NO801930L - Aminobenzoesyrederivater for anvendelse som mellomprodukter - Google Patents

Aminobenzoesyrederivater for anvendelse som mellomprodukter

Info

Publication number
NO801930L
NO801930L NO801930A NO801930A NO801930L NO 801930 L NO801930 L NO 801930L NO 801930 A NO801930 A NO 801930A NO 801930 A NO801930 A NO 801930A NO 801930 L NO801930 L NO 801930L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
bromo
group
ethyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO801930A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Noll
Johannes Keck
Helmut Pieper
Gerd Krueger
Helmut Ballhause
Eckhart Bauer
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO801930L publication Critical patent/NO801930L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye aminobenzoesyrederivater med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. De nye aminobenzoesyrederivater kan anvendes som legemidler og også som mellomprodukter for fremstilling av nye antiinflammatoriske forbindelser .
De nye aminobenzoesyrederivater og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en sekretolytisk og/eller hostestillende, særlig en anti-sårvirkning og en hemmende virkning på mavesaftsekresjonen. Videre er de verdifulle mellomprodukter for fremstilling av antiflogistisk aktive forbindelser. Disse får man ved omsetning av et antiflogistikum, som inneholder en karboksylgruppe, med en forbindelse med den ovenstående generelle formel I.
I den ovenstående generelle formel I betyr
et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
1*2 og R^, som kan være like eller forskjellige, lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en fenylgruppe eller en dialkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, pyridyl- eller cykloalkylgrupper med 5 til 7 karbonatomer, eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom, en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-. morfolino-, N-arylpiperazino- eller N-alkylpiperazinogruppe, hvor alkylgruppen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller
en av restene R^ eller R^ også et hydrogenatom,
A en cykloalkylengruppe med 5 til 7 karbonatomer, en lineær alkylengruppe med 2 til 10 karbonatomer som kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer, med 1 eller 2 karbalkoksygrupper med ialt hver
2 til 4 karbonatomer, med 1 eller 2 fenylgrupper, med
1 til 4 hydroksygrupper og/eller med en gruppe med formelen
hvor R^, R2og R^er som ovenfor angitt, eller kan være avbrutt med et oksygen- eller svovelatom, med en sulfoksyd-, sulfonyl-, benzen-, cykloheksan-, pyridin-, piperazino-eller iminogruppe, hvor iminogruppen kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en fenyl-eller fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, X et oksygenatom eller en iminogruppe, og Y en hydroksy- eller aminogruppe, et klor-, brom- eller jod atom, en rest med formelen
hvor R^, R^og R^er som ovnenfor angitt, og Z betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, eller sammen med karbonatomene i a- og 3-stilling i resten A, hvis disse inneholder minst 3 karbonatomer, en oksiranylgruppe eller en 1,3- dioksolanylgruppe med formelen
hvor R^og R,., som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer eller fenylgrupper.
Blant de betydninger som er nevnt ved definisjonen av restene R^til R,., A og X, kommer således i betraktning for gruppen
betydningene metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, tert.butylamino-, n-pentylamino-, n-heksylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, . diisopropylamino-, di-n-butylamino-, di-n-pentylamino-, di-n-heksylamino-, etylmetylamino-, etylpropyl-amino-, etylbutylamino-, propy1-isopropylamino-, propyl-butylamino-, metyl-cyklopentylamino-, metyl-cykloheksylamino-, metyl-cykloheptylamino-, etyl-cyklopentylamino-, etyl-cykloheksylamino-, etyl-cykloheptylamino-, propy1-cyklopentylamino-, propy1-cykloheksylamino-, propyl-cykloheptylamino-, cyklopentylamino-, cykloheksylamino-, cykloheptylamino-, dicyklo-heksylamino-, benzylamino-, metylbenzylamino-, etyl-benzylamino-, cykloheksyl-benzylamino-, dibenzylamino-, fenyletylamino-, metylfenyletylamino-, ety1-fenyletylamino-, propyl-fenyletylamino-, fenylpropylamino-, fenylamino-, metyl-fenylamino-, ety1-fenylamino-, 2-(dimetylamino)-etylamino-, 2-(dietylamino)-etylamino-, 2-(dipropylamino)-etylamino-, 3-(dimetylamino)-propylamino-, 3-(dipropylamino)-propylamino-, N-mety1-2-(dimetylamino) -etylamino-, N-etyl-2-(dietylamino)-etylamino-, pyridylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, morfolino-, N-metyl-piperazino-, N-etylpiperazino-, N-propyl-piperazino-, N-isopropyl-piperazino- eller N-fenyl-piperazinogruppe,
for A betydningene 1,2-cyklopentylen-, 1,3-cyklopentylen-, 1,2-cykloheksylen-, 1,3-cykloheksylen-, 1,4-cykloheksylen-, 1.2- cykloheptylen-, 1,3-cykloheptylen-, 1,4-cykloheptylen-, etylen-, n-propylen-, n-butylen-, n-pentylen-, n-heksylen-, n-heptylen-, n-oktylen-, n-nonylen-, n-decylen-, 1-metyletylen-, 2-metyl-etylen-, 1,2-dimetyl-etylen-, 1-metyl-propylen-, 2-metyl-propylen-, 3-metyl-propylen-, 1,2-dimetyl-propylen-, 1.3- dimetyl-propylen-, 2-metyl-2-propyl-propylen-, 1-metyl-butylén-, 1-metyl-pentylen-, 1-metoksykarbonyl-etylen-, 2-metoksy-karbonyl-etylen-, 1-etoksykarbonyl-etylen-, 2-etoksykarbonyl-etylen-, 1,2-dietoksykarbonyl-etylen-, 1-etoksykarbonyl-propylen-, 2-etoksykarbonyl-propylen-, 3-etoksykarbonyl-propylen-, 1- propoksykarbonyl-etylen-, 2-propoksykarbonyl-etylen-, 2- hydroksy-propylen-, 2-hydroksy-butylen-, 3-hydroksy-butylen-, 2,3-dihydroksybutylen-, 2-hydroksy-pentylen-, 2,3,4-trihydroksy-
pentylen-, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahydroksy-n-heksylen-, 1-hydroksymetyl-etylen-, 2-hydroksymetyl-etylen-, 2-[4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyloksymetyl]-etylen-, 2-f4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksyl-etylaminoinetyl) -benzoyloksymetyl] -etylen- , dietylenoksyd-, dietylensulfid-, dietylensulfoksyd-, dietylen-sulfonyl-, N,N-dietylenamino-, N,N-dietylen-metylamino-, N,N-dietylen-etylamino-, N,N-dietylen-propylamino-, N,N-dietylen-isopropylamino-, N,N-dietylen-butylamino-, N,N-dietylen-tert.butylamino-, N,N-dietylen-heksylamino-, N,N-dietylen-fenylamino-, N,N-dietylen-benzylamino-, N,N-dietylen-fenylpropylamino-, etylen-propylenoksyd-, N-etylen-N-propylen-metylamino-, N-etylen-N-butylen-etylamino-, pyridin-bis-metylen-, cykloheksan-bis-metylen-, xylylen-, N,N'-dietylen-piperazino-eller N-etylen-N'-propylen-piperazinogruppe,
for R. og R5 , betydningene hydrogenatom, metyl-, etyl-, propy1-, isopropyl- eller fenylgruppe, og
for X, betydningene oksygenatom eller iminogruppe.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er
de hvor
R^ betyr et klor- eller bromatom,
R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, cykloalkylgrupper med 5 til 7 karbonatomer, benzyl-, 2-dietylaminoetyl- eller
pyridylgrupper, eller R2og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, morfolino- eller N-metyl-piperazinogruppe, eller
en av restene R2eller R^betyr et hydrogenatom,
A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 10
