C-4-posisjon eller C-5-posisjon med C^-j-alkyl, fenyl, nitro eller aminogruppe; for--trinnsvis er slike substituenter i C-4-posisjon og C-5-posisjo-nen er usubstituert; alternativt er slike substituenter i C-5-posisjon og C-4-posisjonen er usubstituert.
I et ytterligere aspekt er R-'-2 C^_g-alkanoyl, aralkanoyl, aroksyalkanoyl eller aroyl, f.eks. acetyl, fenylacetyl, fen-oksyacetyl eller benzoyl. Blant disse foretrekkes acetyl.
De grupper som er spesifisert ovenfor for C-3-substituen-ten R"'"2 er også, der hvor det passer, egnede grupper for R^<3>ogR16.
De grupper som er spesifisert ovenfor for C-6-substituen-ten r! er også, der hvor det passer, egnede grupper for R-^ ogR15.
Det skal således forstås at foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som har formel (VI):
eller farmasøytisk akseptable salter eller in-vivo-hydrolyserbare estere derav hvor R<17>er OH eller OS03H eller et farma-sø1y8tisk akseptabelt salt eller en C,_.-alkylester derav, og R er en eventuelt substituert C^^-alkylgruppe.
En ytterligere foretrukken gruppe forbindelser er den som har formel (VII):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en spaltbar ester
17 19
derav hvor R er som definert for formel (VI) og R repre-senterer et hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller en C-^-alkyl- eller amino-C-^-alkylgruppe.
Egnede og foretrukne in-vivo-hydrolyserbare estergrupper for forestring av C-2-karboksyl i forbindelsene med formlene (III)-(VII) er slike som er beskrevet med hensyn til forbindelser av formel (I). Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formlene (III)-(VII) inkluderer slike av alkali- og jordalkalimetallene, og av disse foretrekkes natrium-og kaliumsaltene. Disse farmasøytisk akseptable salter kan dannes ved C-2-karboksyl, og/eller ved en C-8-sulfatandel (hvis sådan er til stede). Således inneholder forbindelsene av formlene (III)-(VII) hvor C-6-substituenten inneholder en OSO^H-gruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
kan være i form av et disalt, f.eks. dinatrium- eller dikalium-saltet, eller kan være i form av et monosalt av en in-vivo-hydrolyserbar ester eller kan være i form av et monosalt av en syre eller kan være i form av en disyre.
Hvis tio-sidekjeden i C-3-posisjon inneholder en aminogruppe, foretrekkes det at forbindelsene av formlene (III)-(VII) er zwitterioniske.
Forbindelsene av formlene (III)-(VII) kan ha cis- eller trans-geometri rundt 3-laktamet, dvs. at de har (5R, 6S) - konfigurasjon. Alternativt kan forbindelsene av formlene (III)-(VII) presenteres i form av en cis/trans-blanding.
Forbindelsene av formlene (III)-(VII) kan ha R- eller. S-stereokjemi ved C-8 (naturligvis unntatt når C-6-substituen-ten er etyl) eller kan være i form av blandinger derav. Forbindelsene av formlene (III)- (VII) hvor C-6-subsJhituenten inneholder én OSO^H-gruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en C^_4~alkylester derav er i 8S-konfigurasjonen som de nødvendige mellomprodukter er lettere tilgjengelige.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VIII):
og farmasøytisk aksepterbare salter og in-vivo-hydrolyserbare estere derav hvor R-1- er som definert for formel (I) med unntagelse av at et eventuelt sulfatsalt må være farmasøytisk 20 akseptabelt, og at R er C^_g-alkyl, C3_g-alkenyl hvor dobbeltbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, C3_g-alkynyl hvor trippelbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, aralkyl, C^_g-alkanoy1, aralkanoyl, aryloksyalkanoyl eller arylkarbonyl, idet hvilke som helst av slike R 20-grupper eventuelt er substituert; under den forutsetning at hvis R er OSO^H eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en C^_4-alkylester derav, så er C-5- og C-6-protonene cis; og fremgangsmåten går ut på å omsette en spaltbar ester av en forbindelse av formel (I) med en forbindelse av formel (IX):
hvor X er en uttredende gruppe, i nærvær av en syreakseptor; og deretter:
I) å omdanne en eventuell spaltbar estergruppe som
ikke er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre,
et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar estergruppe;
II) eventuelt å omdanne en eventuell spaltbar estergrup pe som er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre,
et farmasøytisk akseptabelt salt eller en annerledes in-vivo-hydrolyserbar estergruppe..
Egnede syreakseptorer er karbonater og bikarbonater, f. eks. vannfritt kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres generelt i et tørt, polart løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid. Reaksjonen utføres gjerne ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. ved -30 til +60°C, mer passende ved -10 til +40°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur.
Passende er X et klor-, brom- eller jodatom eller er en sulfonatesterandel,f.eks. et tosylat eller mesylat, og av disse foretrekkes jod og klor. I et alternativt aspekt hvis R^ er en metyl- eller etylgruppe, kan den uttredende gruppe X væ-re henholdsvis dimetyleter eller dietyleter. Med andre ord stammer X fra et trimetyloksoniumsalt eller et trietyloksoniumsalt. Slike salter presenteres bekvemt som tetrafluorborater. Slike alkyleringer som innebærer et trimetyloksonium- eller trietyloksoniumsalt, foretas fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbonløsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller kloroform, ved nedsatt temperatur, f.eks. -80 til 0°C, mer passende ved
-70 til -30°C.
I et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (X):
og farmasøytisk aksepterbare salter og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor R<1>er definert for formel (I) og R 21 er et hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller en slik gruppe at C02R 21 er en estergruppe;
og fremgangsmåten omfatter omsetning av en spaltbar ester av
en forbindelse av formel (I) med en forbindelse av formel
(XI) :
i nærvær av en syreakseptor; og deretter:
I) omdannelse av en eventuell spaltbar estergruppe
som ikke er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre-et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar estergruppe;
II) eventuelt omdannelse av en eventuell spaltbar estergruppe som er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en annerledes in-vivo-hydrolyserbar estergruppe.
Egnede syreakseptorer er karbonater og bikarbonater, f. eks. vannfritt kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres generelt i et tørt, polart løsningsmiddel, f.eks. dimetylf ormamid -. Reaksjonen utføres gjerne ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -30 til +60°C, mer passende ved -10 til +40°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur.
Gruppen R^ kan varieres etter modifikasjonen av 2-posi-sjon-sidekjeden. Slike modifikasjonsmetoder kan være slike som anvendes ved modifisering av C-6-posisjons-substituente-ne av naturlige produkter av karbapenemtype. Således inklude-res heri ved krysshenvisning de europeiske patentsøknader nr. 0004132, .0005348, 0005349 og 0007152 .
I de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formlene (VIII) og (X) kan en eventuell aminogruppe som er til stede, passende beskyttes på konvensjonell måte, f.eks. som en p- ritrobenzyloksykarbonyl-aminogruppe. Likeledes kan en eventuell hydroksygruppe som er til stede, bekvemt beskyttes på konvensjonell måte, f.eks. som en p-nitrobenzyloksykarbonyloksygruppe.
Metoder for fjerning av beskyttende grupper, spaltning av en eventuell esterandel og omdannelse av en fri syre eller et salt til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sådan ester, er som angitt i detalj i de tidligere nevnte europeiske patentsøknader. I tillegg påtreffes 6-etylidenforbindel-ser av formel (XII):
og salter og spaltbare estere derav som mellomprodukter ved fremgangsmåtene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene av formel (XII) kan lett omdannes til 6-etyl-forbindelser ved kjente metoder, f.eks. reduksjon.
I et spesielt foretrukket aspekt utføres fremgangsmåtene
i henhold til oppfinnelsen på hydrogenolyserbare estere, f.
eks. p-nitrobenzylesteren, som kan spaltes under anvendelse av et tilnærmet atmosfæretrykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur med en overgangsmetallkatalysator, f.eks. palladium, fortrinnsvis 5 % eller 10 % palladium på karbon. Forbindelsene av formlene (Dog (III) og deres farmasøytisk akseptable salter og in-vivo-hydrolyserbare estere kan anvendes ved behandling av bakterielle infeksjoner, f.eks. slike som skyldes Staphylo-coccus aureus, Escherichia coli og Klebsiella aerogenes. Således kan en forbindelse av formlene (I) eller (III) inngå i et farmasøytisk preparat i form av sitt farmasøytisk akseptable salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester eller en farmasøy-tisk akseptabel bærer.
Preparater som ovenfor nevnt kan fremstilles ved konven-sjonelle metoder for fremstilling av antibiotiske preparater og kan på konvensjonell måte tilpasses for oral, topisk eller parenteral administrering.
Preparatene som er beskrevet ovenfor, er gjerne i,form av et enhetsdosepreparat tilpasses for oral administrering.
Alternativt er preparatene i form av et enhetsdosepreparat tilpasset for administrering ved injeksjon.
Enhetsdoseformer som ovenfor beskrevet vil normalt inne-holde fra 50 til 500 mg av en forbindelse som her beskrevet, f.eks. ca. 62,5, 100, 125, 150, 200, 250 eller 300 mg. Slike preparater kan administreres fra 1 til 6 ganger daglig eller mer' passende 2, 3 eller 4 ganger daglig slik at den totale dags-dose for en voksen person på 70 kg er ca. 200-2000 mg, f.eks. ca. 400, 600, 750, 1000 eller 1500 mg.
Preparatene som er beskrevet ovenfor kan
anvendes for behandling av infeksjoner i åndedrettsveiene, urinveiene eller det bløte vev hos mennesker, eller ved mastitis hos kveg.
De bærere som anvendes i de her beskrevne preparater kan inkludere fortynningsmidler, bindemidler, smuldremidler, smøremidler, farve, aromastoffer eller konserveringsmidler på konvensjonell måte. Således inkluderer egnede midler laktose, stivelse, sukrose, kalsiumfosfat, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, akasiegummi, gelatin, tragant, potetstivelse eller polyvinylpyrrolidon, magnesiumstearat og natriumlaurylsulfat.
Oralt administrerbare former av preparatene som her er beskrevet, er helst i form av enhetsdoser som tabletter eller kapsler.
Det skal også nevnes synergistiske farmasøytiske preparater som omfatter et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor, som også inneholder et penicillin eller et cefalosporin.
Egnede penicilliner for innlemmelse i de her beskrevne preparater inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, ampicillin eller en prodroge for dette, amoxycillin eller en prodroge for dette, carbenicillin eller en prodroge for dette, ticarcillin eller en prodroge for dette, suncillin, sulbeni-cillin, azlocillin eller mezlocillin.
Spesielt egnede penicilliner for innlemmelse i oralt administrerbare preparater som her beskrevet, inkluderer ampicillin og dets oralt administrerbare prodroger, amoxycillin og dets oralt administrerbare prodroger og oralt administrerbare prodroger av carbenicillin. Således inkluderer spesielt egnede penicilliner ampicillin-anhydrat, ampicillin-trihydrat, natrium-ampicillin, talampicillln-hydroklorid, pivampicil]^.n-hydroklorid og bacampicillin-hydroklorid; amoxycillin-trihydrat, natrium-amoxycillin; og natriumsaltene av fenyl- og 5-indanyl-a-esterne av carbenicillin.
Et foretrukket penicillin for innlemmelse av de oralt administrerbare preparater som her er beskrevet er amoxycillin-trihydrat. Et ytterligere foretrukket penicillin for innlemmelse i de oralt administrerbare preparater som her er beskrevet, er ampicillintrihydrat.
Spesielt egnede penicilliner for innlemmelse i injiserbart administrerbare preparater som her er beskrevet, inkluderer injiserbare salter, f.eks. natriumsaltet av
ampicillin, amoxycillin, carbenicillin og ticarcillin.
Et foretrukket penicillin for innlemmelse i injiserbart administrerbare preparater som her beskrevet, er natrium-amoxycillin. Et ytterligere foretrukket penicillin for innlemmelse i de injiserbart administrerbare preparater som her er beskrevet, er natrium-ampicillin.
Spesielt egnede cefalosporiner for innlemmelse i de preparater som her er beskrevet inkluderer cefaloridin, cefalexin, cefradin, cefazolin og cefalotin.
Et spesielt egnet cefalosporin for innlemmelse i de oralt administrerbare preparater som her er beskrevet, er cefalexin.
Spesielt egnede cefalosporiner for innlemmelse i de injiserbart administrerbare preparater som her er beskrevet, ' inkluderer cefaloridin, cefazolin og cefradin, generelt i form av det farmasøytisk akseptable salt.
Vektforholdet mellom en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og penicillin eller cefalosporin er generelt fra 10:1 til 1:10, vanligere fra 5:1 til 1:5 og normalt fra 3:1 til 1:3.
Penicillinet eller cefalosporinet benyttes generelt i
sin konvensjonelt administrerte mengde.
Egnede metoder for tillaging inkluderer slike som er
beskrevet i de tidligere nevnte europeiske patentsøknader.
Følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3- metyltio- 5-[( S)- 1- hydroksyetyl]-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
En løsning av 160 mg av esteren (el) i 3 ml aceton som inneholdt 10 dråper vann, ble avkjølt til -20°. En løsning av 55 mg N-bromacetamid i 0,5 ml aceton ble tilsatt under røring, og røringen ble fortsatt i 20 minutter ved -20°C.
30 ml kloroform ble tilsatt, og løsningen ble vasket med 30
ml vann. Det tørkede (MgSO^) organiske sjikt ble konsentrert
i vakuum slik at man fikk et skum (119 mg) som inneholdt tiolen (el); vmaks (CHC13) 1775, 1705 cm"<1.>
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst 1 ml DMF, og til løs-ningen ble tilsatt 25 mg vannfritt kaliumkarbonat og 0,2 ml
metyljodid. Etter kraftig røring av blandingen i 20 minutter ble 30 ml etylacetat tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 30 ml) og saltvann (30 ml). Løsningen ble tørket (mgSO^) og løsningsmidlet fordampet i vakuum slik at
man fikk en inndampningsrest som ble kromato.grafert på silisiumdioksyd under anvendelse av 2 % EtOH i CHCl^for eluering.
Tittelforbindelsen, dvs. metyltio-derivatet (e3) ble oppnådd
i form av et hvitt, fast stoff (29 mg);^maks (KBr) 3450
(br) 1765 og 1695 cm"<1>; *maks (EtOH) 320 (11 900) og 266nm (11 300); 6(DMF-d7) 1,29 (3H^d,J 6,5 Hz, CH3CH), 2,45 (3H,s,CH3S), 3,22 og 3,45 (hver III,dd,J 9 og 18 Hz, 4-CH2) , 3,50 (lH,dd,J 3 og 4 Hz, 6-CH), ca. 4,1 (lH,m,CH3CH), 4,25 (lH,dt,J 3 og 9 Hz, 5-CH), 5,17 (lH,d,J 4,5 Hz, OH), 5,32
og 5,57 (hver lll,d, J 14 Hz, CH2C02), 7,82 og 8,27 (hver 2H, d,J<9>Hz, C6«4-N02).[M<+>, 378,0884. C17HlgN206S krever M, 378,0882].
