NO783086L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidinderivaterInfo
- Publication number
- NO783086L NO783086L NO783086A NO783086A NO783086L NO 783086 L NO783086 L NO 783086L NO 783086 A NO783086 A NO 783086A NO 783086 A NO783086 A NO 783086A NO 783086 L NO783086 L NO 783086L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidine
- hydrogen
- lower alkyl
- pyrazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 methylethyl Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSUQULRSOJLDFU-UHFFFAOYSA-N C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(C)NC(=S)N21 Chemical compound C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(C)NC(=S)N21 OSUQULRSOJLDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- AVFLNALVPBLGEV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2N(C)N=CC2=C1Cl AVFLNALVPBLGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMZCQXCAQVKYKZ-UHFFFAOYSA-N C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(C(C)C)NC(=S)N21 Chemical compound C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(C(C)C)NC(=S)N21 AMZCQXCAQVKYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- MEUSJJFWVKBUFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1N MEUSJJFWVKBUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XYRVLCQVOLFELO-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1N(C(C)C)N=C2 XYRVLCQVOLFELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTBUPNKKMFYZBZ-UHFFFAOYSA-N 3,10-dimethyl-3,4,6,8,10,11-hexazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,8,11-trien-5-one Chemical compound C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(C)NC(=O)N21 DTBUPNKKMFYZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SISQSWFOHNJVLP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-propan-2-yl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=C(C(C)C)NN=C21 SISQSWFOHNJVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUBRWJZCZQAWIQ-UHFFFAOYSA-N C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(CCCC)NC(=S)N21 Chemical compound C1N=C2N(C)N=CC2=C2N(CCCC)NC(=S)N21 AUBRWJZCZQAWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- CDJQIJFWTUEUFF-UHFFFAOYSA-N chembl1401275 Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1N(C)N=C2 CDJQIJFWTUEUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DPTRSSOWVXIMQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-propan-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)NN=C1C(C)C DPTRSSOWVXIMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- FIXCDCJILXZLJL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NNC1=NC=NC2=C1C=NN2C FIXCDCJILXZLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYSDXZMMQWFRL-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1-(1-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound CCCCN(N)C1=NC=NC2=C1C=NN2C RVYSDXZMMQWFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTBMFDEKIMGLY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(1-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound CN(N)C1=NC=NC2=C1C=NN2C DCTBMFDEKIMGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIFEGFLPYIENO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound N1=CN=C2N(C(C)C)N=CC2=C1N(C)N BAIFEGFLPYIENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FWXQHGCPQVZGDJ-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine-3-thione Chemical compound C1=CN=CN2C(=S)NN=C21 FWXQHGCPQVZGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXWGNGBYAOJAN-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,8,10,11-hexazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,7,11-tetraene-5-thione Chemical class N1=CN2C(S)=NN=C2C2=C1NN=C2 VMXWGNGBYAOJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine Chemical compound CCCCNN XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling
av nye pyrimidinderivater"
U.S.-patent 4.053.474 utstedt 11. oktober 1977 beskriver en gruppe 3-merkapto-7H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pyrimidiner som er usubstituert eller lavere-alkyl-substituert i 7- og/eller 9-stillingene, og derivater hvor svovelatomet i 3-stilling bærer forskjellige substituenter. Disse tidligere beskrevne forbindelser fremstilles i henhold til en metode fra et 1- og/eller 3-usubstituert eller substituert 4-halogen-pyrazolot3,4-d]pyrimidin ved behandling i rekkefølge med hydrazin og 1,1-tiokarbonyldiimidazol. Disse forbindelser har formelen
hvor R, og R9hver er hydrogen eller lavere alkyl; R_ er hydrogen, et salt-dannende ion, lavere alkyl eller substituert lavere alkyl hvor substituenten på lavere alkyl er hydroksy, cyano, fenyl,
R4er lavere alkyl eller fenyl; R5og R^er hver
hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ ogR^sammen med nitrogen-atomet danner et av de heterocykliske radikaler pyrrolidino, piperidino, morfolino eller piperazino; og R^og Rg er hver hydrogen eller lavere alkyl.
Det er nu funnet at behandling av det samme usubstituerte eller substituerte 4-halogenpyrazolo[3,4-d]pyrimidin med et mono-substituert hydrazin istedenfor hydrazin og derefter med 1,1-tiokarbonyldiimidazol gir et 1,7-dihydro-l-substituert-3H-pyrazolot 4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-tion meso-ionisk didehydro-derivat, et indre salt eller meso-ionisk form hvor svovelatomet har en negativ ladning og et nitrogen har en positiv ladning, og substituenten på den opprinnelige hydrazin-reagens er nu i 1-stilling. De samme meso-ioniske derivater kan også oppnås ved å anvende karbondisulfid istedenfor 1,1-tiokarbonyldiimidazol. Når 1,1-karbonyldiimidazol anvendes istedenfor 1,1-tiokarbonyldiimidazol, får man på tilsvarende måte de analoge oksygenholdige forbindelser.
De nye 1,7-dihydro-l-substituerte-3H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-tion eller -3-on meso-ioniske didehydro-derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel
hvor er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl eller cyklo-lavere alkyl; R er hydrogen eller lavere alkyl; R^ er lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl eller hydroksy-lavere alkyl; og X er svovel eller oksygen.
De lavere alkylgrupper betegnet med R^, R_ og R^er lineære eller forgrenede alifatiske hydrokarbonradikaler med opp til 7 karbonatomer. C^-C^-gruppene, og særlig C^-C^-gruppene foretrekkes. Illustrerende lavere alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl og lignende.
Hydroksy-lavere-alkyl-gruppene er tilsvarende grupper som bærer en hydroksysubstituent, fortrinnsvis på ende-karbonatomet, f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl o.l. De samme preferanser som ovenfor gjelder.
Tilsvarende har fenyl-lavere-alkyl-gruppene en fenyl-substituent på alkylkjeden, fortrinnsvis på ende-karbonatomet. Igjen foretrekkes de grupper som har ett til fire karbonatomer i alkylkjeden, særlig ett eller to, slik som i fenylmetyl og fenyl-etyl. Cyklo-lavere-alkyl-gruppene har opp til 7 karbonatomer, fortrinnsvis Cc-Cr.
DD
Det foretrekkes forbindelser med formel I hvor og R^hver er lavere alkyl, særlig C]_-C4 alkyl, og R2ér hydrogen, og X er spesielt svovel. Eksemplene illustrerer spesielle fore-trukne utførelsesformer.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen fra et 4-halogenpyrazolo[3,4-d]pyrimidin med formelen
hvor hal betyr halogen, fortrinnsvis klor. 4-halogenpyrazolo[3,4-d]pyrimidinet omsettes først med et substituert, hydrazin med formelen i en alkohol så som etanol eller propanol, fortrinnsvis ved om-trentlig omgivelsestemperatur. Denne reaksjon resulterer i et mellomprodukt som har formelen
Når mellomproduktet med formel IV derefter omsettes med 1,1-tiokarbonyldiimidazol eller med karbondisulfid i et inert organisk reaksjonsmedium så som dimetylformamid, etylacetat, diglym eller lignende, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ca. 80°C, får man et produkt med formel I hvor X er svovel. Når 1,1-karbonyldiimidazol anvendes i stedet, får man et produkt med formel I hvor X er oksygen.
Når er hydrogen eller hydroksy-lavere alkyl, bør hen-holdsvis 1-stillingen eller hydroksy-funksjonen beskyttes, f.eks. som i U.S.-patent 3.828.057, før omsetning med diimidazolet, hvor-efter den beskyttende gruppe fjernes.
Utgangsmaterialene kan fremstilles som beskrevet i vårt innledningsvis angitte patent, i U.S.-patent 3.720.674 utstedt 13. mars 1973, 3.732.225 utstedt 8. mai 1973 og 3.873.556 utstedt 25. mars 1975, og J. Org. Chem. 21, 1240 (1956).
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har antiinflammatoriske egenskaper og er nyttige som antiinflammatoriske midler, for eksempel for bekjempelse av lokale inflamma-toriske tilstander slik som de som er av en ødematøs natur eller skyldes utbredelse av bindevev i forskjellige pattedyr-arter så som rotter, hunder og lignende, ved oral administrering i doser på ca. 1 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 3 til 20 mg/kg/dag, i en enkelt eller 2 til 4 delte doser, som angitt av Mouse Active Arthus Assay. Den aktive forbindelse tilberedes i et preparat så som tablett, kapsel, oppløsning eller.suspensjon inneholdende opp til 500 mg pr. enhetsdose av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I. Materialet blandes på vanlig måte med et fysiologisk forlikelig bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv., efter-som hva som er nødvendig i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Topiske' preparater inneholdende ca. 0,01 til 3 vektprosent aktiv forbindelse i en vanlig væske, krem eller salve, kan også anvendes.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere<q>g tjene som modell for fremstilling av andre forbindelser ved å anvende andre passende substituerte reak-sjonskomponenter. Alle temperaturer er i grader celsius.
Eksempel 1
1, 7- dihydro- l, 7- dimetyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- c]-pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
A. 1- metyl- 4- karboetoksy- 5- aminopyrazol
320 g etoksymetylen-cyanoeddiksyreester oppløses i 2 liter . absolutt etanol. 87 g metyl-hydrazin tilsettes dråpevis under omrøring. Temperaturen stiger til 35°. Reaksjonsblandingen til-bakeløpsbehandles derefter i 12 timer. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres det faste residuum fra litt metanol for å gi 162 g (95,8%) l-metyl-4-karboetoksy-5-aminopyrazol, sm.p. 92-93°.
B. 5-[( etoksynretylen) amino]- l- metyl- lH- pyrazol- 4-karboksylsyre- etylestér
84,6 g l-metyl-4-karboetoksy-5-aminopyrazol og 74,1 g ortomaursyre-trietylester oppvarmes sammen inntil avspaltningen av etanol er opphørt. Det oljeaktige residuum destilleres under oljepumpe-vakuum for å gi 5-[(etoksymetylen)amino]-1-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-etylester, k.p. 98-102°; sm.p. 32-34°
(utbytte 87%).
C. 1- metyl- l, 5- dihydro- 4H- pyrazolo[ 3, 4- d] pyrimidin- 4- on 57,2 g 5-[(etoksymetylen)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-etylester oppløses i 200 ml etanol, 4,4 g ammoniakk tilsettes, og reaksjonsblandingen autoklaveres ved 60° i 40 timer. Efter avkjøling filtreres blandingen, og det gjenværende 1-metyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-on krystalliseres fra dimetylformamid, sm.p. 289-290° (utbytte 31 g - 80,7%).
D. l- metyl- 4- klorpyrazolo[ 3, 4- d] pyrimidin
80 g 1-metyl-l ,,5-dihydro-4H-pyrazolo[ 3 , 4^d] -pyrimidin-4-on settes til 300 ml fosforoksyklorid, og blandingen tilbake-løpsbehandles. Efter avdestillering av overskudd av fosforoksyklorid ekstraheres det halvfaste residuum med 3 x 100 ml kokende benzen.Benzenekstraktene samles og konsentreres til halvt volum og settes derefter til petroleter. , Efter henstand 12 timer i kjøleskap filtreres det utfelte l-metyl-4-klorpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin under sugning og omkrystalliseres fra.cykloheksan for å gi 54 g hvite krystaller, sm.p. 93-96° (utbytte 60,5%). E. ' l- metyl- 4-( 1- metylhydrazino) pyrazolot 3, 4- d] pyrimidin 81 g l-metyl-4-klorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin oppløses.i 1 liter n-propanol. 45 g metylhydrazin tilsettes dråpevis ved romtemperatur, og blandingen omrøres i 35 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og det gjenværende l-metyl-4-(1-metylhydrazino) pyrazolot 3 , 4-d] pyrimidin omkrystalliseres to ganger fra dimetylformamid med tilsatt aktivt kull for å gi 67,2 g hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 214° (utbytte 84%). F. 1, 7- dihydro- l, 7- dimetyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro-derivat 31 g l-metyl-4-(1-metylhydrazino)pyrazolot3,4-d]pyrimidin oppløses i 100 ml dimetylformamid, og 30 g 1,1-tiokarbonyldiimidazol oppløst i 20 ml dimetylformamid tilsettes alt på en gang. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur.Bunnfallet filtreres under sugning, og sammen med residuet som erholdes ved konsentrering av filtratet, krystalles det fra dimetylformamid med tilsatt aktivt kull. Man får 2 9 g 1,7-dihydro-1,7-dimetyl-3H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pyrimidin-3-tion meso-ionisk didehydro-derivat som gulaktige, filt-lignende krystaller, sm.p. >270° (utbytte 75,4%).
Eksempel 2
1, 7- dihydro- l- metyl- 7- metyletyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
A. l- metyletyl- 4- karboetoksy- 5- aminopyrazol
Ved å anvende isopropylhydrazin istedenfor metylhydrazin ved fremgangsmåten ifølge eksempel IA, får man l-metyletyl-4-karboetoksy-5-aminopyrazol, k.p. Q05mm 123-127°.
B. 5-[( etoksymetylen) amino]- 1-( metyletyl)- lH- pyrazol-4- karboksylsyre- etylester
Ved å anvende produktet fra del A ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(B), får man 5-[(etoksymetylen)amino]-1-(metyletyl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-etylester, k.p. Q Ql 98-103°.
C. 1- isopropyl- l, 5- dihydro- 4H- pyrazolo[ 3, 4- d] pyrimidin-4- on
Ved å anvende produktet fra del B ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(C), får man 1-isopropyl-l,5-dihydro-4H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-on, sm.p. 193°.
D. 4- klor- l- metyletylpyrazolo[ 3, 4- d] pyrimidin
Ved å anvende produktet fra del (C) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(D), får man 4-klor-l-metyletylpyrazolo[3,4-d]-pyrimidin, sm.p. 47-49°.
E. 1-( metyletyl)- 4-( 1- metylhydrazino) pyrazolof 3, 4- d]-pyrimidin
Ved å anvende produktet fra del (D) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(E), får man 1-(metyletyl)-4-(1-metylhydrazino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, sm.p. 105-108°.
F. 1, 7- dihydro- l- metyl- 7- metyletyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]-1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
Ved å anvende produktet fra del E ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(F), får man 1,7-dihydro-l-metyl-7-metyletyl-3H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-tion meso-ionisk didehydro-derivat, sm.p. 290-292°.
Eksempel 3
1- butyl- l, 7- dihydro- 7- metyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- c] pyrimidin - 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
A. 4-( 1- butylhydrazino)- l- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- d]-•
pyrimidin
Ved å anvende butylhydrazin istedenfor metylhydrazin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(E), får man 4-(1-butylhydrazino)-1-metyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, sm.p. 68-72°.
B. 1- butyl- l, 7- dihydro- 7- metyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]-1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
Ved å anvende produktet fra del A ved fremgangsmåten^ifølge eksempel 1(F), får man 1-butyl-l,7-dihydro-7-metyl-3H-pyrazolot 4, 3-e] -1, 2 , 4-triazolo[ 4, 3-c ] pyrimidin-^3-tion meso-ionisk didehydro-derivat, sm.p. 272-275°.
Eksempel 4
1, 7- dihydro- l- metyletyl- 7- metyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
A. ' 4-( 1- metyletylhydrazino)- l- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- d]-pyrimidin
Ved å anvende isopropylhydrazin istedenfor metylhydrazin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(E), får man 4-(1-metyletyl-hydrazino)-1-metyl-lH-pyrazolot3,4-d]pyrimidin, sm.p. 57°.
B. 1, 7- dihydro- l- metyletyl- 7- naetyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e] -
1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
Ved å anvende produktet fra del A ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(F), får man 1,7-dihydro-l-metyletyl-7-métyl-3H-pyrazolot 4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-tion meso-ionisk didehydro-derivat, sm.p. 316-317°.
