NO791475L

NO791475L - Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner

Info

Publication number: NO791475L
Application number: NO791475A
Authority: NO
Inventors: Elijah H Gold; Wei Chang
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1978-05-08
Filing date: 1979-05-03
Publication date: 1979-11-09
Also published as: DK184779A; NO791474L; ZA792042B; ZA792044B; DK184679A; ZA792043B; AU4668579A; EP0005299A1; JPS54145689A; FI791425A; JPS54145687A; IL57213A0; FI791426A; JPS54145688A; IL57215A0; DK184579A; NO791476L; AU4668779A; IL57214A0; EP0005298A1

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 1- fenyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepiner

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser neuroleptisk, antidepressiv og antiaggressiv aktivitet.

Substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner er tidligere beskrevet innen faget, slik som for eksempel i US patentskrift 3 393 192, britisk patentskrift 1 118 688, dansk patentskrift 123 033, US patentskrift 3 609 138 og US patentskrift 4 011 319. Det er tidligere kjent at substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner utviser anti-bakteriell aktivitet, sentralnervesystemaktivitet og hypotensiv aktivitet.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner av generell formel I

hvori X. er fluor, klor, brom, trifluormethyl eller methyl,

R-^er hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, hydroxyalkyl,

/'<R>3

alkoxyalkyl eller aminoalkyl av formel -R5~N ^4 , II, hvori R5

er alkyl, R3 er hydrogen eller alkyl, og R4er elkyl, eller hvor N-atomet sammen med R^og R4er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, N-alkylpiperazinyl, morfolino eller hexahydroazepinyl, og

1*2 er hydrogen forutsatt at ikke er hydrogen, eller alkyl, aralkyl, hydroxyalkyl eller alkoxyalkyl; eller hvor N-atomet sammen med R^ og R2 er azetidinyl, pyrrolidiny1, piperidino, morfolino, N-alkylpiperazinyl, N-alkoxyalkylpiperazinyl, N-hydroxyalkylpiperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-alkoxyazetidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, 3-alkoxypyrrolidinyl, 3- eller 4-hydroxy-piperidino, 3- eller 4-alkoxypiperidino, 4-oxo-piperidino eller 3-oxo-pyrrolidinyl, hvori alkyl og alkoxygruppene inneholder 1 - 6 carbonatomer og cycloalkylgruppene 4-8 carbonatomer, og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. ;De ovenfor angitte alkylgrupper er eksemplifisert ved methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og de tilsvarende forgrenede isomerer derav. Alkoxygruppene er eksemplifisert ved methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy og de forgrenede isomerer derav. Fortrinnsvis inneholder disse grupper 1-3 carbonatomer. Hvis alkyl- og alkoxygrupper er inneholdt som substituenter i heterocykliske grupper, inneholder de 1 - 3 carbonatomer. Arylgruppene er grupper slik som for eksempel fenyl, alkyl-substituert-fenyl slik som tolyl og xylyl. ;Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel I kan avledes fra et utall uorganiske og organiske syrer slik som for eksempel svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydro-jodsyre, methansulfonsyre, sulfamsyre, citronsyre, melkesyre, pyridruesyre, oxalsyre, maleinsyre, stearinsyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre, cinnaminsyre, aspartinsyre, eddiksyre, benzoesyre, salicylsyre, gluconsyre, ascorbinsyre og beslektede syrer. ;De substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin av formel I kan fremstilles etter kjente metoder. ;A. Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved omsetning av et 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hvori X er som definert i forbindelsen av formel I eller et reaktivt derivat av det angitte benzazepin, med et mono- eller disubstituert amin ; ; hvoriR^og R2er som definert for formel I, eller et reaktivt ;derivat av det angitte amin, hvorved minst én av reaktantene er i form av et reaktivt derivat og én av reaktantene tilveiebringer carbonylgruppen inneholdt i forbindelsen av formel I mellom R^R2N-gruppen og oxygenet ved 8-stilling. ;For fremstilling av en forbindelse av formel I hvori enten eller R2er hydrogen, kan det reaktive derivat av aminet av formel III være et isocyanat (R^NCO eller R2NCO), som omsettes med det egnede 7X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Reaksjonen kan utføres i et polart ikke-hydroxylisk løsningsmiddel slik som for eksempel acetonitril. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0° C og 100° C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. ;For fremstilling av en forbindelse av formel I inneholdende en mono- eller disubstituert carbamoylgruppe kan den ovenfor angitte prosess illustreres ved følgende reaksjonsskjerna: ; hvori R,, R„ og X er som definert for formel I, én av n og m er ;12 ;én og-den andre er. null og Z og Z er f jernbare grupper.;Ifølge denne fremgangsmåte kan et egnet carbamoylklorid (forbindelse av formel IV, hvori n er én og Z"*" er klor) , i et vannfritt aprotisk løsningsmiddel omsettes med et egnet 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (forbindelse av formel V hvori m er null og Z 2 er hydrogen eller natrium). Fortrinnsvis omsettes først en suspensjon av benzazepinet i løs-ningsmidlet (for eksempel vannfri dimethoxyethan eller tetrahydrofuran) med natriumhydrid (f.eks. 50 % i mineralolje) inntil utviklingen av gass avtar, hvoretter carbamoylkloridet tilsettes. Alternativt kan en forbindelse av formel IV hvori n er én og 7?" er 1-imidazolyl anvendes.

Et egnet 7X-substituert 8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin kan også omsettes med en forbindelse av formel IV hvori n er én og Z er alkoxy (for eksempel ethoxy) , aryloxy (for eksempel fenoxy) eller NH2.

Alternativt kan i henhold til denne fremgangsmåte et egnet amin av formel IV hvori n er null cg Z er hydrogen, omsettes med et egnet benzazepin av formel V, hvori m er én og Z 2 er en fjernbar gruppe slik som for eksempel 1-imidazolyl, klor, alkoxy (for eksempel ethoxy) eller aryloxy (for eksempel fenoxy).

Utgangsmaterialene som anvendes ved den ovenfor angitte fremgangsmåte kan fremstilles etter kjente metoder.

I særdeleshet kan carbonylimidazolid og carbonylklorid av benzazepinet av formel V fremstilles fra det egnede 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ved omsetning med N,N<1->carbonyl-diimidazol eller fosgen. Typiske reaksjons-tider av 0,5 - 4 8 timer og typiske temperaturer er romtemperature-ne til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-utgangsmaterialene, av hvilke mange er nye forbindelser, kan fremstilles etter kjente metoder. 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4 ,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinene angitt som utgangsmaterialer kan fremstilles for eksempel ved dealkylering av de tilsvarende 8-alkoxyforbindelser av generell formel VI

hvori R er alkyl og X er som definert for formel I. R er vanligvis methyl men kan også være hvilken som helst alkylgruppe, for eksempel inneholdende opp til 5 carbonatomer.

For å splitte alkoxygruppen og tilveiebringe hydroxy-gruppen ved 8-stilling, kan forbindelsen av formel VI omsettes med en sterk syre, slik som for eksempel vandig hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenbromid eller svovelsyre. Reaksjonen kan med fordel utføres under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen utføres vanligvis i et vandig medium (for eksempel under anvendelse av

48 %-ig vandig, hydrobromsyre) ved 75 - 100° C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i fra 2 til 24 timer. En annen typisk dealkyleringsprosedyre er anvendelsen av natriumethanthiolat i et aprptisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid ved 100 - 120° C i 4 - 6 timer, eller ved anvendelse av pyridinhydroklorid ved 200 - 240° C i 1 - 2 timer. Forbindelsen av formel VI kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse av generell formel VII

hvori X og R er som definert, for formel VI. Forbindelsen av formel VII kan cykliseres under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel slik som for eksempel polyfosforsyre, svovelsyre, methansulfonsyre, methansulfonsyre/P20^, sinkklorid og hydrogenfluorid. Spesielt foretrukket er svovelsyre, methansulfonsyre, methansulfonsyre/P20^, og hydrogenfluorid opprettholdt ved -10 - 20° C. En hensiktsmessig måte for fremstilling av en forbindelse av generell formel VII består i omsetning av et 2-fenyl-ethylamin med ethoxyethylbenzen

i et polart aprotisk løsningsmiddel slik som acetonitril, pyri-din, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres er ikke kritisk men temperaturer fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen foretrekkes.

Forbindelsen av formel VI kan også fremstilles ved inn-føring av den ønskede 7-substituent i et 8-alkoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin inneholdende enten substituent eller en erstattbar substituent i 7-stilling.

Forbindelsen av formel VI kan også fremstilles ved N-methylering av et tilsvarende 8-alkoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin

hvori R og X er som tidligere angitt. Denne N-methylering utfø-res på kjent måte, og en særlig hensiktsmessig metode er konden-sering av forbindelsen av formel X med formaldehyd og maursyre. Alternativt kan methylklorid eller methylbromid anvendes for å methylere forbindelsen. Forbindelsen av formel X kan fremstilles etter kjente metoder, for eksempel analogt med de metoder som er beskrevet for fremstilling av forbindelsen av formel VI. B. Forbindelsene av formel I kan også fremstilles ved cyklisering av en forbindelse av generell formel

hvori X, R, og R~er som definert for formel I, og Z er en reak-tiv gruppe slik som for eksempel hydroxy. Når Z 3er hydroxy,

kan forbindelsen av formel XI cykliseres under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel slik som for eksempel polyfosforsyre, svovelsyre, methansulfonsyre, methansulfonsyre/P20^, sinkklorid, hydrogenfluorid, hydrogenbromid og svovelsyre sammen med trifluor-eddiksyre. Spesielt foretrukket er svovelsyre, methansulfonsyre, methansulfonsyre/P20^, og hydrogenfluorid opprettholdt ved. -10

til +20° C. Andre reaktive grupper (Z 3) som er egnet for denne reaksjon er reaktive organiske eller uorganiske estergrupper, i særdeleshet halogen, spesielt klor eller brom, og sulfonyloxy-grupper, spesielt en -0-tosyl eller en O-mesylgruppe. Reaksjonen kan også utføres etter den intramolekylære Friedel-Crafts type-reaksjon under anvendelse av katalysatorer slik som aluminium-klorid.

Forbindelsen av generell formel XI kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel XII hvori X, R^ og R2er som tidligere definert. D.enne reduksjon utføres fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel slik som diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller toluen, med et utall av reduksjonsmidler slik som lithiumaluminiumhydrid, diboran eller natrium-bis-(2-methoxy)-aluminiumhydrid.

C. Forbindelsene av formel I kan også fremstilles ved intramolekylær cyklisering av en forbindelse av generell formel hvori X, R^ og R2er som definert for formel I og Z 4 og Z 5 er reaktive grupper som er i stand til å danne den ønskede binding under de anvendte reaksjonsbetingelser. Fortrinnsvis er én av Z 4 og Z 5 hydroxy eller halogen og den andre gruppe er

4 5

Nar Z eller Z er hydroxy utføres reak sjonen ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte B.

Når Z 4 eller Z 5 er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, omsettes forbindelsen av formel XIII eksempelvis med f^CO-j i aceton ved fortrinnsvis reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur.

D. Forbindelsene av formel I kan også fremstilles ved hydrogenering av et 1-fenyl-3-benzazepin eller 1-fenyl-dihydro-3-benzazepin av generell formel

hvori X, R-^ og R«er som definert for formel I og enten den ene eller begge av de stiplede linjer representerer en ytterligere binding i azepinringen. Forbindelsen av formel XIV kan hydroge-neres med katalytisk aktivert eller nascerende hydrogen, for eksempel ved hjelp av hydrogen over palladium. Fortrinnsvis anvendes en forbindelse av formel XIV som er umettet i 4,5-stilling. E. Forbindelsene av formel I kan også fremstilles ved methylering av et N-usubstituert 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin av generell formel

hvori X, R1 og R2 er som definert for formel I.

Forbindelsen av formel XV kan methyleres ved kondensa-sjon med et methylhalogenid (fortrinnsvis bromid eller klorid). Typisk utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel slik som aceton, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen og i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel slik som vannfritt kaliumcarbonat.

Atlernativt kan forbindelsen av formel XV methyleres under anvendelse av formaldehyd og maursyre i et inert løsnings-middel slik som diethylether. Fortrinnsvis anvendes 37 %-ig formaldehyd og 90 % maursyre. Typisk utføres reaksjonen ved til-bakeløpstemperaturen.

F. Forbindelsene av formel I hvori 1^ og/eller R2er alkyl kan fremstilles ved alkylering av et 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin av generell formel

hvori X er som definet for formel I og R1er hydrogen eller alkyl. En måte å utføre denne omsetning på er overføring av amidet (forbindelse av formel XVI hvori R.^er hydrogen eller alkyl) til det tilsvarende monoalkalimetallsalt og deretter omsette dette salt med det egnede alkylhalogenid. Eksempelvis kan. natriumsaltet av amidet fremstilles ved omsetning av amidet av formel XVI med natriumhydrid i et inert løsningsmiddel slik som dioxan eller med natrium i et inert løsningsmiddel slik som vannfri diethylether eller benzen. Natriumsaltet av forbindelsen av formel XVI omsettes fortrinnsvis med bromidet eller klorid av den ønskede alkylforbindelse.

Forbindelsene av formel I såvel som av formel Vi og X

og også 8-hydroxyanalogene av forbindelsene av formel VI inneholder et asymmetrisk carbonatom i 1-stilling (chiralsenter). Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter erholdes racemiske blandinger av de relevante (R)- og (S)-isomerene. Separasjon av isomerene kan utføres ved de vanlige velkjente teknikker. Hvis en (R)-eller (S)-isomer av forbindelsen av formel VI, dens 8-hydroxy-analog, eller formel X anvendes som utgangsmateriale ved fremstilling -av denønskede forbindelse av formel I, erholdes den tilsvarende isomer av forbindelsen av formel I ved. de beskrevne

fremgangsmåter.

(R)- og (S)-isomerene av de angitte forbindelser kan oppløses ved hjelp av standard metoder, for eksempel ved dannelse av et addukt (for eksempel med urea), kromatografi, krystallisasjon fra optisk aktive løsningsmidler, oppløsning via diastereo-isomere salter (for eksempel ved hjelp av N-acetyl-D-leucin), oppløsning ved enzymatiske prosesser (innbefattet destruksjon og kjemisk omforming av én isomer) og destruksjon av én isomer. Det foretrekkes å anvende fraksjonert krystallisasjon av diastereoiso-mere salter.

Forbindelsene av formel I kan overføres til farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ved omsetning med en farma-søytisk akseptabel syre eller et reaktivt derivat derav. Tilsvarende kan de fri forbindelser av formel I frigis fra saltene. I forbindelsene av formel I hvori enten R^eller R2er hydrogen kan den sekundære aminogruppe alkyleres.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres typisk i konvensjonelle farmasøytiske komposisjoner etter velkjente prosedyrer. Dosen av disse forbindelser er avhengige av flere faktorer, slik som den spesielle forbindelse som anvendes og pasientens individuelle respons. Fortrinnsvis vil komposisjonene inne-holde den aktive bestanddel i en aktiv men ikke-toksisk mengde valgt mellom 0,8 mg til 20 0 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose.

Den farmasøytiske bærer som anvendes ved formulering av slike komposisjoner kan være faste eller flytende. Typiske bære-re innbefatter, men er ikke begrenset til: sukkere slik som lactose, sucrose, mannitol og sorbitol; stivelser slik som tapioca-stivelse og potetstivelse; cellulosederivater slik som natrium-carboxymethylcellulose, ethylcellulose og methylcellulose, gelatin; calsiumfosfater slik som dicalsiumfosfat og tricalsium-fosfat; natriumsulfat; calsiumsulfat, polyvinylalkoholer;

stearinsyre; jordalkalimetallstearater slik som calsiumstearat;

stearinsyre, vegetabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrø-olje, sesamolje, olivenolje og maisolje; ikke-ioniske, kationiske og anioniske overflateaktive midler; ethylenglycolpolymerer, &-cyclodextrin; fettalkoholer og hydrolyserte cereale faste mate-rialer, såvel som andre ikke-toksiske forenlige fyllstoffer, bindemidler, oppløsende midler og smøremidler som vanligvis an-

vendes i farmasøytiske formuleringer. For injiserbare løsninger anvendes sterilt vann og andre sterile bestanddeler.

Anti-psykotiske legemidler er vidt anvendt ved behandling av schizofreni. Deres anvendelse er generelt begrenset av deres tilbøyelighet til å forårsake neurologiske, autonome og/ eller endocrine bivirkninger. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nye antipsykotiske legemidler. Forbindelsene utviser aktivi-teter felles med standard antipsykotiske legemidler, men kan betraktes som å ha en generelt sett bedre biologisk profil. Re-presentative forbindelser .ifølge oppfinnelsen er blitt funnet å utvise spesifikk antipsykotisk, antiaggresjon og anti-depressiv aktivitet med lav tilbøyelighet til å bevirke ekstrapyramidale, autonome og hormonelle bivirkninger; og forbindelsene utviser ikke sedativ og anti-convulsiv aktivitet. På denne basis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare midler for behandling av manifestasjoner på psykotiske forstyrrelser på grunn av deres kombinasjon av neuroleptisk, antidepressiv og antiaggressiv aktivitet.

Forbindelsene er således indikert for å redusere opp-. hisselse, hypermotilitet, abnormal initiativ, affektspenning og agitasjon på grunn av deres inhiberende virkninger på psykomoto-riske funksjoner i de behandlede individer. I særdeleshet er disse forbindelser indikert som anvendbare ved behandling av schizofreni, mental depresjon, angst og hyperaktiv agitert adferdstilstand, i særdeleshet i mentalt tilbakestående pasienter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan coaminidstreres intravenøst med et narcotikum for å gi et neuroleptisk analgesi-kum. En slik tilstand gir tilstrekkelig CNS virkning for å til-late at visse prosedyrer (for.eksempel bronchoskopi, røntgenunder-søktelser, forbrenningsbandasjering, cystoskopi) kan utføres uten ytterligere medikamentering. Tilsetning av inhalert nitrogen-oxyd til den neuroleptiske-narkotiske kombinasjon vil gi et anal-gesikum som er tilstekkelig for kirurgiske inngrep.

Den danlige dose av aktiv bestanddel er avhengig av for-skjellige faktorer slik som den bestemte forbindelse som anvendes, tilstanden for hvilken forbindelsen administreres og pasientens individuelle respons. Typiske doser for bruk som neuroleptisk, antidepressivt eller antiaggressivt middel, spesielt ved behand ling av schizofreni, mentaldepresjon, angst og hyperaktiv agitert adferdstilstand, i særdeleshet i mentalt tilbakestående pasienter, vil variere fra 0,1 til 15, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg/kg pr. dag oppdelt i 3 eller 4 doser, administrert oralt eller parenteralt.

De neuroleptiske, antidepressive og antiaggressive egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fastslås ved testing ved standardforsøk slik som beskrevet i Barnett et al., Psychopharmacologia (Berl.) 36, 281 - 290 (1974).

Egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved følgende testresultater: (S)-7-klor-8-dimethyl-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin har en ED5Qpå 5,7 mg/kg i anti-muricidforsøket og en ED5Qpå 1,2 mg/kg i det amfetaminmotvirkende forsøk. For denne forbindelse er LD5q (oral dose i mus) større enn 300 mg/kg.

T estbeskriveIse :

Anti-muricid forsøk: Long Evans hannrotter som veier 225 - 250 g innføres med 1 rotte pr. bur, og drapsdyr (rotter som viser en instinktiv musdrepende adferd (muricid)) velges først etter at de er blitt berøvet for mat i ca. 66 timer. Dette er det eneste tidsrom rottene er berøvet for mat. Mat ad libitum er tilgjengelig på burgulvet da f6rbeholdere ikke er praktiske på grunn av at de gir et skjulested for musen. Rottene testes for muricidal adferd den følgende dag og én gang i uken deretter, og ikke-drapsdyr fjernes alltid. Et ikke-drapsdyr ér en rotte som ikke dreper en mus plassert i dens bur innen 5 minutter. Legemidler testes på ettermiddagen dagen etter denne ukentlige sjekk for tilstedeværelse av drapsadferd. Da rottene ikke er berøvet for mat eller vann og sjelden er tilbøyelige til å spise musen, er denne adferd ikke motivert av hunger. 4 uker etter den første test med hensyn på drapsadferd, injiseres rottene interperitonealt med placebo og testes deretter 30/60 minutter etter injeksjon. Rotter som ikke dreper fjernes. Bare rotter som vedvarende dreper mus plassert i deres bur anvendes for legemiddeltester. Hver behandlingsgruppe omfatter 5 rotter. Hver rotte presenteres for en CFI hannalbinomus 30 og 60 minutter etter den intraperitoneale injeksjon (1 ml/kg) av testlegemidlet. Blokkering av muricidal adferd bestemmes ved observering av antall overlevende mus 5 minutter etter at de er innført i rotteburene. Resultatet uttrykkes i ED^-verdier, som angir at ved den angitte dose vil 50 % av testrottene ikke drepe musen.

Methanfetaminmotvirkende forsøk: Grupper på 10 mus ble anbragt i et 11 x 26 x 13 cm plastkammer. Testlegemidlene ble gitt oralt 30 minutter før en intraperitoneal administrering av methamfetamin ved 15 mg/kg. (Denne dose av methanfetamin er ca. 1,5 ganger LD^q under disse betingelser og avliver vanligvis minst 90 % av dyrene). Som kontroll ble anvendt perfenazin ved 1 mg/kg (denne dose av perfenazin gir vanligvis fullstendig beskyttelse) . Antall dødsfall i hver gruppe telles deretter .4 timer senere.

Av forbindelsene definert ved formel I og deres syre-addis jonssalter er foretrukne forbindelser de hvori R, er hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl eller aminoalkyl av formelen

II, hvori R5er alkyl, R^ er hydrogen eller alkyl

og R4 er alkyl; og R2er hydrogen forutsatt at R^ikke er hydrogen, eller alkyl, aralkyl, hydroxyalkyl eller alkoxyalkyl; eller hvor N-atomet sammen med R.^og R2er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidkno, morfolino, 3-hydroxyazetidinyl, 3-alkoxyazetidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl eller 3-alkoxypyrrolidinyl;

spesielt de hvori X er klor, R-, er hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy eller methoxyalkyl, hvor alkylgruppen inneholder opp til 3 carbonatomer, eller dimethylaminoethyl; R2 er hydrogen forutsatt at R^ikke er hydrogen, methyl eller ethyl; eller hvor N-atomet sammen med R^ og R2er pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, 3-hydroxyazetidinyl eller 3-hydroxypyrrolidinyl.

Særlig foretrukne er forbindelser som har (S)-stereo-kjemisk konfigurasjon ved 1-stilling. Blant disse forbindelser er: (S)-7-klor-8-ethylaminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydfo-lH-3-benzazepin (sm.p. 133 - 134,5° C), (S)-7-klor-8-(2-hydroxyethyl-methyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 236 - 238°C)<X>(S)-7-klor-8-(N-ethyl-N-methylamino)-carbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 276 - 278° C)<x>, (S)-7-klor-8-(N-2-dimethylaminoethyl-N-methyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (sm.p. 183 - 184° C)<xx>, (S)-7-klor-8-(2-methoxy-ethyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 193 - 195° C)x, (S)-7-klor-8-(3-hydroxy-l-azetidinyl)-carbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 241 - 242° C)<x>(S)-7-klor-8-dimethylaminocarbonyloxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 261 - r 263° C)x, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. (De ovenfor angitte smeltepunkter angår hydroklorider når disse er merket med )

og dihydrokloridmonohydrat når disse er merket med<xx>).

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

(S)-7-klor-8-(N-ethylaminocarbonyloxy)-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH- 3- benzazepin

A. Kok under tilbakeløp i 16 timer en løsning av 21,0 g (0,113 mol) 2-(3-klor-4-methoxyfenyl)-ethylamin og 13,6 g (0,113 mol) epoxyethylbenzen i 75 ml acetonitril. Fjern løsningsmidlet og triturer residuet med 30 ml ether. Filtrer og oppslutt bunn-fallet to ganger med 60 ml isopropylether under dannelse av N-[2-(3-klor-4-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl-2-hydroxyethylamin, sm.p. 95 - 96° C.

B. Tilsett i små porsjoner 12,0 g (0,0394 mol) av produktet fra trinn A til 60 ml konsentrert svovelsyre under avkjøling (isbad) og omrøring slik at temperaturen på reaksjonsblandingen forblir ved 10 + 5° C. Omrør ved 10° C i 30 minutter og deretter i 1 time ved 25° C. Hell reaksjonsblandingen over 500 g is og tilsett deretter forsiktig 100 ml konsentrert ammoniumhydroxyd og etterfølg dette med forsiktig tilsetning av 30 g fast natriumhydroxyd under avkjøling på et isbad idet temperaturen .ikke får stige over 30° C. Ekstraher med 300 ml benzen. Fraskill benzen-laget og tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsningsmidlet under dannelse av (R,S)-7-klor-8-methoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin som en lys gul sirup. Fremstill syremaleatet i ethanol og krystalliser dette urene salt fra ethanol under

dannelse av en analytisk ren prøve med sm.p. 171 - 173 C.

C. Varm til tilbakeløpstemperaturen for å oppløse en blanding av 9,60.g (0,033 mol) av produktet fra trinn B og 5,80 g (0,033 mol) N-acetyl-D-leucin i 180 ml acetonitril. Avkjøl lang-somt til romtemperatur. Filtrer og krystalliser saltet gjenta-gende ganger fra acetonitril under dannelse av (S)-7-klor-8-methoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-N-acetyl-D-leucinat, sm.p. 171 - 173° C [a]^<6>= + 27,7° (c=l, ethanol). Omrør 1 g av dette salt i en blanding av 20 ml 0,5 N natriumhydroxyd og 2 0 ml ether til fullstendig oppløsning. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp under dannelse av (S)-7-klor-8-methoxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som et farveløst fast materiale. Omkrystalliser fra ethylether under dannelse av en analytisk ren prøve, sm.p. 81 - 82° C [ct]p<6>= +38,3° (c=l, ethanol). D. Kok under tilbakeløpskjøling i 4 timer en løsning av 52,0 g (0,18 mol) av produktet fra trinn C i en blanding av 96 ml 37 %-ig formaldehyd og 144 ml 90 %-ig maursyre. Destiller til praktisk talt tørrhet ved 100° C under redusert trykk (ca. 100<mm>)• Oppløs residuet i en blanding av 500 ml IN natriumhydroxyd og 500 ml ethylether under avkjøling og omrøring. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp under dannelse av (S)-7-klor-8-methoxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som et farveløst fast materiale. Fremstill en analytisk ren prøve ved omkrystallisasjon fra ethylether, sm.p. 91 - 92° C [ciIq<6>= +47,3° (c=l, ethanol).

E. Oppvarm og omrør en blanding av 0,850 g (0,0028 mol) av

o . produktet fra trinn D i 12 ml 48 %-ig hydrobromsyre ved 100 C i 16 timer. Fortynn med 75 ml vann og oppvarm på et dampbad for å oppløse blandingen. Juster til pH 8 med fast natriumbicarbonat, filtrer og vask det resulterende bunnfall med vann. Omkrystalliser fra ethanol under dannelse av analytisk ren (S)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, sm.p. 188 - 189° C [cUq<6>= +44,8° (Ol, dimethylformamid).

F. Oppløs 1,22 g (0,0042 mol) av produktet fra trinn E i 60 ml tilbakeløpskokende acetonitril og tilsett dråpevis 0,6 ml ethylisocyanat under omrøring. Kok under tilbakeløp i 30 minutter etter at tilsetningen er fullført. Fordamp til tørrhet og krystalliser residuet fra acetonitril under dannelse av analytisk rent (S) -7-.klo.r-8- (ethylaminocarbonyloxy) -3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, sm.p. 133 - 134,5° C

[a]^<6>= +20,2° (c = 0,5, ethanol).

Eksempel 2

(S)-7-klor-8-dimethylaminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH- 3- benzazepin- hydroklorid

Tilsett i små porsjoner under omrøring 360 mg natriumhydrid (50 % i mineralolje) til en suspensjon av 2,16 g (0,0075 mol) (S)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (som erholdt i trinn E i eksempel 1) i 35 ml vannfri dimethoxyethan og omrør inntil utviklingen av gass stanser. Tilsett dråpevis en løsning av 0,75 ml dimethylcarbamylklorid i 5 ml vannfri dimethoxyethan. Omrør i 36 timer ved romtemperatur og konsentrer til tørrhet, oppløs residuet i 50 ml ethylether og filtrer for å fjerne det faste materiale. Vask filtratet to ganger med 30 ml 0,5 N natriumhydroxyd, tørk etherlaget over vannfritt natriumsulfat og utfell (S)-7-klor-8-dimethylaminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid med IN etherisk hydrogenklorid. Fremstill en analytisk prøve ved krystallisering fra 2-propanol, sm.p. 261 - 263 o C tQJD 2 6 = +23,1° (c =1, dimethylformamid).

Eksempel 3

(S)-7-brom-8-dimethylaminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH- 3- benzazepin- hydroklorid

A. Hydrogener en løsning av 21,10 g (0,07 mol) (S)-7-klor-8-methoxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetråhydro-lH-3-benzazepin (for eksempel erholdt som beskrevet i eksempel 1, trinn D),

3,30 g (0,0825 mol) natriumhydroxyd i 300 ml 95 %-ig ethanol ved romtemperatur og ved 4,2 kg/cm 2(= 60 psi), med 1,70 g 20 %-ig palladiumhydroxyd-på-carbon inntil den teoretiske mengde hydrogen er forbrukt. Fjern katalysatoren og konsentrer filtratet til tørrhet på et dampbad ved ca. 100 mm. Omrør residuet med en blanding av 100 ml vann og 150 ml ethylether til fullstendig oppløs-ning. Separer etherlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp til tørrhet. Krystalliser residuet fra hexan under dannelse av analytisk rent (S)-8-methoxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, sm.p. 50 - 51° C, [a]^<6>= +51,8°

(c = 1, ethanol).

B. Varm en løsning av 6,17 g (0,023 mol) av produktet fra trinn A i 46 ml iseddik (inneholdende 3,0 g vannfri hydrobromsyre) og tilsett dråpevis en løsning av 33,5.ml brom i iseddik (0,186 g/ml) under omrøring. Omrør ved romtemperatur i 2,5 time etter at tilsetningen er fullført, og deretter i 5 minutter ved 100° C. Hell reaksjonsblandingen over i 600 ml is, gjør denne basisk med overskudd 50 % natriumhydroxyd og ekstraher med 200 ml ethylether. Separer etherlaget og tørk over vannfri natriumsulfat. Utfell (S)-7-brom-8-methoxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid med IN etherisk hydrogenklorid som et gummiaktig fast materiale. Krystalliser fra ethanol under dannelse av et.farveløst fast materiale med sm.p. 263 - 265° C. C.Oppvarm i 16 timer ved 115° C en blanding av 2,04 g (0,0059 mol) av produktet fra trinn Bi 20 ml 48 %-ig hydrobromsyre. Hell reaksjonsblandingen over i 180 ml kokende vann og juster pH til 8 med fast natriumbicarbonat. Avkjøl til romtemperatur og ekstraher med 150 ml kloroform. Separer kloroformlaget, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp under dannelse av en viskøs gummi. Rens gjennom en silicagelkolonne (50 g tynnskikts-kromatografikvalitet) med kloroform:ethanol:ammoniumhydroxyd (90:2:0,5) som elueringsmiddel under dannelse av (S)-7-brom-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som en farveløs sirup. Fremstill syremaleatet og krystalliser fra ethanol, sm.p. 197 - 199° C, [a]^<6>= -0,7° (c = 1, dimethylformamid) . D. Tilsett i små porsjoner under omrøring 360 mg natriumhydrid (50 % i mineralolje) til en suspensjon av 2,42 g (0,0075 mol) av produktet fra trinn C i 35 ml vannfri dimethoxyethan, og omrør inntil gassutviklingen stanser. Tilsett dråpevis en løs-ning av 0,7 5 ml dimethylcarbamylklorid i 5 ml vannfritt dimethoxyethan. Omrør i 3 6 timer ved romtemperatur og konsentrer til tørr-het; oppløs residuet i 50 ml ethylether og filtrer det for å fjerne det faste materiale. Vask filtratet to ganger med 30 ml 0,5 N natriumhydroxyd, tørk etherlaget over vannfritt natriumsulfat og utfell (S)-7-brom-8-dimethylamino-carbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid med IN etherisk hydrogenklorid.

På lignende måte som ovenfor beskrevet kan også andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, i fri form eller i form av deres salter fremstilles, slik som for eksempel: (S)-7-klor-8-diethylaminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 281 - 283° C)<X>(S)-7-klor-3-methyl-l-fehyl-8(1-piperidylcarbonyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 282 - 284° C)X (S)-7-klor-3-methyl-8-(N-methyl-N-fenylamino)-carbonyloxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 242 - 244° C)<X>(S)-7-klor-3-methyl-8-(morfolinocarbonyloxy)-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 287 - 289° C)<X>(S)-8-(N-benzyl-N-methyl)-aminocarbonyloxy-7-klor-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 216 - 218° C)<X>(S)-7-klor-3-methyl-l-fenyl-8-(1-pyrrolidylcarbonyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 276 - 278° C)X (S)-7-klor-3-methyl-8-methylaminocarbonyloxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 143 - 144,5° C)X . (S)-7-klor-8-(2-hydroxyethyl-methyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p.

236 - 238° C)<X>

(S)-8-benzylaminocarbonyloxy-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p..171 - 173 o C) x,

(S)-7-klor-8-(N-ethyl-N-methylamino)-carbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 276 -

278° C)<X>,

(S)-7-klor-8-(N-2-dimethylaminoethyl-N-methyl)-aminocarbo-nyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 183 - 184° C)<XX>,

(S)-7-klor-8-(2-methoxyethyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 193 -

195° C)<X>,

(S)-7-klor-8-(3-hydroxy-l-azetidinyl)-carbonyloxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 241 - 242° C)<X>,

(S)-7-klor-8-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-carbonyloxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 110 - 150° C)<XXX>

(S)-7-klor-8-(2-hydroxyethyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (sm.p. 126 - 127°C),

(S)-7-klor-8-(N-methyl-N-3-hydroxypropyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin,

(S) -7-klor-8- (N-methyl-N-2-methoxyethyl) -aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

(S)-3,7-dimethyl-8-dimethylaminocarbonyloxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

og tilsvarende 7-fluor, 7-brom, 7-methyl og 7-trifluormethyl-forbindelser. (Mesteparten av de ovenfor angitte smeltepunkter angår salter av de angitte forbindelser: hydroklorid merket med X , ti-ydrokloridmonohydratet merket med XX og hydrokloridmonohy-dridet merket med<XXX>

De etterfølgende formuleringer illustrerer enkelte av de doseringsformer i hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes (Forbindelse A angitt i formuleringseksemplene er (S)-7-klor-8-dimethylaminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid).

Formulering 1

Prosedyre

Forbindelse A blandes med citronsyre, lactose, dicalsiumfosfat, pluronic og natriumlaurylsulfat. Den ovenfor angitte blanding siktes gjennom en sikt nr. 60 og dampgranuleres med en alkoholisk løsning bestående av polyvinylpyrrolidon, carbowax 1500 og 6000. Tilsett ytterligere alkohol om nødvendig for å bringe pulvere til en pastaformet masse. Tilsett maisstivelse og fortsett blandingen inntil jevne granuler dannes. Før blandingen gjennom en sikt nr. 10, kna og tørk i en ovn ved 100° C i 12 - 14 timer. Reduser den tørkede granulering gjennom en sikt nr. 16, tilsett natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, bland og press til ønsket form på en tablettmaskin.

Belegging

De ovenfor angitte kjerner ble behandlet med en lakk og påstrødd talkum for å forhindre fuktighetsadsorpsjon. Underbe-legningslag ble tilsatt for å avrunde kjernen. Et tilstrekkelig antall lakkbelegg ble påført for å gjøre kjernen enterisk. Ytterligere underbelegg og glatningsbelegg ble påført for å fullstendig avrunde og tlatte tablettene. Farvebelegg ble påført inntil den ønskede farvegradering ble erholdt. Etter tørking ble de belagte tabletter polert for å gi tablettene en jevn glans.

Formulering 2

Prosedyre

Bland sammen Forbindelse A, sitronsyre, pluronic, natriumlaurylsulfat og lactose. Før gjennom en sikt nr. 80. Tilsett magnesiumstearat, bland og innkapsl i todelte gelatin-kapsler med passende størrelse.

Formulering 3

Prosedyre

Fremstill en oppslemning av Forbindelse A med en porsjon av den smeltede theobromolje og før oppslemningen gjennom en egnet collidmølle inntil den er fri for klumper. Tilsett tilstrekkelig smeltet theobromolje for å bringe satsen til sluttvekt. Før den smeltede blanding i jevn tilstand i egnede former og avkjøl.

Claims

1. Substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner av generell formel I

hvori X er fluor, klor, brom, trifluormethyl eller methyl; •Ri er hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, eller aminoalkyl av formel

, II, hvori R^ er alkyl, R^ er hydrogen eller alkyl, og R^ er alkyl, eller hvor N-atomet sammen med R^ og R^ er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, N-alkylpiperazinyl, morfolino eller hexahydroazepinyl; og R2 er hydrogen forutsatt at R^ ikke er hydrogen, eller R2 er alkyl, aralkyl, hydroxyalkyl eller alkoxyalkyl; eller hvor N-atomet sammen med R-^ og R2 er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, N-alkylpiperazinyl, N-alkoxyalkylpiperazinyl, N-hydroxyalkylpiperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-alkoxyazetidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, 3-alkoxypyrrolidinyl, 3- eller 4-hydroxypiperidirio, 3- eller 4-alkoxypiperidino, 4-oxopiperidino eller 3-oxopyrrolidinyl; hvori alkyl- og alkoxygruppene inneholder 1-6 carbonatomer og cycloalkylgruppene 4-8 carbonatomer; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er definert som i krav 1, R-^ er hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl eller aminoalkyl av formel

, II, hvori R5 er alkyl, R^ er hydrogen eller alkyl, og R^ er alkyl; og R2 er hydrogen forutsatt at R-^ ikke er hydrogen, eller R2 er alkyl, aralkyl, hydroxyalkyl eller alkoxyalkyl; eller hvor N-atomet sammen med og R2 er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, 3-hydroxyazetidinyl, 3-alkoxyazetidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl eller 3-alkoxypyrrolidinyl; eller farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er klor, R^ er hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy eller methoxyalkyl, hvor alkylgruppen inneholder opp til 3 carbonatomer, eller dimethylaminoethyl; R2 er hydrogen forutsatt at R-^ ikke er hydrogen, eller R2 er methyl eller ethyl; eller hvor N-atomet sammen med R-^ og R2 er pyrroldinyl, piperidino, morfolino, 3-hydroxyazetidinyl eller 3-hydroxypyrrolidinyl; eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at denne har (S)-stereokjemisk konfigurasjon ved 1-stilling, hvilken isomer er hovedsakelig fri for (R)-isomeren.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den er: (S)-7-klor-8-ethylaminocarbonyloxy-3-methyl-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (S)-7-klor-8-(2-hydroxyethyl-methyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (S)-7-klor-8-(N-ethyl-N-methylamino)-carbonyloxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (S)-7-klor-8-(N-2-dimethylaminoethyl-N-methyl)-aminocarbonyl-oxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (S)-7-klor-8-(2-methoxyethyl)-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (S)-7-klor-8-(3-hydroxy-l-azetidinyl)-carbonyloxy-3-methyl-1-f enyl-2 ,3 , 4 , 5-tetrahydro-III-3-benzazepin, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

6.. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den er (S)-7-klor-8-dimethyl-aminocarbonyloxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza zepin eller farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter derav.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at a) et 7-X-8-hydroxy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hvor X er som definert for forbindelsen av formel I, eller et reaktivt derivat av det angitte benzazepin, omsettes med et mono- eller disubstituert amin R l"~J—^NH, III, hvori R, og R9 er R2^ som definert for forbindelsen av formel I, eller et reaktivt derivat av det angitte amin, hvorved minst én av reaktantene er i form av et reaktivt derivat og én av reaktantene tilveiebringer carbonylgruppen inneholdt i forbindelsen av formel I mellom R^ R2 N-gruppen og oxygenet ved 8-stilling, b) en forbindelse av generell formel XI

hvori X, R^ og R2 er som definert for formel I, og Z 3er en reak-tiv gruppe, underkastes intramolekylær cyklisering, c) en forbindelse av generell formel

hvori X, R^ og R2 er som definert for formel I og Z 4 og Z 5er reaktive grupper som er i stand til å danne den ønskede N-CH^ -binding under de anvendte reaksjonsbetingelser, underkastes intramolekylær cyklisering, d) et 1-fenyl-3-benzazepin eller 1-fenyl-dihydro-3-benzazepin av generell formel

hvori X, og R2 er som definert for formel I og hvor enten én eller begge av de stiplede linjer representerer en ytterligere binding i azepinringen, underkastes hydrogenering, e) et N-usubstituert 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin av generell formel

hvori X, R^ og R2 er som definert for formel I, methyleres, f) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^ og/eller R2 er alkyl, at et 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin av generell formel

hvori X er som definert for formel I og R-^ er hydrogen eller alkyl, underkastes alkylering, og at den resulterende forbindelse av formel I om ønsket, underkastes én eller flere av følgende fakultative sluttrinn, i) alkylering av en forbindelse av formel I hvori R-^ eller R2 er hydrogen, ii) isolering av (R)- og/eller (S)-isomeren fra et således erholdt racemat, iii) omforming av en forbindelse av formel I til dets syre-addis jons salt , iv) frigivelse av forbindelsen av formel I fra dets syre-addis jons sa lt .

8. Terapeutisk komposisjon omfattende som aktiv bestanddel én eller flere av forbindelsene som definert i hvilket som helst av kravene 1-6 eller som fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 7 .