Eksempel 2
Benzyl( 5R, 6S)- 3- metyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
En løsning av 123 mg av trimetylsilyleteren (e4) i 3 ml aceton som inneholdt 3 dråper vann, ble behandlet med 3 9 mg N-bromacetamid ved -20° under røring. Etter 20 minutter ble 30 ml etylacetat tilsatt, og løsningen ble vasket med 30 ml vann, fulgt av 30 ml saltvann, før tørking (MgS04) og konsentrering i vakuum. Til inndampningsresten ble det tilsatt kloroform fulgt av eter, og faststoffet som falt ut ble fjernet ved filtrering. Morvæskene ble konsentrert i vakuum og etterlot et skum (86 mg) som inneholdt tiolen (e5) ; vma]<;s (CHC13) 1775 og 1700 cm"1.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 1 ml DMF, og 20 mg vannfritt kaliumkarbonat fulgt av 0,5 ml metyljodid ble tilsatt til løsningen. Etter røring av blandingen i 1,5 timer ble 30 ml etylacetat tilsatt, og den organiske løsning ble vasket med vann (2x30 ml) og saltvann (30 ml). Den tørkede løsning (HgS04) ble konsentrert i vakuum og inndampningsresten kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av 20 % petroleter (60-80°) i etylacetat for eluering. Tittelforbindelsen, dvs. metyltioderivatet (e6), ble oppnådd i form av en gummi (3mg); ^maks(CHC13) 3400 (br), 1780 og 1700 cm"1; Amaks>(EtOH) 319 nm; 6 (CHCl-j) . 1,36 (3H,d,J 6,5 Hz, CH3CH), 2,37 (3H,s,SCH3), ca. 3,2 (3H,m,6-CHog 4-CH2), ca. 4,15' (2H,m,5-CH og CH.CH-j), 5,30 (2H,AA'X,CH2Ph) og 7,35 (5H,m,CH2P_h) . [M+, 333,1034. C^H^NO^ krever M, 333,1033].
Eksempel 3
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso-1- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Metode 1
Trinn A
En løsning av 500 mg av esteren (el) i 10 ml aceton som inneholdt 1 ml vann, ble behandlet med 154 mg N-bromacetamid under røring ved -20° i 20 minutter. Opparbeidelse var som beskrevet i eksempel 1, trinn A, og man fikk da et skum(519 mg) som inneholdt tiolen (e2).
Trinn B
Produktet fra trinn A ble behandlet med 0,75 ml etyljodid 'og 250 mg vannfritt K2C03i 5 ml DMF på en måte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 1, trinn B. Opparbeidelse som også beskrevet deri, ga et produkt som ble kromatografert på silisiumdioksyd under anvendelse av en gradient-eluering med etylacetat/petroleter-blandinger (fra 80 til 100 % etylacetat) . Tittelforbindelsen,'dvs. etyltioderivatet, ble oppnådd i form av et hvitt, krystallinsk faststoff (120 mg);
smp. 180-183°; \ >maks (KBr) 3490, 1760 og 1700 cm"<1>;
Amaks (EtOH) 320 (12 600) og 266nm (11 300). 6(DMF-d?)
1,26 (3H,t,J 7,5 Hz, CH3CH2), 1,27 (3H,d,J 6,5, CH3CH),
2,94 (lH,q,J 7,5 Hz, SCH2CH3), 3,33 (lH,d,J 9 Hz, 4-CH2), 3,49'(lH,dd,J 3 og 4 Hz, 6-CH), 4,09 (1H,m,CH3CH),
4,24 (lH,dt,J 3 og 9 Hz, 5-CH), 5,13 (lH,d,J 5 Hz, OH),
5,29 og 5,54 (hver lH,d,J 14 Hz, CH2C02), 7,82 og 8,26
(hver 2H,d,J 8,5 Hz, C6H_4-N02). [M , 392, 1045,
C18<H>20<N>2°6<S>krever ^' 392,1040].
Metode 2
Trinn A
200 mg av esteren (el) ble omdannet til tiolderivatet
(e2) ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, trinn A.
Trinn B
En løsning av produktet fra trinn A i 10 ml diklormetan ble omrørt kraftig med 120 mg vannfritt kaliumkarbonat og 84 mg trietyloksoniumtetrafluorborat ved -10° i 20 minutter. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur i 10 minutter og ble så fortynnet med mer metylenklorid (20 ml). Løsningen ble vasket med vann og fortynnet med saltvann, deretter tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Inndampningsresten ble kromatografert på en kolonne av silikagel under anvendelse av 20 % petroleter i etylacetat fulgt av etylacetat for eluering.
Etyltioderivatet (e7), i alle henseende identisk med det produkt som ble isolert ved metode 1, ble oppnådd i form av et hvitt faststoff (19 mg).
E ksempel 4
p- nitrobenzyl ( 5R, 6S) - 3- p- brombenzyltio- 6- [,( S) - l^ hydroksyetyl] - 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Esteren (el) (200 mg) ble omdannet til tiolderivatet (e2) ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, trinn A.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 2 ml DMF og til løs-ningen ble det tilsatt 123 mg vannfritt kaliumkarbonat og 223 mg p-brombenzylbromid. Blandingen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur og ble så fortynnet med 50 ml etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vann (2x30 ml) og saltvann (30 ml), og ble deretter tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi av inndampningsresten på én silikagelkolon-ne under anvendelse av 30 % petroleter i etylacetat for eluering først, og gradvis økning av polariteten til elueringsmid-let til 100 % etylacetat, ga tittelforbindelsen, dvs. p-brom-benzyltioderivatet (e8) i form av et fast stoff som ble renset ytterligere ved triturering med etylacetat/eter (1:2) og filtrering. Sluttproduktet ble oppnådd i form av et krystallinsk faststoff (35'<mg>)<;>vmakg (KBr) 1770 og 1695 cm"<1>;
X(EtOH) 321 (14 300) og 266 nm (12 350); 6(DMF-d7)
1,27 (3H,d,J 6,5 Hz, CH^CH), ca. 3,3-3,6 (3H,m,4-CH2og 6-CH), ca. 4,1 (2H,m,5-CH og CH3CH), 4,28 (2H,s,SCH2),
5,19 (lH,d,J 5 Hz, OH), 5,30 og 5,57 (hver lH,d,J 14 Hz, CH2C02) , 7,40 og 7,56 (hver 2H,d,J 8,5, C^-Br) , 7,81 og
8,27 (hver 2H,d,J 9 Hz, C6H4-N02).
Eksempel 5
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3- p- nitrobenzyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Tiolen (e2) ble fremstilt ut fra esteren (el) (50 mg)
ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, trinn A.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble behandlet med 24 mg p-nitro-benzylbromid og 30 mg K2C03på en m^te som var analog den som var beskrevet i eksempel 4, trinn B. Opparbeidelse, og kromatografi som også beskrevet der ga tittelforbindelsen, dvs. p-nitrobenzyltioderivatet (e9) (3mg); vmakg (delvis løsning i CHC13) 1780 og 1710 (br) cm"<1>.
Eksempel 6
Natrium( 5R, 6S) - 3- metyl. tio- 6-[ ( S) - 1- hydroksyetyl] - 7- okso- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
5 % Pd-påOkatalysator (60 mg) ble rystet med hydrogen
i 10 ml av 30 % vandig dioksan ved omgivelsestrykk og -temperatur i en halv time. En løsning av esteren (e3) i 2 ml av 30 % vandig dioksan ble tilsatt til karet, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 3,25 timer. 10 mg natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom "Celite", og puten ble vasket godt med 20 ml vann. Filtratet ble konsentrert i vakuum til ca. 20 ml, og den vandige løsning ble vasket med etylacetat (3x20 ml) før konsentrering i. vakuum til et volum på ca. 5 ml. Den resulterende løsning ble hellet i en- kolonne (15x2,5 cm) .av Biogel P2 som ble eluert med vann. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen, dvs. natriumsaltet (elO), ble identifisert ved kromoforen ved ^maks (<H>2°) 302 nm i UV-spektret. Disse ble oppsamlet og kombinert slik at man fikk en vandig løsning av saltet (elO) (ca. 11 mg anslått ved UV). Saltet kunne oppnås som et hygroskopisk faststoff ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum (ved hjelp av tilsetning av henholdsvis etanol og toluen).
Eksempel 7
Natrium( 5R, 6S)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Hydrogenolyse av etyltioderivatet (e7) (120 mg) ble utført på den måte som er beskrevet i eksempel 6. (150 mg 5 % Pd-på-C-katalysator, 26 mg NaHCC>3) . Etter Biogel P2-kromatografi (kolonne 25x2,5 cm) ble tittelsaltet (ell)
(32 mg) oppnådd i vandig løsning: ^maks 302 nm. En del av løs-ningen ble konsentrert i vakuum, idet de siste spor av vann ble fjernet ved azeotrop destillasjon fra etanol og deretter tolue n. slik at man fikk saltet (ell) i form av et hygroskopisk faststo<ff;>^ >maks (KBr) 1750 og 1590 cm"<1>; 6 (D20) 1'21 (3H,t,J 7,5 Hz, CH3CH2), 1,26 (3H,d,J 6,5 Hz, CH3CH), 2,78 (2H,q,J 7,5 Hz, SCH2CH3), 3,14 (2H,m,4-CH2), 3,39 (lH,dd,J 3 og 5,5 Hz, 6-CH), 4,0 2 (lH,m,5-CH) og 4,15 (lH,m,CH3CH), referanse HOD ved M,60).
Eksempel 8
Benzyldimetyl- n- heksadecylammoniumsalt av p- nitrobenzyl-( 5R, 6R)- 3- metyltio- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso-l~ 3zabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
En løsning av det kvaternære ammoniumsalt (el2) (409 mg)
i 7 % vandig aceton (7,5 ml) ble avkjølt til -20°, og en løs-ning av 70 mg N-bromacetamid i 1 ml aceton ble tilsatt under røring. Etter 20 minutter ved -20° ble 50 ml kloroform tilsatt, og løsningen ble vasket med fortynnet saltvann. (På dette stadium var det nødvendig å filtrere blandingen gjennom "Celite" for å bryte emulsjonen som hadde dannet seg.) Det organiske sjikt ble tørket (MgSO^) og løsningsmidlet fjernet i vakuum slik at man fikk et skum (380 mg) som inneholdt tiolen (el3); vmaks _ (CIICI3) 1775 og 1700 cm"<1>.
Trinn B
En løsning av. produktet fra trinn A i 3 ml DMF ble omrørt med 75 mg vannfritt kaliumkarbonat og 0,3 ml metyljodid ved romtemperatur i 20 minutter. 50 ml kloroform ble tilsatt, og den organiske løsning ble vasket med saltvann (2x50 ml),
vann (2x50 ml) og saltvann igjen (50 ml). Den tørkede (MgSO^) løsning ble inndampet i vakuum og inndampningsresten kromota-grafert på silisiumdioksydgel under anvendelse av en gradient-eluering av kloroform til 30 % etanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produktet (TLC) ble kombinert og konsentrert i
vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen, dvs. metyltio-derivatet (el4) i form av et skum (118 mg); ^maks (CHCl^) 1775, og 1700 cm"1; *maks (EtOH) 318 og 26.8 nm. Eksempel 9 p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3- metyltio- 6-[( S)- 1- etoksysulfonyloxy-etyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat En løsning av det kvaternære ammoniumsalt (el4) (115 mg) i diklormetan (10 ml) ble omrørt med 30 mg trietyloksoniumtetrafluorborat i 15 minutter ved romtemperatur. 20 ml kloroform ble så tilsatt, og løsningen ble vasket med 20 ml vann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Produktet ble hurtig kromatografert på silisiumdioksydgel (230-400 mesh ASTM) med .20 % petroleter i etylacetat for eluering. Tittelforbindelsen, dvs. diesteren (el5) ble oppnådd i form av en gummi (29 mg); Vmaks (CHC13) 1780°91700 cm~"S Amaks (<E>tOH)317 og 267 nm, 6(CDC13) 1,42 (3H,t,J 7 Hz, CH3CH2), 1,66 (3H,d,J 6 Hz, CH-jCH),
2,41 (3H,s,SCHj , 3,10 (lH,dd,J 18 og 10 Hz, 4-CH H, ) ,
J — —ad
3,36 (lH,dd,J 18 og 9 Hz, 4-CH IL), 3,84 (lH,dd,J 6 og
— a—b
10 Hz, 6-CH) , 4,35 (2H,q,J 7 Hz, OCH2CII3), 4,37 (lH,m,5-CH), 5,03 (lH,m,CH3CH), 5,20 og 5,48 (hver lH,d,J 13,5,CH2C02), 7,60 og 8,19 (hver 2H,d,J 8,5 Hz, C6H4N02).
Eksempel 10
p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3- etyltio- 5-[( S)- 1- etoksysulfonyloksy-
etyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Det kvatérnære ammoniumsalt(el2) (660 mg) ble omdannet til tiolderivatet (el3) ved den metode som er beskrevet i eksempel 8, trinn A.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 15 ml tørt diklormetan, og til løsningen ble tilsatt 205 mg vannfritt kaliumkarbonat og 282 mg Meerwein's reagens. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og ble så fortynnet med 30 ml
kloroform. Den organiske løsning ble vasket med svært fortynnet saltvann, tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum. Hurtig
kromatografering av resten på silisiumgel (230-400 ASTM) under anvendelse av 20 % petroleter/etylacetat for eluering ga tit-teldiesteren i form av et skum (189 mg); vmaks(CHCl-^) 1780 og 1705 cm"<1>; 6(CDC13) 1,33 (3H,t,J 7 Hz, CH3CH2S), 1,42
(3H,t,J 7 Hz, CH3CH20), 1,66 (3H,d,J 6 Hz, CH3CH),
2,90 (2H,q,J 7 Hz, CH3CH2S), ca. 3,25 ('2H ,m, 4-CH2) ,
3,84 (lH,dd, J 6 og 10 Hz, 6-CH), ca. 4,30 (lH,m,5-CH),
4,35 (2H,q,J 7 Hz, CH3CH2S), ca. 5,05 (1H ,m, CHCH-j) ,
5,21 og 5,48 (hver lH,d,J 14 Hz, CH2C02), 7,61 og 8,20
(hver 2H,d,J 8,5 Hz, CgH4-N02. (NMR-spektret avslørte at det var en viss forurensning til stede i produktet).
Eksempel II
p- nitrobenzyl( 5R)- 3- etyltio- 6-[( E)- etyliden]- 7- okso- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Diesteren (el6) (60 mg) ble omrørt med 41 mg vannfritt kaliumkarbonat i 0,5 ml DMF ved romtemperatur i 30 minutter. 30 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (2x30 ml) og 20 ml saltvann før tørking (MgS04) og inndampning i vakuum. Produktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av 30 % petroleter i etylacetat for eluering. Tittelforbindelsen, etylidenderivatet (el7) ble isolert i form av en gummi;
Vmaks (CHC13) 1770°91705 cm"1; 6(CDC13) 1,32 (3H,t,
J 7 Hz, CH3CH2), 1,83 (3H,d,J 7 Hz, CH3CH), 2,84
(2H,q,J 7 Hz, SCH2CH3), 3,04 og 3,27 (hver lH,dd,J 18
og 9 Hz, 4-CH2), 4,77 (lH,brt.J 9 Hz, 5-CH), 5,23 og 5,53 (hver lH,d,J 13,5 Hz, CH2C02), 6,43 (lH,qd,J 7 og 1,5 Hz, CH3CH) , 7,17 og 8,19 (hver 211,d,J 8,5 Hz, CgH4-N02) .
Eksempel 12
Benzyldimetyl- n- heksadecylammoniumsalt av p- nitrobenzyl( 5R, 6R)-3- etyltio- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabl-cyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Det kvaternære ammoniumsalt (el2) (660 mg) ble omdannet til. tiolen (el3) ved den metode som er beskrevet i eksempel 8, trinn A.
Trinn B
Tiolderivatet (el3) ble behandlet med etyljodid og kaliumkarbonat i DMF på en måte som var analog den som er beskrevet i eksempel 8, trinn B. Tittelforbindelsen, dvs. etyltioderivatet (el8) ble oppnådd i form av et skum (240 mg); vmaks (CHC13) 1780 og 1700 cm"1;>^maks(EtOH) 317 og 267 nm.
Eksempel 13
Natriumsal. t av p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6-[ ( S) - 1-hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat
Metode 1
En løsning av diesteren (el6) (150 mg) i DMF (2 ml)
ble omrørt ved romtemperatur i nærvær av 172 mg natriumjodid i 4,5 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og inndampningsresten kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av en gradient-eluering fra kloroform til 25 % etanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt (TLC og UV) ble kombinert og inndampet i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et fast stoff (23 mg); X , (EtOH) 318 og 267 nm, (H-O) 317 og 275 nm; v . (KBr) 1765 2^ nm, å nm; maKS.(KBr) 1765og 1695 cm
Metode 2
En kolonne (10x2,5 cm) av "Amberlyst" A26 harpiks ble vasket suksessivt med 100 ml mengder av metanol, vann, etanol og 30 % CHCl^i EtOH. En løsning av det kvaternære ammoniumsalt (el8) (190 mg) i 30 % CHC13i EtOH (5 ml) ble påført kolonnen som så ble eluert suksessivt med 100 ml porsjoner av 30 % CHCl^i EtOH, etanol og vann. Endelig eluering med en blanding (1:1) av 5 % NaCl i I-^O og metanol ga en løsning av mononatriumsaltet (el9). Dette kan renses ytterligere ved silisiumdioksydgel-kromatografi som beskrevet under metode 1.
Eksempel 14
Dinatrium( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1- sulfonat- oksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hépt- 2- en- 2- karboksylat
15 mg. katalysator, nemlig 5 % Pd-på-C, ble rystet med hydrogen i 30 % vandig dioksan (4 ml) i 30 minutter. En løs-ning av esteren (el9) (7 mg) i 30 % vandig dioksand ml) ble innført i karet, og hydrogeneringen ble fortsatt i 3 timer. 2 mg NaHCO^. ble tilsatt til blandingen som ble filtrert over "Celite", under vasking av puten med 10 ml vann, og løsningen ble konsentrert i vakuum til ca. 10 ml. Den vandige løsning ble vasket med etylacetat (3x15 ml) og deretter konsentrert i vakuum til ca. 3 ml. Løsningen ble påført en kolonne av Biogel P2 (2,5x10 cm) som så ble eluert med vann. Fraksjoner som inneholdt dinatriumsaltet som er angitt i tittelen (e20) ble identifisert med absorpsjon i UV-spektret vedmaK,s.298 nm. Eksempel 15 p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3- acetyltio- 6~[( S)- 1- acetoksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Acet<p>ksyderivatet(e21) (90 mg) ble oppløst i 2 ml aceton som inneholdt 3 dråper vann. Løsningen ble avkjølt til -20°,og en løsning av N-bromacetamid i aceton (o,5 ml) ble tilsatt under røring. Etter 25 minutter ved -20° ble løsningen fortynnet med 25 ml kloroform og vasket med 25 ml vann. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum slik at man fikk en gummi som inneholdt tiolen (e22), vmaks 1780, 1730 og 1700 sh cm"1.
Trinn B
Produktet ble oppløst i 1 ml pyridin og til den omrørte løsning ble det tilsatt 3 dråper acetylklorid. Etter 10 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet, og produktet ble fordelt mellom 25 ml kloroform og 25 ml vann. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml fosfatpuffer pH 3, 20 ml fortynnet, vandig natriumbikarbonat og 20 ml vann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksydgel med 50 % petroleter/etylacetat for eluering. Den først eluerte komponent var tittelforbindelsen, dvs. diacetyl-derivatet (e23) (5 mg); %aks (CHC13) 1790 , 1740 og ca. 1700 sh cm<-1>; Amaks (<E>tOH) ca. 300 sh og 267 nm. 6 (CDCl3 ) bl.a.
1,43 (3H,d/J 6,5 Hz, CH_3CH) , 2,11 (3H, s, CH3CO) , 2,40 (3H,s, COCH3) og ca. 5,15 (lH,m,CH3CH)
Eksempel 16
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3-( 2- etoksykarbonyl- etenyltio)- 6-[( S)-l- acetoksyetyl]- 7- pkso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
En løsning av acetoksyderivatet (e21) (330 mg) i en blanding av 7 ml aceton og 0,75 ml vann ble avkjølt til -20°. En løsning av 93 mg N-bromacetamid i 1 ml aceton ble tilsatt under røring, og røringen ble fortsatt ved -20° i 20 minutter. 50 ml kloroform ble tilsatt, og den organiske løsning ble vas-met med 50 ml vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum slik at man fikk et skum, som inneholdt tiol/tionet (e22).
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 3 ml DMF, og til løs-ningen ble tilsatt 66 mg etylpropiolat fulgt av 93 mg vannfritt kaliumkarbonat Under røring. Etter røring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble 40 ml etylacetat tilsatt, og løsnin-gen ble vasket med vann (3x30 ml) og saltvann (30 ml). Inndampning av den tørkede (MgS04) løsning ga en inndampningsrest som ble kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av 20 % petroleter i etylacetat for eluering.
Den først eluerte komponent (8 mg) var (E)-isomeren av tittelforbindelsen (e24); vmaks (CHC13) 1790, 1735 og 1710 cm<-1>;
Amaks (EtOH) 333 og 267 nm.
Det deretter eluerte produkt (51 mg) var (Z)-isomeren av tittelforbindelsen (e25); vmaks (CHC!3) 1790, 1740 og 1710 cm<-1>;
Amaks(Et0H) 335°9267 "^ 6(CDC13) 1,30 (3H,t,J 7 Hz, CH3CH2), 1,42 (3H,d,J 6,5 Hz, CH3CH),
2,08 (3H,s,CH3C0), 3,18 og 3,44 (hver lH,d,J 9 og 18 Hz,
4-CH2), 3,49 (lH,dd,J 3 og 4 Hz, 6-CH), 4,12 (lH,dt,J 3
og 9 Hz, 5-CH) overlapping med 4,22 (2H,q,J 7 Hz,
CH3CH2) , 5,24 . (lH,m,CH3CH) , 5,27 og 5,52 (hver lH,d,J 14
Hz, CH2C02), 5,97 og 7,22 (hver lH,d,J 10 Hz, CH=CH),
7,68 og 8,21 (hver 2H,d,J 9 Hz, C6H4-N02) .
Eksempel 17
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3-[ 2-( 2- p- nitrobenzyloksykarbonylamino-etoksykarbonyl) etenyltio]- 6-[( S)- l- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
En løsning av esteren (el) (250 mg) i dioksan (5 ml)
som inneholdt 0,75 ml vann, ble omrørt med 75 ml N-bromacetamid i 5 minutter ved omgivelsestemperatur. 30. ml kloroform ble tilsatt, og løsningen ble vasketmed 0,05M fosfatpuffer (pH 7)-løsning (20 ml) og saltvann(20 ml). Løsningen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum slik at man fikk et skumprodukt som inneholdt tiol)tionet (e2).
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 3 ml DMF, og til løs-ningen ble tilsatt under røring 75 ml vannfritt kaliumkarbonat fulgt av 200 mg 2-(p-nitrobenzyloksykarbonylaminoetyl)propio-lat. Etter røring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 ml etylacetat, og den organiske løsning ble vasket med vann (3 x 30 ml) og saltvann (30 ml). Inndampning av det tørkede (MgS04) organiske sjikt ga et produkt som ble kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel under anvendelse
av etylacetat fulgt av 10 % etanol/etylacetat. Hovedproduktet
som ble oppnådd (81 mg) bestod av p-nitrobenzyl(5R,6S)-3-[2-(2-p-nitrobenzyloksykarbonylaminoetoksykarbonyl)etenyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, som en blanding av Z-isomeren (e26) og den tilsvarende E-isomer (ca. 85:15);
<X>maks.(Et°H). 337°9265™<1-><v>maks.{CHC13)1780°g
1720 cm ; 6(DMF-d?) 1,29 (3H,d,J 6,5 Hz, CH3CH),
3,30-3,70 (5H,m,4-CH2, CH2N og 6-CH), 4,0-4,5 (4H, m,
0CH2, 5-CH og CH3CH), ca. 5,2 (1H, OH), 5,23 (2H, s,
CH2Ar), 5,37 og 5,60 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH2Ar), 6,06
(1H, d, J SCH = for Z-isomer) ca. 7,40 - 8,05 (6H, m,
3 x aromatiske protoner og = CHC02) og 8,25 (4H, d, J 9 Hz,
aromatiske protoner). E-isomeren viser bl.a. 66,23
(1H, d, J 16 Hz, SCH =).
Eksempel 18
( 5R, 6S)- 3-[ 2-( Z)-( 2- aminoetoksykarbonyl) etenyltio]- 6-[( S)- 1-hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre
En blanding av esteren (e26) (80 mg), dioksan (10 ml), etanol (0,8 ml), vann (3 ml), 0,05M fosfatpuffer pH 7 (4 ml) og 10' % palladium-på-trekull (110 mg) ble rystet i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" under vasking med 15 ml vann, og løsningen ble så konsentrert til et volum av ca. 20 ml. Den vandige løsning ble vasket med etylacetat/eter (1:1; 2x50 ml) og deretter konsentrert til ca. 5 ml før påføring på en kolonne, av XAD-2 (2,5 x 10 cm). Eluering med vann ga fraksjoner som inneholdt (5R,6S)-3-[2-(Z)-(2-aminoetoksykarbonyl)etenyltio]-6-[(S)-1-[3.2.0]-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (e27); Ama]<s (^O) 32~* nm (inneholder ca. 15 % av den tilsvarende E-isomer). Eksempel 19 p- hitrobenzyl( 5R, 6R)- 3-[ 2-( Z)-( 2- p- nitrobenzyloksykarbonyl-aminoetoksykarbonyl) etenyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Esteren (e28) (300 mg) ble behandlet med 92 mg N-bromacetamid som beskrevet i eksempel 17.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble behandlet med 300 mg 2-p-nitro-benzyloksykarbonylaminoetylpropiolat som beskrevet i eksempel 17. p-nitrobenzyl(5R,6R)-3-[2-(2-p-nitro-benzyloksykarbonylaminoetoksykarbonyl)etenyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (e29) ble oppnådd innledningsvis i form av et skum (166 mg) som ble krystallisert ut fra aceton/eter slik at man fikk et fast stoff (120 mg). Forholdet mellom Z- og E-isomerer var ca. 95:5; Amaks (EtOH) 334 og 264 nm., vmaks(KBr) 1785 og 1710 cm_<l>, 6(DMF-d?) 1,32 (3H, d, J 6,5 Hz, CH_3CH) , ca. 3,3-3,8 (5H,m, 4-CH2, NCH2og 6-CH), ca. 4,05-4,55
(4H, m, 0CH2, 5-CH og CH3CH), 5,15 (1H, br, OH), 5,24
(2H, s, CH2Ar), 5,37 og 5,59 (hver 1H, d, J 14 Hz,
ArCH2) 6,10 (1H, d, J 10 Hz, SCH= for Z-isomer) og
ca. 7,4-7,95 og 8,2-8,35 (10H, m, 8 x aromatiske protoner, =CHC02og NH).
Eksempel 20
( 5R, 6R)- 3-[ 2-( Z)-( 2- aminoetoksykarbonyl) etenyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- r- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2-en- 2- karboksylsyre
Esteren (e29) (150 mg) ble oppløst i en blanding av 10 ml dioksan og 4,5 ml av 0,05M fosfatpuffer pH 7, og løsningen ble rystet med 5 % palladium-på-trekull (200 mg) i en atmos-fære av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert over "Celite", vasket med 20 ml vann, og løsningen så konsentrert i vakuum til et volum av ca. 20 ml. Løsningen ble vasket med etylacetat (4 x 25 ml) og ble så frysetørket slik at man fikk (5R,6R)-3-[2-(Z)-(2-aminoetoksykarbonyl)etenyltio]-6-](S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (e30) i form av et fast stoff; Amaks (<H>2°) 325n™-/<v>maks (KBr) 1750'1690°91565-1610 (br) cm<-1>. (Produktet inneholdt ca. 5.% av den tilsvarende E-isomer).
Eksempel 21
Natriumsaltet av p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3-[( Z)- 2- p- nitrobenzyl-oksykarbonyletenyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Mono-kvaternær-ammoniumderivatet (el2) (1,448 g)
ble oppløst i 20 ml dioksan som inneholdt 1,5 ml vann, og 220 mg N-bromacetamid ble tilsatt under røring. Etter 4,5 minutter ble løsningen fortynnet med 4 0 ml CHCl^ og ble så vasket
med 50 ml vann og 30 ml saltvann. Inndampning av det tørkede (MgS04) organiske sjikt ga et skum som inneholdt tiolen (el3).
Trinn B
En løsning av produktet fra trinn A i 10 ml DMF ble om-rørt ved romtemperatur med 500 mg p-nitrobenzylpropiolat og 220 mg kaliumkarbonat. Etter 20 minutter ble 70 ml etylacetat tilsatt, og den organiske løsning ble vasket med vann (3 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Løsningen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum slik at man fikk et råprodukt som ble kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av kloroform fulgt av 5 %, 10 %, 15 % og 20 % etanol i kloroform res-pektive, for eluering. Fraksjoner som inneholdt den eneste ho-vedkomponent ble kombinert og inndampet slik at man fikk et
skumprodukt (0,<54>g) . [^maks (CHC13) 1785 og 1710 cm"<1.>] Trinn C
Til en løsning av produktet fra trinn B i 5 ml aceton ble det tilsatt en løsning av 80 mg natriumjodid i 1 ml aceton. Skraping av karet med en glasstav fremkalte utfelling av et hvitt faststoff. Mer aceton ble tilsatt og faststoffet filtrert fra og vasket med aceton fulgt av eter. Faststoffet (193 mg) bestod av natriumsaltet av p-nitrobenzyl(5R,6R)-3-t(Z)-2-p-nitrobenzyloksykarbonyletenyltio]-6-[(S)-1-hydroksy-sulfonyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo(3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (e31).
<A>maks. (<H>2<0>) 335 (20410)°9272 (20 150>-%aks.(KBr)
1775 og 1710 cm-<1>, 6(DMF-d7) 1,48 (3H, d, J 6,5 Hz,
CH-CH), ca. 3,2-3,6 (1H, m, 4-CH ), 3,7-4,1 (2H, m, 6-CH
—j a
og 4-CHfa) , 4 , 25-4 ,80 (2H, m, 5-CII og CH3CH) , 5,41
(2H, s, CH2Ar) , 5,38 og 6,60 (hver III, d, J 14 Hz, CH^Ar) , 6,24 (1H, d, J 10 Hz, SCH=), ca. 7,70-7,95 (m) og 8,29
(d, J Hz) [Totalt 911, 2 x C^-NC^ . ng =CHC02).