karbonatomer som kan være substituert med 1 til 4 hydroksygrupper og/eller med 1 eller 2 alkoksykarbonylgrupper med ialt hver 2 eller 3 karbonatomer, en med 1 eller 2 fenylgrupper substituert etylengruppe, en cykloheksylen-, pyridin-2,6-bis-metylen-, cykloheksan-1,4-bis-metylen- eller p-xylylengruppe eller en lineær alkylengruppe med 4 til 6 karbonatomer som mellom C-atomene 2 og 3 eller 3 og 4 er avbrutt med et oksygen-eller svovelatom, med en sulfoksyd-, sulfonyl-, amino-, fenylamino-, benzylamino-, piperazino-eller en alkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer,
X betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, og
Y betyr en hydroksy- eller aminogruppe, et klor- eller bromatom, en rest med formelen hvor R^, R_ og R^har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, eller sammen med karbonatomene i a- og 3-stilling i resten A, hvis denne inneholder minst 3 karbonatomer, danner en oksiranylgruppe eller en 1,3-dioksolanylgruppe med formelen
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Verdifulle farmakologiske egenskaper oppvises særlig
av de forbindelser med den generelle formel I hvor Y betyr en hydroksy- eller aminogruppe eller en rest med formelen
Aminobenzoesyrederivater med den generelle formel I med særlig verdifulle farmakologiske egenskaper er de hvor R^betyr et bromatom,
R2betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,
R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, eller R2°9R3sammen med det mellomliggende nitrogenatom
betyr en pyrrolidino- eller heksametylenirainogruppe,
A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 9
karbonatomer som kan være substituert med 1 til 4 hydroksyl-grupper og/eller med 1 eller 2 alkoksykarbonylgrupper med
ialt hver 2 eller 3 karbonatomer, en cykloheksylengruppe eller en lineær alkylengruppe med 4 karbonatomer, som mellom C-atomene 2 og 3 er avbrutt av et oksygenatom, en amino-eller metylaminogruppe,
X betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, og
Y betyr en hydroksygruppe eller en rest med formelen
hvor R-^, R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med den generelle formel I ved følgende fremgangsmåter: Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R^, R2og R^ er som innledningsvis angitt, eller salter eller reaktive derivater derav, med en. forbindelse med den generelle formel
hvor A, X og Y er som innledningsvis angitt, eller gruppen HX sammen med karbonatomene i a- og (3-stillingen i resten A danner en oksiranylgruppe, eller reaktive derivater derav.
Omsetningen omfatter således acylering av en forbindelse
med den generelle formel III med en karboksylsyre med den generelle formel II eller med funksjonelle derivater derav, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel, omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel II med et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel III eller alkylering av et salt av en
karboksylsyre med den generelle formel II med et tilsvarende funksjonelt derivat av en forbindelse med den generelle formel III.
Som funksjonelle derivater av en karboksylsyre med den generelle formel II kommer f.eks. i betraktning dennes alkyl-, aryl- eller aralkylestere så som metyl-, etyl-, fenyl- eller benzylesteren, dens imidazolider, dens syrehalogenider så som syrekloridet eller syrebromidet, dens anhydrider, dens blandede anhydrider med alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller karbonsyreestere, f.eks. eddiksyre, propionsyre eller karbonsyreetylesteren, dens acyloksytrifenylfosfonium-salter, dens N-acyloksyimid eller, hvis aminogruppen står i 2-stilling, også dens isatosyreanhydrider; som reaktive derivater av en forbindelse med den generelle formel III
kommer i betraktning dens fosfazoderivater, hvis HX betyr en aminogruppe, og hvis HX betyr en hydroksygruppe, dens epoksyder, halogenider så som klorid, bromid eller jodid,
dens sulfonsyreestere så som av metansulfonsyre eller p-toluen-sulfonsyre eller dens estere med alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer så som av eddiksyre, propionsyre eller benzoesyre; og som salter av en karboksylsyre med den generelle formel II kommer i betraktning dens alkali- og jordalkalimetallsalter så som natrium-, kalium- eller kalsiumsaltet eller, dens sølvsalt.
Som vanntUtrekkende og/eller syreaktiverende midler
kommer f.eks. i betraktning en klormaursyreester så som klor-maursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyl-diimidazol, N,N<1->tiony1-diimidazol eller bortrifluorid-eterat.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, eter, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dimetylformamid eller metanol, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat eller en tertiær organisk base så r.om trietylamin eller pyridin, som samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel ved temperaturer mellom
-25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Et eventuelt in situ dannet funksjonelt derivat av en forbindelse med de
generelle formler II og III behøver ikke å isoleres, og videre kan omsetningen også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller i nærvær av en reaksjonsakselerator så som natriumhydrid eller 4-dimetylaminopyridin. Videre kan under omsetningen dannet vann fjernes ved azeotropisk destillasjon,
f.eks. ved.oppvarmning med toluen på en vannutskiller,
eventuelt i nærvær av et tørremiddel så som magnesiumsulfat eller molekylsikt.
Særlig fordelaktig har det imidlertid vist seg å foreta omsetningen med et alkalisalt av en karboksylsyre med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III hvor HX betyr et klor- eller bromatom, i nærvær av en reaksjonsakselerator så som alkalijodid, f.eks. natrium- eller kaliumjodid, eller i nærvær av en faseoverføringskatalysator så som en såkalt krone-eter, f.eks. 15-krone-5.
Hvis man i henhold til oppfinnelsen får en forbindelse med den generelle formel I hvor Y sammen med karbonatomene i a- og 3~stilling i resten A, hvis denne inneholder minst
3 karbonatomer, danner en oksiranylgruppe eller en 1,3-dioksolanyl-
gruppe med formelen
kan denne ved hjelp av hydrolyse overføres til en tilsvarende dihydroksyforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr en rest med formelen
kan ved delvis hydrolyse overføres til en tilsvarende hydroksyforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr en hydroksygruppe, kan overføres ved hjelp av et halogenerings-middel så som et fosfor- eller tionylhalogenid, til den tilsvarende halogenforbindelse.
Den påfølgende hydrolyse utføres i nærvær av en syre
så som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som vann/isopropanol, vann/dioksan, vann/tetrahydrofuran eller vann/dimetylformamid ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Den påfølgende, delvise hydrolyse utføres hensiktsmessig
i et oppløsningsmiddel så som isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis i nærvær av en ekvivalent base, f.eks. en ekvivalent natronlut, kalilut eller kaliumkarbonat, ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 25 og 75°C.
Den påfølgende overføring av en hydroksyforbindelse til
den tilsvarende halogenforbindelse utføres hensiktsmessig med tionylklorid, tionylbromid, fosfortriklorid eller fosforpenta-klorid, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som metylen-
klorid, kloroform eller dimetylformamid, ved temperaturer opptil reaksjonsblandingens koketemperåtur.
Videre kan de nye forbindelser med den generelle formel I overføres med uorganiske eller organiske syrer til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med 1 til 3 ekvivalenter av den aktuelle syre. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II og III er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Benzoesyrene med den generelle formel II er f.eks. beskrevet i britisk patent 1.469.187 eller kan fremstilles ved de der beskrevne metoder.
Som nevnt innledningsvis, representerer de nye aminobenzoesyrederivater med den generelle formel I og deres salter verdifulle mellomprodukter for fremstilling av nye antiinflammatoriske forbindelser (se patent (søkn. 80.1931)). Disse får man ved omsetning av et antiflogistikum som inneholder en karboksylgruppe, med en i henhold til oppfinnelsen fremstilt forbindelse med den generelle formel I, altså ved sammenkobling av karboksylgruppen med gruppen Y i en forbindelse med den generelle formel I. Antiflogistika som er egnet for dette formål, er f.eks. følgende: 1- (4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre, (+)-6-metoksy-a-mety1-2-naftaleneddiksyre,
2- [(2,6-diklorfenyl)amino]-fenyleddiksyre,
3- benzoyl-a-metyl-fenyleddiksyre,
a-metyl-4-(2-metylpropyl)-fenyleddiksyre,
2-fluor-a-metyl-[1,1<1->bifeny1]-4-eddiksyre,
4- (1,3-dihydro-l-okso-2H-isoindol-2-yl)-a-metyl-fenyleddiksyre, acetylsalicylsyre,
2-[(2,6-diklor-3-metylfenyl)amino]-benzoesyre,
2- [ ( 3-klo.r-2-metylfenyl) amino ]-benzoesyre ,
5- benzoyl-a-mety1-2-tieofeneddiksyre,
1- metyl-5- (4-metylbenzoyl) -lH-pyr.rol-2-eddiksyre , 5- fluor-2-metyl-l-[[4-(metylsulfinyl)fenyl]metylen]-lH-inden-3- eddiksyre,
6,11-dihydro-ll-okso-dibenz[b,e]oksepin-3-eddiksyre , 6,11-dihydro-ll-okso-dibenz[b,e]oksepin-2-eddiksyre, a-metyl-5-okso-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-2-eddiksyre, 2- (4-klorfenyl)-a-mety1-5-benzoksazoleddiksyre , 6- klor-a-metyl-9H-karbazol-2-eddiksyre,
a-etyl-4-(2-metylpropyl)-fenyleddiksyre,
a-metyl-3-fenoksy-fenyleddiksyre,
2-(2,4-diklorfenoksy)-fenyleddiksyre,
Y-okso-[1,1'-bifenyl]-4-smørsyre,
2',4'-difluor-4-hydroksy-[1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre, 1,3,4,9-tetrahydro-l-propyl-pyrano[3,4-b]indol-1-eddiksyre, 1,8-dietyl-l,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-l-eddiksyre, 2-[[4,5-bis(4-klorfenyl)-2-oksazolyl]tio]-propionsyre, 2- [[3-(trifluormetyl)fenyl]amino]-benzoesyre ,
1- (4-klorfenyl)-2,5-dimetyl-lH-pyrrol-3-eddiksyre, 3- klor-a-metyl-4-(2-tienylkarbonyl)-fenyleddiksyre, 2- t(3-klor-2-metylfenyl)amino]-3-pyridinkarboksylsyre, 2- [[2-metyl-3-(trifluormetyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboksylsyre 4- (4-klorfenyl)-2-fenyl-5-tiazoleddiksyre,
3- klor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-a-metyl-fenyleddiksyre, 10-metyl-lOH-fenotiazin-2-eddiksyre,
7- metoksy-a,10-dimetyl-10H-fenotiazin-2-eddiksyre, 5- klor-3-met<y>l-benzo[b]tiofen-2-eddiksyre,
a-metyl-4-(2-tienylkarbonyl)-fenyleddiksyre,
3-klor-4-cykloheksyl-Y-okso-fenylsmørsyre,
2-[(2,3-dimetylfenyl)amino]-benzoesyre og
2-[[3-(trifluormetyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboksylsyre.
Videre oppviser de i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye aminobenzoesyrederivater med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en sekretolytisk og/eller hostestillende, særlig en antisårvirkning og en hemmende virkning på mavesaftsekresjonen.
Som eksempler ble følgende forbindelser undersøkt med hensyn til sine biologiske virkninger: A = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyl oksy]-2,3-dihydroksy-n-propan-hydroklorid,
B = 0,N-bis-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyl]-L-serin-metylester,
C = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-2-hydroksy-etan-hydroklorid,
D = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-4-hydroksy-n-butan-hydroklorid,
E = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-2-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzamido]-etan-dihydroklorid,
F = 1-(4-amino-3-brom-5-heksametylenimino-benzoyloksy)-5-hydroksy-n-pentan-dihydroklorid,
G = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cyklopentylaminometyl)-benzoyloksy]-2-hydroksy-etan-hydrpklorid,
H = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksyl-n-propylaminometyl)-benzoyloksy]-2-hydroksy-e tan-hydroklorid,
I = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheptylaminometyl)-benzoyloksy (-2-hydroksy-etan-hydroklorid,
K = 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyl]-D-mannitb-hydroklorid,
L = 2-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyl]-(+)-vinsyredietylester-hydroklorid,
M = N-[2-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-etyl]-N-(2-hydroksyety1)-metylamin og
N = 2-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-2<1->hydroksy-dietyloksyd
1. Antisårvirkning
Antisår-virkningen ble bestemt som anti-gastritt-
virkning på rotter (Goldenberg et al, Gastroenterology 69,
636 (1975)) . Fastende hunnrotter med en kroppsvekt på 200 til 230 g fikk 100 mg/kg av prøveforbindelsen (prøvegruppe) eller suspensjonsmidlet l%ig tylose i tilsvarende mengde (kontroll-gruppe) oralt pr. svelgsonde.
Efter 1 time fikk alle dyrene 3 ml av en 50%ig etanol-oppløsning oralt. Efter ytterligere 4 timer ble rottene avlivet, og slimhinneforandringene i maven ble bedømt visuelt på grunnlag av en skala fra 0 = ingen forandringer til 5 = tallrike stripe-aktige blødende erosjoner. Reduksjonen av de blødende erosjoner ved behandling med prøveforbindelsen sammenlignet med kontrollene ble beregnet i prosent.
2. Akutt toksisitet
Til 3 hunnmus og 3 hannmus pr. forbindelse, med en kroppsvekt på 20 til 26 g, ble den toksiske virkning av hver gang 1000 mg/kg av prøveforbindelsen ved engangs oralt inntak bestemt (observasjonstid: 14 dager).
Den følgende tabell inneholder dé fundne verdier:
På grunn av sine biologiske egenskaper er således forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av betennelsestilstander i maveslimhinnen, og kan tilberedes for farmasøytisk anvendelse, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, i vanlige farmasøytiske preparater så som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, stikkpiller, ampuller, dråper eller suspensjoner. Enkeltdosen utgjør for mennesker 25 til 250 mg, fortrinnsvis 50 til 150 mg, 2 til 4 ganger daglig. Eksempel 1 1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2, 3- dihydroksy- n- propan 70 g (0,185 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl) -benzoesyre-natriumsalt suspenderes i 250 ml l-klor-2,3-dihydroksy-n-propan og oppvarmes under omrøring i 3 timer til 110-120°C. Derefter avdestilleres hovedmengden av overskudd av l-klor-2,3-dihydroksy-n-propan ved et trykk på 0,02 mm Hg, residuet oppløses i en blanding av metylenklorid: metanol:kons. ammoniakk (90/10/1) og kromatograferes over silikagel. Den erholdte, seigtflytende olje oppløses i 130 ml isopropanol, og efter fortynning med 200 ml eddiksyreetylester overføres den med eterisk saltsyre til hydrokloridet som krystalliserer ved 0-5°C i løpet av 24 timer. Krystallene avsuges, vaskes med litt eter og tørres.
Hydrokloridets smeltepunkt: 167-173°C.
Eksempel 2
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2- hydroksy- etan 41 g (0,1 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl ) -benzoylklorid-hydroklorid oppløses i 250 ml etylenglykol og oppvarmes i 1 time til 105°C efter tilsetning av 17 g (0,22 mol) pyridin. Efter avkjøling til romtemperatur fortynnes med 1 liter vann, efter tilsetning av natronlut ekstraheres med eter, eteroppløsningen tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes over silikagel (eddiksyreetylester). Ved inndampning av eluatet får man en harpiks som krystalliserer ved utgnidning med petroleter og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: 72-75°C.
Eksempel 3
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzamido]-3- hydroksy- n- propan
3o g (0,073 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl) -benzoylklorid-hydroklorid oppløses i 400 ml tetrahydrofuran og settes langsomt dråpevis til en oppløsning av 15 g
(0,2 mol) 3-amino-n-propanol i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1/2 time ved 50°C og inndampes derefter i vakuum. Residuet fordeles mellom vann og kloroform, kloroformfasen fraskilles, tørres og inndampes. Residuet oppløses i isopropanol, surgjøres med etanolisk saltsyre og fortynnes med eter. Hydrokloridet avsuges og tørres.
Hydrokloridets smeltepunkt: 110-113°C.
Eksempel 4
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzamido]-4- hydroksy- n- butan
27,5 g (0,067 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl) -benzoylklorid-hydroklorid oppløses i 400 ml tetrahydrofuran og settes langsomt dråpevis til en oppløsning av 12 g (0,135 mol) 4-amino-butanol. Blandingen omrøres i 1/2 time ved 50°C og inndampes derefter i vakuum. Residuet fordeles mellom vann og kloroform, kloroformfasen fraskilles, tørres og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på silikagel (kloroform:metanol (9/1)). Ved inndampning av eluatet får man en olje.
IR-spektrum (metylenklorid): amid-CO 1650 cm
UF-spektrum (etanol): ^maks 285 nm.
Eksempel 5
1- f4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2, 3- dihydroksy- n- propan
2,1 g (0,05 mol) 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl )-benzoyloksy]-2,3-epoksy-n-propan oppløses i 100 ml vann og 100 ml metanol. Den erholdte oppløsning innstilles på
pH 2-3 med svovelsyre og kokes i 2 timer under tilbakeløps-
kjøling efter tilsetning av ca. 20 mg jern(III)klorid.
Efter avkjøling nøytraliseres reaksjonsblandingen, inndampes
til tørrhet i vakuum og residuet renses ved kromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol:kons. ammoniakk (90/10/1)).
Den erholdte olje oppløses i isopropanol og bringes til krystallisasjon som hydroklorid ved tilsetning av eterisk saltsyre og eddiksyreetylester.
Hydrokloridets smeltepunkt: 167-173°C.
Eksempel 6
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminometyl- benzoyloksy)- 6- klor- n- heksan
5,2 g (0,013 mol) 1-(4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyloksy)-6-hydroksy-n-heksari oppløses i 15 ml kloroform og omrøres med 15 ml tionylklorid i 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen inndampes, og residuet opptas i kloroform. Den organiske fase vaskes med natriumbikarbonatoppløsning, tørres og inndampes. Det erholdte residuum oppløses i isopropanol,
og hydrokloridet utfelles med eterisk saltsyre.
Hydrokloridets smeltepunkt: 121-122°C.
Eksempel 7
N- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyl]-L- serin- metylester
En oppløsning av 27,4 g (0,07 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzosyre-hydroklorid i 250 ml dimetylformamid tilsettes porsjonsvis 13 g (0,08 mol) N,N<1->karbonyldiimidazol under omrøring og ved romtemperatur. Efter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C, og denne temperatur opprettholdes i 1 time. Efter av-kjøling til romtemperatur tilsetter man under videre omrøring en oppløsning av 12,5 g (0,08 mol) L-serin-metylester-hydroklorid og 8,1 g (0,08 mol) trietylamin i 100 ml dimetylformamid og omrører i ytterligere 16 timer. Derefter fjerner man oppløsningsmidlet i vakuum og fordeler residuet mellom vann og kloroform. Kloroformfasen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blir tilbake en lysegul olje som kromatograferes over silikagel (500 g silikagel, kloroform:eddiksyreetylester = 3/1). Man får et farveløst skum.
UV-spektrum (etanol): A maK , s 230 nm (skulder), 290 nm.
Eksempel 8
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyl3 - D- mannitol
8,25 g (8,9 mmol) 1,6-bis-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksy1-aminometyl)-benzoyl]-D-mannitol-dihydroklorid oppløses i 250 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann. Ved romtemperatur tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 13,5 ml 2N natronlut i 100 ml tetrahydrofuran. Reaks jons-oppløsningen omrøres i 2 1/2 time ved romtemperatur, efter tynnskiktkromatografisk bestemmelse tilsettes 300 ml eter og efter kort tids rysting separeres de dannede faser. Derefter ekstraheres den organiske fase med 2N saltsyre, de vandig saltsure ekstrakter gjøres alkaliske med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med eter. Eter-ekstraktene vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Efter på-følgende kromatografi av inndampningsresiduet over silikagel (kloroform:metanol:kons.ammoniakk = 9/1/0,1) inndampes de erholdte fraksjoner til tørrhet i vakuum, inndampningsresiduet oppløses i 150 ml eddiksyreetylester, og oppløsningen tilsettes den beregnede mengde av en eterisk saltsyre. Efter avsugning omkrystalliseres det erholdte hydroklorid fra metanol/ eddiksyreetylester.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 153-160°C (spaltn.).
Eksempel 9
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2, 3- dihydro- n- propan
9,8 g (0,025 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl )-benzoesyre-hydroklorid suspenderes i 10 g (0,135 mol) 2,3-epoksy-n-propanol og oppvarmes i 3 timer til 60°C efter tilsetning av 250 mg jern(III)klorid. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og kloroform, kloroformfasen fraskilles,
tørres og inndampes til tørrhet. Residuet renses.ved kromatografi
på silikagel (metylenkloridrmetanol:kons. ammoniakk = 90/10/1). Eluatet inndampes, residuet oppløses i isopropanol, og hydrokloridet bringes til krystallisasjon med etanolisk saltsyre/ eddiksyreetylester.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 167-173°C.
E ksempel 10
1- [ 4- amino- 3- brom- 5- ( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2- klor- e tan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 2-klor-etanol analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 162-164°C.
Eksempel 11
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2- klor- etan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-2-hydroksy-etan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 162-164°C.
Eksempel 12
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-3- klor- n- propan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl )-benzoyloksy]-3-hydroksy-n-propan og tionylklorid analogt med- eksempel 6 .
Smeltepunkt for hydrokloridet: 185-187°C.
Eksempel 13
1-[ 4- amino- 3- brom- 5- ( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-4- klor- n- butån
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl) -benzoyloksy]-4-hydroksy-n-butan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 158-160°C.
Eksempel 14
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-5- klor- n- pentan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-5-hydroksy-n-pentan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 141-142,5°C.
Eksempel 15
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy3 - 7- klor- n- heptan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl ) -benzoyloksy ] -7-hydroksy-n-heptan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 129-131°C.
E ksempel 16
1- [ 4- aminl- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-8- klor- n- oktan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylamino-. metyl)-benzoyloksy]-8-hydroksy-n-oktan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 114-117°C.
Eksempel 17
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-3- hydroksy- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,3-propandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet. 184-185°C.
Eksempel 18'
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-4- hydroksy- n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-butandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 148-150°C.
E ksempel 19
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-5- hydroksy- n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-pentandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 158-160°C.
Eksempel 20
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- ety1- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-6- hydroksy- n- heksan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,6-heksandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 98-101°C.
Eksempel 21
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-7- hydroksy- n- heptan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,7-heptandiol i nærvær av trietylamin og 4-dimetylamino-pyridin analogt med eksempel 2. Smeltepunkt for hydrokloridet: 102-104°C (spaltn.).
Eksempel 22
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-8- hydroksy- n- oktan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,8-oktandiol i nærvær av trietylamin og 4-dimetylamino-pyridin analogt med eksempel 2. Smeltepunkt for hydrokloridet: 99-103°C.
Eksempel 23 .
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-4- hydroksy- cykloheksan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-cykloheksandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
IR-spektrum (metylenklorid): ester-CO 1700 cm
UV-spektrum (etanol): X maks 230 nm, 298-300 nm.
Eksempel 24
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2- hydroksy- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,2-propandiol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2. Olje.
IR-spektrum (metylenklorid). ester-CO 1710 cm
UV-spektrum (etanol) : 230 nm (skulder) , 297 nm.
Eksempel 2 5
2- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-3- hydroksy- n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 2,3-butandiol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2. Olje.
IR-spektrum (metylenklorid): ester-CO 1705 cm
UV-spektrum (etano<l>)<:>A niciK s<2>30 nm(skulder), 2,99 nm.
E ksempel 26
N, 0- bis-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylamino)- benzoyl]-L- serin- metylester Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoesyre-imidazolid og L-serinmetylester analogt med eksempel 7. Skum.
IR-spektrum (metylenklorid) : amid-CO 1660 cm 1
ester-CO 1710 og 1730 cm"1 UV-spektrum (etanol): A maK s230 nm (skulder), 295 nm.
E ksempel 2 7
2-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyl]-( + )- vinsyredietylester
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og (+)-vinsyredietylester analogt med eksempel 2. Olje.
C24H35BrN2°7 <543'5)
Beregnet: C 53,04, H 6,49, Br 14,70, N 5,15
Funnet: 53,30 6,59 14,55 5,12
Eksempel 28
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2, 3- epoksy- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoesyre-natriumsalt og 2,3-epoksy-propylklorid analogt med eksempel 1. (Produktet ble renset ved kromatografi på
silikagel). Olje.
IR-spektrum (metylenklorid): ester-CO 1705 cm
UV-spektrum (etanol) : ^aks 300 nm'
E ksempel 29
2- [ 4- amino- 3- brom-5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2'- hydroksy- dietyloksyd
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 2,2'-dihydroksy-dietyloksyd analogt med eksempel 2. Olje.
C20H31BrN2°4 (443'4)
Beregnet: C 54,18, H 7,05, Br 18,02, N 6,32
Funnet: 53,90 7,19 18,25 6,26
Eksempel 30
N-[ 2-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-etyl]- N- ( ?- hydroksyetyl)- metylamin
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og N-mety1-dietanolamin analogt med eksempel 2. Olje.
C21H34BrN3°3 (456'4)
Beregnet: C 55,26, H 7,51, Br 17,51, N 9,21
Funnet: 55,30 7,62 17,75 9,06
E ksempel 31
1-[ 2-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-etyl]- 4-( 2- hydroksyetyl)- piperazin
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-bis-(2-hydoksyety1)-piperazin analogt med eksempel 2. Olje.
IR-spektrum (metylenklorid): ester-CO 1710 cm
N-alkyl 2830 cm"<1>
UV-spektrum (etanol): X ITlcl, K S 300 nm.
Eksempel 32
1- [ 3-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy3 - propyl]- 4-( 2- hydroksyetyl)- piperazin
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoesyre-natriumsalt og 1-(3-klorpropyl)-4-(2-hydroksyetyl)-piperazin analogt med eksempel 1.
Smeltepunkt for trihydrogenmaleinatet: 144-146°C (spaltn.).
Eksempel 33
1, 6- bis-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyl]-D- mannitol- dihydroklorid
Fremstilt fra 2 mol 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl) -benzoylklorid-hydroklorid og 1 mol D-mannitol analogt med eksempel 2. Dihydrokloridet sintret fra 130°C og ble spaltet ved 220°C.
IR-spektrum (KBr): ester-CO 1710 cm"<1>
N-alkyl 2840 cm"<1>
UV-spektrum (etano<l>)<:>A ma, Ks<2>30 nm, 295 nm.
E ksempel 34
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2- hydroksy- 3- klor- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5- (N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoesyre-hydroklorid og epiklorhydrin analogt med eksempel 9. Olje.
IR-spektrum (metylenklorid). ester-CO 1710 cm
UV-spektrum (etanol) : ^ma]<s300 nm.
E ksempel 35
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzmido]-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og etanolamin analogt med eksempel 4. Smeltepunkt for hydrokloridet: fra 65°C (spaltn.).
Eksempel 36
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzamido]-5- hydroksy- n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)- benzoylklorid-hydroklorid og 5-amino-pentanol-l analogt med eksempel 4. Olje.
IR-spektrum (metylenklorid): amid-CO 1650 cm 1.
UV-spektrum (etano<l>)<:>^maks ^85•
Eksempel 37
1-[ 4- am ino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- be nzamido]-6- hydroksy- n- heksan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 6-amino-heksanol-l analogt med eksempel 4. Olje.
IR-spektrum (metylenklorid): amid-CO 1650 cm<1>
UV-spektrum (etanol): A ma, K s 285 nm.
E ksempel 38
trans- 1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)-benzamido]- 4- hydroksy- cykloheksan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 4-trans-hydroksy-cykloheksylamin i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 4. Smeltepunkt for dihydrokloridet: 176°C (spaltn.).
E ksempel 3 9
N-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- ben zoy1]-D- glukosamin
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og D-glukosamin analogt med eksempel 3. Smeltepunkt: 100-190°C (langsom spaltning under skumning).
<C>22<H>24<B>rN3°6(516'5)
Beregnet: C 51,16, H 6,64, Br 15,47, N 8,14
Funnet: 51,00 6,87 15,30 8,00
Eksempel 40
1-[4-ami no- 3- brom- 5-( N-e tyl- cykloheksylaminometyl)- benzmido]- 2-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy] etan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og etanolamin i nærvær av trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: fra 170°C (spaltn.)
E ksempel 41
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzamido]-2- amino- etan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og etylendiamin analogt med eksempel 4.
Smeltepunkt: fra 85°C (spaltn.).
Eksempel 4 2
1, 2- bis-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)-b enzamido]- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og etylendiamin analogt med eksempel 4. Smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 4 3
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- dietylam inometyl- benzoyloksy)- 2- kloretan Fremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyloksy)-2- hydroksy-etan og tionylklorid analogt med eksempel 6. Smeltepunkt for hydrokloridet: 142-145°C.
E ksempel 44
1-( 4-a mino- 3- brom- 5- dietylaminomety1- benzoyloksy)- 3- klor- n- propan Fremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-dietylaminomety1-benzoyloksy)-3- hydroksy-n-propan og tionylklorid analogt med eksempel 6. Smeltepunkt for hydrokloridet: 167-168°C.
Eksempel 4 5
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminomety1- benzoyloksy)- 4- klor- n- butan Fremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyloksy)-4- hydroksy-n-butan og tionylklorid analogt med eksempel 6. Smeltepunkt for hydrokloridet: 159-162°C.
Eksempel 46
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminomety1- benzoyloksy)- 5- klor- n- pentan Fremstilt fra 1- (4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyloksy)-5- hydroksy-n-pentan og tionylklorid analogt med eksempel 6. Smeltepunkt for hydrokloridet: 117-119°C.
Eksempel 47
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminomety1- benzoyloksy)- 6- klor- n- heksan Fremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-berizoyloksy)-6-hydroksy-n-heksan og tionylklorid analogt med eksempel 6. Smeltepunkt for hydrokloridet: 121-122°C.
Eksempel 48
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminomety1- benzoyloksy)- 2- hydroksyetan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyl-klorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 151-152°C.
Eksempel 4 9
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminome tyl- benzoyloksy)- 3- hydroksy-n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dietylaminometyl-benzoyl-klorid-hydroklorid og 1,3-propandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 139-141°C.
Eksempel 50
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminometyl- benzoyloksy)- 4- hydroksy-n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dietylaminomety1-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-butandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 163-165°C.
Eksempel 51
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminomety1- benzoyloksy)- 5- hydroksy-n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dietylaminomety1-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-pentandiol i nærvær av pyridin og trietylamin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 137,5-138,5°C.
Eksempel 52
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminometyl- benzoyloksy)- 2, 3-dihydroksy- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dietylaminomety1-benzoesyre-natriumsalt og 3-klor-l,2-propandiol analogt med eksempel 1.
MassespektrumM+ 374/6 m/e (monobrom)
Beregnet: ci5H23<B>rN2°4(374/5)
Eksempel 53
1- ( 4- amino- 3- b. rom- 5- dietylaminomety 1- benzoyloksy) - 2- hydroksy-3- klor- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dietylaminomety1-benzoesyre
og epiklorhydrin analogt med eksempel 9.
IR-spektrum (metylenklorid): ester-CO 1715 cm
UV-spektrum (etanol): ^ maks 230 nm, 298-300 nm.
E ksempel 54
1-( 4- amino- 3-b rom- 5- heksametyleniminomety1- benzoyloksy)- 5- klor-n- pentan
Fremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-heksametyleniminometyl-benzoyloksy)-5-hydroksy-n-pentan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 160-162°C.
Eksempel 5 5
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- ety1- cyklopentylaminometyl)- benzoyloksy]-5- klor- n- pentan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cyklopentylamino-metyl)-benzoyloksy]-5-hydroksy-n-pentan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 131-133°C.
Eksempel 56
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cyklohept ylaminometyl)- benzoyloksy]-5- klor- n- pentan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheptylaminometyl)-benzoyloksy]-5-hydroksy-n-pentan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 156-158°C.
E ksempel 5 7
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- cyk loheksy1- n- propylaminometyl)- benzoyloksy] - 5- klo r- n- pentan
Fremstilt fra 1-[4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksyl-n-propyl-aminometyl)-benzoyloksy]-5-hydroksy-n-pentan og tionylklorid analogt med eksempel 6.
Eksempel 5 8
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dimetylaminomety1- benzoyloksy)- 2- hydroksyetan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dimetylaminometyl-benzoyl-klorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 80-81°C.
Eksempel 59
1-( 4- amino- 3- brom- 5- iso propyl aminometyl- benzoyloksy)- 2- hydroksyetan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-isopropylaminomety1-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 90-93°C.
Eksempel 60
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- mety1- n- propylamin omety1)- benzoyloksy]-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-mety1-n-propylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 124-128°C.
Eksempel 61
1-( 4- amino- 3- brom- 5- tert. butylamino metyl- benzoyloksy)- 2- hydroksyetan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-tert.butylaminometyl-benzoyl-klorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 192-194°C.
E ksempel 6 2
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- cykloheksylaminometyl- benzoyloksy)-2- hydroksyetan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-cykloheksylaminometyl-benzoy1-klorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 149°C (spaltn.)
Eksempe l 6 3
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- cykloheksy1- metylaminometyl)- benzoyloksy]-2- hydro ksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksy1-metylaminomety1)-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 169-171°C.
Eksempel 64
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- ety1- cyklo pentylaminometyl)- benzoylok sy]-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cyklopentylaminomety1)-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 186-187°C.
Eksempel 65
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- ety l-c ykloheptylaminomet yl)- benzoyloksy]-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheptylaminomety1)-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 166-168°C.
Eksempel 66
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- cykloheksy1- n- propylaminometyl)- benzoyloksy]-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksyl-n-propylamino-metyl ) -benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 194-196°C.
