NO760418L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye

'triazolcycloalkylthiadiazinderivater

Foreliggende oppfinnelse angår nye triazolocycloalky1-thiadiaziner, fremgangsmåte ved fremstilling av disse, komposisjoner derav og deres anvendbarhet som farmasøytiske midler. Nærmere bestemt er de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen derivater av triazolocycloalkylthiadiaziner som kan representeres ved følgende strukturformel:

hvori R-^, R2og R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og oxo, R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 15 carbonatomer, trifluormethyl, cycloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer, fenyl, alkoxyalkyl med fra 2 til 8 carbonatomer og fenoxyalkyl med fra 7 til 10 carbonatomer, A er en sigmabinding eller radikalet -(CH7) - hvori n er et helt tall fra 1 til 7, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Generelt fremstilles triazolocycloalkylthiadiazinderi-vatene ved omsetning i oppløsning av 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol med et a—halogenalicyclisk keton. Denne reaksjon kan skjematisk illustreres som følger:

I den ovenfor angitte reaksjonsrekke har symbolene R^/.<R>3,<R>4/R5og A de tidligere angitte betydninger og X er halogen valgt fra gruppen bestående av klor, brom og jod.

For å oppnå en antisékretorisk eller CNS-depressiv effekt, administreres en effektiv mengde av en forbindelse av formel I til et dyr som skal behandles. Forskjellige farmasøy-tiske komposisjoner innbefattet hensiktsmessige enhetsdoseformer er også beskrevet i det etterfølgende.

Behandling av tilstander forbundet med sur mage er like gammel som historien. Peptisk og gastroduodenale sår har vært forskjellig behandlet både i fortiden og i nåtiden ved hjelp av milde dieter, utelatelse av visse matvarer som er mekanisk eiler kjemisk irriterende og matvarer som ikke stimulerer ma'gesaft-sekresjonen.

I tillegg har nøytraliserende midler som bufrer eller nøytraliserer magesekkinnholdet, antispasmodiske midler som reduserer økende gastroduodenal muskelaktivitet,- sedativer som anvendes for å fremkalle generell relaksjon i sårpasienter,. enzyminhibitorer som inhiberer pepsin, det proteolytiske enzym som utskilles av magesekkcellene, næringstilsatsstoffer, slim-hinnebeskyttende midler og histaminantagonister alle vært anvendt. Hver av disse legemidler har sine utilstrekkeligheter

hvilket .fremgår fra det utall av anvendte legemidler.

Det mest slående trekk ved behandlingen av sår har vært forbundet med sur mage. Den logiske begunnelse for magesekreto-risk undertrykkende terapi ligger i det håp at et middel kan fin-nes som vil nedsette eller inhibere prosessen for saltsyredannel-se i magesekkceller uten medfølgende skade på disse, celler eller ubehag for verten. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antisekretoriske midler som har en spesifik aktivitet overfor magesekksekresjoh hos dyr. Således er.de anvendbare for nedset-telse eller ninhibering av magesyresekresjon og for behandling av peptisk sårdannelse. Uttrykket peptisk sårdannelse anvendes i dets brede betydning hvilket er vanlig innen faget, for å innbe-fatte både magesårdannelse og duodenal sårdannelse.

I tillegg er disse spesielle forbindelser fysiologisk anvendbare i lys av deres systemisk depressive virkning på sentralnervesystemet til hvirveldyr.- Således kan de administreres enten oralt eller parenteralt til pattedyr for å lindre økende angst og spenning-. Stress og angst er hyppig tilknyttet som forårsakende eller medvirkende faktorer for sårdannelse. Således er de her beskrevne forbindelser av særlig verdi ikke bare for å redusere magesekksekresjonen, men også på grunn av deres medvirkende effekt på sentralnervesystemet ved at de reduserer stress- og angst.

De mest nærliggende kjente forbindelser er en serie av 5-alkyl-4-amino-s-triazol-3-thioler som er angitt å ha analge-tisk og antiinflammatorisk aktivitet, George et al., J. Med. Chem. 14 , 335 (1971) . I denne publikasjon er det beskrevet fire forbindelser inneholdende en triazolothiadiazinkjernedel. Disse forbindelser mangler cycloalkyIdelen av kjernen og utviser full-stendig forskjellige farmakologiske egenskaper enn forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Som det fremgår fra generell formel I og den ovenfor angitte beskrivelse, innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen derivater av triazolocycloalkylthiadiazin, som er substituert i både triazol- og cycloalkyIdelen av ringkjernen. Cyclo-alkylringen kan være usubstituert, mono-, di-, tri- eller tetra-substi.tuert som indikert ved symbolene R-^, R2, R^ og R^, som representerer enten hydrogen eller en lavere alkylgruppe med

fra 1 til 4 carbonatomer.

Uttrykket "lavere alkyl" angir en univalent, alifatisk carbonsidekjede omfattende slike radikaler som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tertiær butyl.

I tillegg kan symbolet R^også representere en oxo-eller ketongruppering ved 9-stilling av triazolocycloalkylthiadiazinkjernen som vist i formel I. Derivater av denne type er i stand til tautomerisering som indikert nedenfor:

Spektralanalyser indikerer at molekyler av denne type, når disse isoleres, vil primært foreligge i enolformen. Av en-hetsformål og nomenklaturformål er disse tautomerer beskrevet som om de bare forelå i ketohformen. Ikke desto mindre er det å be-merke at under de anvendte terapeutiske betingelser kan disse derivater foreligge enten- som ketoner eller, som deres enoltau-tomerer eller som blandinger av begge, avhengig av forskjellige faktorer slik som arten av ytterligere sidekjedesubstituenter, pH på mediet, temperatur og konsentrasjon. Disse tautomerer og deres blandinger er omfattet av kravene.

Triazolringen kan være usubstituert eller den kan være mono-substituert ved 3-stillingen med de substitueriter som er indikert ved symbolet R^. Således kan symbolet representere en alkylgruppe, men i dette tilfelle kan alkylgruppen inneholde fra 1 til 15 carbonatomér. I tillegg til de spesifike lavere alkylgrupper som tidligere er antydet, innbefatter gruppen R^også radikaler som amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl og pentadecyl. I tillegg er de forskjellige forgrenede og stillingsisomerer innbefattet så lenge som alkylgruppen er univalent og ikke overskrider 15 carbonatomer.