Eksempel 22
Trinatriumsaltet av ( 5R, 6R)- 3-[( Z)- 2- karboksyetenyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre
En løsning av esteren (e31) (150 mg) i 25 % vandig dioksan (20 ml) ble hydrogenert i nærvær av 5 % palladium-på-karbon (200 mg) i 3,5 timer etter forutgående prehydrogenering av katalysatoren i 0,5 time. 38 mg natriumbikarbonat ble tilsatt til blandingen som så ble filtrert over Hiflo under vasking med 20 ml vann. Filtratet ble konsentrert til ca. 20 ml og deretter vasket méd etylacetat (3 x 20 ml). Den vandige løsning ble konsentrert ytterligere til ca. 5 ml og så kromatografert på en kolonne av Biogel P2 (2,5 x 25 cm). Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og inndampet i vakuum slik at man fikk trinatriumsaltet av (5R,6R)-3-[(Z)-2-karboksyetenyl-tio] -6-[(S)-1-hydroksysulfonyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (e32) som et hvitt faststoff (60 mg); ^maks(H20) 325 nm., vmaks (KBr) 1755, 1630 sh og 1580 cm-1.
Eksempel 2 3
p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3-[ 2- p- nitrobenzyloksykarbonyletenyl-tio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat; ( E)- og ( Z)- isomerer
Trinn A
En løsning av esteren (e28) (300 mg) i en blanding av 6 ml dioksan og 0,9 ml vann ble omrørt med 90 mg N-bromacetamid ved romtemperatur i 4,5 minutter. 30 ml kloroform ble tilsatt, og den organiske løsning ble vasket med 20 ml av 0,05M fosfatpuffer pH 7, fulgt av 20 ml fortynnet saltvann. Inndampning av det tørkede (MgS04) organiske sjikt ga et skum.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 3 DMF og 45 mg kaliumkarbonat, og 275 mg p-nitrobenzylpropiolat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 25 minutter og ble så fortynnet med 30 ml etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vann
(3 x 30 ml) og saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av en gradienteluering av 50 % etylacetat/petroleter til 100 % etylacetat. Det ble oppnådd to hovedprodukter. Det første (28 mg) tilsvarte p-nitrobenzyl--(5R,6R)-3-[(E)-2-p-nitrobenzyloksykarbonyletenyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl] -7-okso-l-azabicyklo [3.2. 0]'hept-2-en-2-karboksylat (e33); Amaks(EtOH) 335 og 265 nm., vmaRs(CHC13) 1785 og 1715 cm-<1>, 6 (Me2C0) 1,35 (3H, d, J 6 Hz, CH3CH), ca. 3,25-3,90 (3H, m, 4-CH2og 6-CH), ca. 4,45 (3H, m, 5-CH, CH3CH og OH), 5,35 (2H, s, CH2Ar), 5,30 og 5,55 (hver 1H>d, J 14 Hz, ArCH2), 6,30 (1H, d, J 15 Hz, SCH=), 7,62-8,30 (9H, m, 2 x C6H4-N02og =CHC02).
Det annet produkt (100 mg) var den tilsvarende Z-isomer (e34) Amaks(EtOH) 335 (21 998) og 263 (21 785), vmaks<(KBr) 1780 og 1710 cm<-1>, 6(DMF-d7) 1,31 (3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH), ca. 3,40-3,85 (3H, m, 4-CH2og 6-CH), 4,05-4,55 (2H, m, 5-CH
og CHCH3), 5,11 (1H, d, J 4,5 Hz, OH), 5,42 (2H, s, CH2Ar), 5,39 og 5,61 (hver 1H, d, J 13 Hz, CH2Ar), 6,26 (1H, d, J
10 Hz, SCH=), 7,07-8,05 (5H, m, =CH.C02og 4 x aromatiske
protoner) og 8,28 (4H, d, J 9 Hz, aromatiske protoner) ]M, 525,0838 tilsvarer M<+>- CH3C=OH].
Eksempel 24
Dinatriumsaltet av ( 5R, 6R)- 2-[( 1 )- 2- karboksyetenyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyré
Esteren (e34) (95 mg) ble hydrogenolysert på den måte som er beskrevet i eksempel 22. Etter kromatografi på Biogel P2 (10 x 2,5 cm) og inndampning av løsningsmidlet ble dinatriumsaltet av (5R,6R)-3-[(Z)-2-karboksyetenyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (e35) oppnådd som et hvitt faststoff (28 mg); Amaks (H20^ 325 nm., vmaks (KBr) 1750 og 1590 cm-1.
Demonstrasjon
a. Antibakteriell effektivitet hos forbindelser fra eksemplene 6 og 7 i agar.
b. Antibakteriell effektivitet hos forbindelsen , fra eksempel 14 og 141- 1 13902 i agar. b. forts.
DEMONSTRASJON AV EFFEKTIVITET
Eksempel 25 Natrium( 5R, 6S)- 6-[( S)- 1- acetoksyetyl]- 3-[( Z)- 2- etoksykarbonyl- etenyltio]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylat
5 % Pd-på-C-katalysator (75 mg) ble prehydrogenert i
0,5 time i en blanding av 6 ml dioksan og 3 ml vann.. En løs-ning av esteren (e25)(50 mg) i 1 ml dioksan ble innført i karet, og hydrogeneringen ble fortsatt i 4 timer. 9 mg natriumbikarbonat ble så tilsatt, og blandingen ble filtrert over "Celite" under vasking av puten godt med vann. Løsningen ble konsentrert til ca. 10 ml og ble så vasket med etylacetat (30 x 3 ml) før den igjen ble konsentrert i vakuum til ca.
5 ml. Den vandige løsning ble kromatografert på en kolonne
av Biogel P2 (10 x 2,5 cm) og fraksjoner som inneholdt det ønskede salt (e36) ble identifisert ved UV. Disse ble kombinert og løs ringsmidlet inndampet i vakuum under azeotropdestil-lasjon av vann med etanol og deretter etanol med toluen, slik at man fikk tittelforbindelsen (e36) som et off-white faststoff (15 mg); Amaks (H20)323 nm; ^ maks (KBr) 1770, 1735,
1695 og 1575 cm"l.
Eksempel 26
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 6-[( S)- 1- acetoksyetyl]- 3-etyltio- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
En løsning av derivatet (e21) (50 mg) i en blanding av
1 ml dioksan og 0,2 ml vann ble omrørt med 14 mg N-bromacetamid i 15 minutter ved romtemperatur. 20 ml CHCl^ble tilsatt,
og den organiske løsning ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum slik at man fikk tiolen (e22).
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 0,5 ml DMF, og løs-ningen ble behandlet med 0,2 ml etyljodid og 15 mg K2C03(15 mg) slik som beskrevet i eksempel 1, trinn B. Opparbeidelse som der beskrevet fulgt av kromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av 30 % petroleter i etylacetat for eluering ga tittel-derivatet (e37) i form av en olje (17 mg);
vmaks. (CHC13) 1785, 1735 og 1700 cm"<1>; Amaks. (EtOH) 320
og 267 nm; 6(CDC13) 1,32 (3II, t, J 7,5 Hz, CH_3CH2), 1,41
(3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH), 2,08 (3H, s, CH3C0), 2,84 (2H,
q, J 7,5 Hz, CH2S), 3,15 (2H, sentrum av ABX, 4-CH2), 3,42 (1H, m, 6-CH), 4,09 (III, m, 5-CH), ca. 5,25 (1H, m, CH3CH) , 5,23 og 5,52 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH2Ar), 7,66 og 8,22 (hver 2H, d, J 9 Hz, CcH.-N0j .
[M , 434,1136. c2oH22<N>2°7<S>krever 434,1145].
Eksempel 27
p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 3-( 2- etoksykarbonyletenyltio)- 6-[( S)-1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] nept- 2- en- 2-karboksylat
Trinn A
Esteren (el) ble omdannet til tiolen (e2) slik som beskrevet i eksempel 17, trinn A.
Trinn B
Tiolen (e2) ble behandlet med 110 mg etylpropiolat og
75 mg vannfritt kaliumkarbonat slik som beskrevet i eksempel 16, trinn B. Opparbeidelse og kromatografi som beskrevet deri, ga to produkter.
Det første produkt (20 mg) bestod hovedsakelig av E-isomeren av tittelforbindelsen (e<38>)<;>vmaks (CHCl^) 1780 og 1700cm_1; ^ maks (EtOH) 335 og 267 nm.; [M+, 462,1132; C21<H>22<N>2°8S krever 462,1097] .
Den annen, mer polare komponent (48 mg) var Z-isomeren
av tittelforbindelsen (e39), og ble oppnådd som et krystallinsk fastst<off;>vmaks (KBr) 1775og 1700 cm"<1>; Amaks (EtOH) 336 (21 600) og 2,64 (13 100) nm; 6 (DMF-d^) 1,26 (3H, t,
J 7 Hz, CH3CH2) overlapping med 1,29 (3H,d, J 7 Hz, CH3CH),
ca. 3,25-3,80 (3H, m, 4-CH2og 6-CH), 4,18 (2H, q, J 7 Hz, OCH2CH3), ca. 4,05-4,50 (2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,24 (1H, d,
J 4,5 Hz, OH), 5,38 og 5,62 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH2Ar),
6,07 og 7,84 (hver 1H, d, J 10 Hz, CH=CH), 7,87 og 8,28 (hver 2H, d, J 9 Hz, C6H4-N02); [M<+>, 462,1089, C21<H>22<N>2<0&>S krever 462,1093].
Eksempel 28
p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Esteren.(e28) (500 mg) ble behandlet med 154 mg N-bromacetamid i en blanding av 10 ml dioksan og 1,5 ml vann under anvendelse av metodikken fra eksempel 17, trinn A. Produktet inneholdt tiolen (e40).
Trinn B
En løsning av tiolen (e40) i 7 ml DMF ble omrørt med 0,5 ml etyljodid og 154 mg vannfritt kaliumkarbonat i 25 minutter ved romtemperatur. 50 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble vasket med 50 ml vann og saltvann (3 x 30 ml). Det organiske sjikt ble tørket(MgS04) og inndampet i vakuum slik at man fikk et råprodukt som ble kromatografert på silisiumdioksyd med 20 % petroleter i etylacetat for eluering. Hovedproduktet var tittelforbindelsen (e41), isolert som et skum
(185 mg) som ga krystaller ut fra etylacetat/petroleter,
smp. 149-151°;' Amaks. (EtOH) 319 (12 400)
og 265 nm (10 800); vmaks. (CHC13) 1780 og 1700 cm"<1>; 6 (CDC13) 1,32 (3H, t, J Hz, CH3CH2), 1,39 (3H, d, J 6 Hz, CH'3CH) , ca. 2,0 (1H, br, OH) , 2,88 (2H, q, J 7 Hz, CH2S),
3,08 (1H, dd, J 18 og 9,5 Hz, 4-CH ), 3,53 (1H, dd, J 18
a
og 9 Hz, 4-CHb), 3,56 (1H, dd, J 5,5 og 8,5 Hz, 6-CH), 4,0-4,35 (2H, m, 5-CH og CH3CH), 5,20 og 5,49 (hver 1H,
d, J 14 Hz, CH2Ar), 7,63 og 8,19 (hver 2H, d, J 8,5 Hz, C6H4-N02).
Eksempel 29
Natrium-( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Under anvendelse av metoden fra eksempel 6 ble esteren (e41) (95 mg) hydrogenolysert slik at man fikk rtatriumsaltet (e42) i form av et hvitt faststoff etter kromatbgrafi påBiogel P2; ^ maks (H20) 300 nm; ^ maks (KBr) 1745 og 1590 nm.
Eksempel 30
Natriumsaltet av p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3-[( Z)- etoksy-karbonyletenyltiol]- 5-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Mono-kvaternær-ammoniumsaltet (1,59 g) ble omdannet til tiolen (el3) ved den metode som er beskrevet i eksempel 21, trinn A.
Trinn B
Tiolen (el3) ble behandlet med 350 mg etylpropiolat og 247 mg kaliumkarbonat på analog måte som beskrevet i eksempel 21, trinn B. Kromatografi av produktet som beskrevet deri ga et skum (790 mg); vmaks (CHC13) 1780 og 1705.cm-1.
Trinn C
Produktet fra trinn B ble oppløst i 2,5 ml aceton, og en løsning av 131 mg natriumjodid i 1 ml aceton ble tilsatt.
Det resulterende hvite utfellingsprodukt ble filtrert og vasket med aceton og eter slik at man fikk tittelforbindelsen
(e43) (400 mg); ^maks(H20) 333 <20 30°) °9 270 <12 800 nm-> Vmaks (KBr) 1775 °9 1700 cm_1; 6 (DMF-d?) 1,25 (3H, t, J 7 Hz, CH3CH2), 1,57 (3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH), ca. 3,10-4,0 (2H, m, 4-CH2), 3,79 (1H, dd, J 5,5 og 11,5 Hz, 6-CH), 4,18 (2H,
q, J 7 Hz, CH3CH20), ca. 4,2-4,7 (2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,38 og 5,59 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH_2CO) , 6,11 (1H, d, J 10
Hz, CH=CH S), 7,73 (1H, d, J 10 Hz, CH=CH.CC>2) , 7,86 og
8,29 (hver 2H, d, J 9 Hz, C6H4N02). Produktet inneholdt ca. 10 % av den tilsvarende E-isomer, hvilket kunne sees fra sig-nalet ved 66,26 (1H, d, J 15 Hz, SCH=CH).
Eksempel 31
Dinatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3-[( Z)- 2- etoksykarbonyl-etenyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso-l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre.
Esteren (e43) (348 mg) ble hydrogenolysert som beskrevet i eksempel 22. Etter kromatografi på Biogel P2 (20 x 3,5 cm) ble den vandige løsning som inneholdt produktet, frysetørket slik at man fikk tittelforbindelsen, nemlig dinatriumsaltet (e44) (130 mg); vmaks (KBr) 1750, 1685, 1600 og 1570 cm"<1>; Amaks (H20) 324 nm; 6 (D20) 1,29 (3H' tf - 7
Hz, CH3CH2), 1,52 (3H, d, J 6 Hz, CH3CH), 3,22 (1H, dd, J
10 og 17 Hz, 4-CH,), 3,53 (1H, dd, J 9 og 17 Hz, 4-CH,),
3,89 (1H, dd, J 5,5 og 9 Hz, 6-CH), 4,20 (2H, q, J 7 Hz, OCH2CH3), ca. 4,40 (1H, m, 5-CH), ca. 4,8 (1H, m, CH3CH), 5,99 (1H, d, J 10 Hz, CH=CH.S), og 7,59 (1H, d, J 10 Hz, CH=CH.C02).
Eksempel. 3 2
Natriumsalt av p- nitrdbenzyl( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1-hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Derivatet (el2) (3,5 g) ble omdannet til tiolen (el3) ved den metode som er beskrevet i eksempel 21, trinn A.
