NO791476L - Fremgangsmaate ved fremstilling av estere av substituerte 8-hydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av estere av substituerte 8-hydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinerInfo
- Publication number
- NO791476L NO791476L NO791476A NO791476A NO791476L NO 791476 L NO791476 L NO 791476L NO 791476 A NO791476 A NO 791476A NO 791476 A NO791476 A NO 791476A NO 791476 L NO791476 L NO 791476L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrahydro
- benzazepine
- chloro
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 6-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- UXXJVESKOIZJNX-VTQJSVQUSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC(OC(=O)C45CC6CC(CC(C6)C4)C5)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 UXXJVESKOIZJNX-VTQJSVQUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- XFRYFOYXQYQMCZ-QFIPXVFZSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] 2-phenoxyacetate Chemical compound C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)COC1=CC=CC=C1 XFRYFOYXQYQMCZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- BMDZIBKPOHPLLE-NRFANRHFSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] benzoate Chemical compound C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 BMDZIBKPOHPLLE-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- WSSLFOZXOJFQNL-KRWDZBQOSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] propanoate Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)CC)=CC=CC=C1 WSSLFOZXOJFQNL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDLHRVRIFBQXIS-QFIPXVFZSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] 4-methylbenzoate Chemical compound C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WDLHRVRIFBQXIS-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GOTMKOSCLKVOGG-HNNXBMFYSA-N (5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNXWZKKKYZCZRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-ol Chemical class C12=CC(O)=CC=C2CCNCC1C1=CC=CC=C1 SNXWZKKKYZCZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1NCCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N N-acetyl-D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOSPVYGYFBIXFG-BOXHHOBZSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 UOSPVYGYFBIXFG-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 2
- VZKBMJVTTWIVGZ-LMOVPXPDSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] ethyl carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 VZKBMJVTTWIVGZ-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 2
- JCQHTJALBYMXSI-LMOVPXPDSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)CC)=CC=CC=C1 JCQHTJALBYMXSI-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFAKUIQYHFPCDS-FTZKBYQMSA-N (2r)-2-acetamido-4-methylpentanoic acid;(5s)-8-chloro-7-methoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(C)=O.C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCNC2)Cl)OC)=CC=CC=C1 LFAKUIQYHFPCDS-FTZKBYQMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MFWHITAFZYEFRB-INIZCTEOSA-N (5s)-8-chloro-7-methoxy-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC)=CC=CC=C1 MFWHITAFZYEFRB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CTVBFLYYMMBIQW-HNNXBMFYSA-N (5s)-8-chloro-7-methoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCNC2)Cl)OC)=CC=CC=C1 CTVBFLYYMMBIQW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RRYLJVQKSZWVQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1Cl RRYLJVQKSZWVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMIMDHMUFQBMC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)ethylamino]-1-phenylethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)C1=CC=CC=C1 LCMIMDHMUFQBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQUZJVSFHZOBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethylbenzene Chemical compound CCOCCC1=CC=CC=C1 YLQUZJVSFHZOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVCAOIBVUYUPI-SFHVURJKSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 WOVCAOIBVUYUPI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JFWZTPZZOFMMRK-IBGZPJMESA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)CC(C)C)=CC=CC=C1 JFWZTPZZOFMMRK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MFNQNVGCBTUEBI-QFIPXVFZSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] 4-cyanobenzoate Chemical compound C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MFNQNVGCBTUEBI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GINADNRDNXLMQW-QFIPXVFZSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1CCN(C)C[C@H]2C1=CC=CC=C1 GINADNRDNXLMQW-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KBLVKQZWEWWDJX-KRWDZBQOSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] acetate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 KBLVKQZWEWWDJX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HEMNWZBYCLCECM-FQEVSTJZSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] cyclopentanecarboxylate Chemical compound C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C1CCCC1 HEMNWZBYCLCECM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LCXDZPYWENMSOC-DEOSSOPVSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] decanoate Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=CC=C1 LCXDZPYWENMSOC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WDCLSBFBTFSDIR-KRWDZBQOSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] ethyl carbonate Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 WDCLSBFBTFSDIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IOWOWZPFXFRUAV-INIZCTEOSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] methyl carbonate Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)OC)=CC=CC=C1 IOWOWZPFXFRUAV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WLIJGGWIONIGBV-IBGZPJMESA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] pentanoate Chemical compound C1([C@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)OC(=O)CCCC)=CC=CC=C1 WLIJGGWIONIGBV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OWYGHSULQNJPRU-NRFANRHFSA-N [(5s)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl] phenyl carbonate Chemical compound C([C@H](C1=C2)C=3C=CC=CC=3)N(C)CCC1=CC(Cl)=C2OC(=O)OC1=CC=CC=C1 OWYGHSULQNJPRU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003773 muricide Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IVERNGASIDQMRH-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=O IVERNGASIDQMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCO RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av estere av substituerte 8- hydroxy- l- fenyl- 2, 3 , 4 , 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepiner
Foreliggende oppfinnelse angår estere av substituerte 8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner, fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser neuroleptisk, antidepressiv og antiaggressiv aktivitet.
Substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner er tidligere blitt beskrevet innen faget, slik som for eksempel i US patentskrift 3 393 192, britisk patentskrift 1 118 688, dansk patentskrift 123 033, US patentskrift 3 609 138 og US patentskrift 4 011 319. Det er kjent at substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner utviser anti-bakteriell aktivitet, sentralnervesystemvirkning og en hypotensiv aktivitet.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er estere av subsitutuerte 8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze^piner av generell formel I
hvori X er klor, brom eller trif luormethyl; R-^ er alkyl, aralkyl, aryl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, cycloalkyl, 1-adamantyl, cycloalkoxyalkyl, alkoxy, aralkoxy, cycloalkoxy eller aryloxy;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Dé ovenfor angitte alkylgrupper er forgrenede eller forgrenede alkylgrupper. Når R-^er alkyl, kan denne gruppe inneholde 1 - 20, fortrinnsvis 1-6 carbontomer. Alkylgruppen inne- holdt i de andre ovenfor angitte grupper (for eksempel aralkyl, alkoxyalkyl etc.) inneholder 1-6 carbonatomer. Disse grupper kan eksemplifiseres ved methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og de tilsvarende forgrenede isomere. Alkoxygruppéne inneholder likeledes 1-6 carbonatomer og eksemplifiseres ved methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy og de forgrenede isomere derav. Fortrinnsvis inneholder disse grupper 1 - 3 carbonatomer. De ovenfor angitte cycloalkylgrupper inneholder 4-8 carbonatomer. Uttrykket aryl omfatter usubstituert fenyl og fenyl substituert med halogen, alkyl inneholdende 1-4 carbonatomer, (fortrinnsvis et carbonatom), alkoxy inneholdende 1-4 carbonatomer (fortrinnsvis et carbonatom), hydroxy, nitro, tri-, fluormethyl eller cyano.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel I kan avledes fra et utall uorganiske og organiske syrer slik som for eksempel svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydro-jodsyre, methansulfonsyre, sulfamsyre, sitronsyre, melkesyre, pyrodruesyre, oxalsyre, maleinsyre, stearinsyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre, cinnaminsyre, aspartinsyre, eddiksyre, benzoesyre, salicylsyre, gluconsyre, ascorbinsyre og beslektede syrer.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved omsetning av et 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hvori X er som definert i forbindelsen av formel I eller et alka-limetall (spesielt natrium) salt derav med en syre R-^COOH, II, hvori R-^er som definert for forbindelsene av formel I eller et reaktivt derivat av den angitte syre. Uttrykket reaktivt derivat av syren av formel II omfatter syrehalogidene, syreanhydridene og R-^-klorf ormiatene.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelsene av formel I hvori R-^ er alkyl, aralkyl, aryl, alkocyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, cycloalkyl, 1-adamantyl eller cycloalkoxyalkyl, ved anvendelse av et syre-halogenid i et vannfritt aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor. Typisk anvendes acetonitril som løsningsmiddel og natriumbicarbonat som basen, men et dobbeltfunksjonelt løsnings-middel slik som pyridin kan også anvendes. Andre løsningsmidler innbefatter dimethylformamid og dimethylsulfoxyd.
Reaksjonstemperaturer og tider er ikke kritiske men romtemperatur og 1 - 10 timer foretrekkes. Forbindelsene av. formel I hvori R^er alkoxy, aralkoxy, cycloalkoxy eller aryloxy fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av angitte 7-X-8-hydroxy-1-f enyl-2 , 3 > 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med det egnede R-^-klorformiat i nærvær av en syreakseptor i et aprotisk løsnings-middel. Den foretrukne syreakseptor er natriumhydrid mens et foretrukket løsningsmiddel er dimethoxyethan. Reaksjonstider og temperaturer er ikke kritiske men reaksjonstider på 2 - 24 timer og romtemperatur er foretrukket.
De ovenfor angitte 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner som anvendes som utgangsmateriale kan for eksempel.fremstilles ved dealkylering av de tilsvarende 8-alkoxy-forbindelser av generell formel IV
hvori R er alkyl og X er som definert for formel I. R er vanligvis methyl men kan også være en hvilken som helst alkylgruppe inneholdende for eksempel opp til 5 carbonatomer.
For å splitte alkoxygruppen og tilveiebringe hydroxy-gruppen i 8-stilling, kan forbindelsen av formel IV omsettes med en sterk syre slik som for eksempel vandig hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenbromid eller svovelsyre.
Reaksjonen utføres med fordel under en nitrogenatmns-fære. Reaksjonen utføres vanligvis i et vandig medium (for eksempel ved anvendelse av 48 %-ig vandig hydrobromsyre) ved 75 - 100° C,. fortrinnsvis ved reaks jonsblandingens tilbakeløpstempera-tur i 2 - 24 timer.
En annen typisk dealkyleringsprosedyre er anvendelse av natriumethanthiolat i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid ved 100 - 120° C i 4 - 6 timer, eller anvendelse av pyridinhydroklorid ved 200 - 240° C i 1 - 2 timer.
Forbindelsen av formel IV kan fremstilles ved cyklise-ring av en forbindelse av generell formel III
hvori X og R er som definert for formel IV. Forbindelsen av formel III kan cykliseres under anvendelse av et dehydratiserings-middel slik som for eksempel polyfosforsyre, svovelsyre, methansulfonsyre, methansulfonsyre/P20^, sinkklorid og hydrogenfluorid. Spesielt foretrukket er svovelsyre, methansulfonsyre, methan-sulf onsyre/P20^, og hydrogenfluorid opprettholdt ved ca. -10 - 20° C. En hensiktsmessig måte å fremstille en forbindelse av generell formel III på er omsetning av et 2-fenylethylamin med ethoxyethylbenzen
i et polart aprotisk løsningsmiddel slik som acetonitril, pyridin, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres er ikke kritisk, men romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur foretrekkes.
Forbindelsen av formel IV kan også fremstilles ved inn-føring av den ønskede 7-substituent i et 8-alkoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin inneholdende ingen substituent eller en erstattbar substituent i 7-stilling.
Forbindelsen av formel IV kan også fremstilles ved N-methylering av et tilsvarende 8-alkoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin
hvori R og X er som tidligere definert. Denne N-méthylering ut-føres på vanlig måte, og en særlig hensiktsmessig metode er kon-densasjon av forbindelsen av formel VII med formaldehyd og maursyre. Alternativt kan methylklorid eller methylbromid anvendes for å methylere forbindelsen. Forbindelsen av formel X kan fremstilles etter kjente metoder, for eksempel analogt med de metoder som er beskrevet for fremstilling av forbindelsen av formel IV.
Forbindelsen av formel I, såvel som av formel IV og VII og 8-hydroxyahalogen av forbindelsen av formel IV, inneholder et asymmetrisk carbonatom i 1-stilling (chiralsenter). Ved de ovenfor beskrevne prosesser erholdes racemiske blandinger av de rele-vante (R)- og (S)-isomere. Separasjon av isomerene kan utføres etter velkjente teknikker. Hvis en (R)- eller (S)-isomer av forbindelsen av formel II eller X anvendes som utgangsmateriale ved fremstilling av den ønskede forbindelse av formel I, erholdes den tilsvarende isomer av forbindelsen av formel I ved den beskrevne dealkylering.
(R)- og (S)-isomerene kan oppløses ved teknikker slik som for eksempel oppløsning ved hjelp av dannelse av et addukt (for eksempel urea), kromatografi, krystallisering fra optisk aktive løsningsmidler, oppløsning via diastereoisomere salter (for eksempel ved hjelp av N-acetyl-D-leucin), oppløsning ved enzymatiske prosesser (innbefattet destruksjon og kjemisk over-føring av én isomer) og destruksjon av én isomer. Det foretrekkes å anvende fraksjonert krystallisasjon.
Forbindelsene av formel I kan overføres til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre under et reaktivt derivat derav- Forbindelsene av formel I i fri form kan også frigis fra deres syreaddisjonssalter .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres typisk i konvensjonelle farmasøytiske komposisjoner etter kjente metoder. Dosen av disse forbindelser avhenger av flere faktorer slik som den spesielle forbindelse som anvendes og pasientens individuelle respons. Fortrinnsvis vil komposisjonene inneholde den aktive bestanddel i en aktiv men ikke-toksisk mengde valgt fra 0,8 mg til 200 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose.
Den farmasøytiske bærer som anvendes ved formuleringen av slike komposisjoner kan være en fast eller flytende. Typiske bærere innbefatter, men er. ikke begrenset til: sukkere slik som lactose, sucrose, mannitol og sorbitol; stivelser slik som tapiocastivelse og potetstivelse; cellulosederivater slik som natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose og methylcellulose, gelatin; kalsiumfosfater slik som dikalsiumfosfat og trikalsium-fosfat; natriumsulfat; kalsiumsulfat, polyvinylalkoholer; stearinsyre; jordalkalimetallstearater slik som kalsiumstearat; stearinsyre, vegetabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje; ikke-ioniske, kationiske og anioniske overflateaktive midler, ethylenglycolpolymerer, cyclodextrin; fettalkoholer og hydrolyserte faste cerealer, såvel som andre ikke-toksiske forenlige fyllstoffer, bindemidler, opp-løsnende midler og smøremidler som vanligvis anvendes i farmasøy-tiske formuleringer. For injiserbare løsninger anvendes sterilt vann og andre sterile bestanddeler.