Symbolet kan også representere en univalent cycloalky lgruppe med fra 3 til 6 carbonatomer. Illustrative eksempler på slike grupper er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexylradikaler.

Visse univalente alkylethere er også representert ved symbolet R^. Disse etherdeler kan være alifatiske av art som når Rg er alkoxyalkyl hvori carboninnholdet i alkoxyalkylradika-let varierer fra 2 til 8 carbonatomer...

Illustrative medlemmer av denne gruppe innbefatter: methoxymethyl, methoxyisopropyl,. methoxyheptyl, ethoxyethyl, ethoxyhexyl, propoxypropy1, propoxyisobutyl, isobutoxymethyl, amyloxymethyl, hexyloxyethyl og isoheptyloxymethy1. Etherdélen kan også være aro tisk av art som representert ved uttrykket fenoxyalkyl hvori carboninnholdet i fenoxyalkylradikalet varie- ' rer fra 7 til 10. carbonatomer. Illustrative medlemmer av denne gruppe innbefatter: fenoxymethy1, fenoxyethyl, fenoxypropyl, f enoxyisopropyl, fenoxybutyl, f enoxyis.obutyl og f enoxy-t-butyl. Spesifike univalente radikaler omfattet av symbolet R^ innbefatter trifluormethyl og fenylradikaler.

Symbolet Å representerer enten en sigmabinding eller radikalet~(CH2) - hvor n er et helt tall fra 1 til 7 for å om-fatte de forskjellige cycloalkyldeler av triazolocycloalkylthia-diazinkjerner. Uttrykket "sigmabinding" angir den vanlige enkel-bihdingskjede mellom to tilstøtende carbonatomer resulterende fra overlappingen av deres tilsvarende orbitaler. Når således A representerer en sigmabinding angis underklassen av triazolo-cyclopentylthiadiaziner. Hvor A representerer radikalet~(CH2^n~og n er det hele tall 1, angis den tilsvarende klasse av triazolocyclohexylthiadiaziner og hvor n er det hele tall 7 angis klassen av tr.iazolocyclododecylthiadiaziner. De forskjellige cycloalkyldeler av triazolocycloalkylthiadiazinkjernen som omfattes heri ihnbefatter cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl og cyclododecyl-deler.

Når symbolet R^er enten hydrogen eller lavere alkyl, A er radikalet ~(CH2^n~°9n er det hele tall 1, omfattes en foretrukket undergruppe. Slike forbindelser kan betegnes som triazolocyclohexylthiadiaziner eller 9-lavere alkyltriazolo- cyclohexylthiadiaziner. I tillegg til deres antisekretoriske og CNS-depressive aktivitet, utviser forbindelser av denne gruppe anti-allergisk og,anti-hypertensiv aktivitet.

En annen foretrukket undergruppe dannes når A er ra-diaklet -(CH2)n- og n er et helt tall fra 2 til 3. Slike forbindelser kan betegnes som triazolocycloheptylthiadiaziner og triazolocyclooctylthiadiaziner. Forbindelsene ifølge denne gruppe utviser- glimrende anti-konvulsiv aktivitet i tillegg til deres anti-sekretorisk og CNS-depressive aktivitet.

Illustrative eksempler på spesifike baseforbiridelser ifølge oppfinnelsen er: 6,7,8,8a-tétrahydro-6-methyl-3-propyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclopentathiadiazin,

6,7,8,8a-tetrahydro-3-pentadecyl-8-propyl-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]-cyclopentathiadiazin,

7-t-butyl-3-cyclobutyl-6 , 7 , 8å8a-te.trahydro-s-triazolo [ 3 , 4-b] -

[1,3,4]cyclopentathiadiazin,

6,7,8,8a-tetrahydro-3-methoxyheptyl-6,6-dimethyl-s-triazolo-[3,4-b] [1, 3 , 4] cyclop'entathiadiazin-8-on,

3-decyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7,8-dimethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-trifluormethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7-isopropyl-8-methyl-6H-s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1, 3 , 4 ] cyclohexathiadiazin,

7,8,9,9a-tetrahydro-3-methoxyethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclohexathiadiazin-9-on,

9-butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7-methyl-3-fenoxypropyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin,

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-8-isopropyl-3-octyl-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cycloheptathiadiazin,

3-cyclopropyl-6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-8,8,9-trimethyl-s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 3 , 4] cycloheptathiadiazin ,

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-isoamyloxyethyl-8-methyl-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin-10-on,

9-t-butyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-fenyl-s-triazolo[3,4-b]-

[1,3,4]cycloheptathiadiazin,

11- ethyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-3-isobutyl-9,9-dimethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4Jcyclooctathiadiazin,

3,9-diethyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclooctathiadiazin,

3-trifluormethyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-10-isobutyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazin,

7,8,9,10,11, lla-hexahydro-ll-meth.yl-3-f enoxyisobutyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazin,

3-t-butyl-7,879,10,ll,12,13,13a-octahydro-ll,ll,12,13-tétra-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclodecathiadiazin,

3-cyclopentyl-7,8,9,10,ll,12,13,13a-octahydro-12-methyl-6H-s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1, 3 , 4 ] cyclodecathiadiazin-13-on.,

12- ethyl-7,8,9,10,11,12,13,13a-octahydro-ll,11-dimethy1-3-nonyl-6H-s-triazol.o [ 3 ,4-b] [ 1, 3 , 4] cyclodecathiadiazin,

3-hexyloxyraethyl-7,8,9,10,11,12,13,13a-octahydro-12-isopropyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclodecathiadiazin,

7,8,9-triethyl-7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-decahydro-3-isodode-cyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4)cyclododecathiadiazin,

3-cyclohexyl-7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-decahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclododecathiadiazin-15-on,

7,7,8,9-tetraethyl-7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-decahydro-3-fenyl-6H-s-triazolo [ 3, 4-b]. [1,3,4] cyclododecathiadiazin,

8,9-diethyl-7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-decahydro-3-fenoxymethyl-6H-s-.triazolo [ 3 , 4-b] [1, 3 , 4] cyclododecathiadiazin.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" angir et hvert ikke-toksik uorganisk eller, organisk syreaddi-sjonssalt av de ovenfor angitte baseforbindelser av formel I. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kalium-hydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono- di- og tricarboxylsyrer. Slike syrer innbefatter f.eks. eddiksyre, glucolsyre, melkesyre,,druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, benzoesyre, p-hydroxy-benzoesyre, fenyleddiksyre, cinnaminsyre, salicylsyre, 2-fenoxy-benzoesyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. På grunn av det faktum at triazolocyclo-alkylthiadiazinene er relativt svake organiske baser, vil saltene som dannes ved tilsetningen av sterke uorganiske mineralsyrer lettere isoleres og representerer de foretrukne salter ifølge oppfinnelsen. I tillegg til saltdannelse kan de fri baseforbindelser ifølge oppfinnelsen eksistere i enten en hydratisért eller en hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonsssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige, i vann og forskjellige hydrofile organiske, løsningsmidler og som i sammenligning med deres fri baseform, generelt utviser et høyere smeltepunkt og en øket kjemisk stabilitet.

De anyendte utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelsene beskrevet heri fremstilles via standard eller kjente spesifike prosedyrer. Således kan 4-amino-4H-l,2,4-triazolo-3-thiolene av formel II fremstilles ved omsetning av thiocarbohydrazid med en egnet carboxylsyre eller substituert carboxylsyre etter følgende reaksjonsskjerna:

hvor er fenyl, anvendes prosedyren ifølge eksempel 2.

Generelt oppvarmes disse reaktanter sammen ved tempen raturer varierende fra 100 til 160° C i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel i et tidsrom fra 1 til 12 timer. Det resulterende triazol kan deretter gjenvinnes under anvendelse av standard metoder innen faget.

2-halogencycloalkanonene av formel III er enten kommer-sielt tilgjengelige eller kan létt. fremstilles via halogenering av deres tilsvarende cycloalkanoner. Egnede halogeneringsmidler

innbefatter brom, klor, kobberbromid og sulfurylklorid. 1,3-diketonene som anvendes ved fremstilling av triazolocycloalkyl-th-iadiazin-9-onene av formel I kan erholdes ved halogenering av dimethyldihydroresorcinoi under anvendelse. av slike halogeneringsmidler som klor eller brom i et løsningsmiddel slik som kloroform eller, eddiksyre. Illustrative eksempler på således fremstilte diketoner er 2-bromcyclohexan-l,3-dion og 2-klor-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dioh. 2-jodcycloalkanonene og 2-jodcyclo-alkan-1,3-dionene kan fremstilles ved behandling av de tilsvarende 2-klor- eller 2-bromcycloalkanoner eller 1,3-dioner med natrium eller kaliumjodid i aceton.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen erholdes lett ved kondensering av triazolene (II) med ketonene (III) i en løsning med forhøyet temperatur. Hvor den ene eller begge av reaktan-tene er. væskeformige av natur, kan kondensasjonen lett oppnås ved enkel blanding og oppvarming. Alternativt kan reaksjonen finne sted i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede ikke-raaktive løsningsmidler innbefatter lavere alkanoler, kloroform, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, pentan, hexan, heptan, benzen og, toluen. De anvendte løsningsmidler innbefatter lavere alkanoler med fra 1 til 6 carbonatomer slik som methanol, ethanol, isopro-panol, amylalkohol og n-hexanol hvor ethanol er det foretrukne løsningsmiddel.

Temperaturen ved hvilken kondensasjonen finner sted varierer fra romtemperatur til 150° C. Fortrinnsvis utføres kondensasjonen ved temperaturer varierende fra 60 til 100° C for å oppnå maksimale utbytter. Hensiktsmessig anvendes reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur.

Reaksjonstiden er delvis en funksjon av den anvendte temperatur, og delvis en funksjon av graden av møtende sterisk hindring. I tillegg kan arten av de forskjellige substituenter nødvendiggjøre justering av reaksjonstiden. En reaksjonstid på 1 time til 12. timer er generelt tilstrekkelig for at kondensasjonen skal finne-sted. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i fra 1 til 2 timer for å- nedsette enhver termisk nedbrytning som måtte kunne finne sted.

De ønskede produkter ifølge oppfinnelsen fremstilles generelt ved konsentrering av reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av en oljeaktig eller et fast residuum. Dette residuum kan deretter løses i et organisk løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklori.d og ekstraheres med en vandig alkalisk løsning slik som en 5- eller 10 %-ig natriumhydroxydløsning, for å fjerne.urenheter og uomsatt utgangsmateriale.

Det organiske ekstrakt kan vaskes, tørkes og konsen-treres under dannelse av det ønskede produkt som. et urent mate-riale. Disse urene produkter kan lett renses etter standard metoder ved omkrystallisering fra vanlige løsningsmiddelblandin-ger' innbefattet methanol, ethanol, ethylacetat, methylenklorid, hexan og pentan. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved omkrystallisering av disse baseforbindelser fra et surgjort løsningsmiddel, slik som f.eks. en ethanolisk løsning av hydrogenklorid. Alternativt kan de fremstilles direkte som vist i eksempel 1.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres ikke-toksiske, farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter har

anvendbare farmacodynamiske egenskaper. Nærmere bestemt utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen effektiv magesårinhiberende og mågesaft-sekresjons-inhiberende aktiviteter hos pattedyr, f.eks. mus, rotter,marsvin, ørkenrotter, fritter, hunder, katter, kuer,, hester og mennesker. Den inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på sekresjonshastigheten av magesaft og mengden av totalt utskilt saltsyre er fastslått i laboratorie-rotter ved hjelp av en modofikasjon av den standardtestmetode som er beskrevet av Shay et al., Gastroentérology 5, 43 - 61

(1945) .

De CNS-depressive egenskaper til disse forbindelser erkarakterisertsom sedative depressive ved deres virkning på pernisiøs pussing hos mus ifølge den prosedyre som er beskrevet av Kandel et. al., Fed. Proe, 19 , 21 (1960). Forbindelsene er ennvidere kjennetegnet som anti-corivulsive-antiangstmidler som vist ved en modifisert metode av Metrazol antagenisme hos mus, Goodman et al., J. Pharm. Exper. Therap., 108, 168 (1953).

For farmasøytiske formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til varmblodige dyr peroralt eller parenteralt som aktive bestanddeler i vanlige enhetsdoseringskomposi-sjoner. Disse komposisjoner består hovedsakelig av en enhets- doseform inneholdende den aktive bestanddel og en inert farma-søytisk bærer. Enhetsdoseformen som taes i betraktning ifølge oppfinnelsen innbefatter tabletter, belagte piller, kapsler, dragéer, pastiller, kjeks, pulvere, eliksirer, klare væskeløs-ninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og parenterale komposisjoner slik som intramuskulære, intravenøse eller intradermale preparater. Mengden a^v administrert aktiv bestanddel i slike doseringsformer.kan variere'over et vidt område avhengig av administreringsmetoden, størrelsen og vekten på det spesielle pattedyr som behandles og hvorvidt arten av behandlingen skal være profylaktisk eller.terapeutisk. Generelt vil enhetsdoseformer inneholde fra 5 mg til 2,0 g aktiv bestanddel, administrert fra 1 til 4 ganger daglig. Generelt omfatter en terapeu-tisk effektiv mengde av aktiv bestanddel fra 1 til 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

De anvendte eksipienter ved fremstilling av de farma-søytiske 'komposisjoner kan enten være organiske eller uorganiske, faste eller flytende av natur. Egnede faste eksipienter innbefatter gelatinlactose., stivelse, magnesiumstearat og petrola-tum. Egnede væskeeksipienter innbefatter vann og alkoholer slik som ethanol, benzylalkohol og polyethylenglycoler enten med eller uten tilsetning av et egnet overflateaktivt middel. Generelt innbefatter foretrukne væskeeksipienter som er særlig egnet for injiserbare preparater vann, fysiologisk saltvann, dextrose og glycolløsninger slik som vandig propylenglycol eller en vandig løsning av polyethylenglycol. Væskepreparater som skal anvendes som sterile injiserbare løsninger vil vanligvis inneholde fra 0,5 til 25 vekt%, og fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt% aktiv bestanddel i løsningen.

En foretrukket administreringsmetode for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er peroralt, enten i en fast doseringsform slik som en tablett eller kapsel, eller i en væskeform slik som en eliksir, suspensjon, emulsjon eller sirup. Tabletter inneholdende den aktive bestanddel fremstilles ved blanding av en inert fortynner slik som lactose i nærvær av et oppløsende middel, f.eks. malsstivelse og smøremidler slik som magnesiumstearat. Slike tabletter kan om ønsket utstyres med "tarm"-belegg under anvendelse av metoder kjent innen faget, f.eks. ved anvendelse av celluloseacetatfthalat. Tilsvarende kan enten harde eller myke gelatirikapsler inneholde en: forbindelse.av formel I med eller uten ytterligere eksipienter og kan fremstilles ved kjente metoder. Om ønsket kan ennvidere slike kapsler utstyres med "tarm"-belegg kjent innen faget. Tabletter og kapsler kan hensiktsmessig inneholde 25 - 500 mg aktiv bestanddel. Andre mindre foretrukne komposisjoner for oral administrering innbefatter vandige løsninger, suspensjoner, emulsjoner eller siruper. Vanligvis utgjør den aktive bestanddel fra 0,5 til 10 vekt% i slike komposisjoner. Den farmasøytiske bærer er generelt vandig av natur, slik som f.eks. aromatisk vann, en sukker-basert sirup eller ■ et farmasøytisk plantelim. For uløselige forbindelser kan suspenderingsmidler også tilsettes såvel som midler for å kontrollere viskositeten slik som f.eks; magnesiumaluminiumsili-cat eller carboxymethylcellulose. Buffere, konserveringsmidler, emulgeringsmidler og andre eksipienter kjent innen faget kan også tilsettes.

For parenteral administrering slik som intramuskulær, intravenøs eller subcutan administrering vil mengden av aktiv bestanddel variere fra 0,05 til 20 vekt% og fortrinnsvis fra 0,1 til 10 vekt% av væskekomposisjonen. For å nedsette eller elimi-nere irritasjonen ved injeksjonspunktet kan slike komposisjoner inneholde et ikke-ionisk overflateaktivt middel som har en hydrofil-lipofil balanse (HLB) på 12 til 17. Mengden av overflateaktivt middel i slike formuleringer variere fra 5 til 15 vekt%. Det overflateaktive middel kan være et enkelt overflateaktivt middel som har den ovenfor angitte HLB eller en blanding av to eller flere forbindelser som h.ar den .ønskede HLB. Illu-stratide eksempler på overflateaktive midler som er anvendbare i parenterale formuleringer er klassen av polyoxyethylensorbitan-fettsyreestere, f.eks. sorbitanmonooleat, og høymolekylæré adduk-ter av ethylenoxyd med en hydrofob, base dannet ved kondensasjon av propylenoxyd med propylenglycol. Konsentrasjonen av aktiv bestanddel inneholdt i disse forskjellige parenterale enhets-doseringsformer varierer over et bredt område og omfatter fra 0,05 til 20 vekt% av den totale formulering, hvor den gjenværende komponent eller komponenter består av de flytende farmsøytiske eksipienter som tidligere er angitt.

Melk. og faste melkeprodukter er verdifulle ledsagende terapeutiske midler ved behandling av peptiske sår, og komposisjonene ifølge oppfinnelsen innbefatter flytende og faste komposisjoner basert på-melk og faste melkeprodukter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller komposisjonene derav kan om ønsket kombineres med andre forenlige farmakologisk aktive bestanddeler. Således kan: >f.eks. antacider og syreadsorbenter slik som alu-miniumhydroxyd og magnesium-trisilicat også innbefattes i kompo-sjonene for oral administrering for å tilveiebringe en øyeblikke-lig antacid effekt. Andre farmakologisk aktive bestanddeler som kan kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelser som påvirker sentralnervesystemet, slik som f.eks. kort og langtvirkende sedativer, slik som barbiturater, anti-histaminmidler, antimetiske midler slik som cyclizin og difen-hydramin og anticholinerge midler slik som atropin.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgen-

de eksempler.

Eksempel 1

4- amino- 5- methyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- thiol

50 g thiocarbohydrazid. ble tilsatt til 600 ml eddiksyre og oppvarmet til dets tilbakeløpstemperatur i 30 - 45 minutter i en åpen kolbe. Løsningsmidlet ble fordampet inntil hvite krystaller kom til syne. Reaksjonsblandingen bl:e oppvarmet til kokning for å bevirke oppløsning, og fikk krystallisere ved.av-kjøling. Det således dannede triazol ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved 60° C i en vakuumovn under dannelse av en forbindelse med et smeltepunkt på 209 - 211° C (spaltning): Ved å følge den samme prosedyre men anvende maursyre, hexansyre, trifluoreddiksyre, cyclohexylcarboxylsyre, ethoxyme-thyleddiksyre og fenoxypropyleddiksyre istedenfor eddiksyre ble følgende triazoler fremstilt: 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-hexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-trifluor-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-emino-5-cyclohexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-tfiazol-3-thibl, og

4-amino-^5-fenoxy<p>rop<y>l-4H-l, 2,4-triazol-3-thiol.

Eksempel 2

4- amino- 5- f enyl- 4H- l', 2 , 4- triazb:l- 3- ethiol

30,0 g benzoylhydrazid ble suspendert i 90 ml ethanol til hvilket det var tilsatt 22,3 g carbondisulfid og en løsning av 15 g kaliumhydroxyd i 20 ml vann under omrøring og avkjøling. Etter 30 minutters omrøring stivnet reaksjonsblandingen og 19 ml vann ble tilsatt. 33,0 g methyljodid ble- tilsatt dråpevis under kontinuerlig omrøring. Etter ca. 10 minutter krystalliserte

methylesteren og ble utfelt ved tilsetning av 200 ml vann.. Det urene methyl-2-benzoyldithiocarbazinat ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 17 g av en forbindelse med et smeltepunkt på 167 - 168° C. 20 ml av en 85 %-ig løsning av hydrazinhydrat, 20 g methyl-2-benzoyldithiocarbazinat og 80 ml ethanol ble kokt under ti.lbakeløpsk jøling og omrøring i 4 timer. Ved avkjøling ble 200 ml vann tilsatt etterfulgt av 50.ml konsentrert saltsyre. Det ønskede 4-amino-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra en 50 %-ig vandig ethanol-løsning under dannelse av en forbindelse med sm.p.200 - 201° C.

Eksempel 3 2- brom- 3- methylcyclohexanon

22,4 g 3-methy'lcyclohexanon inneholdt i 250 ml kloroform og 50 ml ethylacetat ble oppvarmet til kokning. En blanding av 98,3 g kobberbromid og 50 ml ethylacetat ble tilsatt og oppvarmet for å opprettholde eliminering av hydrogenbromid. Når alt av hydrogenbromidet var utviklet ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 15 minutter,,, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet til et lite volum. Residuet ble plas-sert på en aluminiumoxydkolonne og eluert med methylenklorid. Fordampning av eluatet ga 35,5 g urent 2-brom-3-methylcyclohexanon som er egnet for kondensasjon med triazolene ifølge eksempel 1 eller 2.

Ved å følge den samme fremgangsmåte men anvende 3.4- dipropylcyclopentanon, 5.5- dimethylcyclopentanon, 4,5,5-trimethylcycloh.exanon/

5-ethyl-3,4-dimethylcyclohepta'non, 4,5-diethylcyclooctanon,

cyclooctanon,

3- butylcyclodecanon, dodecanon og

3,4,5,5-tetramethylcyclododecanon

istedenfor 3-methylcyclohexanon ble følgende forbindelser fremstilt:

2-brom-3,4-dipropylcyclopentanon .2-brom-5,5-dimethylcyclopentanon,

2-brom-4,5,5-trimethylcyclohexanon,

2-brom-5-ethyl-3,4-dimethylcycloheptanon,

2-brom-4,5-diethylcyclooctanon,

2-bromcyclooctanon,

2-brom-3-butylcyclodecanon,

2-bromdodecanon og

2- brom-3,4,5,5-tetramethylcyclododecanoh.

Eksempel 4

4- t- buty1- 2- klorcyclohexanon

154,3 g 4-t-butylcyclohexanon ble løst i 1 liter, benzen til hvilket det var tilsatt spor av jernklorid. Blandingen ble oppvarmet og 148,5 g sulfurylklorid ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til dets tilbakeløps-temperatur og holdt ved denne temperatur inntil ingen ytterligere utvikling av saltsyre ble observert. Løsningsmidlet ble f jer-net i vakuum og residuet løst i en liten mengde heptan. Løsningen ble ført gjennom en aluminiumoxydkolonne og eluatet fjernet ved fordampning under redusert trykk under dannelse av 167,6 g urent 4-t-butyl-2-klorcyclohexanon.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 3- butylcyclopentanon,

4- propylcyclohexanon,

3- ethyl-5,5-dimethylcyclohexanon,

4- isopropylcycloheptanon,

3 , 4,5,5-tetraethylcyclpheptanon,

3,5-diethylcyclooctanon, 3-t-butyl-5,5-dimethylcyclooctanon,

5-isobutyl-3-ethylcyclononanon og

3- ethyl-5,5-dimethylcycloundecanon istedenfor

4- t-butylcyclohea:anon, ble følgende forbindelser fremstilt: 3-butyl-2-klorcyclopentanon,

2-klor-4-propylcyclohexanon,

2-klor-3-ethyl-5,5-dimethylcyclohexanon,

2-klor-4-isopropylcycloheptanon,

2-klor-3,4,5,5-tetraethylcycloheptanon,

2- klor-3,5-diethylcyclooctanon,

3- t-butyl-2-klor-5,5-dimethylcyclooctanon,

2-klor-5-isobutyl-3-ethylcyclononanon og

2-klor-3-ethyl-5,5-dimethylcycloundecanon.

Kokning under tilbakeløp av 2-klorcycloalkanonene med en løsning av natriumjodid i aceton førte til dannelse av de til-. svarende 2-jpdcycloalkanoner.

Eksempel 5

2^ brom- l, 3- cyclohexandion

100,0 g 1,3-cyclohexandion som var stabilisert ved tilsetning av en liten mengde av en 20 %-ig natriumkloridløs-ning, ble løst i 1 liter .hydrocarbon stabilisert kloroform og vannfritt magnesiumsulfat ble tilsatt for å fjerne vann. Den resulterende•lsøning ble filtrert, overført til en tre-halset kolbe utstyrt med rører, en kjøler utstyrt med et kalsiumklorid-tørkerør og en dråpetrakt. En løsning av 32 ml brom ble løst i 150 ml kloroform og dråpevis tilsatt, under, omrøring, hvoretter omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonsproduk-tet ble fjernet ved filtrering, vasket med kald kloroform og omkrystallisert fra en ethanol-vannblanding under dannelse av 70,1 g 2-brom-l,3-cyclohexandion med et sm.p. på 153 - 154° C.

Ved å anvende den samme prosedyre men anvende 4- ethyl-l, 3-cy.clopentandion,

5,5-dimethyl-l,3-cyclohexandion,

4,5rdietyl-l,3-cyclohexandion,

4,5-diethyl-l,3-cycloheptandion,

4-propyl-5,5-diethyl-l,3-cycloheptandion,

4-propyl-5,5-diethyl-l,3-cyclooctandion,

4-t-^butyl-l, 3-cyclooctandion,

4 , 5-dijnethyl-l, 3-cyclodecandion og

■4 , 5 , 5-trimethyl-l, 3-cyclododecandion istedenfor 1, 3-cyclohexandion, ble følgende forbindelse fremstilt:

2-brom-4-ethyl-l,3-cyclopentandion, 2-brom-5,5-dimethyl-l,3-cyclohexandion,' 2-brom-4,5-diethyl-l,3-cyclohexandion, 2-brom-4,5-diethyl-l,3-cycloheptandion, 2-brom-4-propyl-5,5-diethyl-l,3-cycloheptandion, 2-brom-4-propy1-5,5-diethyl-l,3-cyclooctandion, 2-brom-4-t-butyl-l,3-cyclooctandion 2-brom-4,5-dimethyl-l,3-cyclodecandion og 2- brom-4,5,5-trimethyl-l,3-cyclododecandion. Eksempel 6 3- ethyl- 6, 7 , 8 f 8a- tetrahydro- s- triazolo[ 3 f 4- b] [ 1, 3, 43 cyclo-pentathiadiazin 17,8 g 2-klorcyclopentanon, 21,6 g 4tr.amino-5-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol og 250 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Noen få milliliter methanolisk hydrogenklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble løst i fortynnet saltsyre og ekstrahert med ether. Den vandige løsning ble gjort alkalisk med en fortynnet vandig løsning av natriumhydroxyd og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombi-nert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Det urene 3-ethyl-6,7,8,8a-tetråhydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclopentathiadiazin ble omkrystallisert to ganger fra pentan under dannelse av 16,4 g produkt med.sm.p. 83 - 85° C.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende de forskjellige 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thioler ifølge eksempel 1 og 2 og de forskjellige 2-klorcycloalkanoner ifølge eksempel 4 istedenfor 4- amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 2-klorcyclopentanon ble de tilsvarende s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloalkathiadiaziner erholdt.

Eksempel 7

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-bJ [1,3,4]-cycloheptathiadiazinhydroklorid

2 6,0 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 31,0

g 2-klorcycloheptanon og 500 ml absolutt ethanol ble omrørt ved deres tilbakeløpstemperatur i ca. 4 timer under vannfri betingelser (tilbakeløpskjøleren ble utstyrt med et kalsiumklorid-tørkerør) , hvoretter reaksj-onensblandingen ble konsentrert i vakuum til en mørk olje. Oljen ble løst i 100 ml methanol og

.600 ml ethylacetat ble tilsatt for å bevirke at den ønskede forbindelse krystalliserte. Omkrystallisering av det urene produkt fra en løsning av methanol-ethylacetat førte til.fremstilling av 22,6 g 6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cycloheptathiadiazin-hydroklorid med sm.p. 170 -.171° C. Ved å anvende den samme prosedyre men- anvende 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-fenoxymethy1-4H-1,2,4-triazol-3-thiol og 4-amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol istedenfor 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, ble følgende hydro-kloridsalter fremstilt: 6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin (sm.p. 173 - 174° C), 3-ethyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin- (sm.p. 143 - 144° C),

6,7,8,9,10 ,lOa-hexahydro-3-propyl-s-triazolo [ 3 , 4-b]. [ 1, 3 , 4 ] - . cycloheptathiadiazin (s.m.p. 123 - 124° C),

3-hetpyl-6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin (sm.p. 96 - 97° C),

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-fenoxymethyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cycloheptathiadiazin (sm.p. 155 - 157° C) og

6,7/8,9,10,lOa-hexahydro-3-trifluormethyl-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cycloheptathiadiazin.

Eksempel 8

7,8,9 ,9a-tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo [ 3 , 4-b] -

[ 1, 3 , 4] cyclohe- xylthiadiazin.....

32,0 g 4-amino-5-methoxyméthyl-4H-l,2,4-triazolo-3-thiol, '28,0 g 2-klorcyclohexanon og 600 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved sn brun olje. Denne olje ble løst i 400 ml methylenklorid, ekstrahert med to porsjoner av 100 ml

hver av en 10 %-ig vandig NaOH-løsning., vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket over vannfritt MgS04bg fordampet til et oljeaktig residuum.

Tilsetningen av 100 ml av en mettet NaCl-løsning førte til dannelse av urene oljeaktige krystaller av det ønskede produkt, som ble vasket og triturert med ether under dannelse av 31, 0 g 7,8,9,9a-tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cyclohexylthiadiazin. Omkrystallisering fra en methylenklorid-hexanløsning førte til et smeltepunkt på 62 63° C.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-cyclopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-tridecyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-fenoxymethy1-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4amino-5-ethoxyethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-f enyl-4H-.l, 2 , 4-triazol-3-thiol og

4-amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol istedenfor 4-amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, ble følgende forbindelser fremstilt: 7 ,8 ,9 ,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3.,4-b] [ 1, 3 ,4] cyclohexyl-thiadiazin (sm.p. 146 - 147,5PC),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-hexylthiadiazin (sm.p. 103 104° C),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][i,3,4]-cyclohexylthiadiazin (sm.p. 100 - 101° C) ,

3-ethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-bJ [1,3,4]cyclo-hexylthiadiazin (sm.p. 69 - 70° C),

7,8,9 , 9 a-tetrahy dro-3-propyl-6H-s-tr iazolo [3,4^-b] [1,3,4] cyclo-hexylthiadiazin (sm.p. 73 - 74° C),

3-cyclopropyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b)[1,3,4]-cyclohexylthiadiazin (sm.p. 118 - 119° C),

3-heptyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-hexylthiadiazin (sm.p. 66 - 67°C),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-tridecyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-hexylthiadiazin (sm.p. 84 - 85° C),

7,8,9 ,9a-tetrahydro-3-ethoxymethyl-6H-s-triazolo [3,4-b] [1,3,4]*-cyclohexylthiadiazin (sm.p. 78,5 - 79,5° C),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-fenoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclohexylthiadiazin (sm.p. 116 117° C),

3-ethoxyethyl-7,8,9,?a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-cyclohexylthiadiazin (sm.p. 78 - 79° C),'

7,8,9,9a-tetrahydro-3-fenyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-hexylthiadiazin (sm.p. 187 - 188° C) og

3-butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b] fl,3,4]cyclo-hexylthiadiazin som de fri baseforbindelser.

Anvendelse av 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol i stedet for 4-amino-5-methoxymethy 1--4H-1, 2 , 4-triazol-3-thiol og 2-klor-4-ethylcyclohexanon og 4-t-butyl-2-klorcyclohexanon i stedet for 2-klorcyclohexanon førte til fremstilling av 3,8-diethyl-7, 8, 9, 9a-te€rahydro-6H-s-triazolo [3 , 4-b] [1,3,4]-cyclohexylthiadiazin (.sm.p. 76 - 79° C) og 8-t-butyl-3-ethyl;-7 , 8,9, 9a-tetrahydro-6H-s-triazolo [ 3 , 4-b] -

[1,3,4]cyclohexylthiadiazin (sm.p. 130 - 132° C).

Anvéndelse•av 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 2-klor-3-methylcyclohexanon i stedet for 4-amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 2-klorcyclohexanon førte til fremstilling av 7,8,9,9a-tetrahydro-3,7-dimethyl-6H-s-

triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexylthiadiazin med smeltepunkt på

124 - 127° C.

De tilsvarende 2-klorcycloheptanoner og 2-klorcyclo-octanone.r kan anvendes i stedet for forskjellige 2-klorcyclo-hexanoner ifølge dette eksempel for å fremstille de analoge substituerte 6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]- o cycloheptathiadiaziner og 7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3 , 4]cyclooctathiadiaziner.

Eksempel 9

3,7,7-trimethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo-[ 3, 4- b][ 1, 3, 4] cyciohexathiadiazin- 9- on •66,0 g 2-bromdimedon (diketon), 39,0 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol—3-thiol og 1450 ml absolutt ethanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble løst i 800 ml 5 %-ig NaOH, filtrert og filtratet surgjort med 5 % HC1. Det ønskede 3,7,7-trimethyl-^-7 ,8 , 9 , 9a-tetrahydro-6H-s-triazolo [3 ,4-b] [ 1, 3 , 4 ] cyclo-hexathiadiazin-9-on som utfeltes, ble filtrert<p>g omkrystallisert tre ganger fra ethanol under dannelse av et produkt med et sm.p. på 245 - 246° C.

Anvendelse av 4-amino-5-trifluormethy1-4H-1,2,5-triazolo-3-thiol og 4-amino-5-ethoxyethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol istedenfor 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol førte til fremstilling av det tilsvarende 7,7-dimethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-3- trifluormethy1-6H-S-triazol[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on (sm.p. 225 - 226° C) og. 3-ethoxyethy 1-7 , 7-dimethyl-7 , 8 , 9,, 9a-tetrahydro-6H-s-triazol[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on (sm.p. 206 - 207° C).

Anvendelse av 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 4^amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol i stedet for 4- amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 2-brom-l,3-cyclohexandion i stedet for 2-bromdimedon førte til fremstilling av 3-éthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-hexathiadiazin-9^on (sm.p. 223 - 224° C) og 3-ethoxymethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathia-diazin-9-on (sm.p. 205 207° C) .

Eksempel 10

7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-3-methyl-6H-s-triazalo-[ 3 -, 4 - b ][ 1 , 3 , 4 ] ctclooctathiadiaziri - hydroklorid

. 78 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 10,0 g 2- klorcyclooctanon og 300 ml absolutt ethanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i .ca. 4 timer. Løsningsmidlet ble fjérnet i vakuum og residuet ble krystallisert fra en methanol-ethylacetatblanding under dannelse av ca. 9,3 g 7,8,9,10,11,11a-hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadia-zin-hydroklorid med et smeltepunkt på 187 - 189° C. Ved å følge den samme prosedyre og anvende 4-amino-5ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 4-amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol i stedet for 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol ble følgende forbindelser fremstilt: 3- ethyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclooctathiadiazin (sm.p. 94 - 95° C) som den fri base.,

7,8,9,10,11,lla-hexahydro-3-propyl-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-cyclooctathiadiazin som hydrokloridsaltet (sm.p. 144 - 145° C),

3-heptyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-hyclooctathiadiazin som hydrokloridsaltet (sm.p. 119 - 120° C), og 3-ethoxymethyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cyclooctathiadiazin (sm.p. 93 - 94° C) som den fri base.

Eksempel 11

7,8,9,1-0,11,12 ,13 ,14 ,15 ,lSa-decahydro^-methyl-eH-s-triazolo-JJLijizklJiuLAzjlJ-^

21,0 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

40,0 g 2-bromcyclododecanon og 400 ml absolutt ethanol ble om-rørt ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i. vakuum og residuet ble løst i 250 ml methylenklorid. Den organiske løsning ble ekstrahert to ganger med 100 ml porsjoner av en vandig 10 %-ig NaOH-løsning, etterfulgt av 200 ml av en vandig mettet NaCl-løsing, ble tørket over vannfritt

MgS04/ konsentrert til cå. 100 ml thvoretter hexan ble tilsatt for å danne et gult pulver. Omkrystallisering fra en methylenklorid-hexanløsning ga 7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-deca-hydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclododecathiadiazin med smeltepunkt 138 - 139° C.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 4-amino-5- • ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol i stedet for 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, ble 7 , 8 , 9 ,10 ,11 , 12 ,13 ,14 ,15 ,15a-decahydro-3-ethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclododecathiadiazin fremstilt som hydrokloridsaltet med et smeltepunkt på 155 - 157° C.

Eksempel 12

Antisekretorisk aktivitet

Sprague-Dawley hanrotter som veide 200 - 250 g hver ble fastet i 48 timer før testing. Vann ble gitt etter behag i de første 24 timer hvoretter vann ble erstattet med en vandig 10 %-ig déxtrose og 0,5 %-ig natriumkloridløsning. Seks rotter pr. forbindelse ble behandlet som følger.

Under lett anestesi ble et bukmidtlinjesnitt på ca.

10 mm langt gjort nedenfor brystbenet. Tolvfingertarbulbulus

ble åpenbart og pylorus ringmuskelen ble tett ombundet med kirurgisk silke idet man var forsiktig for å unngå ødeleggelse av omgivende blodkar.

Forbindelsen som skulle testes, 7,8,9,10,11,11a-hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadia-zin, ble administrert som hydrokloridsaltet ved injeksjon inn i tolvfingertarmen ved et punkt lengst fra ombindingen ved en- dose på 25 mg/kg kroppsvekt i en vandig suspensjon av 0,1 ml/100 g kroppsvekt, hvilken suspensjon inneholdt 0,5 % hydroxyethylcel-lulose som suspenderingsmiddel. 4 ml vann ble injisert inn i magen nær pylorus ringmuskelen for å gi en jevn mengde mage-utvidelse for å fremkalle magesekresjon. Snittene ble lukket og rottene ble injisert intraperotenalt med 2 ml fysiologisk saltvann for å gjenopprette væsketapet som finner sted under det kirurgiske inngrep.

Etter 4 timers gjenvinningsperiode avlives rottene og deres mageinnhold høstes. Mageinnholdet ble sentrifugert ved.

1500 omdreininger pr. minutt i. 10 minutter og volumet og pH ble opptegnet. Kontrollgrupper inneholdende et midlere volum på mindre enn 8,0 ml indikerte en utilstrekkelig test. Magesekkinnholdet av både kontroll og testgruppen av dyr ble titrert mot en standard løsning av 0,1N natriumhydroxyd.

Under anvendelse av denne prosedyre i tre separate forsøk utviste forbindelsen 7,8,9,10,11,lla-hexahydro-3-metyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazin. en reduksjon på 78 %, 73 % og 72 % av den totale magesyre sammenlignet med kon-trolldyrene.

Eksempel 13

Tablettformuerling

En illustrativ sammensetning for tabletter er som følger:

Granuleringen erholdt ved blanding av lactose, stivelse og granulert stivelsepasta ble tørket, siktet og blandet med den aktive bestanddel og magnesiumstearat. Blandingen ble presset til tabletter som hver veide 200 mg.

Eksempel 14 Kapselfremstilling

En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som følger:

blandede pulvere fylles deretter i. harde gelatinkapsler nr. 0 til en nettofylling på 235 mg pr. kapsel. . Myke gelatinkapsler kan fremstilles på lignende måte. Alternativt kan talkum utelates og den aktive bestanddel fylles direkte som en granulering, klump eller presset tablett inn i rotasjonsdysen eller plateformen i hvilken den myke gelatinkap- sel skal dannes.

Eksempel 15

Fremstilling av parenteral formulering

En illustrativ sammensetning for en parenteral injeksjon er følgende emulsjon:

Den parenterale komposisjon fremstilles ved oppløsning av 0,64 g natriumklorid i 100 ml vann for injeksjon, polyoxyethylensorbitanmonooleatet blandes,med 7,8,9,9a-tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin, tilstrekkelig'løsning av natriumklorid i vann tilsettes til den aktive bestanddel og polyoxyethylensorbitanmonooleatet for å bringe volumet til 20 ml, blandingen ristes og autoklaveres i 20 minutter ved 110° C og 1,05 kg/cm^ damptrykk. Komposisjonen kan utleveres enten i en enkel ampulle for etterfølgende bruk i flere doser eller i grupper på 10 og 20 ampuller for en enkel doseadministrering.

Eksempel 16

Fremstilling ae en oral sirup

En 2 vekt% pr. volum sirup inneholdende 7,8,9,9a-tetrahydro-3,9-dimethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexa-thiadiazin ble fremstilt etter vanlige farmasøytiske metoder etter følgende;formulering:

Claims (6)

1. ' Fremgangsmåte ved fremstilling av triazolocycloalkylthiadiazin av formelen:

hvori R-jy R2 og R^ hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere.alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og oxo, R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 15 carbonatomer, trifluormethy1, cycloalky1 med fra 3 til 6 carbonatomer, fenyl, alkoxyalkyl med fra 2 til 8 carbonatomer og fenoxyalkyl med fra 7 til.10 carbonatomer, A er en sigmabinding eller radikalet -(CH2 )n - hvori n er et helt tall fra 1 til 7, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol av formelen:

hvori R5 er som tidligere angitt, omsettes med et 2-halogen-cycloalkanon med formelen:

hvori R1,.R2, R3/ R4 og A er som tidligere angitt og X er halo-, gen valgt fra gruppen bestående av klor, brom og jod, ved en temperatur varierende fra romtemperatur til 150° C i et tidsrom varierende fra 1 til 12 timer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori. R4 er hydrogen eller lavere alkyl, A eir radikalet. -(CH2in- og n er det hele tall 1..

3« Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori A er radikalet -(CH2 )n - og n er et helt tall fra 2 til 3.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-cyclooctathiadiazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6,7,8,9,10., 10a-hexahydro-3-methyl-s-triazolo [ 3 , 4-b] [1,3,4] cycloheptathiadiazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7,8,9,9a-tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclohexy lthiadiazin..