Trinn B
Tiolen (el3) ble behandlet med etyljodid på samme måte som beskrevet i eksempel 8, trinn B,slik at man fikk etyltio-derivatet (el8)(l,48 g).
Trinn C
En løsning av kvaternær-ammoniumforbindelsen (el8) i
15 ml aceton ble blandet med en løsning av 268 g natriumjodid i 5 ml aceton. Et hvitt faststoff krystalliserte ut av løs-ningen, og dette ble filtrert og vasket med aceton og eter. Produktet (500 mg) bestod av tittelforbindelsen (el9); Amaks (H20) 317 (12 470) og 273 nm (10 750); vmaks (KBr) 1770 og 1695 cm"1; 6(DMF-d-,) 1,27 (3H, t, J 7,5 Hz, CH3CH2) , 1,46 (311, d, J 6 Hz, CH3CH) , 2,94 (2H, q, J 7,5 Hz, CH2CH3),
3,17 (1H, dd, J 19 og 9,5 Hz, 4-CH^), 3,71 (1H, dd, J
5,5 og 11 Hz, 6-CH), 3,95 (1H, dd, J 19 og 8,5 Hz,
4-CHb), ca. 4,3'(1H, m, 5-CH), ca. 4,55 (1H, m, CH3CH),
5,31 og 5,55 (hver 1H, d, J 13,5, CH_2Ar) og 7,80 og 8,27 (hver 2H, d, J 8,5 Hz, C6H4-N<0>2).
Eksempel 33
Dinatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyl-oksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre (el9) (e20)
Esteren (el9) (1,12 g) ble hydrogenolysert med 5 %
Pd-C (1,5 g) i 30 % vandig dioksan (100 ml) under anvendelse
av fremgangsmåten fra eksempel 14. Etter opparbeidelse (190 mg NaHCO^Jsom der beskrevet, og kromatografi på en kolonne av Diaion.HP20 (3,5 x 15 cm), under eluering med vann, ble fraksjoner som inneholdt produktet kombinert og frysetørket- Det resulterende faststoff (460 mg) bestod av tittelforbindelsen, dinatriumsaltet (e20); ^ maks (H20) 300 nm (7900); ^maks (KBr) 1750 og 1595 cm"<1>; [a]D(cl, H20.) +32°; 6 (D20) 1,20 (3H,
t, J 7 Hz, CH3CH2), 1,45 (3H, d, J 6,5 Hz, CH_3CH) , 2,80 (2H,
q, J 7 Hz, CH0CH~.), 3,04 (1H, dd, J 10 og 18 Hz, 4-CH ), 3,55 (1H, dd, J 9 og 18 Hz, 4-CHfa), 3,78 (1H, dd, J 9 og 5 Hz, 6-CH), ca. 4,2 (1H, m, 5-CH), og ca. 4,75 (1H, m, CH-jCH) ...
Eksempel 34
p- nitrobenzyl ( 5R, 6S)- 3-( 2- p- nitrobenzyloksykarbonyl- amino-etyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat
Trinn A
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17, trinn A ble esteren (el) (200 mg) omdannet til tiolen (e2).
Trinn B
Tiolen (e2) ble behandlet med 135 mg 2-p-nitrobenzyloksy-karbonylaminoétylbromid og 6 2 mg kaliumkarbonat i 3 ml DMF på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn B. Opparbeidelse og kromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av etylacetat for eluering ga tittelderivatet (e45) (31 mg); Amaks.(Et0H) 319 og267 rm; vmaks (KBr) 1775 og 1700 cm~ 1' 6(DMF-d?) 1,28 (3H, d, J 6 Hz, CH3CH), ca. 3,0-3,6 (7H, m, SCH2CH2N, 4-CH2og 6-CH), ca. 4,15 (2H, m, 5-CH og CHjCH), 5,15 (1H, d, OH), 5,24 (2H, s, CH2Ar), 5,32 og 5,57 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH2Ar), ca. 7,6-7,9 (5H, aromatiske protoner og NH) og 8,24 (4H, d, J 9 Hz, aromatiske protoner.
Eksempel 35
( 5R, 6S)- 3-( 2- aminoetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre.
En blanding av esteren (e45) (30 mg), 10 % Pd på C (50 mg), dioksan (4 ml), etanol (0,3 ml), vann (1 ml) og 0,05M fosfatpuffer pH 7 (1,3 ml) ble rystet under hydrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen ble så filtrert over "Celite" under vasking
med 15 ml vann, og ble konsentrert i vakuum til et volum av ca.
10 ml. Den vandige løsning ble vasket med etylacetat (x 3) og
så konsentrert i vakuum og kromatografert på en kolonne av XAD (8 x 1,2 cm), under eluering med vann. Fraksjoner som inneholdt tittelzwitterionet (e46) ble identifisert ved UV-absorpsjon ved 297 nm.
Eksempel 36
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-( 2- p- nitrobenzyloksykarbonyl- aminoetyl-tio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2~ en- 2- karboksylat
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 34 ble esteren (e28) (500 mg) omdannet til tittelderivatet (e47), som kunne krystalliseres ut fra etylacetat/eter;
Xmaks.(KBr) 1775 og 174°-170° <br) cm"<1>; vmakg (EtOH) 315 (11 830) og 264 (18 740) nm; 6(DMF-d?) 1,31 (3H, d,
J 6,5 Hz, CH3CH), ca. 3,5-3,75 (7H, m, 4-CH2, SCH2CH2N
og 6-CH), 3,95-4,45 (2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,08 (1H, d,
J 5 Hz, OH), 5,27 (2H, s, ArCH2), 5,35 og 5,58 (hver 1H,
d, J 14 Hz, CH2Ar), ca. 7,6-7,9 (5H, m, aromatiske protoner og NH) og 8,28 (4H, d, J 9 Hz, aromatiske protoner.
Eksempel 37
( 5R, 6R)- 3-( 2- aminoetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 35, ble diesteren (e47) (135 mg) omdannet til tittelforbindelsen (e48) (11 mg); ^ maks (H20) 296 nm.
Eksempel 38
Natriumsalt av p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-( 2- p- nitrobenzyloksy-karbonylaminoetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Trinn A og B
Under anvendelse av fremgangsmåter som var analoge dem fra eksempel 32 ble esteren (el2) (1,25 g) omdannet til tiolen (el3) som så ble alkylert med 300 mg 2-p-nitrobenzyl-
I
oksykarbonylaminoetylbromid.
Trinn C
Produktet ble behandlet med 50 mg natriumjodid i 10 ml aceton, og den resulterende kolloidale løsning ble kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av en gradient-eluering av CHC13til 35 % etanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produktet (e49) ble kombinert og konsentrert i
vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et faststoff (64 mg); A ITlaK, S • (H- £ O) 310 sh og 274 nm; v ItlcLK, S • (<K>Br)
1775 og 1700 cm_l.
Eksempel 39
Mononatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3-( 2- aminoetyltio)- 6-[( S)- 1-hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] nept- 2-en- 2- karboksylat.
■Metoden fra eksempel 35 ble anvendt for hydrogenolyse-ring av derivatet (e49) (60 mg) slik at man fikk en vandig løsning av tittelforbindelsen (e50);<A>maks (<H>2<0>^ 296nm*
Eksempel 4 0
p- nitrobenzyl ( 5R, 6S)- 3 - ( 2- hydroksyetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Under anvendelse av fremgangsmåten i fra eksempel 28 ble esteren (el) (300 mg) omdannet til derivatet (e51) ved anvendelse av 2-jodetanol som alkyleringsmiddel i trinn B. Tittelforbindelsen (e51) ble oppnådd i form av et hvitt faststoff '(67 mg); A (EtOH) 320 og 268 nm;
maks _i
<V>maks(KBr) 1765 og 1700 cm 6 (DMF"d7) 1,29 (3H, d,
J 6,5 Hz, CH3CH), 3,06 (2H, t, J 7 Hz, SCH2), ca. 3,35
(2H, m, sentrum av ABX, 4-CH ), ca. 3,50 (1H, m, 6-CH),
ca. 3,70 (2H, m, OCH2), 3,95-4,40 (2H, m, 5-CH og CH3CH),
ca. 5,10 (2H, br, 2 x OH), 5,31 og 5,58 (hver 1H, d, J 13,5 Hz, CH2Ar) og 7,83 og 8,27 (hver 2H, d, J 9 Hz,
ArCH2) . [M , 408,1000. C^H^N^S krever 408,0989.
Eksempel 41
Natrium-( 5R, 6S)- 3-( 2- hydroksyetyltio)- 6-[( S)- 1-hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] nept- 2- en- 2-karboksylat
Esteren (e51) (60 mg) ble hydrogenolysert på samme måte som i eksempel 6 slik at man fikk tittelsaltet (e52) (18 mg) ;<A>maks. (H20) 302 ™-
Eksempel 4 2
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-( 2- hydroksyetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Metodikken fra eksempel 28 ble anvendt for omdannelse av esteren (e28) (500 mg) til derivatet (e53), via tiolen (e40), under anvendelse av 2-jodetanol som alkyleringsmiddel i trinn B. Produktet(e53) ble oppnådd i form av et skum (138 mg) som kunne krystalliseres ut fra etylacetat/eter;
<X>maks (Et0H) 317 (11 500) °9266 (1° 300)""f vmaks(KBr) 1780, 1765 og 1690 cm"<1>; 6(DMF-dy) 1,29 (3H, d, J 6 Hz, CH3CH), 3,07 (2H, t, J 6 Hz, CH2S), 3,2-3,85 (5H, m, 4-CH2, 6- CH og OCH2), ca. 3,95-4,45 (2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,05
(2H, br, 2 x OH), 5,28 og 5,54 (hver 1H, d, J 13 Hz, C_2Ar)
og 7,80 og 8,26 (hver 2H, d, J 8,5 Hz,ArCH2). [M<+>, 408,1001,<C>18<H>20<N>2°7<S>krever408,0991].
Eksempel 4 3
Natrium-( 5R, 6R)- 3-( 2- hydroksyetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]-7- okso- l- azabicykio[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Hydrogenolyse av esteren (e53) (70 mg) slik som beskrevet i eksempel 6 ga tittel-natriumsaltet (e 54) (17 mg); Amaks (H20) 298 nm; ^>maks(KBr) 1750 og 1590 cm"1.
Eksempel 44
Methyl( 5R, 6S)- 3- p- bromfenacyltio- 6-(( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Derivatet (e55) (150 mg) ble behandlet med
a) N-bromacetamid og b) p-bromfenacylbromid under anvendelse
av metoden fra eksempel 28, slik at man fikk tittelforbindelsen (e57) (42 mg); Amakg (EtOH) 315 og 260 nm;
<V>mak.s. (CHC13) 1785, 1735 og 1700 cm"<1>; 6 (CD Cl3) 1,37
(3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH), 2,05 (3H, s, CHjCO), 3,02
(1H, d, J 9 og 17 Hz, 4-CHa), 3,34 (1H, dd, J 9,5 og 17 Hz, 4-CHb), 3,37 (1H, m, 6-CH), 3,77 (3H, s, OCH3),
4,08 (2H, s, CH2S), ca. 4,05 (1H, m, 5-CH), 5,22 (1H, m, CH^CH), 7,59 og 7,79 (hver 2H, d, J 8 Hz, C6H4-Br).
[M , 481,0203. C20H2()NO6SBr krever 481, 0197].
Litt av produktet ble rekrystallisert ut fra etylacetat/ petroleter og hadde smp. 160-162°.
Eksempel 4 5
p- nitrobenzyl ( 5R, 6S)- 6-[( S)- 1- acetoksyetyl]- 3- propargyltio-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- karboksylat.
Under anvendelse av metodikken fra eksempel 28 ble esteren (e21) (500 mg) omdannet til derivatet (e57) ved anvendelse av propargylbromid i trinn B. Tittelforbindelsen (e57) ble oppnådd i form av en olje (235 mg);
Vmaks(CHC13) 1780, 1730 og 1700 sh; 6 (CDC13) 1,41
(3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH), 2,08 (3H, s, CHjCO), 2,33
(1H, t, J 2 Hz, E CH) , 3, 05-3, 65 (511, m, CH2C E , 6-CH
og 4-CH2), 4,12 (1H, dt, J ca. 3 og 9 Hz, 5-CH), ca.
5,25 (1H, m, CH3CH), 5,22 og 5,50 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH2Ar) , 7,63 og 8,21 (hver 2H, d, J 9 Hz, CH2/Ar) [M<+>, 444 , 0989. C21H2()N207S krever 444 , 0979].
Eksempel 4 6
Natriumsalt av p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3- propargyltio- 6-[( S)-1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat.
Ved en analog fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 32, ble mono-kvaternær-ammoniumsaltet (el2) (2,8 g) omdannet til tittel-mononatriumsaltet (e58) som ble oppnådd i form av et hvitt faststoff (515 mg); Amaks (H20) 310
(12 991) og 270 (11 257) nm; vmaks (KBr) 1770 og 1700 cm"1. 6 (DMF-d7) 1,37 (3H, d, J 6 Hz, CH3CH), ca. 2,95-3,40 (2H, m, 4-CHclog =CH), ca. 3,60-3,95 (4H, m, 4-CHb, 6-CH og CH2C ), 4,15-4,60 (2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,27 og 5,46 (hver 1H, d, J 13 Hz, CH2Ar), 7,69
og 8,23 (hver 2H, d, J 9 Hz, ArCH2) ; [a]D(cl, H20)
-16°; [Funnet: C, 44,7; H, 3,6; N, 5,2 %.
<C>19<H>17N2°9<S>2<N>a krever c'45'2?H'3' 4' N'5'5
Eksempel 4 7
Dinatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3- allylti6- 6-[( S)- 1- hydroksysulfon-yloksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre og dinatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3- propargyltio- 6-[( S)- 1-hydroksysulfonyloxyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en-2- karboksylsyre. ,
' Esteren (e58) (400 mg) ble hydrogenert over 5 %
Pd-C (500 mg) slik som beskrevet i eksempel 6. Produktet renset ved kromatografi på Biogel P2, bestod av en blanding av tittelforbindelsene (e59) og (e60) (130 mg) (ca. 4:1 ved HPLC-analyse) ; xmaks (<H>2<0>) 302 nm; ^ maks (KBr) 175.5 og 1595 cm 1.
Eksempel 4 8
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3- allyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo( 3. 2. 0] hept- 2- en- 2karboksylat
Under anvendelse av den fremgangsmåte som ble anvendt i eksempel 28, med allylbromid som alkyleringsmiddel i trinn B, ble esteren (e28) (300 mg) omdannet til tittelderivatet (e61)
(115 mg) som ble oppnådd i form av et krystallinsk faststoff;
smp. 137-139°, [a]D(CO,5, CHC13) +24°, Amaks (EtOH) 317
(12 772) og 266 (11 069) nm; vmaks (CH2C12 3590, 1780
og 1705 cm"1; 6(CDC13) 1,39 (3H, d, J 6 Hz, CH3CH), 1,85 (1H, d, J 5,5 Hz, OH), 3,10 (1H, dd, J 9,5 og 19 Hz,
4-CH ), ca. 3,38-3,60 (4H, m, CH0S, 4CH, og 6-CH) 4,0-
—cl Z JD
4,45 (2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,10-5,60 (4H, m, ArCH_2og =CH2), 5,60-6,10 (1H, m, CH=), 7,63 og 8,19 (hver 2H,
d, J Hz, C6H4-N02). [Funnet: C, 56,30; H, 4,99;
N, 6,75 %;M<+>, 404,1050. C^9H20N2OgS krever C, 56,42;
H, 4,98; N, 6,93 %; M<+>404,1042].
Eksempel 4 9
Natrium-( 5R, 6R)- 3- propyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat, og natrium-( 5R, 6R)-3- allyltio- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat.
Hydrogenolyse av esteren (e61) (80 mg) som beskrevet i eksempel 6 ga en blanding (ca. 2:1 ved HPLC) av tittelderiva-tene (e62) og (e63); Amaks(H2°) 300 nm-
Eksempel 50
Natriumsalt av p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3- allyltio- 6-[( S)- 1-hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2-en- 2- karboksylat.
Omdannelse av forbindelsen (el2) (2,8 g) til derivatet
(e64) ble oppnådd ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 32, under anvendelse av allylbromid som alkyleringsmiddel i trinn B. Tittelforbindelsen (e63) ble oppnådd i form av et hvitt faststoff (408 mg); ^ maks (EtOH) 317 (11 083) og 266 (9758) nm. vmaks (KBr) 1775, 1695 og 1260-1220
cm"1; & (DMF-d7) 1,47 (3H, d, J 6,5 Hz, CH^CH), 3,22
(1H, dd, J 18 og 10 Hz, 4-CH ), 3,63 (2H, d, J 5,5 Hz,
c<l>
SCH2), ca. 3,5-4,1 (2H, m, 6-CH og 4-CHb), ca. 4,2-4,8
(2H, m, 5-CH og CHCH3), 5,10-5,62 (4H, m, CH2Ar og=CH2), 5,75-6,20 (lH, m, HC=), 7,80 og 8,27 (hver 2H,
d, J 9 Hz, C6H4-N<0>2).<.>
Eksempel 51
Dinatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3- propyltio- 6-[( S)- 1- hydroksysulfon-yloksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre og dinatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3- allyltio- 6-[( S)- 1-hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2-en- 2- karboksylsyre.
Hydrogenolyse av esteren (e64) (300 mg) ved den metode som er beskrevet i eksempel 6 ga en blanding (ca. 3:1) av tittelforbindelsene (e65) og (e59(. En vandig løsning av produktet ble frysetørket slik at man fikk et fast stoff (92 mg);<X>maks.(H20) 302 nm'
Eksempel 52
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-( 2- p- nitrobenzyloksykarbonyl- aminoetyl tio) - 6-[( S)- l- etyltioetyl]- 7- okso- l- azabicyklo( 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat
Etyltio-derivatet (e66) (270 mg) ble behandlet med 77 mg N-bromacetamid som beskrevet i eksempel 17, trinn A, slik at man fikk tiolen (e 67) . Alkylering av (e67) med 2-p-nitrobenzyloksykarbonylaminoetylbromid (338 mg) slik som beskrevet i eksempel 34, trinn B, ga tittelderivatet (e68)
(27 mg); A g (EtOH) 319 nm; %aks (CH2C12) 3450, 1780 og
1705 sh cm" ; S(CDCl3) 1,27 (3H, t, J 7 Hz, CH3CH2), 1,39
(3H, d, J 6,5 Hz,. CH3CH) ,
2,61 (2H, q, J 7 Hz, CH^S) , 2,90-3,60 (8H, m, 4-CH2, SCH2CH2N, 6-CH og CHCH3), 4,16 (1H, m, 5-CH), 5,20
(2H, s, CH2Ar), ca. 5,25 (1H, br, NH), 5,23 og 5,52
(hver 1H, d, J 14 Hz, ArCH2), 7,48 og 7,64 (hver 2H, d,
J 14 Hz, aromatiske protoner) og 8,20 (4H, d, J 14 Hz, aromatiske protoner).
Eksempel 53
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-( 2- p- nitrobenzyloksykarbonylamino-etyltio)- 6-[( R)- 1- etyltioetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat.
Forbindelse (e69) (600 mg) ble omdannet, via tiolen (e70), til derivatet (e71) ved anvendelse av de metoder som er beskrevet i eksempel 52. Tittelforbindelsen (e71) ble oppnådd i form av et krystallinsk faststoff (131 mg); smp. 205-206°; A k (EtOH) 319 (13 125) og 266 (21 235); Vmaks(KBr) 1775°g 1725-1700 br cm-<1>;6(DMF-d7) 1,22 (3H, t, J 7 Hz, CH3CH2), 1,41 (3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH), 2,64 (2H, q, J 7 Hz, CH2S), ca. 3,0-3,6 (8H, m, 4-CH2), 6-CH, CH3CH og SCH2CH2N), 4,17 (1H, m, 5-CH), 5,25 (2H
s, CH2Ar) , 5,33 og 5,58 (hver 1H, d, CH_2Ar) , ca. 7,65
(1H, br, NH), 7,67 og 7,82 (hver 2H, d, J 9 Hz, aromatiske protoner) og 8,27 (4H, d, J 9 Hz, aromatiske protoner).
[Funnet: C, 53,4; H, 4,8; N, 8,8 %. C28H30N4°9S2krever : C, 53,3; H, 4,8; N, 8,9 %].
Eksempel 54
( 5R, 6R)- 3-( 2- aminoetyltio)- 6-[( R)- 1- etyltioetyl]-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre.
En blanding av tioeteren (e71) (100 mg), 5 % Pd-på-
C (150 mg), 5 ml av 0,05M fosfatpuffer pH 7 og 12 ml dioksan ble rystet i en hydrogenatmosfære i 2 timer. En ytterligere mengde (100 mg) av 5 % Pd-på-C ble tilsatt, og hydrogeneiringen ble fortsatt i ytterligere 2,25 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", under vasking av puten godt med vann (30 ml), og filtratet ble inndampet i vakuum til et volum på ca. 20 ml. Den vandige løsning ble vasket med etylacetat (3 x 30 ml) og deretter konsentrert ytterligere i vakuum til et volum av ca. 15 ml. Denne løsning inneholdt tittel-zwitterion-derivatet (e72); ^maks<U>^O)298 nm.
Eksempel 55
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3- metyltio- 6-( 1- etyltioetyl)-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
En blanding av esterne (e66) og (e69) (200 mg) ble omdannet til derivatet (e73) under anvendelse av metodikken fra eksempel 17, med jodmetan som alkyleringsmiddel i trinn B. Tittelforbindelsen (e73) ble oppnådd i form av en gummi (50<mg>)<;>vmakg (CH2C12) 1780 og 1705 cm"<1>; 6(CDClg)
ca. 1,15-1,50 (3H, m, CH3CH2), 2,38 (3H, s, CH3S), 2,59 (2H, q, J 7 Hz, SCH2CH3), ca. 2,85-3,60 (4H, m, 4-CH2, 6-CH og CH3CH), 4,15 (1H, m, 5-CH), 5,22 og 5,52 (hver
1H, d, J 14 Hz, CH_2Ar) , 7,66 og 8,22 (hver 2H, d, J 9 Hz, ArCH2) [M<+>, 4 22].
Eksempel 56
p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-[ 2-( pyrro1- 1- yl) etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2-en- 2- karboksylat.
I en reaksjonssekvens lik den som er beskrevet i eksempel 28, ble esteren (e28) (500 mg) først omdannet til tiolen (e40) som ble alkylert med 1-(2-brometyl)pyrrol slik-at man fikk tittelforbindelsen (e74). Etter rensning på en silisium-dioksydkolorine under anvendelse av 50 % til 20 % petroleter/ etylacetat for eluering ble forbindelse (e74) oppnådd i form av et skum (78 mg);
<X>maks.(Et0H> 317 og 267nm'<v>maks. ^ 2C12] 3580, 1780
og 1705 cm ; <5 (CDC13) 1,36 (3H, d, J 6,5 Hz, CH3CH) ,
1,91 (1H, br, OH), 2,53 (1H, dd, J 10 og 18 Hz, 4-CH,),
— cl
2,99 (1H, dd, J 9 og 18 Hz, 4-CHb), 3,12 (2H, t, J 6,5
Hz, CH2S), 3,48 (1H, dd, J 5,5 og 9 Hz, 6-CH), 4,10
(4H, m, CHCH ■, 5-CH og CH2N), 5,19 og 5,48 (hver 1H, d,
J 14 Hz, CH2Ar), 6,13 (2H, m, pyrrol Ø-CH), 6,67 (2H,
pyrrol a-CH), 7,63 og 8,20 (hver 2H, d, J 9 Hz, ArCH2).
Eksempel 57
( 5R, 6R)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 3-[ 2-( 1- pyrrolyl)-etyltio]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre■
Fremgangsmåten fra eksempel 20 ble anvendt for omdannelse av esteren (e74) (70 mg) til zwitterionet (e75) (13 mg). Produktet ble renset ved føring gjennom en kort kolonne av Biogel P2 (5x2 cm) og frysetørking av den resulterende løs-ning. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et fast stoff;<A>maks.(H20) 300 nm'
Eksempel 58
Natriumsalt av p- nitrobenzyl ( 5R, 6R)- 3-( 2- pyrrol- l-yletyl)- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat.
Trinn A og B
Fremgangsmåten fra eksempel 32 ble anvendt for omdannelse av det kvaternære ammoniumsalt (el2) (2,8 g) til tiolen (el3), som deretter ble alkylert med 1-(2-brometyl)pyrrol.
T rinn C
Til en løsning av produktet fra trinn B i 10 ml aceton ble det tilsatt en løsning av 124 mg natriumjodid i 5.ml aceton. Den resulterende løsning, ble avkjølt, og det faste stoff som dannet seg (kvaternært ammoniumjodid) ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum og deretter kromatografert på silisiumdioksyd under anvendelse av en gradiént-eluering av CHCl^ til 30 % EtOH-CHCl^. De ønskede fraksjoner ble kombinert og inndampet i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen (e76) (196 mg); A -k (H20)
316 og 273 nm; vmaks (KBr) 1765 og 1700 cm~^; <5 (DMF-d-y) . '
1,48 (3H, d, J 6,5 Hz, CH..CH) , ca. 3,2 (1H, m, 4-CHJ ,
— —j a
3,28 (2H, m, SCH2), ca. 3,7 (211, m, 6-CH og 4-CHb) , 4,22
(2H, m, CH2N), ca. 4,55 (2H, m, 5-CH og CHCHj), 5,31 og 5,55 (hver 1H, d, J 14 Hz, CH_2Ar) 6,00 (2H, m, pyrrol (3-CH) , 6,91 (2H, m, pyrrol a-CH) , 7,80 og 8,27 (hver 2H, d, J 9 Hz, ArCH2).
Eksempel 59
Mononatriumsalt av ( 5R, 6R)- 3-( 2- pyrrol- l- yletyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksysulfonyloksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylsyre
Fremgangsmåten fra eksempel 20 ble anvendt for hydrogeno-lysering av esteren (e76) (150 mg). Kromatografi på Blogel P2 (10 x 2,5 cm) ga tittelforbindelsen { ell) (46 mg). Løsningen ble frysetørket slik at man fikk et fast stoff; Amaks (H20) 300 nm.; vmaks (KBr) 1750 og 1600 br cm"1.
Eksempel 60
p- nitrobenzyl ( 5R, 6S)- 3-[ 3-( p- nitrobenzyloksykarbonylamino) propyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Esteren (el, 500 mg, 1,119 nM) ble oppløst i 10 ml 1,4-dioksan som inneholdt 30 dråper vann. En løsning av N-bromacetamid (155 mg, l,119nM) i 1,4-dioksan ble så tilsatt, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 minutter. 50 ml kloroform ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket med 0,05 M fosfatpuffer med pH 7,0, mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk ga den rå tiol (e2) i form av en gummi; vmaks (CHCl^) 1780, 1730 og 1700 cm"1.
Den rå tiol ble oppløst i 10 ml tørt dimetylformamid og omrørt ved romtemperatur i 2 5 minutter med vannfritt kaliumkar-(155 mg, 1,119 nM) og 3-(N-p-nitrobenzyloksykarbonyl)amino-1-brompropan (355 mg; 1,119 nM). Etylacetat ble tilsatt og den organiske løsning vasket med vann, mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk slik at man fikk en blekgul olje, som ble kromatografert over silisiumdioksydgel (50 g). Eluering med 5 % etanol/kloroform ga tittelforbindelsen (e78) (155 mg) i form av et hvitt fast stoff. Dette faste stoff ble digerert i etyleter og oppsamlet ved filtrering (145 mg), smp. 164-168°C, vmaks(KBr) 3420, 1765, 1700,
1608 cm<-1;>X ITtclK , S •(<E>tOH) 320 nm ( em 13 400) og 266 nm (em 20 050); 6 (d -DMF) 1,28 (3H, d, J 6,6Hz, CH CH), 1,86 (2H, H -j
m, CH2CH2CH2), 2,99 (2H, t, SCH2), 3,24 (t, CH2NH), 3,33 (d,
4-CH2), 3,49 (1H, t, J6_g 4,3 Hz, 6-CH), 4,05 (1H, m, CH3CH), 4,24 (1H, dt, J4_59,0 Hz, J5_6 2,9 Hz, 5-CH), 5,12 (1H, d,
-OH-84,6 Hz'°-)'5'23-5'65 (4H/S+AB, 2 x CH2Ar), 7,39
(1H, bred resonans, NH), 7,68. (2H, d, Ar-protoner), 7,82 (2H, d, Ar-protoner), 8,25 (4H, d, Ar-protoner); m/e 286, 153,
136, no M<+>; (funnet: C, 53,71; H, 4,60; N, 9,07.
C27<H>28<N>4°10S krever: c'5399; H, 4,70; N, 9,33 %).
Eksempel, 61
( 5R, 6S)- 3-( 3- aminopropyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre
En løsning av esteren. (e78), 130 mg) i 1,4-dioksan (15 ml), vann (4,5 ml), etanol (1,35 ml) og 0,05 M fosfatpuffer pH 7,0 (6 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10 % palladium-på-karbon
(200 mg) i 2 timer. Suspensjonen ble så filtrert over "Celite" under vasking med 20 ml vann. Filtratet ble konsentrert til ca. 20 ml og vasket med etylacetat (3 x 25 ml). Den vandige løsning ble ytterligere konsentrert til ca. 10 ml og kromatografert.på en kolonne nav XAD-2, under eluering med vann. Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert slik at man fikk tittelforbindelsen (e79) (14,5 mg) i vandig løsning, Amaks (H20) 299 nm.
Eksempel 62
p- nitrobenzyl-( 5R, 6R)- 3-[ 3-( p- nitrobenzyloksykarbonylamino) propyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen (e80) ble fremstilt i form av et hvitt, fast stoff med 20 % utbytte ut fra esteren (e28), ved å til-passe den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60;
smp. 104-106°C (etylacetat/dietyleter) , Xmaks (EtOH). 317 nm (em 12 360) 266 nm (em.18 890); ^ maks (KBr) 3410, 1770, 1700, 1608 cm<-1>;6tI(d_-DMF) 1,31 (3H, d, J 6Hz, CH-.CH) , 1,9 (2H, m,
ni— . —j
CH2CH2CH2), 3,03 (2H, t, SCH2), 3,22 (t, CH2NH), 3,35 (d, 4-CH2),.3,6 (m, 1H, 6-CH), 3,9-4,5 (2H, m, 8-CH + 5-CH),
5,0 6 (1H, d, J 6Hz, OH), 5,2 3 (2H, S, CH2Ar), 5,44 (2H,
AB, CH2Ar), 7,4 (1H, bred resonans, NH), 7,6-8,4 (8H,
2xAB, 2xAr); m/e 555, 514, 286, 136, intet M<+>.
Eksempel 6 3
( 5R, 6R)- 3-( 3- aminopropyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7-okso- l- azabicyklo[ 3, 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre
Esteren (e80) ble hydrogenlysert som i eksempel 61 slik at man fikk (5R,6R)-3-(3-aminopropyltio)-6-[(S)-1-hydroksyetyl] -7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (e81) i 26 % utbytte i form av en vandig løsning (basert på em 8500). En prøve ble frysetørket slik at man fikk et blekgult, fluffy fastst<off,>^makc. (H20)292 nm, vmaks(KBr) 3420, 1750, 1600 (bred) cm"<1>.
Eksempel 64
p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 3-( p- nitrobenzyloksykarbonyl-metyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Diesteren (e82) (150 mg) ble fremstilt i form av et blekgult faststoff ved omsetning av esteren (el) (500 mg) med N-bromacetamid, fulgt av p-nitrobenzylbromacetat, under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60; Xmaks (Et0H) 309 nm'265 nm (Em 15 355); vmaks (KBr) 3500, 1765, 1737, 1700, 1608, 1550, 1520, 1348 cm"<!>; 6R (d^-DMF) 8,26 (d) + 7,79 (t, 8H, aromatiske protoner), 5,40 (s + q, 4H, CH2Ar protoner); 5,20 (1H, d, OH), 4,0-4,5 (s + m, 4H, CH2C02PNB + 5-CH + 8-CH), 1,27 (3H, d, CH3CH); m/e 513, 286, 168, 136, 78 intet M<+.>
Eksempel 65
ni natri nm-( 5R. 6S)- 3-( karhoksymet y1tio)- 6-[( S)- 1-hydroksyetyl]- 7- okso- l- a2abicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
75 mg av 5 % palladium-på-karbon som katalysator ble rystet med hydrogen i 30 % vandig 1,4-dioksan (10 ml) ved omgivelsestrykk og -temperatur i en halv time. En løsning av diesteren (e82) (50 mg) i 1-,4-dioksan (10 ml) ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 3,5 timer. 15 mg natriumbikarbonat ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom "Celite", mens det ble vasket godt med 30 ml vann. Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk til tilnærmet 20 ml og ble vasket: med cly.l .iceUi l (3 x 25 ml). Den vnndige løsning ble konsentrert ytterligere til ca. 10 ml og kromatografert på en kolonne av Biogel P-2, under eluering med vann. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen (e83) ble identifisert ved kromofor ved Amakg ("2°) 300.nm i UV-spektret. Disse fraksjoner ble kombinert og frysetørket slik at man fikk et blekgult, fast stoff (9 mg). Eksempel 6 6
p- nitrobenzyl-( 5R, 6R)- 3-( p- nitrobenzyloksykarbonyl-metyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat
Diesteren (e84) (179 mg) ble fremstilt som et blekgult, faststoff ved reaksjon av tiolen (e40), avledet fra esteren
(e28) (500 mg) med p-nitrobenzylbromacetat, ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60; A (EtOH)
311 nm (Em 11 120), 265 nm (Em 21 197); v ITlclK. S • (KBr) 3490, 1760 (bred), 1700, 1608, 1555, 1520, 1348 cm" , S „
(d^-DMF) 8,26 (d) og 7,78 (t, 8H, aromatiske protoner),
5,40 (4H, q 's, SH2Ar protoner), 5,03 (1H, d, OH), 3,8 -
4,5 (s + m, 4H, CH2C02PNB + 5-CH + 8-CH), 3,2-3,8 (m,
4-CH2+ 6-CH), 1,28 (3H, d, CH3CH); m/e 513, 471, 286,
227, 168, 136, intet M<+>.
Eksempel 6 7
Dinatrium-( 5R, 6R)- 3-( karboksymetyltio)- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo] 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
.Diesteren (e84) (75 mg) ble hydrogenolysert på den måte som er beskrevet i eksempel 65. Kolonnekromatografi med Biogel P-2 under eluering med vann ga tittelforbindelsen (e85) (15 mg) i vandig løsni<ng;>Amaks (<H>20) 300 nm. En prøve ble frysetørket og ga et gult, fast stoff. Eksempel 68 p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 3-[ 2-( 2- metyl- 4- nitroimidazol-1- yl) etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen (e86) (97 mg) ble fremstilt som et blekgult, fast stoff ved omsetning av tiolen (e2) , avledet fra esteren (el) (500 mg) med 1-(3-brometyl)-2-metyl-4-nitroimidazol, ved tilpassing av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 60; xmaks(EtOH) 308 nm (Em 15449), 270 nm (Em 1353<9>),<v>maks (KBr) 3420, 1770, 1700, 1605, 1540, 1520, 1345, 1333, 750, 738 cm"<1>, 6H (d^-DMF) 8,39 (1H, S, imidazol-CH), 8,25 (2H, d, aromatiske protoner), 7,81 (2H, d, aromatiske protoner), 5,44 (2H, q, CH2Ar), 5,14 (1H, d, OH), 4,43 (2H, t, CH2N), (dt, 5-CH), 2,43 (3H, s, imidazol-CH3), 1,27 (3H, d, CH.CH),. m/e 330,084<6>(<C.>,<H>,.<N>„<Or>krever 330,0852), 286, 187,
—-i, ± b ± 4 z b
128, 44, intet M .
Eksempel 69
( 5R, 6S)- 3-[ 2-( 2- metyl- 4- amino- imidazol- l- yl) etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre.
Hydrogenolyse av esteren (e86) (70 mg) ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 61 ga en vandig løsning som inneholdt (5R,6S)-3-[2-(2-metyl-4-amino-imidazol-l-yl)etyltio] -6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (87). En prøve ble frysetørket og ga et hvitt, fluffy fast stoff; Amaks (H2°) 298 nm'vmaks (KBr) 3400, 1750, 1665, 1590, 1400 cm-<1>.
Eksempel 70
p- nitrobenzyl-( 5R, 6R)- 3-[ 2-( 2- metyl- 4- nitroimidazol- l- yl)-etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 20] hept-2- en- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen (e88) (85 mg) ble. fremstilt som et hvitt, fast stoff ved omsetning av tiolen (e40), avledet fra esteren (e28) (500 mg) med 1-(3-brometyl)-2-metyl-4-nitroimidazol, under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60; Amakg (EtOH) 308 nm (em 11 961), 275 nm, v maks (CHBr2) 3400, 1775, 1698, 1605, 1563, 1540, 1515, 1320, 743 cm"1; 6 (d^-DMF) 8,39 (1H, S, imidazol CH), 8,27 (2H, d, aromatiske protoner), 7,81 (2H, S, aromatiske protoner), 5,45 (211, q, CH2Ar protoner), 4,45 (2H, t, CH2N) , 2,44 (311, St imidazol CI|3), 1,30 (311, d, CH-jCH) . Eksempel 71 ( 5R, 6R)- 3-[ 2-( 2- mety1- 4- amino- imidazo1- 1- yl) etyltio]-6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre
Hydrogenolyse av esteren (e88) (60 mg) ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 61 ga en vandig løsning som inneholdt tittelforbindelsen (e89); Amaks(H20) 297 nm; Vmaks(KBr) 3400'1750, 1665, 1595, 1400 cm~<l>.
Eksempel 72
p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 3-[ 2-( 2- metyl- 5- nitroimidazol- l- yl)-etyltio]- 6-[( S)- j- hydroksyetyl]- 7- okso- l- åzabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat
p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-metyl-5-nitroimidazol-l-yl)-etyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (e90) (40 mg) ble oppnådd i form av et hvitt, fast stoff ved omsetning av tiolen (e2) avledet fra esteren (el) (250 mg) med 1-(3-brometyl)-2-metyl-5-nitroimidazol, under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60; Amaks(EtOH) 312 nm (cm 17925), 268 nm (em
12885),maks>(KBr) 3420, 1775, 1700, 1608, 1520, 1332, 1350, 1365, 742 cm<-1>; 6R (d^-DMF) 8,25 (2H, d, aromatiske protoner), 8,01 (1H, s, imidazol (CH), 7,80 (2H, d, aromatiske protoner), 5,44 (2H, q, CH2Ar), 5,19 (1H, d, OH), 4,68 (2H, t, CH2N), 4,2 (2H, dt + m, 5-CH + 8-CH), 2,52 (3H, s, imidazol CHO, 1,28 (3H, d, CH3CH) .
Eksempel 7 3
( 5R, 6S)- 3-[ 2-( 2- metyl- 5- amino- imidazol- l- yl) etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen (e91) ble oppnådd i vandig løsning ved hydrogenolyse av esteren (e90) (30 mg). Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 61 ble fulgt, med den unntagelse at hydrogenolyse-tiden ble utvidet til 3 timer. En prøve ble frysetørket og ga et hvitt, fluffy faststoff; X mak, s. (H2 o0) 297 nm, v mak. s. (KBr) 3400, 1750, 1600, 1390 cm"<1>, Eksempel 74 p- nitrobenzyl-( 5R, 6R)- 3-[ 2-( 2- metyl- 5- nitroimidazol-l- yl) etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen (e92) (77 mg) ble fremstilt ved opp-hetning av tiolen (e40) som var avledet fra esteren (e28)
(227 mg) med 1-(3-brometyl)-2-metyl-5-nitroimidazol, ved tilpassing av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 60;
Xmaks (Et0H) 310 <em 17677), 266 nm (em 12969), ^maks(KBr) 3400, 1770, 1700, 1608, 1520, 740 cm"1, 6 (CDCl-j) 8,18
(2H, d, aromatiske protoner), 7,93 (1H, S, imidazol CH),
7,63 (2H, d, aromatiske protoner), 5,34 (2H, q, CH^Ar), 4,51 (2H, t, CH2N), 4,0-4,4 (m, 2H, 5-CH + 8-CH), 2,9-3,8
(5H, m, SCH2 + 6-CH + 4-CH2), 2,62 (1H, bred resonans,
OH), 2,49 (3H, S, imidazol CH-j) , 1,38 (3H, d, CH3CH).
Eksempel 75
( 5R, 6R)- 3-[ 2-( 2- metyl- 5- aminoimidazol- l- yl) etyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2 - karboksylsyre
.Tittelforbindelsen (e93) ble fremstilt ved hydrogenolyse av esteren (e92) (30 mg), ved at man fulgte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 61, med den unntagelse at hydro-generingstiden ble utvidet til 4 timer. Frysetørking ga et hvitt, fast stoff; ^ maks (H20) 293 nm, vmaks (KBr) 3400, 1750, 1600, 1390 cm"<1>. Eksempel 76
p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 3-[( 2- p- nitrobenzyloksykarbonyl-aminotiazol- 4- yl) metyltio3- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
-Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60, ga omsetning av tiolen (e2) som var avledet fra esteren (el) (250 mg) med mellomproduktet (e95), etter kromatografering på silisiumdioksydgelkolonne p-nitrobenzyl (5R,6S)-3-[(2-p-nitrobenzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)metyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (e94) (70 mg) i form av et hvitt faststoff; Amgks (EtOH) 319 nm (cm 12286), 263 nm (im 25630), vmaks-(KBr)
3440, 1770, 1730, 1700, 1610, 1550,..1520, 1350 , 1335 cm-<1>,
6tø(d^-DMF) 7,7-8,4 (8H, m, aromatiske protoner), 7,13 (1H,
s, tiazol CH/, 5,1-5,7 (s + q + bred d, 2 x CH^Ar +
OH, 5H), 4,0-4,4 (4H, s + m, SCH2+ 5-CH + 8-CH), 3,2-
3,9 (m, 4-CH2+ 6-CH/, 1,28 (3H, d, CH3CH).
Eksempel 77
p- nitrobenzyl-( 5R, 6R)- 3-[ 2- p- nitrobenzyloksykarbonyl-amin6tiazol- 5- yl) metyltio]- 6-[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l-azabicyklo [ 3 . 2 . 0 ] hept- 2- en- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen (e96) (95 mg) ble fremstilt i form
av et hvitt, fast stoff ved omsetning av. esteren (e28) (250 mg) med N-bromacetamid, fulgt av mellomprodukt (e95), under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60;
<>>maks>(EtOH) 316 nm (em 13 729), 264 nm (em 27 411), vmaks (KBr) 3400 (bred), 3390 (skarp), 3080, 3110, 1770, 1730, 1695, 1608, 1550, 1345, 1330 cm<-1>, 6U (d_,-DMF) 7,7-8,4 (8H,
m, aromatiske protoner), 7,15 (1H, s,tiazol-CH), 5,2-5,6
(4H, s + q, CH2Ar protoner), 4,0-4,4 (s + m, 4H, SCH_2 +
5-CH + 8-CH), 1,32 (3H, d, CH3CH).
Eksempel 78
( 5R, 6R)- 3-[( 2- aminotiazol- 4- yl) metyltio]- 6-[( S)- 1-hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre
Esteren (e96) (60 mg) ble hydrogenolysert, som angitt i eksempel 61, slik at man fikk (5R,6R)-3-[(2-aminotiazol-4-yl) metyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylsyre (e97) (22 mg basert på em 8500 ved Amaks. 297 nm i UV-spektret) i form av en vandig løsning. Et hvitt, fluffy faststoff ble oppnådd ved frysetørking; A maks. (II 0) 261 nm, 297 nm, v . (KBr) 3400, 1750 , 1590 cm"<1.>2. maKs • Eksempel 79
p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 3-[ 2- fenyltiazol- 4- yl) metyltio]-6-
[( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- 2n- 2-karboksylat
p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[(2-fenyltiazol-4-yl)metyltio]-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (e98) (148 mg) ble fremstilt i form av et blekgult faststoff ved omsetning av tiolen (e2) som var avledet fra esteren (el) (500 mg) med 2-fenyl-4-jodmetyltiazol,
ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60; ■3A 5m0a0k, s 176(E8t, OH16) 9829, 0 1n6m 08, (cm 154263 , 015951)9; , ^1m3a4k8s , 13(K3B2 rc)m"1;
6H (6 y-DMF) 7,4-8,4 (10H, m, p-nitrobenzylprotoner + fenyl-protoner + tiazol-CH), 5,44 (2H, q, CH2Ar), 5,19 (1H, d, OH, forsvinner på D20), 4,42 (2H,s,SCH2), 4,0-4,4 (2H, m, 5-CH + 8-CH), 3,5 (3H, m, 4-CH2+ 6-CH), 1,29 (3H, d, CH^CH) ; m/e 537 (relativ intensitet) (1 %), 491 (10), 451 (10), 286 (30), 207 (55), 175 (100), 136 (20). Eksempel 80
p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3-[( 2- fenyltiazol- 4- yl) metyltio] - 6 - [ ( S)- 1- hydroksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat Tittelforbindelsen (e99) (198 mg) ble oppnådd i form av et hvitt, faststoff ved omsetning av tiolen (e40), avledet fra esteren (e28) (500 mg) med 2-fenyl-4-jodmetyltiazol, ved tilpassing av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 60; \ maks (EtOH) 300 nm (em 21 622); v 'k (KBr) 3430, 3110, 1776, 1695, 1608, 1550, 1520, 1348, 1328 cm<-1>;
6H (6^-DMF) 7,4-8/3 (10 H, m, p-nitrobenzylprotoner + fenyl-protoner + tiazol-CH) , 5,43 (2H,. q, CH2Ar), 5,10 (1H, d, OH, forsvinner på D20), 4,47 (2H, s, SCH2), 3,9-4,4 (2H, m, 5-CH
+ 8-CH) , 3,5-3,9 (3H, m, 4-CH2+6-CH), 1, 33 (3H,d,CH_3CH) , m/e (relativ intensitet) 451 (4 %), 418 (2), 286(50), 207(100), 174 (95), 104 (55) , 71 (72) . Eksempel 81
( 5R, 6R)- 3-[( 2- fenyltiazol- 4- yl) metyltio]- 6-[( S)- l-hydrbksyetyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3- karboksylsyre
Esteren (e99) (90 mg) ble hydrogenolysert som angitt i eksempel 61, slik at man fikk tittelforbindelsen (elOO) (19 mg) basert på em 17 000 ved Amaks 297 nm i UV-spektret) i form av en vandig løsning. Et hvitt, fluffy faststoff ble oppnådd ved frysetørking; A maks (<H>20) 297 nm,Vmakg (KBr) 3400, 1740, 1600 cm<-1>.
Eksempel 82
p- nitrobenzyl-( 5R)- 3-( etyltio)- 6- Z- etyliden-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-etyltio-6-[(S)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (e7) (237 mg; 0,60 mM) ble oppløst i 40 ml tørt tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. Trifenylfosfin (634 mg; 2,42mM) ble tilsatt under røring, fulgt av en løsning av dietylazodikarboksylat (421 mg; 2,42mM) i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Løsningen fikk så nå romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 20 minutter. Løs-ningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og inndampningsresten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med et ytterligere volum vann, mettet nat-riumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk ga det rå etyliden i form av en orangefarvet olje. Denne olje ble oppløst i minst mulig etylacetat/heksan (1:1) og ble kromatografert over silisiumdioksydgel (20 mg), under eluering med en gradient av 50-75 % etylacetat/heksan. Tittelforbindelsen, dvs. etylidenderivatet (elOl) ble'oppnådd i form av en blekgul olje (185 mg). Triturering med dietyleter/heksan ga et blekgult faststoff (130 mg), vmaks. (CHBr^) 1755, 1700, 1605 cm"1. Eksempel 83 p- nitrobenzyl( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6- etyl- 7- okso- l-azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ( e! 02) og p-nitrobehzyl( 5R, 6S)- 3- etyltio- 6- etyl- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ( e! 03).
En løsning av etylidenet (elOl) (127 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til -10°C. Til denne omrørte løs-ning ble det tilsatt en løsning av 52 mg natriumborhydrid i 2 ml av 0,05 M fosfatpuffer pH 7,0. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå 5°C, og røringen ble fortsatt ved denne temperatur i 1 time. 50 ml etylacetat ble tilsatt, og den organiske løsning ble vasket med vann, mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk ga råproduktet i form av en blekgul olje. Kromatografering med silisiumdioksydgelkolonne og eluering med 1:1 heksan/etylacetat ga en blanding av p-nitrobenzyl(5R,6R)-3-etyltio-6-etyl-7-okso-l-azabicyklo t3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (el02) og p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-etyltio-6-etyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0] hept-2-en-2-karboksylat (el03) (forholdet 5:1 ved HPLC) i form av en farveløs olje (14 mg). Krystallisasjon ut fra eter/heksan ga et hvitt faststoff, smp. 108-115°C,
Amaks. (EtOH) 322 nm, 267 nm, vmaks. (CHBr3) 1775, 1700 , 1605, 1550"<1>, 6H(CDC13) 1,06 (3H, t, CH3CH2CH), 1,32 (3H,t,CH3CH2S), 1, 85 (2H,m,CH3CH2CH) , 2,85 ( 2II., q, SCH2) , 2,7-3,3(3H, m, 4-CH2+6-CH) , ■ 3 , 97 (lH,dt, 5-CH) , 5,37 ( 2H , q, CH-jAr) , 7,65(2H, d,aromatiske protoner), 8,21(2H,d,aromatiske protoner), m/e (relativ intensitet) 376, 1098 (32%; C^H^N^S krever 376,1091), 347(2), 306(100), 273(20), 255(10), 170(20), 136 (35), 126 (40) .
Eksempel 84
Natrium( 5R, 6R)- 3- etyltio- 6- etyl- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
15 mg av 5 % palladium på karbon som katalysator ble rystet med hydrogen i 5 ml av 30 % vandig 1,4-dioksån ved om
givelsestrykk og -temperatur i 20 minutter. En løsning av esteren (el02) (10 mg) i 1,4-dioksan (5 ml) ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 3,5 timer. 3 mg natriumbikarbonat ble tilsatt, og suspensjonen ble filtrert gjennom "Celite" under grundig vasking med 25 ml vann. Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk til tilnærmet 15 ml og vasket med etylacetat (3 x 25 ml). Den vandige løsning ble ytterligere konsentrert til ca. 10 ml<p>g kolonnekromatografert over Biogel P-2, under eluering med vann. Fraksjoner som inneholdt natrium-(5R,6R)-3-etyltio-6-etyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (el04) ble identifisert med kromofor ved Amaks(<H>2<0>)
300 nm i UV-spektret og kombinert (1,6 mg' basert på
em 8000).
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
og salter og estere derav, hvor R er et hydrogenatom eller en gruppe utvalgt blant OH, OSO^ H eller et salt eller en C1 _4 -alkylester derav, OR2, SR <3> , OCOR2, OC02 R <3> eller OCONHR <3> , hvor R <2> er en C^ _galkylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe, og R <3> er en C^ _g-alkylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe eller en eventuelt substituert fenylgruppe; på den betingelse at hvis R <1> er OSO^ H eller et salt eller en C^ _4~ alkylester derav, så er C-6- og C-5-hydrogen-atomene cis.
karakterisert ved omsetning av en spaltbar ester av en forbindelse av formel II:
hvor R <11> er en metyl- eller etylgruppe; med en kilde for hypohalogensyre, og eventuelt deretter:
I) å omdanne en spaltbar ester til en fri syre eller et salt,
II) å omdanne en spaltbar ester til en annen slags,
spaltbar ester,
under den forutsetning at hvis R <11> er en etylgruppe, må R <1> være OSO^ H eller et salt eller en C^_4~alkylester derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som hypohalogensyre anvendes hypobromsyre.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakte risert ved at det som kilde for hypobromsyre anvendes N-bromacetamid.
Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I) i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VIII):
og farmasøytisk akseptable salter og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor R <1> er som definert i krav 1 med unntagelse av at et eventuelt sulfatsalt må være farmasøytisk akseptabelt, og R 20 er C1 _6~ alkyl, C3 _g-alkenyl hvor dobbeltbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, C3 _g-alkynyl hvor trippelbindingen ikke er til stede på det karbonatom som er nærliggende til svovelatomet, aralkyl, C,_,-alkanoyl, aralkanoyl, aryloksyalkanoyl eller arylkarbonyl, idet hvilke som helst av slike R 20-grupper eventuelt er substituert; under den forutsetning at hvis R er OSO^ H eller.et farmasøytisk akseptabelt salt eller en C^_4-alkylester derav, er C-5- og C-6-protonene cis, karakterisert ved å omsette en spaltbar ester av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (IX):
hvor X er en uttredende gruppe, i nærvær av en syreakseptor; og deretter:
I) å omdanne en eventuell spaltbar estergruppe som ikke er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar estergruppe;
II) eventuelt å omdanne en eventuell spaltbar estergruppe som er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en annerledes in-vivo-hydrolyserbar estergruppe.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor X er et klor- eller jodatom.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 5 eller 6, karakterisert ved at det som syreakseptor anvendes et karbonat eller bikarbonat.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (X):
og farmasøytisk akseptable salter og in-vivo-hydrolyserbare 1 21 estere derav, hvor R er som definert i krav 1, og R er et hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion 21
eller en slik gruppe at C02R er en estergruppe.. karakterisert ved å omsette en spaltbar ester av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (XI):
i nærvær av en syreakseptor; og deretter:
I) å omdanne en eventuell spaltbar estergruppe som ikke er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar estergruppe;
II) eventuelt å omdanne en eventuell spaltbar estergruppe som er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en annerledes in-vivo-hydrolyserbar estergruppe.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat, karakterisert ved å bringe i forbindelse med hverandre en forbindelse av formel (I) i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester, eller en forbindelse av formel (VIII) eller (X), med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at den også omfatter et penicillin eller cefalosporin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7927901 | 1979-08-10 | ||
| GB8012724 | 1980-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802377L true NO802377L (no) | 1981-02-11 |
Family
ID=26272503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802377A NO802377L (no) | 1979-08-10 | 1980-08-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle karbapenemderivater. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473578A (no) |
| EP (2) | EP0055990B1 (no) |
| AU (1) | AU6119680A (no) |
| CA (1) | CA1175841A (no) |
| DE (1) | DE3070269D1 (no) |
| DK (1) | DK344080A (no) |
| ES (2) | ES8106308A1 (no) |
| FI (1) | FI802446A (no) |
| GR (1) | GR69935B (no) |
| IL (1) | IL60758A0 (no) |
| NO (1) | NO802377L (no) |
| NZ (1) | NZ194584A (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072121A1 (en) * | 1981-08-08 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| EP0079167A1 (en) * | 1981-11-09 | 1983-05-18 | Beecham Group Plc | A carbapenem compound, preparation and use |
| EP0079244B1 (en) * | 1981-11-10 | 1986-12-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Pluracidomycin b,c, and d and analogs thereof, their production and a microorganism for use therein |
| US4556517A (en) * | 1981-12-29 | 1985-12-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbapenem derivatives |
| EP0091576B1 (en) * | 1982-03-26 | 1987-07-29 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4710568A (en) * | 1982-04-09 | 1987-12-01 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4665170A (en) * | 1982-06-18 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4640799A (en) * | 1982-06-18 | 1987-02-03 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
| EP0137403A3 (en) * | 1983-09-28 | 1987-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbapenems, their production and use |
| US4698339A (en) * | 1983-09-28 | 1987-10-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbapenems, their production and use |
| ZA848416B (en) * | 1983-11-10 | 1986-06-25 | Dow Chemical Co | Fluorophenoxy compounds,herbicidal compositions and methods |
| US4717728A (en) * | 1983-11-21 | 1988-01-05 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1531141A (en) * | 1976-08-17 | 1978-11-01 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotics |
| NL7802826A (nl) * | 1977-04-08 | 1978-10-10 | Merck & Co Inc | Thienamycinederivaat, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede farmaceutische preparaten. |
| US4235917A (en) * | 1977-05-05 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin |
| DE2861413D1 (en) * | 1977-10-13 | 1982-01-28 | Sanraku Ocean Co | Thienamycin related antibiotics ps-6 and ps-7, process for their production and compositions containing them |
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| US4347368A (en) * | 1977-10-19 | 1982-08-31 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4347367A (en) * | 1977-10-19 | 1982-08-31 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| EP0003740B1 (en) * | 1978-01-19 | 1982-01-27 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0004132A1 (en) * | 1978-03-04 | 1979-09-19 | Beecham Group Plc | Esters of beta-lactam antibiotics, a process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as antibacterial agents |
| US4203902A (en) * | 1978-04-21 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0005348B1 (en) * | 1978-05-06 | 1982-09-22 | Beecham Group Plc | Carbapenem derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0005349A1 (en) * | 1978-05-06 | 1979-11-14 | Beecham Group Plc | Alkylcarbapenems, their preparation, use in pharmaceutical compositions and intermediates |
| EP0007753B1 (en) * | 1978-08-02 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0008888B1 (en) * | 1978-08-23 | 1983-09-21 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2961882D1 (en) * | 1978-08-25 | 1982-03-04 | Beecham Group Plc | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation |
| EP0008885B1 (en) * | 1978-09-09 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| EP0011173B1 (en) * | 1978-11-01 | 1983-05-11 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Process for producing antibiotic beta-lactam compounds |
| DK165280A (da) * | 1979-04-19 | 1980-10-20 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
-
1980
- 1980-08-04 EP EP82100683A patent/EP0055990B1/en not_active Expired
- 1980-08-04 DE DE8080302659T patent/DE3070269D1/de not_active Expired
- 1980-08-04 EP EP80302659A patent/EP0024832B1/en not_active Expired
- 1980-08-05 IL IL60758A patent/IL60758A0/xx unknown
- 1980-08-05 FI FI802446A patent/FI802446A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-07 GR GR62627A patent/GR69935B/el unknown
- 1980-08-08 ES ES494136A patent/ES8106308A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 CA CA000357846A patent/CA1175841A/en not_active Expired
- 1980-08-08 AU AU61196/80A patent/AU6119680A/en not_active Abandoned
- 1980-08-08 NO NO802377A patent/NO802377L/no unknown
- 1980-08-08 DK DK344080A patent/DK344080A/da unknown
- 1980-08-11 NZ NZ194584A patent/NZ194584A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-26 ES ES499856A patent/ES8202010A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-07-29 US US06/403,076 patent/US4473578A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3070269D1 (en) | 1985-04-18 |
| EP0055990B1 (en) | 1986-06-11 |
| ES499856A0 (es) | 1982-01-16 |
| NZ194584A (en) | 1983-05-31 |
| EP0024832B1 (en) | 1985-03-13 |
| IL60758A0 (en) | 1980-10-26 |
| ES494136A0 (es) | 1981-08-01 |
| EP0055990A1 (en) | 1982-07-14 |
| ES8202010A1 (es) | 1982-01-16 |
| EP0024832A1 (en) | 1981-03-11 |
| AU6119680A (en) | 1981-02-12 |
| GR69935B (no) | 1982-07-21 |
| US4473578A (en) | 1984-09-25 |
| FI802446A (fi) | 1981-02-11 |
| ES8106308A1 (es) | 1981-08-01 |
| CA1175841A (en) | 1984-10-09 |
| DK344080A (da) | 1981-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO802377L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle karbapenemderivater. | |
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| AU682510B2 (en) | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives | |
| JPH05294970A (ja) | ピロリジルチオカルバペネム誘導体 | |
| US4278686A (en) | Carbapenum derivatives, a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions and intermediates | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
| CA1125292A (en) | Alkylcarbopenems, their preparation, use in pharmaceutical compositions and intermediates | |
| EP0061231A1 (en) | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives | |
| IE45559B1 (en) | Lactam antibiotics | |
| US4438036A (en) | β-Lactam antibiotics their preparation and their use | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| JPS63310888A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| GB2105329A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents | |
| CA1178278A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS, THEIR PREPARATION AND USE | |
| JPH0310627B2 (no) | ||
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| NO841441L (no) | Benzotienylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| HU208013B (en) | Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4455314A (en) | Penicillin derivatives | |
| JPH0254356B2 (no) | ||
| JPH0352466B2 (no) | ||
| AP199A (en) | Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins. | |
| EP0059554A2 (en) | Beta-lactam antibiotics, a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |