DE2926471A1

DE2926471A1 - Neue aminobenzoesaeurederivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2926471A1
Application number: DE19792926471
Authority: DE
Inventors: Helmut Ballhause; Eckhart Dipl Chem Dr Bauer; Johannes Dipl Chem Dr Keck; Gerd Dipl Chem Dr Krueger; Klaus Dipl Chem Dr Noll; Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-06-30
Filing date: 1979-06-30
Publication date: 1981-01-15
Also published as: CA1140934A; GR69273B; DK279380A; PT71452A; ES8201536A1; JPS5610154A; ATA306380A; AT370085B; FI802048A; NO801930L; ES492843A0; PT71452B

Description

Neue Aminobenzoesäurederivate, deren Herstellung und deren
Verwendung als Arzneimittel oder Zwischenprodukte Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Aminobenzoesäurederivate als Arzneimittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen entzündungshemmend wirkenden Verbindungen.
Die neuen Aminobenzoesäurederivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer sekretolytischen und/oder hustenstillenden insbesondere eine Antiulcus-Wirkung und eine Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion. Desweiteren stellen diese wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antiphlogistisch wirkenden Verbindungen dar. Diese erhält man durch Umsetzung eines Antiphlogisticums, welches eine Carboxylgruppe enthält, mit einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituiert sein können, Pyridyl- oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R2 und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom 2, 3 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, N-Arylpiperazino- oder N-Alkylpiperazinogruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom, A eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine oder zwei Carbalkoxygruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1 bis 4 Hydroxygruppen und/oder durch eine Gruppe der Formel wobei R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, substituiert sein kann oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfoxid-, Sulfonyl-, Piperazino- oder Iminogruppe unterbrochen sein kann, wobei die Iminogruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt> oder zusammen mit den d - und -ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A, sofern dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel in der R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen darstellen.
Unter den bei der Definition der Reste R2 bis R5, A und X erwähnten Bedeutungen kommt somit für die Gruppe die Bedeutung der Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, tert.Butylamino-, n-Pentylamino-, n-Hexylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-n-pentylamino-, Di-n-hexylamino-, Äthylmethylamino-, Äthyl-propylamino-, Äthyl-butylamino-, Propylisopropylamino-, Propyl-butylamino-, Methyl-cyclopentylamino-, Methyl-cyclohexylamino-, Methyl-cycloheptylamino-, Äthylcyclopentylamino-, Äthyl-cyclohexylamino-, Äthyl-cycloheptylamino-, Propyl-cyclopentylamino-, Propyl-cyclohexylamino-, Propyl-cycloheptylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, Dicyclohexylamino-, Benzylamino-, Methylbenzylamino-, Äthyl-benzylamino-, Cyclohexyl-benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenyläthylamino-, Methyl-phenyläthylamino-, Äthyl-phenyläthylamino-, Propyl-phenyläthylamino-, Phenylpropylamino-, Phenylamino-, Methyl-phenylamino-, Äthyl-phenylamino-, 2-(Dimethylamino)-äthylamino-, 2- (Diäthylamino) -äthylamino-, 2- (Dipropylamino) -äthylamino-, 3- (Dimethylamino) -propylamino, 3-(Dipropylamino)-propylamino-, N-Methyl-2-(dimethylamino)-äthylamino-, N-Äthyl-2- (diäthylamino) -äthyl amino-, Pyridylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, N-Methyl-piperazino-, N-Äthyl-piperazino-, N-Propyl-piperazino-, N-Isopropyl-piper2zino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, für A die der 1,2-Cyclopentylen-, 1,3-Cyclopentylen-, 1,2-Cyclohexylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,2-Cycloheptylen, 1,3-Cycloheptylen-, 1,4-Cycloheptylen-, Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, n-Heptylen-, n-Octylen-, n-Nonylen-, n-Decylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyl-äthylen-, 1,2-Dimethyl-äthylen-, 1Methylpropylen-, 2-Methyl-propylen-, 3-Methyl-propylen-, 1,2-Dimethyl-propylen-, - 1, 3-Dimethyl-propylen-, 1 -Methyl-butylen-, 1-Methyl-pentylen-, 1-Methoxycarbonyl-äthylen-, 2-Methoxycarbonyl -äthylen-, 1-Äthoxycarbonyl-äthylen-, 2-Äthoxycarbonyl-äthylen-, 1,2-Diäthoxycarbonyl-äthylen-, 1-Äthoxycarbonyl-propylen-, 2-Äthoxycarbonyl-propylen-, 3-Athoxycarbonylpropylen-, 1-Propoxycarbonyl-äthylen-, 2-Propoxycarbonyläthylen-, 2-Hydroxy-propylen-, 2-Hydroxy-butylen-, 3-Hydroxybutylen-, 2,3-Dihydroxy-butylen-, 2-Hydroxy-pentylen-, 2,3,4-Trihydroxy-pentylen-, 2,3,4-Tetrahydroxy-n-hexylen-, 1-Hydroxymethyl-äthylen-, 2-Hydroxymethyl-äthylen-, 2-/4-Amino-3-brom-5-diäthyl-aminomethyl-benzoyloxymethyl/-äthylen-, 2-[4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-äthylaminomethyl)-benzyloxymethyl-äthylen-, Diäthylenoxid-, Diäthylensulfid-, Diäthylensulfoxid-, Diäthylensulfonyl-, N,N-Diäthylenamino-, N,N-Diäthylen-methylamino-, N,N-Diäthylen-äthylamino-, N,N-Diäthylen-propylamino-, N,N-Diäthylen-isopropylamino-, N,N-Diäthylen-butylamino-, N,N-Diäthylen-tert.butylamino-,m N,N-Diäthylen-hexylamino-, N,N-Diäthylen-phenylamino-, X,N-Diäthylen-benzylamino-, N,N-Diäthylen-phenylpropylamino-, Äthylenpropylenoxid-, N-Äthylen-N-propylen-methylamino-, N-Äthylen-N-butylen-äthylamino-, N,N'-Diäthylen-piperazino- oder N-Äthylen-N'-propylen-piperazingruppe, für R4 und R5 die des Wasserstoffatoms, der Nethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Phenylgruppe und für X die des Sauerstoffatoms oder der Iminogruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Eenzyl-, 2-DiäthylaminoFthyl- oder Pyridylgruppen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino -, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinogruppe oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen und/oder durch 1 oder 2 Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cyclohexylengruppe oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche zwischen den C-Atomen 2 und 3 oder 3 und 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfoxid-, Sulfonyl-, Amino-, Phenylamino-, Benzylamino-, Piperazino- oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unterbrochen ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe, ein Chlor- oder Bromatom, einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R 3 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt> oder zusammen mit den undP -ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A, sofern dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Hierbei weisen insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, in der Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder einen Rest der Formel darstellt.
Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I mit besonders wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sind diejenigen, in denen R1 ein Bromatom, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Hexamethyleniminogruppe, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Hydroxylgruppen und/oder durch 1 oder 2 Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cyclohexylengruppe oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, welche zwischen den C-Atomen 2 und 3 durch ein Sauerstoffatom, eine Amino- oder Methylaminogruppe unterbrochen ist, X ein Sauerstoffatom oder eine iminogruppe und Y eine Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R3 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgendem Verfahren: Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H - X - A - Y , (III) in der A, X und Y wie eingangs definiert sind oder die Gruppe HX zusammen mit den 0- und ß-ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A eine'Oxiranylgruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung betrifft somit die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder mit deren funktionellen Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels, die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder die Alkylierung eines Salzes einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem entsprechenden funktionellen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III.
Als funktionelle Derivate einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Alkyl-, Aryl- oder Aralkylester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylester, deren Imidazolide, deren Säurehalogenide wie das Säurechlorid oder Säurebromid, deren Anhydride, deren gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäureestern, z.B. der Essigsäure, Propionsäure oder des Kohlensäureäthylesters, deren Acyloxytriphenylphosphoniumsalze, deren N-Acyloxyimide oder, falls die Aminogruppe in 2-Stellung steht, auch deren Isatosäureanhydride, als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III deren Phosphazoderivate, falls HX eine Aminogruppe darstellt, und, falls HX eine Hydroxygruppe darstellt, deren Epoxide, Halogenide wie das Chlorid, Bromid oder Jodid, deren Sulfonsäureester wie die der Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder deren Ester mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren wie die der Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure und als Salze einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II deren Alkali- und Erdalkalisalze wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz oder deren Silbersalz in Betracht.
Als wasserentziehende und/oder säureaktivierende Mittel kommen beispielsweise ein Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyl-diimidazol oder Bortrifluorid-ätherat in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem LdsungsmiFtel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Methanol gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei bracht ein gegebenenfalls in situ entstandenes funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formeln II und III nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel und/oder in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natriumhydrid oder 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, gegebenenfalls in Gegenwart eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb, abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft läßt sich jedoch die Umsetzung eines Alkalisalzes einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der HX ein Halogenatom wie das Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie ein Alkalijodid, z.B. Natrium- oder Kaliumjodid, oder in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie ein sogenannter Kronenäther, z.B. 15-Krone-5, durchführen.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y zusammen mit den CC- und ß-ständigen Kohlenstoffatomen, sofern dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Dihydroxyverbindung über geführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y einen Rest der Formel darstellt, so kann diese mittels partieller Hydrolyse in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die Hydroxygruppe darstellt, so kann diese mittels eines Halogenierungsmittels wie einem Phosphor- oder Thionylhalogenid in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Wasser/Isopropanol, Wasser/Dioxan, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt.
Die nachträgllche partielle Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise in Gegenwart von einem Äquivalent Base, z.B. einem Äquivalent Natronlauge, Kalilauge oder Kaliumkarbonat, bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch zwischen 25 und 750C, durchgeführt.
Die nachträgliche Uberführung einer Hydroxyverbindung in die entsprechende Halogenverbindung wird zweckmäßigerweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Desweiteren lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 bis 3 .Squivalenten der betreffenden Säure überführen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeine Formeln II und III sind literaturbekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden beispielsweise die Benzoesäuren der allgemeinen Formel II in der GB-PS 1 469 187 beschrieben bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen entzündungshemmend wirkenden Verbindungen dar (siehe Deutsche Patentanmeldung P der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, interne Bezeichnung: Case 5/756). Diese erhält man durch Umsetzung eines Antiphlogisticums, welches eine Carboxylgruppe enthält, mit einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I, also durch Verknüpfung der Carboxylgruppe mit der Gruppe Y einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Als hierfür geeignete Antiphlogistica kommen beispielsweise folgende in Betracht: 1 - (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-3-essigsäure, (+) -6-Methoxy-«-methyl-2-naphthalinessigsäure, 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-phenylessigsäure, 3-Benzoyl-bmethyl-phenylessigsäure, α-Methyl-4-(2-methylpropyl)-phenylessigsäure, 2-Fluor-drmethyl-/1,1'-biphenyl/-4-essigsSure, 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-α-methyl-phenylessigsäure, Acetylsalicylsäure, 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)amino]-benzoesäure, 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-benzoesäure, 5-Benzoyl-α-methl-2-thiophenessigsäure, 1-Methyl-5-(4-methylbenzoyl)-!H-pyrrol-2-essigsä,ure 5-fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure, 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure, 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure, α-Methyl-5-oxo-5H-dibenz[a,d]cyclohepten-2-essigsäure, 2-(4-Chlorphenyl)-α-methyl-5-benzoxazolessigsäure, 6-Chlor-α-methyl-9H-carbazol-2-essigsäure, α-Äthyl-4-(2-methylpropyl)-phenylessigsäure, α-Methyl-3-phenoxy-phenylessigsäure, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure, γ-Oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure, 2',4'-Difluor-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure, 1,3,4,9-Tetrahydro-1-propyl-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, 1,8-Diäthyl-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, 2-[[4,5-bis(4-Chlorphenyl)-2-oxazolyl]thio]-propansäure, 2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]-benzoesäure, 1-(4-Chlorphenyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-essigsäure, 3-Chlor-α-methyl-4-(2-thienylcarbonyl)-phenylessigsäure, 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino]-3-pyridinocarbonsäure, 2-[[2-Methyl-3-(trifluormethyl)phenyl]amino]-3-pyridincarbonsäure, 4-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure, 3-Chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-α-methyl-phenylessigsäure, 10-Methyl-10H-phenothiazin-2-essigsäure, 7-Methoxy-α,10-dimethyl-10H-phenothiazin-2-essigsäure, 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiphen-2-essigsäure, α-Methyl-4-(2-thienylcarbonyl)-phenylessigsäure, 3-Chlor-4-cyclohexyl-γ-oxo-phenylbutansäure, 2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]-benzoesäure und 2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]-3-pyridincarbonsäure.
Ferner weisen die erfindungsgemäß hergestellten neuen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer sekretolytischen und/oder hustenstillenden insbesondere eine Antiulcus- und eine Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan-hydrochlorid, B = 0,N-Bis-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyll)-benzoylj-L-serin-methylester, C s 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan-hydrochlorid, D = 4-Amino-3-brom-5-tN-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-4-hydroxy-n-butan-hydrochlorid, E = 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-[4-amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-äthan-dihydrochlorid, F = 1-(4-Amino-3-brom-5-hexamethylenimino-benzoyloxy)-5-hydroxyn-pentan-dihydrochlorid, G = 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan-hydrochlorid, H = 1 -F4-Amino-3-brom-5- (N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl) -benzyloxy]-2-hydroxy-äthan-hydrochlorid, I 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan-hydrochlorid, K = 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyl]-D-mannit-hydrochlorid, L = 2-t4-Amino-3-brom-5- (N-ätyhl-cyclohexylaminomethyl) -benzoyV-(+)-weinsäurediäthylester-hydrochlorid, M = N-z2-/4-Amino-3-brom-5-(N-äthy;-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy/-äthyl/-N-(2-hydroxyäthyl)-methylamin und N - 2-/4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxL7-2'-hydroxy-diäthyloxid.
1. Anti-Ulcus-Wirkung Die Anti-Ulcus-Wirkung wurde als Anti-Gastritis-Wirkung an Ratten bestimmt (GOLDENBERG et al., Gastroenterology 69, 636 (1975)). Weibliche nüchterne Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 230 g bekamen 100 mg/kg der zu untersuchenden Substanz (Verumgruppe) oder das Suspensionsmittel tige Ty lose in entsprechender Menge (Kontrollgruppe) oral per Schlundsonde verabreicht.
Nach einer Stunde erhielten alle Tiere 3 ml einer 50%igen Äthanol-Lösung oral. Nach weiteren 4 Stunden wurden die Ratten getötet und die Schleimhautveränderungen des Magens visuell anhand einer Skala von 0 = keine Veränderungen bis 5 s zahlreiche streifenförmige hämorrhagische Erosionen beurteilt. Die Verminderung der hämorrhagischen Erosionen unter Substanzeinfluß gegenüber Kontrolle wurde prozentual erfaßt.
2. Akute Toxizität An 3 weiblichen und 3 männlichen Mäusen pro Substanz mit einem Körpergewicht von 20 bis 26 g wurde die toxische Wirkung von jeweils t 000 mg/kg der zu prüfenden Substanz bei einmaliger oraler Gabe ermittelt (Beobachtungszeit: 14 Tage).

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz Verminderung der Zahl der toten

Erosionen Tiere

A - 89 % # 0/6

B - 87 % # 1/6

C - 84 % # 0/6

D § - 84 t 0/6

E # - 88 % 0/6

F # - 76 z 0/6

G - 64 % 0/6

H # - 87 % 0/6

I # - 77 ffi 0/6

K # - 92 % 0/6

L # - 77 % 0/6

M # - 58 % 0/s

N # - 65 % 0/6

Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung von entzündlichen Zuständen der Magenschleimhaut und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suppositorien, Ampullen, Tropfen oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 25 bis 250 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg, 2 bis 4 täglich.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern: Beispiel 1 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy7-2, 3-dihydroxy-n-propan 70 g (0,185 Mol) 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoesäure-Natriumsalz werden in 250 ml 1-Chlor-2,3-dihydroxy-n-propan suspendiert und unter Rühren 3 Stunden lang auf 110-1200C erhitzt. Danach wird die Hauptmenge des über schüssigen 1-Chlor-2,3-dihydroxy-n-propans bei einem Druck von 0,02 mm Hg abdestilliert, der Rückstand in einem Gemisch aus Methylenchlorid Methanol: konz. Ammoniak (90/10/1) gelost und über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene zähflüssige bl wird in 130 ml Isopropanol gelöst und nach Verdünnen mit 200 ml Essigsäureäthylester it ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, welches bei 0-5°C innerhalb von 24 Stunden kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167 - 1730C.
BeisPiel 2 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydrozy-äthan-41 g (0,1 Mol) 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid werden in 250 ml Äthylenglykol gelöst und nach Zugabe von 17 g (0,22 Mol) Pyridin eine Stunde auf 105 C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit einem Liter Wasser verdünnt, nach Zugabe von Natronlauge mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Essigsäureäthylester). Durch Eindampfen des Eluats erhält man ein Harz, das beim Verreiben mit Petroläther kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 72-750C.
Beispiel 3 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-3-hydroxy-n-propan 30 g (0,073 Mol) 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Lösung von 15 g (0,2 Mol) 3-Amino-n-propanol in 300 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 500C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit Äther verdünnt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 110 - 11300.
Beispiel 4 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-4-hydroxy-n-butan 27,5 g (0,067 Mol) 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclchexylamin methyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Lösung von 12 g (0,135 Mol) 4-Amino-butanol getropft. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 50°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird-durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform: Methanol (9/1)) gereineigt. Beim Eindampfen des Eluats erhält man ein öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Amid-CO 1650 cm-1 W-Spektrum (Äthanol): # max 285 nm Beispiel 5 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan 2,1 g (0,05 Mol) 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2,3-epoxi-n-propan werden in 100 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Schwefelsäure auf pH 2-3 eingestellt und nach Zusatz von ca. 20 n;g Eisen(III)-chlorid 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid: Methanol:konz. Ammoniak (90/10/1)) gereinigt. Das erhaltene öl wird in Isopropanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure und Essigsäureäthylester als Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167 - 173 C.
Beispiel 6 1-[4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-6-chlor-nhexan 5,2 g (0,013 Mol) 1-[4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-6-hydroxy-n-hexan werden in 15 ml Chloroform gelöst und mit 15 ml Thionylchlorid 3 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgekommen. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand rd in Isopropanol gelöst und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt.
;chmelzpunkt des Hydrochlorids: 121 - 1220C.
Beispiel 7 N-L4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexyiaminomethyl) -benzoylj-L-serin-methylester Eine Lösung von 27,4 g (0,07 Mol) 4-Amino-3-brom-5-(N-äthylcyclohexylaminomethyl)-benzoesäure-hydrochlorid in 250 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und bei Raumtemperatur portionsweise mit 13 g (0,08 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird auf 500C erwärmt und diese Temperatur eine Stunde lang beibehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man unter weiterem Rühren eine Lösung von 12,5 g (0,08 Mol) L-Serinmethylester-hydrochlorid und 8,1 g (0,08 Mol) Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid zu und rührt weitere 16 Stunden.
Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein hellgelbes öl zurück, das über Kieselgel chromatographiert (500 g Kieselgel, Chloroform:Essigsäureäthylester = 3/1) wird. Man erhält einen farblosen Schaum.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm NH2 3440 cm-1 Ester-CO 1745 cm-1 Amid-CO 1675 cm 1 W-Spektrum (Äthanol): #max 230 nm (Schulter), 290 nm.
Beispiel 8 1-/4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyl7-D-mannit 8,25 g (8,9 mMol) 1 ,6-Bis-4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) benzoylj-D-mannit-dihydrochlorid werden in 250 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser gelöst. Bei Raumtemperatur wird unter Rühren eine Lösung von 13,5 ml 2N-Natronlauge in tOo ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nach dünnschichtchromatographischer Auswertung mit 300 ml Äther versetzt und nach kurzem Schütteln die entstehenden Phasen getrennt. Anschließend wird die organische Phase mit 2N-Salzsäure extrahiert, die wäßrig salzsauren Extrakte mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach anschließender Chromatographie des Eindampfrückstandes über Kieselgel (Chloroform:Methanol:konz. Ammoniak = 9/1/0,1) werden die erhaltenen Fraktionen im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Eindampfrückstand in 150 ml Essigsäureäthylester gelöst und der Lösung der berechnete Anteil einer ätherischen Salzsäure hinzugegeben. Das erhaltene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Methanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 153 - 1600C (Zers.).
Beispiel 9 1-/4-Amino-3-brom-5-(N-Sthyl-cyclohexylaminomethyl)-ben zoyloxL7-2 3-dihydro-n-propan 9,8 g (0,025 Mol) 4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoesAure-hydrochlorid werden in 10 g (0,135 Mol) 2,3-Epoxi-n-propanol suspendiert und nach Zusatz von 250 mg Eisen-(III)-chlorid 3 Stunden auf 600C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid:Methanol:konz.Ammoniak = 90/10/1) gereinigt. Das Eluat wird eingeengt, der Rückstand in Isopropanol gelöst, und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure/Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167-173 C.
Beispiel 10 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-chlor-äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 2-Chlor-äthanol analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 162 - 1640C.
Beispiel 11 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-chlor-äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzyloxy]-2-hydroxy-äthan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 162-1640C.
Beispiel 12 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-3-chlor-n-propan Hergestellt aus 1-/4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -ben zoylox-3-hydroxy-n-propan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-187°C.
Beispiel t3 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-4-chlor-n-butan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxyJ-4-hydroxy-n-butan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 158-1600C.
Beispiel 14 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-5- chlor-n-pentan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzyloxy]-5-hydroxy-n-pentan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 141-142,5 C.
Beispiel 15 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-7-chlor-n-heptan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-henzoylox3-7-hydroxy-n-heptan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 129-131 0C.
Beispiel 16 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy] 8-chlor-n-octan Hergestellt aus 1-t4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-8-hydroxy-n-octan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 114 - 117°C.
Beispiel 17 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-3-hydroxy-n-propan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,3-Propandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184-185 C.
Beispiel 18 1 -t4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzoylox7-4-hydroxy-n-but an Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,4-Butandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 148-1500C.
Beispiel 19 1 -L4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzoylox7-5-hyd roxy-n- pentan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,5-Pentandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 158-1600C.
Beispiel 20 l-L4-Amino-3-brom-5 (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylox7-6-hydroxy-n-hexan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,6-Hexandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 98-101 0C.
Beispiel 21 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-7-hydroxv-n-he-ptan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,7-Heptandiol in Gegenwart von Triäthylamin und 4-Dimethylamino-pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 102-104 0C (Zers.).
Beispiel 22 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-8-hydroxy-n-octan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,8-Octandiol in Gegenwart von Triäthylamin und 4-Dimethylamino-pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 99-1030C.
Beispiel 23 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-4-hydroxy-cyclohexan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,4-Cyclohexandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Ester-CO 1700 cm UV-Spektrum (Äthanol): X max 230 nm, 298-300 nm.
Beispiel 24 1-/4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzoyloxy/-2-hydroxy-n-propan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,2-Propandiol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2. bl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Ester-CO 1710 cml UV-Spektrum (Äthanol): # max 230 nm (Schulter), 297 nm.
Beispiel 25 2-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-3-hydroxy-n-butan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 2,3-Butandiol in Gegenwart von Pyridin analog Beispie'. 2. bl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Ester-CO 1705 cm 1 W-Spektrum (Äthanol): h max 230 nm (Schulter), 299 nm.
Beispiel 26 N,O-Bis-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylamino)-benzoyl]-L-serin-methylester Hergestellt aus [4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoesäure-imidazolid und L-Serinmethylester analog Beispiel 7.
Schaum.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Amid-CO 1660 cm Ester-CO 1710 und 1730 cm W-Spektrum (Äthanol): # max 230 nm (Schulter), 295 nm.
Beispiel 27 2-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyl]-(+) -weinsäurediäthylester Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und (+)-Weinsäurediäthylester analog Beispiel 2. bl.
C24H35BrN207 (543,5) Ber.: C 53,04 H 6,49 Br 14,70 N 5,15 Gef.: 53,30 6,59 14,55 5,12 Beispiel 28 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2, 3-epoxi-n-propan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoesäure-Natriumsalz und 2,3-Epoxy-propylchlorid analog Beispiel 1. (Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt). bl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Ester-CO 1705 cm UV-Spektrum (Äthanol): # max 300 nm.
Beispiel 29 2-E4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzoyloxy7-2'-hydroxy-diäthyloxid Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 2,2'-Dihydroxy-diäthyloxid analog Beispiel 2. bl.
C20H31BrN2O4 (443,4) Ber.: C 54,18 H 7,05 Br 18,02 N 6,32 Gef.: 53,90 7,19 18,25 6,26 Beispiel 30 N-[2-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-äthyl]-N-(2-hydroxyäthyl)-methylamin Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und N-Methyl-diäthanolamin analog Beispiel 2. bl.
C21H34BrN303 (456,4) Ber.: C 55,26 H 7,51 Br 17,51 N 9,21 Gef.: 55,30 7,62 17,75 9,06 Beispiel 31 1-[2-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-äthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,4-Bis- (2-Hydroxyäthyl) -piperazin analog Beispiel 2. bl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Ester-CO 1710 cm N-Alkyl 2830 cm UV-Spektrum (Äthanol): ) max 300 nm.
Beispiel 32 1-[3-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-propyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoesäure-Natriumsalz und 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Trihydrogenmaleinats: 144-1460C (Zers.).
Beispiel 33 1,6-Bis-/4-Amino-3-brom-5-(N-Sthyl-cyclohexylaminomethyl)-bezoyl]-D-mannit-dihydrochlorid Hergestellt aus 2 Mol 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1 Mol D-Mannit analog Beispiel 2. Das Dihydrochlorid sintert ab 1300C und ist bei 2200C zersetzt.
IR-Spektrum (KBr): Ester-CO 1710 cm -1 N-Alkyl 2840 cm W-Spektrum (Äthanol): a max 230 nm, 295 nm.
Beispiel 34 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-3-chlor-n-propan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoesäure-hydrochlorid und Epichlorhydrin analog Beispiel 9.
ö1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Ester-CO 1710 cm W-Spektrum (Äthanol): a max 300 nm.
Beispiel 35 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthanolamin analog Beispiel 4.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 650C (Zers.).
Beispiel 36 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-5-hydroxy-n-pentan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-ben zoylchlorid-hydrochlorid und 5-Amino-pentanol-1 analog Beispiel 4. bl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): Amid-CO 1650 cml W-Spektrum (Äthanol): a max 285 nm.
Beispiel 37 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-6-hydroxy-n-hexan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 6-Amino-hexanol-1 analog Beispiel 4. bl.
-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): Amid-CO 1650 cm W-Spektrum (Äthanol): a max 285 nm.
Beispiel 38 trans-1 -E4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzamido]-4-hydroxy.cyclohexan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 4 -trans-Hydroxy-cyclohexyl amin in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 4.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1760C (Zers.).
Beispiel 39 N-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyl]-D-glucosamin Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und D-Glucosamin analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 100-1900C (langsame Zersetzung unter Schäumen).
C22H24BrN306 (516,5) Ber.: C 51,16 H 6,64 Br 15,47 N 8,14 Gef.: 51,00 6,87 15,30 8,00 Beispiel 40 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-2-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthanolamin in Gegenwart von Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: ab 1700C (Zers.).
Beispiel 41 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamido]-2-amino-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylendiamin analog Beispiel 4.
Schmelzpunkt: ab 850C (Zers.).
Beispiel 42 1,2-Bis-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzamidQ7-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl) -benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylendiamin analog Beispiel 4.
Schmelzpunkt: 218 - 219 C.
Beispiel 43 1 - (4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzcyloxy) -2-chlor-äthan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy )-2-hydroxy-äthan und Thionylchlorid analog BeispieL G, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 142-1450C Beispiel 44 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-3-chlor-npropan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-3-hydroxy-n-propan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167-1680C.
Beispiel 45 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-4-chlor-nbutan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-4-hydroxy-n-butan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159-1620C.
Beispiel 46 1 -Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-5-chlor-npentan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-5-hydroxy-n-pentan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 117-1190.
Beispiel 47 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-6-chlor-nhexan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-6-hydroxy-n-hexan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 121-1220C.
Beispiel 48 1-(4-Amino-3-brom-5-diSthylaminomethy1-benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 151-152°C.
Beispiel 49 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-3-hydroxy-npropan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,3-Propandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139-1410C.
Beispiel 50 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-4-hydroxyn-butan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,4-Butandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 163-165 C.
Beispiel 51 1- (4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy) -5-hydroxyn-pentan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,5-Pentandiol in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 137,5 - 138,5°C.
Beispiel 52 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-2,3-dihydroxy-n-propan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoesäure-Natriumsalz und 3-Chlor-1,2-propandiol analog Beispiel 1.
Massenspektrum: M+ 374/6 m/e (Monobrom) Berechnet: C15Hz3BrN204 (374/6) Beispiel 53 1-(4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoyloxy)-2-hydroxy-3-chlor-n-propan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-diäthylaminomethyl-benzoesäure und Epichlorhydrin analog Beispiel 9.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): #Ester-CO 1715 cm-1 uv-Spektrum (Äthanol): max 230 nm, 298-300 nm.
Beispiel 54 1 - (4-Amino-3-brom-5-hexamethyleniminomethyl-benzoyloxy) -5-chlor-n-pentan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-hexamethyleniminomethylbenzoyloxy)-5-hydroxy-n-pentan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
0 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 160-162 C.
Beispiel 55 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminomethyl)-benzyoloxy]-5-chlor-n-pentan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminomethyl)-benzoyloxy]-5-hydroxy-n-pentan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 131-133°C.
Beispiel 56 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminomethyl)-benzyoloxy7-5-chlor-n-pentan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminomethyl)-benzoyloxy7-5-hydroxy-n-pentan und Thionylchlorid analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 156-158 0C.
Beispiel 57 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl)-benzyoloxy/- 5-chlor-n-pen tan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl)-benzoyloxy]-5-hydroxy-n-pentan und Thionylchlorid analog Beispiel 6. 0 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 145-147 C.
Beispiel 58 1-(4-Amino-3-brom-5-dimethylaminomethyl-benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-dimethylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 80-81 0C.
Beispiel 59 1-(4-Amino-3-brom-5-isopropylaminomethyl-benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-isopropylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90-93 0C.
Beispiel 60 1-L4-Amino-3-brom-5-(N-methyl-n-propylaminomethyl)-benzoylaxy7 2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-methyl-n-propylaminomethyl)-lbenzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von .Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid: 124-128°C.
Beispiel 61 1-(4-Amino-3-brom-5-tert.butylaminomethyl-benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-tert.butylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyri-,din analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192-194°C.
Beispiel 62 1-(4-Amino-3-brom-5-caclohexylaminomethyl-benzoyl)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyclohexylaminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1490C (Zers.).
Beispiel 63 1-(4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-methylaminomethyl-benzoyloxy7- 2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-methylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und athylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid: 169 - 171°C.
Beispiel 64 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclopentylaminojmethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186-1870C.
Beispiel 65 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 166-1680C.
Beispiel 66 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl)-benzoyloxv/- 2-hydroxy- äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 194-196°C.
Beispiel 67 1-[4-Amino-3-brom-5-(4-pyridylaminomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan' Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-(4-pyridylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 217-218°C.
Beispiel 68 1-(4-Amino-3-brom-5-pyrrolidinomethyl benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-pyrrolidinomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 213-214 C.
Beispiel 69 1-(4-Amino-3-brom-5-piperidinomethyl-benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-piperidinomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214-216°C.
Beispiel 70 1-(4-Amino-3-brom-5-morpholinomethyl-benzoyloxy)-2-hydroxyäthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-morpholinomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 179-1810C.
Beispiel 71 1-[4-Amino-3-brom-5-(4-methyl-piperazinomethyl)-benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(4-methyl-piperazinomethyl)-benzoylchlorid-dihydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 163-1650C.
Besipiel 72 1-(4-Amino-3-brom-5-hexamethyleniminomethyl)-benzoyloxy]-2-hy-',droxy-äthan Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-hexamethyleniminomethyl)-benzoylchlorid-dihydrochlorid und Äthylenglykol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209°C (Zers.).
Beispiel 73 -J4-Amino-3-brom-5- (2-diäthylaminoäthylaminomethyl) -benzoyloxy]-2-hydroxy-äthan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(2-diäthylaminoäthylaminomethyl)-benzoylchlorid-dihydrochlorid und Äthylenglykol in Ge-Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 87-90°C (Zers.).
Beispiel 74 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy]-5-hydroxy-n-pentan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,5-Pentandiol in Gegenwart von Pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 162-1630C.
Beispiel 75 1-L4-Amino-3-brom-5- (N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl) -benzoyloxy]-5-hydroxy-n-pentan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl)-benzoylchlorid-hydrochlorid und 1,5-Pentandiol in Gegenwart von Triäthylamin und 4-Dimethylamino-pyridin analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 140-142°C.
Beispiel 10 4-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxyhethyv-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan g (0,013 Mol) 4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy-äthan werden in 20 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan unter Zusatz von 0,1 g Natriumhydrid 3 Stunden auf I1000C erwärmt. Das bei der Reaktion entstehende Äthanol wird dabei abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch wischen Wasser und Methylenchlorid verteilt; die organische phase wird abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in warmem Isopropanol gelöst; nach längerem Stehen in der Kälte erhält man Kristalle, die abgesaugt, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet werden.
Schmelzpunkt: 78-83 0C.
Beispiel 77 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-n-propan 4,7 g (0,1 Mol) 4-L4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl-benzoyloxymethyl2-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan werden in 30 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird mit 2N Salzsäure bis pH 0,6 versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Danach wird sie mit 2N Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, das nach längerem Stehen in der Kälte auskristallisiert. Es wird abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt: 167-173°C.
ei spiel 78 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan Hergestellt aus 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cycloheptylaminomethyl)-benzoyloxy-äthan und Glycerin analog Beispiel 76. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Xthylenglykoldiäthyläther durchgeführt werden.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167-173 C.
Beispiel I Dragees mit 50 mg 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg 0 CaHP04 50,0 mg Maisstärke 20,0 mg Lösliche Stärke 4,0 mg | Magnesiumstearat 1,0 mg 125,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit CaHPO4 und der Maisstärke gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert (1,5 mm-Maschenweite) und nach dem Trocknen bei 500C im Umlufttrockenschrank durch 1,0 mm-Maschenweite gesiebt, nach Zugabe des Schmiermittels wird die Mischung zu Dragéekernen verpreßt.
Dragierung: Sie erfolgt im Dragierkessel nach einem üblichen Zuckerdragierverfahren.
Beschreibung: Dragéekern Dragée Gewicht: 125 mg 165 mg Durchmensers 7 mm, bikonvex eispiel II Tabletten mit 100 mg 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylamino-methyl)-benzoyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Maisstärke 30,0 mg Lactose 42,0 mg Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 180,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit der Stärke und dem Milchzucker gemischt und und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb von 0 2 mm-Maschenweite geschlagen, im Umlufttrockenschrank bei 50 C ;getrocknet und nach erneuter Siebung (1,5 mm-Maschenweite) mit dem Schmiermittel vermischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Gewicht: 180 mg Durchmesser: 8 mm, biplan, beidseitige Facette und ein-! seitige Teilkerbe.
Beispiel III ampullen mit 75 mg 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexyl aminomethyl)-benzoyloxy7-2,3--dihydroxy-n-propan-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Sorbit 150,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Isotonans werden in Wasser für Injektionszwecke gelöst, sterilfiltriert und in 5-ml-Ampullen abgefüllt.
Beispiel IV Saft mit 100 mg 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzoylox/-2,3-dShydroxy-n-propan-hydrochlorid pro 5 ml 100 ml Saft enthalten: Wirksubstanz 2,0 g Hydroxyäthylcellulose 0,15 g Weinsäure 0,1 g Sorbitlösung 70 % Tr.S. 30,0 g Glycerin 10,0 g Benzoesäure 0,15 g Aroma 0,2 g Dest. Wasser ad 100 ml Herstellungsverfahren: Test. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren die Hydroxyäthylcellulose, Benzoesäure und Weinsäure gelöst.
Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und hierbei das Glycerin und die Sorbitlösung unter Rühren zugegeben. Bei Raumtemperatur wird der Wirkstoff zugegeben und bis zur völligen Auflösung gerührt. Anschließend wird das Aroma zugemischt und zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
Beispiel V Suppositorien mit 150 mg 1-[4-Amino-3-brom-5-(N-äthyl-cyclohexylaminomethyl)-benzyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,15 g Hartfett (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1,55 g 1,70 g Herstellungsverfahren: Das Hartfett wird geschmolzen. E-i 380r wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35 0C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel VI Hartgelatine-Kapseln mit 100 mg 1 -W4-Amino-3-brom-5- (N-äthylcyclohexylaminomethyl)-benzoyloxy]-2,3-dihydroxy-n-propan-hydro--chlorid 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Maisstärke getr. 90,0 mg Milchzucker, pulv. 58,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 250,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Maisstärke und Milchzucker sowie zuvor gesiebtes Mag-,nesiumstearat werden grob vermengt. Diese Mischung wird gesiebt und anschließend im Pulvermischer homogen gemischt.
Abfüllung in Kapseln der Größe 1.

Claims

Patentansprti'che minobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (M.) Neue in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituiert sein können, Pyridyl- oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, N-Arylpiperazino- oder N-Alkylpiperazinogruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom, A eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine oder zwei Carbalkoxygruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1 bis 4 Hydroxygruppen und/oder durch eine Gruppe der Formel wobei R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, substituiert sein kann oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfoxid-, Sulfonyl-, Piperazino- oder Iminogruppe unterbrochen sein kann, wobei die Iminogruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt)oder zusammen mit den undA -ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A, sofern dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel in der R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen darstellen, bedeuten und deren physiclogisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-oder Pyridylgruppen oder R2 und R 3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinogruppe oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen und/oder durch 1 oder 2 Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 oder 3-Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cyclohexylengruppe oder eine geradkettige Alkylengruppe mit t bis 6 Kohlenstoffatomen, welche zwischen den C-Atomen 2 und 3 oder 3 und 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfoxid-, Sulfonyl-, Amino-, Phenylamino-, Benzylamino-, Piperazino- oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unterbrochen ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe, ein Chlor- oder Bromatom, einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R3 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder zusammen mit den α- und ß-ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A, sofern dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Neue Aminobenzoesäurederivate der allgemienen Formel I gemäß Anspruch 2, in der R1, R2, R3, A und X wie im Anspruch 2 definiert sind und Y Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder einen Rest der Formel darstellt, wobei R1, R2 und R3 wie im Anspruch 2 definiert sind, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. Neue Aminobenzoesäurederivate der allgemienen Formel I gemäß Anspruch 2, in der R1 ein Bromatom, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alklygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Hexamethyleniminogruppe, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen und/ oder durch 1 oder 2 Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cyclohexylengruppe oder eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, welche zwischen den C-Atomen 2 und 3 durch ein Sauerstoffatom, eine Amino- oder Methylaminogruppe unterbrochen ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und I Y eine Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R3 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
5. Neue Aminobenzoesäurederivate der allgemienen Formel I gemäß Anspruch 2, in der R1 ein Bromatom, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Athylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Hexamethyleniminogruppe, A eine Äthylengruppe, die durch 1 oder 2 Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 oder 3 kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 2-Hydroxy-n-propylengruppe, eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine durch 4 Hydroxygruppen substituierte n-Hexylengruppe oder eine n-Butylengruppe, die zwischen den C-Atomen 2 und 3 durch ein Sauerstoffatom oder eine Methylaminogruppe unterbrochen ist, Y eine Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel bedeuten, wobei R1, R2 und R3 wie im Anspruch 5 definiert sind, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
i. 1 -i4-Amino-3-brom-5- (N-äthyl-cyclohexylaminomethyl ) -benzoyloxy/-2, 3-dihydroxy-n-propan und dessen Säureadditionssalze.
r. 1 -P4-Amino-3-brom-5- (N-cyclohexyl-n-propylaminomethyl) -benzoylox/-2-hydroxy-äthan und dessen Säureadditionssalze.
3. Verwendung der neuen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von neuen antiphlogistisch wirkenden Verbindungen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Carboxylgruppe eines Antiphlogisticums mit der Gruppe Y einer Verbindung der allgemeinen Formel I verknüpft wird.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 3 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituiert sein können, Pyridyl- oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, N-Arylpiperazino- oder N-Alkylpiperazinogruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom, A eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine oder zwei Carbalkoxygruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1 bis 4 Hydroxygruppen und/oder durch eine Gruppe der Formel wobei R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, substituiert sein kann oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfoxid-, Sulfonyl-, Piperazino-oder Iminogruppe unterbrochen sein kann, wobei die Iminogruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Rest der Formel wobei R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstelltJoder zusammen mit dend - undß -ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A, sofern dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel in der R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen darstellen, bedeuten und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, ihre Salze oder reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 11 - X - A - Y ,(III) in der A, X und Y wie eingangs definiert sind oder die Gruppe HX zusammen mit den O(- und ß-ständigen Kohlenstoffatomen des Restes A eine Oxiranylgruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigen Derivaten, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verb in dung der allgemeinen Formel I, in der Y zusammen mit den i- und ß-ständigen C-Atomen des Restes A, sofern dieser mindestens 3 C-Atome enthält, eine Oxiranylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe der Formel darstellt, wobei R4 und R5 wie eingangs definiert sind, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Dihydroxyverbindung übergeführt wird oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe darstellt, mittels Halogenierung in eine entsprechende Halogenverbindung übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 bis 3 Äquivalenten der betreffenden anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder ihren funktionellen Derivaten gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder ihrer Salze mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen -20 und 2500C durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II deren Ester, Imidazolid, Säurehalogenid, deren Anhydrid, deren gemischtes Anhydrid, deren Acyloxytriphenylphosphoniumsalz, deren N-Acyloxyimid oder auch deren Isatosäureanhydrid, wenn die Aminogruppe in 2-Stellung steht, verwendet wird.
114. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III deren Phosphazoderivat, falls lix eine Aminogruppe darstellt, oder, falls HX eine Hydroxygruppe darstellt, deren Expoxid, deren Halogenid oder deren Ester mit einer Sulfon- oder Carbonsäure verwendet wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II das Alkali-, Erdalkali- oder Silbersalz verwendet wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10-15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natriumhydrid, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumjodid oder Kaliumjodid oder in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie einem Kronenether durchgeführt wird.