Eksempel 67
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( 4- pyridylaminometyl)- benzoyloksy]- 2-hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(4-pyridylaminometyl)-benzoyl-klorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 217-218°C.
Eksempel 6 8
1-( 4- amino- 3- bro m- 5- pyrroiidinomety1- benzoyloksy)- 2- hydroksyetan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-pyrrolidinomety1-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 213-214°C
Eksempel 69
1-( 4- amino- 3- brom- 5- piperidinomety1- ben zoyloksy)- 2- hydroksyetan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-piperidinomety1-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 214-216°C.
Eksempel 70
1-( 4- amino- 3- brom- 5- morfolinomety1- benzoyloksy)- 2- hydroksyetan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-morfolinomety1-benzoylklorid-hydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 179-181°C.
Eksempel 71
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( 4- mety l- piperazinometyl)- benzoyloksy]- 2-h ydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(4-metyl-piperazinometyl)-benzoylklorid-dihydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 163-165°C.
E ksempel 72
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- heksamety leniminometyl- benzoyloksy)-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-heksametyleniminometyl)-benzoyl-klorid-dihydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 209°C (spaltn.).
E ksempel 73
1- [ 4- amino- 3- brom- 5- ( 2- dietylaminoetylaminometyl)- ben zoyloksy]-2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(2-dietylaminoetylaminomety1)-benzoylklorid-dihydroklorid og etylenglykol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 87-90°C (spaltn.).
E ksempel 74
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheptylaminometyl)- benzoyloksy]-5- hydroksy- n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheptylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-pentandiol i nærvær av pyridin analogt med eksempel 2.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 162-163°C.
Eksempel 75
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- cykloheks yl- n- propylaminometyl)- benzoyl oksy]-5- hydroksy- n- pe ntan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksy1-n-propylamino-metyl )-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-pentandiol i nærvær av trietylamin og 4-dimétylamino-pyridin analogt med eksempel 2. Smeltepunkt for hydrokloridet: 140-142°C.
Eksempel 76
4-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy-metyl]- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan 5 g (0,013 mol) 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl) -benzoyloksy-etan oppvarmes i 20 g 2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan under tilsetning av 0,1 g natriumhydrid i 3 timer til 100°C. Den ved reaksjonen dannede etanol avdestilleres.
Efter avkjølingen fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og metylenklorid, den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes. Det gjenværende residuum oppløses i varm isopropanol, og efter lengere tids henstand under av-kjøling får man krystaller som avsuges, vaskes med litt isopropanol og tørres.
Smeltepunkt: 78-83°C.
Eksempel 77
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminomety1- benzoyloksy]-2, 3- dihydroksy- n- propan
4,7 g (0,1 mol) 4-[4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl-benzoyloksymety1]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan oppløses i 30 ml dioksan. Denne oppløsning tilsettes 2N saltsyre til pH 0,6 og får stå i 48 timer ved romtemperatur. Derefter gjøres den svakt alkalisk med 2N ammoniakkoppløsning og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inndampes, residuet oppløses i isopropanol og overføres med eterisk saltsyre til hydrokloridet som efter lengere tids henstand under avkjøling utkrystalliserer. Det avsuges og tørres.
Smeltepunkt: 167-173°C.
Eksempel 78
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2, 3- dihydroksy- n- propan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy-etan og glycerol analogt med eksempel 76. Omsetningen kan foretas uten oppløsningsmiddel eller i et opp-løsningsmiddel så som etylenglykoldietyleter.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 167-173°C.
Eksempel 79
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- be nzoyloksy]-1- fenyl- 2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminomety1)-benzoesyre-natriumsalt og 1-fenyl-2-hydroksy-etylklorid analogt med eksempel 1. Olje.
UV-spektrum (etanol): A rticiK, . s 230 nm, 297 nm.
Eksempel 80
1- [ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-2- fenyl- 2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og fenyl-etylenglykol analogt med eksempel 2. Olje.
UV-spektrum (etanol): ^maks 293 nm.
E ksempel 81
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-1, 2- difenyl- 2- hydroksy- etan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-ety1-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,2-difenyl-etylenglykol. analogt med eksempel 2. Olje.
UV-spektrum (etanol): , 295 nm.
cmaks
E ksempel 82
1- [ 4- amino- 3- b. rom- 5- ( N- etyl- cykloheksylaminometyl) - benzoyloksy ] - 2- hydroksymetyl- 2- metyl- n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 2,2-bis-hydroksymetyl-n-pentan analogt med eksempel 2. Olje.
UV-spektrum (etanol): A , 288 nm.
^ maks.
E ksempel 83
2-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzo yloksy-metyl]- 6- hydroksymetyl- pyridin
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 2,6-bis-hydroksymetyl-pyridin analogt med eksempel 2. Olje.
UV-spektrum (etano<l>)<:>A IT13.K, .S 230 nm, 298 nm.
Eksempel 8 4
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy-metyl3- 4- hydroksymetyl- benzen
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-bis-hydroksymety1-benzen analogt med eksempel 2. Olje.
UV-spektrum (etanol): A maK. s 295 nm.
Eksempel 85
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy-metyl]- 4- hydroksynrety1- cykloheksan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-bis-hydroksymetyl-cykloheksan analogt med eksempel 2. Olje.
UV-spektrum (etanol): A mak, s294 nm.
Eksempel 86
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dimetylaminometyl- benzoyloksy)- 5- hydroksy-n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-dimetylaminomety1-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-dihydroksy-n-pentan analogt med eksempel 2, med i nærvær av trietylamin og 4-dimetylaminopyridin istedenfor pyridin.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 155-157°C.
E ksempel 87
1-( 4- amino- 3- brom- 5- roorfolinomety1- benzoyloksy)- 5- hydroksy-n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-morfolinometyl-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-dihydroksy-n-pentan analogt med eksempel 86. Smeltepunkt for hydrokloridet: 205-207°C.
Eksempel 88
1-( 4- amino- 3- brom- 5- piperidinometyl- benzoyloksy)- 5- hydroksy-n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-piperidinomety1-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-dihydroksy-n-pentan analogt med eksempel 86. Smeltepunkt for hydrokloridet: 186-188°C.
Eksempel 89
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( 4- metyl- piperazinometyl)- benzoyloksy]- 5-h ydroksy- n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(4-metyl-piperazinometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-dihydroksy-n-pentan analogt med eksempel, 86 .
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 182-185°C.
Eksempel 90
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- cykloheksyl- metylaminometyl)- benzoyloksy]-5- hydroksy- n- pentan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksyl-metylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,5-dihydroksy-n-pentan analogt med eksempel 86.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 123-126°C.
E ksempel 91
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( 4- metylpiperazinomety1)- benzoyloksy]- 4-hydroksy- n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-dihydroksy-n-butan analogt med eksempel 86.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 200-202°C.
Eksempel 9 2
1-( 4- amino- 3- brom- 5- heksametyleniminometyl- ben zoyloksy)- 4-hydroksy- n- butan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-heksametyleniminometyl-benzoy1-klorid-hydroklorid og 1,4-dihydroksy-n-butan analogt med eksempel 86.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 159-161°C.
Eksempel 9 3
1-[ 4- amino- 3- brom- 5-( N- cykloheksyl- metylaminometyl)- benzoyloksy]-4- hydroksy- n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksy1-metylamino-metyl) -benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-dihydroksy-n-butan analogt med eksempel 86.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 16 3-165°C.
Eksempel 94
1-( 4- amino- 3- brom- 5- pyrrolidinometyl- benzoyloksy)- 4- hydroksy-n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-pyrrolidinometyl-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-dihydroksy-n-butan analogt med eksempel 86. Smeltepunkt for hydrokloridet: 140-144°C.
Eksempel 9 5
1-( 4- amino- 3- brom- 5- morfolinomety1- benzoyloksy)- 4- hydroksy-n- butan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-morfolinometyl-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-dihydroksy-n-butan analogt med eksempel 86. Smeltepunkt for hydrokloridet: 182-184°C.
Eksempel 96
1-( 4- amino- 3- brom- 5- piperidinomety1- benzoyloksy)- 4- hydroksy-n- butan Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-piperidinomety1-benzoylklorid-hydroklorid og 1,4-dihydroksy-n-butan analogt med eksempel 86. Smeltepunkt for hydrokloridet: 170-172°C.
Eksempel 9 7
1-[ 4- amino- 3- brom- 5- ( N- etyl- cykloheksylaminometyl)- benzoyloksy]-9- hydroksy- n- nonan
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoylklorid-hydroklorid og 1,9-dihydroksy-n-nonan analogt med eksempel 86.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 73-76°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,terapeutisk aktive aminobenzoesyrederivater med den generelle formel
hvor R-^ betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, R2 og R^ , som kan være like eller forskjellige, betyr lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en fenylgruppe eller en dialkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, pyridyl- eller cykloalkylgrupper med 5 til 7 karbonatomer, eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom kan danne en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, morfolino-, N-arylpiperazino- eller N-alkylpiperazinogruppe, hvor alkylgruppen inneholder 1 til 3 karbonatomer, eller en av restene R2 eller R^ kan også bety et hydrogenatom, A betyr en cykloalkylengruppe med 5 til 7 karbonatomer, en lineær alkylengruppe med 2 til 10 karbonatomer som kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer, med 1 eller 2 karbalkoksygrupper med ialt hver 2 til 4 karbonatomer, med 1 eller 2 fenylgrupper, med 1 til 4 hydroksygrupper og/eller med en gruppe med formelen
hvor R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller er avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller av en sulfoksyd-, sulfonyl-, benzen-, cykloheksan-, pyridin-, piperazino- eller iminogruppe, hvor iminogruppen kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller med en fenyl- eller fenylalkyl- gruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, X betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, og Y betyr en hydroksy- eller aminogruppe, et klor-* brom- eller jodatom, en rest med formelen
hvor , R^°9 ^3 er som ovenfor angitt, og Z betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, eller sammen med karbonatomene i a- og 3~ stilling i resten A, hvis denne inneholder minst 3 karbonatomer, en oksiranylgruppe eller en 1,3-dioksolanylgruppe med formelen
hvor R^ og R,-, som kan være like eller forksjellige, betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer eller fenylgrupper, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R-^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, dens salter eller reaktive derivater, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor A, X og Y er som ovenfor angitt, eller gruppen HX sammen med karbonatomene i a- og 3~ stilling i resten A er en oksiranylgruppe, eller dens reaktive derivater, og en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Y sammen med karbonatomene i a- og 3-stilling i resten A, hvis denne inneholder minst 3 C-atomer, betyr en oksiranylgruppe eller en 1,3-dioksolanylgruppe med formelen
hvor R. og R,- er som ovenfor angitt, overføres eventuelt ved hydrolyse til en tilsvarende dihydroksyforbindelse, eller,. en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr en hydroksylgruppe, overføres eventuelt ved halogenering til en tilsvarende halogenforbindelse og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med 1 til 3 ekvivalenter av den passende uorganiske eller organiske syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av
1- [4-amino-3-brom-5-(N-etyl-cykloheksylaminometyl)-benzoyloksy]-2,3-dihydroksy-n-propan, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R-^ betyr 3-brom, R2 betyr etyl, R^ betyr cykloheksyl, gruppen NR2 R3 -CH2~ står i 5-stilling og aminogruppen i 4-stilling, og en forbindelse med formel III hvor X betyr oksygen, A betyr en
2- hydroksy-n-propylen-gruppe, og Y betyr en hydroksygruppe, eller A og Y omdannes til nevnte betydninger.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[4-amino-3-brom-5-(N-cykloheksyl-n-propylaminomety1)-benzoyloksy ]-2-hydroksy-etan, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R^ betyr 3- brom, R2 betyr n-propyl, R^ betyr cykloheksyl, gruppen NR2 R.j -CH2 -står i 5-stilling og aminogruppen i 4-stilling, og en forbindelse med formel III hvor X betyr oksygen, A betyr etylen og Y betyr hydroksy.
NO801930A 1979-06-30 1980-06-27 Aminobenzoesyrederivater for anvendelse som mellomprodukter NO801930L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792926471 DE2926471A1 (de) 1979-06-30 1979-06-30 Neue aminobenzoesaeurederivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801930L true NO801930L (no) 1981-01-02

Family

ID=6074590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801930A NO801930L (no) 1979-06-30 1980-06-27 Aminobenzoesyrederivater for anvendelse som mellomprodukter

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5610154A (no)
AT (1) AT370085B (no)
CA (1) CA1140934A (no)
DE (1) DE2926471A1 (no)
DK (1) DK279380A (no)
ES (1) ES492843A0 (no)
FI (1) FI802048A (no)
GR (1) GR69273B (no)
NO (1) NO801930L (no)
PT (1) PT71452B (no)

Also Published As

Publication number Publication date
CA1140934A (en) 1983-02-08
GR69273B (no) 1982-05-13
DK279380A (da) 1980-12-31
PT71452A (de) 1980-07-01
ES8201536A1 (es) 1981-11-16
JPS5610154A (en) 1981-02-02
ATA306380A (de) 1982-07-15
AT370085B (de) 1983-02-25
FI802048A (fi) 1980-12-31
DE2926471A1 (de) 1981-01-15
ES492843A0 (es) 1981-11-16
PT71452B (de) 1981-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3888821T2 (de) Tricyclische Verbindungen.
NO124073B (no)
NO118710B (no)
EP0264883A2 (en) Substituted pyridine derivatives
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO801931L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoylderivater
CA2059127A1 (en) Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
NO126734B (no)
US3674799A (en) (4&#39;-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US4465835A (en) Dibenz [b,e] oxepin derivatives
US4672063A (en) Antiallergic 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-one compounds
DK163580B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
NO801930L (no) Aminobenzoesyrederivater for anvendelse som mellomprodukter
NO121212B (no)
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
US3040031A (en) N-heterocyclic compounds