Eksempel 5
1, 7- dihydro- l, 7- dimetyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- c] - pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro- derivat
A. l- metyl- 4-( 1- metylhydrazino) pyrazolot 3, 4- d]- pyrimidin 1,7 g metylhydrazin oppløses i 30 ml etanol. 3,3 g 4-klor-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin tilsettes porsjonsvis. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 30 minutter og får derefter stå i kjøleskap natten over. Blandingen filtreres, og produktet, l-metyl-4-(1-metylhydrazino)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, omkrystalliseres fra etanol-metanol, sm.p. 213-215° (utbytte 4,2 g).
B. 1, 7- dihydro- l, 7- dimetyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- c] pyrimidin- 3- tion meso- ionisk didehydro-derivat
0,5.g av produktet fra del A oppløses i 10 ml dimetylformamid. 0,22 g karbondisulfid tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen oppvarmes derefter ved 80° i to timer. Produktet, 1,7-dihydro-l,7-dimetyl-3H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pyrimidin-3-tion meso-ionisk didehydro-derivat, krystalliseres i løpet av omsetningen. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres for å gi 0,5 g av produktet, sm.p. 300°.
Eksempel 6'
1, 7- dihydro- l, 7- dimetyl- 3H- pyrazolo[ 4, 3- e]- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- c]-pyrimidin- 3- on meso- ionisk didehydro- derivat
1,7 g l-metyl-4-(1-metylhydrazino)pyrazolot3,4-d]-pyrimidin og 1,62 g 1,1-karbonyldiimidazol i 20 ml dimetylformamid omrøres ved 80° i flere minutter. Produktet, 1,7-dihydro-l,7-dimetyl-3H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-on meso-ionisk didehydro-derivat, utfelles i form av filt-lignende nåler. Produktet omkrystålliseres fra dimetylformamid,
sm.p. 303-306° (utbytte 1,6 g).
De følgende ytterligere forbindelser fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å danne det passende (R^og R2) substituerte aminopyrazol (i henhold til del A og B), og anvende det passende (R2) substituerte hydrazin (i henhold til delE), (og eksempel 6 istedenfor eksempel 1(F) for forbindelser hvor X er oksygen).
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor er hydrogen, lavere alkyl,. f enyl-lavere-alkyl, cyklo-lavere-alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl;R2 er hydrogen eller lavere alkyl;R^ er lavere alkyl, cyklo-lavere-alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl; og X er svovel eller oksygen, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
omsettes med et substituert hydrazin med formelen R^-NH-NE^ (III) for å danne et mellomprodukt med formelen
og derefter omsettes dette mellomprodukt med 1,1-karbonyldiimidazol for å danne et produkt hvor X er oksygen; eller nevnte mellomprodukt omsettes med 1,1-tiokarbonyldiimidazol eller karbon
disulfid for å danne et produkt hvor X er .svovel.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R2 er hydrogen.
3* Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R, er lavere alkyl og R2 er hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er svovel.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er oksygen.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R^ og-R hver er lavere alkyl og R2 er hydrogen.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at R, og R, hver er lavere alkyl og R2 er hydrogen.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R, og R^ hver er metyl og R2 er hydrogen.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R^ er metyl, R2 er hydrogen ogR^ er metyletyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R^ er metyletyl, R2 er hydrogen og R^ er metyl.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R^ er metyl, R2 er hydrogen og R^ er n-butyl.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved atR^ og R^ hver er metyl og R2 er hydrogen.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen eller hydroksy-lavere alkyl, og reaksjonskomponenten med formel IV har gruppen R^ i beskyttet form.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/833,103 US4124764A (en) | 1976-04-21 | 1977-09-13 | Meso-ionic didehydro derivatives of 1,7-dehydro-1-substituted-3H-pyrazolo[4,]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidine-3-thiones and 3-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783086L true NO783086L (no) | 1979-03-14 |
Family
ID=25263436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783086A NO783086L (no) | 1977-09-13 | 1978-09-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidinderivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5452098A (no) |
| AU (1) | AU3914178A (no) |
| BE (1) | BE870456A (no) |
| CA (1) | CA1095907A (no) |
| DE (1) | DE2838029A1 (no) |
| DK (1) | DK402178A (no) |
| FR (1) | FR2402658A1 (no) |
| GB (1) | GB2004278B (no) |
| HU (1) | HU176023B (no) |
| IT (1) | IT1099031B (no) |
| NL (1) | NL7809035A (no) |
| NO (1) | NO783086L (no) |
| SE (1) | SE7809601L (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053474A (en) * | 1976-04-21 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine |
-
1978
- 1978-08-18 CA CA309,665A patent/CA1095907A/en not_active Expired
- 1978-08-22 AU AU39141/78A patent/AU3914178A/en active Pending
- 1978-08-31 DE DE19782838029 patent/DE2838029A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-04 NL NL7809035A patent/NL7809035A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-11 FR FR7826046A patent/FR2402658A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-09-11 HU HU78SU991A patent/HU176023B/hu unknown
- 1978-09-12 IT IT27559/78A patent/IT1099031B/it active
- 1978-09-12 DK DK402178A patent/DK402178A/da unknown
- 1978-09-12 GB GB7836516A patent/GB2004278B/en not_active Expired
- 1978-09-12 SE SE7809601A patent/SE7809601L/xx unknown
- 1978-09-12 NO NO783086A patent/NO783086L/no unknown
- 1978-09-13 JP JP11321978A patent/JPS5452098A/ja active Pending
- 1978-09-13 BE BE190466A patent/BE870456A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK402178A (da) | 1979-03-14 |
| SE7809601L (sv) | 1979-03-14 |
| DE2838029A1 (de) | 1979-03-22 |
| BE870456A (fr) | 1979-03-13 |
| AU3914178A (en) | 1980-02-28 |
| GB2004278A (en) | 1979-03-28 |
| JPS5452098A (en) | 1979-04-24 |
| FR2402658A1 (fr) | 1979-04-06 |
| HU176023B (en) | 1980-11-28 |
| NL7809035A (nl) | 1979-03-15 |
| IT7827559A0 (it) | 1978-09-12 |
| GB2004278B (en) | 1982-01-13 |
| CA1095907A (en) | 1981-02-17 |
| IT1099031B (it) | 1985-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3270830B2 (ja) | 化合物 | |
| JP4036836B2 (ja) | 性的機能障害治療用の５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ５）を阻害するピラゾロピリミジノン類中間体の製造方法 | |
| DE69925970T2 (de) | Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 Inhibitoren zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion | |
| DE69836332T2 (de) | Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen | |
| AU2023203944A1 (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| JP6896715B2 (ja) | セピアプテリン還元酵素としてのヘテロアリール誘導体 | |
| DE69911448T2 (de) | Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen | |
| US4124764A (en) | Meso-ionic didehydro derivatives of 1,7-dehydro-1-substituted-3H-pyrazolo[4,]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidine-3-thiones and 3-ones | |
| JPH10506126A (ja) | 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス | |
| NO313962B1 (no) | Pyrrolo[2,3]pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse og farmasöytiskepreparater inneholdende dem | |
| JP2009507758A (ja) | 疼痛の治療に用いられるピリダジノン誘導体 | |
| JP2017533918A (ja) | カンナビノイド受容体２のアゴニストとしてのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン | |
| EA027752B1 (ru) | Терапевтически активные производные пиразолопиримидина | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| JP2020518624A (ja) | Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としての置換二環式複素環式化合物 | |
| TW201002716A (en) | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases | |
| US2925418A (en) | Certificate of correction | |
| NO783086L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidinderivater | |
| US3813412A (en) | Certain triazolyl benzhydrol compounds | |
| US20040142952A1 (en) | Triazoloquinazoline and pyrazolotriazolopyrimidine derivatives, medicinal compositions, adenosine a3 receptor affinity agents, ocular tension lowering agents, preparations for preventing and treating glaucoma and method of lowering ocular tension | |
| EP1303518A1 (en) | Imidazolophthalazine derivatives as ligands for gabaa receptors | |
| TW524805B (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-one compounds having the effect of inhibiting phosphodiesterase (PDE-5) and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions or veterinary formulations thereof | |
| NZ795112A (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| JPS59148782A (ja) | ５−アミノメチル−イミダゾ−ル−１−イル−１，３−ジアルキル−１ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアロイルメタノン類 | |
| MXPA97006876A (en) | Pirazolo [3,4-d] pyrimidin-4-onas 6-substitutes and compositions and method for your |