Antipsykotiske legemidler.er vidt anvendt for eksempel ved behandling av schizofreni. Deres anvendelse er generelt begrenset av deres tilbøyelighet til å fremkalle neurologisk, autonom og/eller endocrine bivirkninger. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye antipsykotiske legemidler. Forbindelsene har virkninger felles med standard antipsykotiske legemidler men kan betraktes som å ha en generelt bedre biologisk profil. Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt funnet å utvise spesifikke antipsykotisk, antiaggresjon og antidepressiv aktivitet med lav tilbøyelighet til å fremkalle ekstra-pyramidal, autonome og hormonelle bivirkninger, og forbindelsene utviser ikke sedativ og anti-convulsiv aktivitet. På denne basis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare midler for behandling av manifestasjoner på psykotiske forstyrrelser på grunn av deres kombinasjon av neuroleptisk, antidepressiv og antiaggressiv aktivitet. Forbindelsene er således indikert for reduksjon av opphisselse, hypermotilitet, abnormalt initiativ, affektspenning og agitasjon på grunn av deres inhiberende virkning på psykomoto-riske funksjoner i de behandlede individer. I særdeleshet er disse forbindelser indikert som nyttige ved behandling av schizofreni, mentaldepresjon, angst og hyperaktiv agitert adferdstilstander, i særdeleshet i mentalt tilbakestående pasienter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan coadministreres intravenøst med et narkotikum for å gi et nøuroleptisk analgesikum. Slik tilsatnd tilveiebringer tilstrekkelig CNS-virkning for å muliggjøre at visse prosedyrer (for eksempel bronchoskopi . røntgenundersøkelser, forbrenningsbandasjering, cystoskopi) kan utføres uten ytterligere medikamentering. Tilsetning av inhalert nitrogenoxyd til den neuroleptisk-narkotiske kombinasjon vil gi analgesikum tilstrekkelig for kirurgiske inngrep.
Den daglige dose av aktiv bestanddel er avhengig av for-skjellige faktorer slik som den bestemte forbindelse som anvendes, tilstanden for hvilken forbindelsen administreres og. pasientens individuelle respons. Typiske doser,for anvendelse som neurolep-tikum, antidepressiv eller antiaggressivt middel, spesielt ved behandling av schizofreni, mentaldepresjon, angst og hyperaktiv agitert adferdstilstander, i særdeleshet i mentalt tilbakestående pasienter, vil variere fra 0,1 til 15, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg/kg pr. dag oppdelt i 3 eller 4 doser, administrert oralt eller parenteralt.
De neuroleptiske,„antidepressive og antiaggressive egen-skaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fastslås ved testing ved standardiserte forsøk slik som beskrevet i Barnett, et al., Psychophermacologia (Berl.) 36, 281 - 290 (1974)<*>. Egenskapene til forgindelsen ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved følgende testresultater: (S)-8-(1-adamantancarbonyloxy)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin har en EDj-q på 17 mg/kg i anti-murivid forsøk og en ED^q på 3,0 mg/kg i det amfetamin-motvirkende forsøk. For denne forbindelse er LDj-q (oral dose i mus) større enn 100 mg/ kg.
Testbeskrivelse
Anti-muricid forsøk: Long Evans hannrotter som veier 225 - 250 g ble anbragt 1 rotte pr. bur, og drapsdyr (rotter som viser en instiktiv musedrepende adferd (muricid)) velges først etter at de er blitt berøvet for mat i ca. 66 timer. Dette er det eneste tidsrom hvor rottene er berøvet for mat. Mat ad libitum er tilgjengelig på burgulvet da f6rbeholdere ikke er praktiske på grunn av at de gir skjulested for mus. Rottene testes for muricidal adferd den følgende dag og én gang i uken deretter., og ikke-drapsdyr fjernes alltid. Et ikke-drapsdyr er en rotte som ikke dreper en mus anbragt i buret innen 5 minutter. Legemidler testes på ettermiddagen etter denne ukentlige sjekk for drapsadferd. Da rottene ikke er berøvet for mat eller vann og sjelden er tilbøyelige til å spise musen, er denne adferd ikke motivert av hunger. Fire uker etter den første test for drapsadferd, injiseres rottene intraperitonealt med placebo og testes deretter 30/60 minutter etter injeksjonen. Rotter som ikke dreper fjernes. Bare rotter som vedvarende dreper mus plassert i burene anvendes for legemiddeltesting. Hver behandlingsgruppe er sammensatt av 5 rotter. Hver rotte presenteres for en CFI albino-hannmus 30 og 60 minutter etter intraperitoneal injeksjon (1 ml/kg) av testlegemidlet. Blokkering av muricidal adferd bestemmes ved å observere antall overlevende mus 5 minutter etter at de ble innført i rotteburene. Resultatet uttrykkes i ED,-q-verdier, som angir at ved den angitte dose vil 50 % av de testede rotter ikke drepe mus.
Methanfetamin motvirkende forsøk: Grupper på 10 mus ble anbragt i et 11 x 26 x 13 cm's plastkammer. Testlegemidler ble gitt oralt 30 minutter før en intraperitoneal administrering av methamfetamin ved 15 mg/kg. (Denne dose av methamfetamin er ca. 1,5 ganger LD^q under disse betingelser og dreper vanligvis minst 90 % av dyrene). Som kontroll ble anvendt perfenazin ved 1 mg/kg
(denne dose av perfenazin gir vanligvis fullstendig beskyttelse). Antall dødsfall i hver gruppe telles 4 timer senere.
Blant forbindelsene definert av formel I og deres syre-addis jonssalter er de forbindelser foretrukne hvori R^er alkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, aryloxyalkyl eller 1-adamantyl, spesielt de hvori X er klor. I særdeleshet er forbindelser foretrukne som har (S)-stereokjemisk konfigurasjon ved 1-stilling. Blant disse forbindelser er: (S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-propionyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 233 - 234 O C) 5?,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-fenoxyacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 197 - 199° C)<s>,
(S)-8-benzoyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 257 - 258 C) ,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-p-toluoyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 249 - 251° C)<XX>, og (S)-8-(1-adamantancarbonyloxy)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaxepin
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
(De ovenfor angitte smeltepunkter angår hydroklorider når disse er merket med og hydrokloridethanolatet når de er merket med
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.
De etterfølgende formuleringer illustrerer enkelte av de doseringsformer i hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes. (Forbindelse A nevnt i formuleringseksemplene er (S)-8-(1-adamantancarbonyloxy)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Eksempel 1
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-propionyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3- benzazepin- hydroklorid
A. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer en løsning av 21,0 g (0,113 mol) 2-(3-klor-4-methoxyfenyl)-ethylamin og 13,6 g (0,113 mol) epoxyethylbenzen i 75 ml acetonitril. Fjern løsnings-midlet og triturer residuet med 30 ml ether. Filtrer og oppslutt bunnfallet to ganger med 60 ml isopropylether under dannelse av N-[2-(3-klor-4-methoxyfenyl)ethyl]- 2-fenyl-2-hydroxyethylamin, sm.p. 95 - 96° C.
B. Tilsett i små porsjoner 12,0 g (0,0394 mol) av produktet fra trinn A til 60 ml konsentrert svovelsyre under avkjøling (isbad) og omrøring slik at temperaturen på reaksjonsblandingen forblir ved 10 + 5° C. Omrør ved 10° C i 30 minutter, og deretter 1 time ved 25° C. Hell reaksjonsblandingen over 500 g is og tilsett deretter forsiktig 100 ml konsentrert ammoniumhydroxyd,
1U
og etterfølg dette med forsiktig tilsetning av 30 g fast natriumhydroxyd under avkjøling på isbad, og la ikke temperaturen stige over 30° C. Ekstraher med 300 ml benzen. Separer benzenlaget og rørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsningsmidlet under dannelse av (R,S)-7-klor-8-methoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som en lys gul sirup. Fremstill syremaleatet i ethanol og omkrystalliser dette urene salt fra ethanol under dannelse av en analytisk ren prøve med smeltepunkt 171 - 173° C. C. Oppvarm til tilbakeløp og oppløs en blanding av 9,6 0 g (0,033 mol) av produktet fra trinn B og 5,80 g (0,033 mol) N-acetyl-D-leucin i 180 ml acetonitril. Avkjøl langsomt til romtemperatur . Filtrer og omkrystalliser saltet gjentagende ganger fra acetonitril under dannelse av (S)-7-klor-8-methoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-N-acetyl-D-leucinat, sm.p.
171 - 173° C fa]p<6>= +27,7° (c=l, ethanol). Omrør 1 g av dette salt i en blanding av 20 ml 0,5 N natriumhydroxyd og 20 ml ether til fullstendig oppløsning. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp under dannelse av (S)-7-klor-8-methoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som et farve-løst fast materiale. Omkrystalliser fra ethylether under dannelse av en analytisk ren prøve, sm.p. 81 - 82° C, = +38,3°
(c=l, ethanol).
D. Kok under tilbakeløpskjøling i 4 timer en løsning av 52,0 g (0,18 mol) av produktet fra trinn C i en blanding av 96
ml 37 %-ig formaldehyd og 144 ml 90%-ig maursyre. Destiller til praktisk talt tørrhet ved 100° C under redusert trykk (ca. 100 mm). Oppløs residuet i en blanding av 500 ml IN natriumhydroxyd og 500 ml ethylether under avkjøling og omrøring. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp under dannelse av (S)-7-klor-8-methoxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som et farveløst fast materiale. Fremstill en analytisk ren prøve ved krystallisasjon fra ethylether, sm.p. 91 -
92° C, [a]p<6>= +47,3° (c=l, ethanol).
E. Oppvarm og omrør en blanding av 0,850 g (0,0028 mol)
av produktet fra trinn D i 12 ml 48 %-ig hydrobromsyre ved 100° C
i 16 timer. Oppløs med 75 ml vann og oppvarm på et dampbad for å oppløse blandingen. Juster til pH 8 med fast natriumbicarbonat, filtrer og vask det resulterende bunnfall med vann. Omkrystalli-
ser fra ethanol under dannelse av analytisk rent (S)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
sm.p. 188 - 189° C, [a]^<6>= +44,8° (c=l, dimethylformamid).
F. Kok under tilbakeløpskjøling en blanding av 6,70 g (0,0232 mol) (S)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8,0 g vannfritt natriumbicarbonat og 6,0 ml propionylklorid i 150 ml tørr acetonitril under omrø-ring i 2,5 timer og konsentrer til tørrhet på dampbad. Oppløs residuet i en blanding av 60 ml vann og 7 0 ml ethylether. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat, filtrer og fordamp til tørrhet. Oppløs på nytt residuet i 150 ml vannfritt ethylether og utfell (S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-propionyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid ved langsomt tilsetning av et svakt overskudd av IN etherisk hydrogenklorid. Fremstill en analytisk prøve ved krystallisasjon fra 2-propanol, sm.p. 234 - 236° C, [a]^ = +32,5° (c=l, dimethylformamid).
Eksempel 2
(S)-8-benzoyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3- benzazepin- hydroklorid
Kok under tilbakeløpskjølng i 5 timer og under omrøring en blanding av 1,20 g (0,00417 mol) (S)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (erholdt i trinn E i eksempel 1), 2,0 ml (0,017 mol) benzoylklorid og 2,5 g vannfritt natriumbicarbonat i 40 ml tørr acetonitril. Fordamp til tørrhet på et dampbad under redusert trykk (ca. 100 mm). Oppløs residuet ved omrøring i 2 timer ved 10° C i en blanding av 50 ml hver av vann og ethylether. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp til tørrhet. Oppløs på nytt residuet i 50 ml vannfri ethylether og utfell (S)-8-benzoyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid med IN etherisk hydrogenklorid. Fremstill en analytisk prøve ved krystallisasjon fra 2-propanol, sm.p. 257 - 258° C, [ct]D 2 6 = +10,0° (c=l, dimethylformamid).
Eksempel 3
(S)-7-klor-8-ethoxycarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetr a-hydro- lH- 3- benzazepin- hydroklorid
Tilsett 480 mg (0,01 mol) natriumhydrid (50 % i mineral- olje) i små porsjoner til en omrørt suspensjon av 2,88 g (0,01 mol) (S)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (erholdt i trinn E i eksempel 1) i 60 ml tørr dimethoxyethan og rør inntil gassutviklingen avtar. Tilsett dråpevis en løsning av 1,08 g (0,01 mol) ethylklorformiat i 10 ml dimethoxyethan under omrøring og omrør deretter reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 16 timer. Fordamp til tørrhet ved 100°C og behandl residuet med en blanding av 50 ml hver av vann og ethylether. Tørk etherlaget over vannfritt natriumsulfat og utfell (S)-7-klor-8-ethoxycarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydr-oklorid med IN etherisk hydrogenklorid. Fremstill en analytisk prøve ved krystallisasjon fra 2-propanol, sm.p. 196 - 197° C, [a]p<6>= +27,1° (c=l, dimethylformamid).
På lignende måte som angitt i eksemplene kan også andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles, i fri form eller i form av deres salter, slik som for eksempel: (S)-8-acetoxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 236 - 238° C)<x>,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-propionyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 233 - 234 o C) x,
(S)-8-butyryloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazeprin (sm.p. 248 - 250 o C) x,
(S)-7-klor-8-isobutyryloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazeprin (sm.p. 266 - 268 o C) n,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-valeryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 244 246° C)<x>,
(S)-7-klor-8-isovaleryloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 261 - 263 O C) 54,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-pivaloyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 205 - 208 O C) XX,
(S)-7-klor-8-decanoyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 201 - 202 o C) x,
(S)-8-(1-adamantancarbonyloxy)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 275 - 278° C)<X>,
(S)-7-klor-8-cyclopentancarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 265 - 267° C)x,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-fenoxyacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 197 - 199° C)<x>,
(S)-8-benzoyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 257 - 258 o C) x,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-p-toluoyloxy-2,3,4,5-tetra-o 3x hydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 249 - 251 C) ,
(S)-7-klor-8-p-klorbenzoyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-o 3x tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 246 - 249 C) ,
(S)-7-klor-8-p-methoxybenzoyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 246 - 248,5 o C)<x>(S)-7-klor-3-methyl-8-p-nitrobenzoyloxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 247 - 24 9° C)x,
(S)-7-klor-8-p-cyanobenzoyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 246 - 247 o C) x,
(S)-7-klor-8-methoxycarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 160 - 165 o C) 4x,
(S)-7-klor-8-ethoxycarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 196 - 197 o C) x,
(S)-7-klor-3-methyl-8-fenoxycarbonyloxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 234 - 236 O C) ,
(S)-8-benzyloxycarbonyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-o 5x tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 130 - 132 C)
såvel som tilsvarende 7-brom og 7-trifluormethylforbindelser.
(Smeltepunktene angår salter av de respektive forbindelser: a. hydroklorid, xx hemifumarat, 3 x hydrokloridethanalat, 4 xhydro-klorid-hemihydrat, 5 hydroklorid-propanolat).
Formulering 1
Prosedyre
Forbindelse A blandes med sitronsyre, lactose, dikalsiumfosfat, pluronic og natriumlaurylsulfat. Den ovenfor angitte blanding siktes gjennom en sikt nr. 6 0 og dampgranuleres med en alkoholisk løsning bestående av polyvinylpyrrolidon, carbowax 1500 og 6000. Tilsett ytterligere alkohol om nødvendig for å bringe pulvere til en pastamasse. Tilsett maisstivelse og fort-sett blandingen inntil jevne granuler dannes. Før blandingen gjennom en sikt nr. 10, kna og tørk i en ovn ved 100° C i 12 - 14 timer. Reduser den tørkede granulering gjennom en sikt nr.. 16, tilsett natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, bland og press til ønsket form på en tablettmaskin.
B elegging
De ovenfor angitte kjerner ble behandlet med lakk og påstrødd talkum for å forhindre fuktighetsadsorpsjon. Under-belegningslag ble tilsatt for å avrunde kjernen. Et tilstrekkelig antall lakkbelegg ble påført for å gjøre kjernen enterisk. Ytterligere underlag og glatningslag påføres for å fullstendig avrunde og glatte tabletten. Farvebelegg påføres inntil den ønskede farvegrad oppnås. Etter tørking poleres de belagte
tabletter for å gi tablettene en jevn glans.
F ormulering 2
Prosedyre
Bland sammen Forbindelse. A, sitronsyre, pluronic, natriumlaurylsulfat og lactose. Før gjennom en sikt nr. 80.. Tilsett magnesiumstearat, bland og innkapsl i to-delte gelatin-kapsler med egnet størrelse.
Formulering 3
Prosedyre
Fremstill en oppslemming av Forbindelse A med en del av den smeltede theobromolje og før oppslemmingen gjennom en egnet colloidal mølle inntil den er fri for klumper. Tilsett tilstrekkelig smeltet theobromolje for å bringe saltsen til sluttvekt. Hell den smeltede blanding i jevn tilstand i egnede støpeformer og avkjøl.
Claims (10)
1. Ester av substituerte 6-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin av generell formel I
hvori X er klor, brom eller trifluormethyl; R, er alkyl, aralkyl, aryl' , alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, cycloalkyl, 1-adamantyl, cycloalkoxyalkyl, alkoxy, aralkoxy, cycloalkoxy eller.aryloxy;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er som definert i krav 1 og R-^ er alkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, aryloxyalkyl eller 1-adamantyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er klor.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den har S-stereokjemisk konfigurasjon i I-stilling, hvilken idomer er hovedsakelig fri for dens R-isomer.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den har
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-propionyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-fenoxyacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin,
(S)-8-benzoyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-p-toluoyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at denne er (S)-8-(1-adamantan-carbonyloxy ) -7-klor-3-methy1-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formell eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at et 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hvor X er som definert i forbindelsen av formel I, eller et alkalimetallsalt derav, omsettes med en syre R^ COOH, II, hvori R-^ er som definert i forbindelsen av formel I, eller et reaktivt derivat av den angitte syre, og om ønsket at (R)- og/eller (S)-isomeren av forbindelsen av formel I isoleres fra et således erholdt racemat og/eller at en således erholdt forbindelse overfø res til dets syreaddisjonssalt og/eller at den fri forbindelse av formel I frigis fra dets syreaddisjonssalt .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin omsettes med et anhydrid eller halogenid av syren R^ COOH, III.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin omsettes med et R^ -klorformiat i nærvær av en syreakseptor i et aprotisk løsningsmiddel.
10. Terapeutisk komposisjon omfattende som aktiv bestanddel én eller flere av forbindelsene som definert i hvilket som helst av kravene 1-6 eller som fremstilt ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 7-9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90362378A | 1978-05-08 | 1978-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791476L true NO791476L (no) | 1979-11-09 |
Family
ID=25417804
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791475A NO791475L (no) | 1978-05-08 | 1979-05-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| NO791476A NO791476L (no) | 1978-05-08 | 1979-05-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av estere av substituerte 8-hydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| NO791474A NO791474L (no) | 1978-05-08 | 1979-05-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 8-hydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791475A NO791475L (no) | 1978-05-08 | 1979-05-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791474A NO791474L (no) | 1978-05-08 | 1979-05-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 8-hydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0005298A1 (no) |
| JP (3) | JPS54145689A (no) |
| AU (2) | AU4668579A (no) |
| DK (3) | DK184779A (no) |
| FI (3) | FI791425A (no) |
| IL (3) | IL57214A0 (no) |
| NO (3) | NO791475L (no) |
| ZA (3) | ZA792044B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| CA1234110A (en) * | 1983-08-12 | 1988-03-15 | Joel G. Berger | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions |
| US5015639A (en) * | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8800891D0 (en) * | 1988-01-15 | 1988-02-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK107688D0 (da) * | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
| US4861771A (en) * | 1989-01-27 | 1989-08-29 | Smithkline Beckman Corporation | Carbamates of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4'-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine as prodrugs |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| US5276992A (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-11 | Daiwa Seiko, Inc. | Lure |
| CA2414976A1 (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gpr14 antagonistic agent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| US4160765A (en) * | 1976-11-17 | 1979-07-10 | Smithkline Corporation | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| DE2658450C3 (de) * | 1976-12-23 | 1979-06-21 | Kukident Kurt Krisp Kg, 6940 Weinheim | Reinigungstablette zum selbsttätigen Reinigen von Zahnprothesen in wäßriger Lösung sowie Verfahren zu ihrer Her- |
-
1979
- 1979-04-27 ZA ZA792044A patent/ZA792044B/xx unknown
- 1979-04-27 ZA ZA792043A patent/ZA792043B/xx unknown
- 1979-04-27 ZA ZA792042A patent/ZA792042B/xx unknown
- 1979-05-02 EP EP79200207A patent/EP0005298A1/en not_active Withdrawn
- 1979-05-02 EP EP79200209A patent/EP0005300A1/en not_active Withdrawn
- 1979-05-02 EP EP79200208A patent/EP0005299A1/en not_active Withdrawn
- 1979-05-03 NO NO791475A patent/NO791475L/no unknown
- 1979-05-03 FI FI791425A patent/FI791425A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-03 NO NO791476A patent/NO791476L/no unknown
- 1979-05-03 NO NO791474A patent/NO791474L/no unknown
- 1979-05-03 FI FI791426A patent/FI791426A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-03 FI FI791424A patent/FI791424A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 JP JP5516779A patent/JPS54145689A/ja active Pending
- 1979-05-04 JP JP5516579A patent/JPS54145687A/ja active Pending
- 1979-05-04 DK DK184779A patent/DK184779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 DK DK184679A patent/DK184679A/da unknown
- 1979-05-04 IL IL57214A patent/IL57214A0/xx unknown
- 1979-05-04 JP JP5516679A patent/JPS54145688A/ja active Pending
- 1979-05-04 AU AU46685/79A patent/AU4668579A/en not_active Abandoned
- 1979-05-04 AU AU46687/79A patent/AU4668779A/en not_active Abandoned
- 1979-05-04 DK DK184579A patent/DK184579A/da unknown
- 1979-05-04 IL IL57215A patent/IL57215A0/xx unknown
- 1979-05-04 IL IL57213A patent/IL57213A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK184679A (da) | 1979-11-09 |
| JPS54145689A (en) | 1979-11-14 |
| FI791424A (fi) | 1979-11-09 |
| EP0005298A1 (en) | 1979-11-14 |
| DK184579A (da) | 1979-11-09 |
| ZA792044B (en) | 1980-05-28 |
| ZA792043B (en) | 1980-05-28 |
| AU4668779A (en) | 1979-11-29 |
| JPS54145687A (en) | 1979-11-14 |
| ZA792042B (en) | 1980-05-28 |
| EP0005299A1 (en) | 1979-11-14 |
| IL57213A (en) | 1983-06-15 |
| AU4668579A (en) | 1979-11-29 |
| DK184779A (da) | 1979-11-09 |
| IL57215A0 (en) | 1979-09-30 |
| JPS54145688A (en) | 1979-11-14 |
| EP0005300A1 (en) | 1979-11-14 |
| NO791474L (no) | 1979-11-09 |
| IL57214A0 (en) | 1979-09-30 |
| FI791425A (fi) | 1979-11-09 |
| IL57213A0 (en) | 1979-09-30 |
| FI791426A (fi) | 1979-11-09 |
| NO791475L (no) | 1979-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4477378A (en) | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| CN1910177B (zh) | 取代的喹啉及其作为分枝杆菌抑制剂的用途 | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| WO1993011115A2 (en) | Quinolone derivatives and their use as nmda and ampa receptor antagonists | |
| JPH02503317A (ja) | 化合物 | |
| NO791597L (no) | Imidazolderivater, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE1593760A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate | |
| JPH0413347B2 (no) | ||
| US5426106A (en) | Pyrrolo-pyridazinone derivatives | |
| NO791476L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av estere av substituerte 8-hydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner | |
| US4284555A (en) | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| EP0375210B1 (en) | Pyrazoloisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD201305A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| IE58883B1 (en) | Nitrogen containing compounds | |
| US4661489A (en) | Benzazepines, and their use as anthelminthics | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| DE3315467A1 (de) | Azepinoindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US4349472A (en) | (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine | |
| EP1625129B1 (de) | Heterocyclyl-substituierte dihydrochinazoline und ihre verwendung als antivirale mittel | |
| US4390541A (en) | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease | |
| NO173865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner | |
| DK163731B (da) | 1-benzazepin-2-on-derivater samt mellemprodukter til brug ved fremstilling deraf | |
| EP0000693B1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |