DE2607626A1 - Triazolocycloalkylthiadiazinderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende therapeutische mittel - Google Patents

Description

Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Triazolocycloalkylthiadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende therapeutische Mittel.

Die Erfindung betrifft Triazolocycloalkylthiadiazine, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel. Die erfindungsgemäßen Triazolocycloalkylthiadiazine lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen.

worin FL, R₂ und R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R₁. ein Wasserstoff atom,

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ORIGINAL !NSPECTH)

-P-

einen Niederalkylrest mit 1 bis H C-Atomen oder einen Oxorest, Rp. ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, Trifluormethy!rest, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenylrest, Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 C-Atomen, A eine Sigma-Bindung oder den Rest -(CHp)- -, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Allgemein gesagt werden die erfindungsgemäßen Triazolocycloalkylthiadiazinderivate durch Umsetzung eines 4-Amino-*JH-l,2,4-triazol-3-thiolsmit einem a-haloalicyclischen Keton in Lösung hergestellt. Diese Reaktion kann schematisch folgendermaßen dargestellt werden:

R₅

(M)

(IM)

(I)

In vorstehendem Reaktionsschema haben R₁, R , R , R. ₃ R und A vorstehende Bedeutung und X bedeutet Chlor, Brom oder Jod.

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Um eine antisekretorische oder eine CNS-beruhigende Wirkung zu erzielen, wird eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I innerlich an das zu behandelnde Individium verabreicht. Verschiedene pharmazeutische Mittel einschließlich zweckmäßiger Dosierungseinheitsformen werdenlebenfalls beschrieben.

Die Behandlung von Zuständen, die mit gastrischer Superacidität zusammenhängen, ist fast so alt wie die aufgezeichnete Geschichte. Peptische und gastroduodenale Ulcera sind sowohl in der Vergangenheit als auch in der Gegenwart auf verschiedene Weise behandelt worden, und zwar mit Hilfe von milder Diät, Ausschluß gewisser Nahrungsmittel, die mechanisch oder chemisch irritieren, und mit Hilfe von Nahrungsmitteln, die die gastrische Sekretion nicht stimulieren.

Es wurden außerdem neutralisierende Arzneimittel, die den Magen-\ inhalt puffern oder neutralisieren, spasmoIytische Mittel, die übermäßige Aktivität des gastroduodenalen Motors reduzieren, Sedative?, die zum Induzieren von allgemeiner Relaxation bei Ulcus-Patientien verwendet werden, Enzymhemmer, die Pepsin, das proteolytische Enzym, das durch gastrische Zellen sezerniert wird, hemmen, Nahrungsmittelzusätze, Schleimhaut schützende Mittel und Histaminantagonisten verwendet. Jedes dieser Arzneimittel besitzt seine eigene Unzulänglichkeit, wie aus der Vielzahl der verwendeten Arzneimittel ersichtlich ist.

Das auffälligste Merkmal der Behandlung von Ulcera ist eine Angelegenheit der Magensäure gewesen. Das Grundprinzip der gastrisch-sekretorischen Beruhigungstherapie liegt in der . Hoffung, daß ein Mittel gefunden werden kann, das den Prozeß der Salzsäurebildung in gastrischen Zellen verringert oder hemmt ohne gleichzeitige Schädigung dieser Zellen oder Gefahr für den Wirt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind

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antisekretorische Mittel mit einer spezifischen Wirksamkeit gegenüber gastrischer Sekretion bei Tieren. Sie sind somit zur Reduzierung oder Hemmung von Magensäuresekretion und zur Behandlung von peptisctier Ulceration geeignet. Der Ausdruck peptische Ulceration wird in seinem breiten Sinne, wie es üblich ist, angewendet und schließt sowohl gastrische Ulceration als auch duodenale Ulceration ein.

Außerdem sind diese bestimmten Verbindungen physiologisch brauchbar im Hinblick auf ihre systemische Beruhigungswirkung auf das zentrale Nervensystem von Vertebraten. Sie können somit entweder oral oder parenteral an Säugetiere verabreicht werden, um übermäßiger Angst und Spannung abzuhelfen. Stress und Angst sind häufig die ursächlichen oder verantwortlichen Paktoren für die Bildung von Ulcera. Die erfindüngsgemäßen Verbindungen sind somit nicht nur von besonderem Wert für die Reduzierung von gastrischer Sekretion, sondern auch wegen ihrer gleichzeitigen Wirkung auf das zentrale Nervensystems indem sie Stress und Angst reduzieren.

Der nächstliegende Stand der Technik beschreibt eine Reihe von 5-Alkyl-ⁱl-amino-s-triazol-3~thiolen_s von denen gesagt wird, daß sie analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen (vgl. George et al., J. Med.Chem. 14, 335 (1971))· Darin sind vier Verbindungen beschrieben, die eine Triazolothiadiazinkerngruppe enthalten. Diese Verbindungen besitzen nicht den Cycloalkylrest des Kerns und besitzen pharmakolögische Wirksamkeiten, die vollständig anders sind als diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Wie aus der allgemeinen Formel I und ihrer Beschreibung ersichtlich ist, gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate von Triazolocycloalkylthiadiazin, die sowohl am

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Triazol- als auch am Cycloalkylteil des Ringkernes substituiert sind. Der Cycloalkylring kann unsubstituiert, mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein, wie durch die Symbole R , R₂, R und R^ angezeigt wird, die entweder Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen sein können. Der Ausdruck "Niederalkyl" betrifft eine einwertige, aliphatische Kohlenstoffseitenkette, die solche Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl umfaßt.

Außerdem kann das Symbol Rj. eine Oxo- oder Ketongruppe in der 9-Stellung des in Formel I gezeigten Triazolocycloalkylthiadiazinkerns sein. Derivate dieser Art sind in der Lage, wie nachstehend gezeigt, zu tautomerisieren:

(V)

Spektraluntersuchungen zeigen, daß Moleküle dieser Art, wenn sie isoliert sind, haupsächlich in ihrer Enolform vorliegen. Der Einfachheit halber und wegen der Nomenklatur werden diese Tautomeren so beschrieben, als ob sie nur in ihrer Ketonform vorlägen. Trotzdem muß darauf hingwiesen werden, daß unter den Bedingungen der therapeutischen Brauchbarkeit diese Derivate entweder als Keton oder als ihr Enoltautomeres oder als Gemische von beiden vorliegen können, in Abhängigkeit von ver-

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schiedenen Faktoren, wie die Art der zusätzlichen Seitenkettensubstituenten, pH-Wert des Mediums, Temperatur und Konzentration. Diese Tautomeren und ihre Gemische sind durch die Ansprüche mitumfaßt.

Der Triazolring kann unsubstituiert sein oder er kann in der 3-Stellung mit den Substituenten, die durch das Symbol R^ angezeigt werden, monosubstituiert sein. So kann Rj- eine Alkylgruppe sein, die 1 bis 15 C-Atome enthält. Außer den vorstehend genannten spezifischen Niederalky!gruppen kann R,-außerdem solche Reste bedeuten, wie Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl. Außerdem sind die verschiedenen verzweigten und Stellungsisomeren mit eingeschlossen, solange die Alkylgruppe einwertig ist und nicht mehr als 15 C-Atome aufweist.

R₁- kann außerdem eine einwertige Cycloalkylgruppe mit 3 bis

6 C-Atomen bedeuten. Beispiele für solche Gruppen sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylrest.

Gewisse einwertige Alkylather werden ebenfalls durch R^ dargestellt. Diese Ätherreste können aliphatisch sein, beispielsweise wenn R^ einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen bedeutet. Beispiele für Mitglieder dieser Gruppe sind Methoxymethyl, Methoxyisopropyl, Methoxyheptyl, Äthoxyäthyl, Äthoxyhexyl, Propoxypropyl, Propoxyisobutyl, Isobutoxymethyl, Amyloxymethyl, Hexyloxyäthyl und Isoheptyloxymethyl. Die Äthergruppen können außerdem aromatisch ein, was durch Phenoxyalkyl, worin der Kohlenstoffgehalt des Phenoxyalkylrestes

7 bis 10 beträgt, ausgedrückt wird. Beispiele für Mitglieder dieser Gruppe sind Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxypropyl,

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Phenoxyisopropyl, Phenoxybutyl, Phenoxyisobutyl und Phenoxyt-butyl. Spezifische einwertige Reste₃ die durch R₁. mitumfaßi sind, sind der Trifluormethyl- und der Phenylrest.

A bedeutet entweder eine Sigma-Bindung oder den Rest -(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, um die verschiedenen Cycloalkylgruppen des Triazolocycloalkylthiadiazinkerns mit zu umfassen. Der Ausdruck "Sigma-Bindung" betrifft die gewöhnliche Einfachbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale resultiert. Somit ist, wo A eine Sigma-Bindung bedeutet, die Unterklasse der Triazoloeyclopenty!thiadiazine aufgezeigt. Wo A den Rest -(CHp) - bedeutet und η die ganze Zahl 1 ist, ist die entsprechende Klasse der Triazolocyclohexy!thiadiazine aufgezeigt und wo η die ganze Zahl 7 bedeutet, ist die Klasse der Triazolocyclododecylthiadiazine aufgezeigt. Zu den verschiedenen Cycloalkylgruppen des Triazolocycloalkylthiadiazinkerns gehören der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl- und Cyclododecylrest.

Wenn Rj. entweder ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und A den Rest -(CHp) - bedeutet, worin η die ganze Zahl 1 ist, wird eine bevorzugte Verbindungsklasse gebildet. Derartige Verbindungen können als Triazolocyclohexy!thiadiazine oder als 9~Niederalkyltriazolocyclohexylthiadiazine bezeichnet werden. Außer ihrer antisekretorischen Wirkung und ihrer beruhigenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigen Verbindungen dieser Gruppe äntiallergene und antihypertensive Wirksamkeit.

Eine andere bevorzugte Verbindungsgruppe wird gebildet, wenn A den Rest "(CH₂)- bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist. Solche Verbindungen können als Triazolocycloheptyl-

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thiadiazine und Triazolocycloocty!thiadiazine bezeichnet werden. Verbindungen dieser Gruppe besitzen außer ihrer antisekretorischen Wirkung und ihrer beruhigenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgezeichnete spasmolytische Wirksamkeit.

Beispiele für spezifische erfindungsgemäße.basische Verbindungen sind folgende?

6,7,8,8a-Tetrahydro-6-methyl-3-propyl~s-triazolo/5,M-b7/J₃ 3,47-cyclopentathiadiazin,

6,7,8,8a-.Tetrahydro-3-pentadecyl-8-propy l-s-triazolo/3,4-b7-/T, 3,!7cyclopentathiadiazin,

7-t5-Butyl-3-cyclobutyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo/3,4-b7 /T^jft/cyclopentathiadiazin,

6,7,8,8a-Tetrahydro-3-methoxyheptyl-6,6-dimethyl-s-triazolo-/J, 4-b7/T,3,47cyclopentathiadiazin-8-on, 3-Decyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7,8-dimethyl-6H-s-triazolo-/.3, ^"]ο_//1,3,1/cyclohexathiadiazin,

3-Trifluormethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7-isopropyl-8-methyl-6H-s-triazolo/3,^-b7/T, 3,Ü7cyclohexathiadiazin, 7,8,9, 9a-Tetrahydro-3-Inethoxyäthyl-6H-s-triazolo/3, ^-b7-/T,3jii7cyclohexathiadiazin-9-on,

9-Butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7-methyl-3-phenoxypropyl-6H-striazolo/J,4-b7/T,3,47cyclohexathiadiazin_J 6,7,8,9,10,lOa-Hexahydro-8-isopropy1-3-octyl-s-triazolo-/3,4-b7/^l,3,l7cycloheptathiadiazin, 3-Cyclopropyl-6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-8,8,9-trimethyl-striazolo/3, ^-b7/l,3,l/cyeloheptathiadiazin, 6,7,8,9,10,1Oa-He xahydro-3-isoamyloxyäthy 1^-8-me thy 1-striazolo/J, ^-bT/T, 3,ji7cycloheptathiadiazin-10-on, 9-t-Butyl-6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-3-phenyl-s-triazolo-/3,4-b_7/T, 3,£7cycloheptathiadiazin,

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11-rÄthy 1-7,8,9,10,11, lla-hexahydro-3-isobuty 1-9, 9-dimethy1-öH-s-triazolo/J^-by/J^sil/cyclooctathiadiazin,

3,9-Diäthyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo/3,4Hb7-

3-Trifluormethy1-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-10-isobutyΙ-βΗ-s-

7,8,9,10,11,lla-Hexahydro-ll-methyl-3-phenoxyisobuty1-6H-S-triazolo/J^-by/I^i/cyclooctathiadiazin,

3-t-Butyl-7,8_:,9_J10,ll,12,13_s13a-octahydro-ll,ll,12,13-tetra

3-Cyclopentyl-7,8,9,10,11,12,13,13a-octahydro-12-raethyl-6H-striazolo/J,4-b7/T,3,Ü7cyclodecathiadiazin-13-on,

12-Äthyl-7,8,9,10,11,12,13,13a-octahydro-ll,ll-dimethyl-3-

3-Hexyloxymethyl-7,8,9,10,11,12,13,13a-octahydro-12-isopropyl-

7,8,9-Triäthyl-7,8,9_ί10,ll,12,13_ίl¹^,15,15a-decahydro-3-isodecyl-6H-s-triazolo^5jⁱ*-b7/T,3jj!i7cyclododecathiadiazin,

3-Cyclohexyl-7,8,9,10,ll,12,13,l4,15_J15a-decahydro-6H-s-

triazolo/5,4-by/T,3,47cyclododecathiadiazin-15-ori,

7,7,8,9-Tetraäthyl-7,8,9,10,ll,12,13,l4,15_J15a-decahydro-3-phenyl-6H-s-triazolo^5,4-b7/T,3,47cyclododecathiadiazin,

8,9-Diäthyl-7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-decahydro-3~phenoxymethyl-oH-s-triazolo/Jj^-bT/T^sii/cyclododecathiadiazin.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" betrifft alle nichttoxischen anorganischen oder organischen Säureadditionssalze der durch Formel I wiedergegebenen basischen Verbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete

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— Λ Π

Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Zu solchen Säuren gehören beispielsweise Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Schwefelsäure sowie Methansulfonsäure und 2-Hydroxäthansulfonsäure. Aufgrund der Tatsache, daß die Triazolocycloalky!thiadiazine relativ schwache organische Basen sind, lassen sich die durch Zugabe einer starken anorganischen Mineralsäure sich bildenden Salze leichter isolieren und stellen die bevorzugten Salze der Erfindung dar. Außer in ihrer Salzform können die freien erfindungsgemäßen Basen entweder in einer hydratisierten oder einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Allgemein ausgedrückt können die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe sein, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und im Vergleich zu ihrer Form als freie Basen im allgemeinen einen höheren Schmelzpunkt und erhöhte chemische Stabilität aufweisen.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien werden nach üblichen oder bekannten spezifischen Verfahren hergestellt. So lassen sich die 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiole der vorstehenden Formel II durch Umsetzung von Thiocarbohydrazid mit einer entsprechenden Carbonsäure oder substituierten Carbonsäure nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

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S HS

NH₂-NH-C-NH-NH₂ + R₅COOH > j V

N JJ

(Vl) (VII) ■/ ^^_R

H₂N ^Rs

(II)

Wenn R,- Phenyl bedeutet, kann das Verfahren des Beispiels 2 angewendet werden.

Im allgemeinen werden diese Reaktionsteilnehmer zusammen auf etwa 100 bis etwa l60°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels etwa 1 bis 12 Stunden lang erhitzt. Das dabei entstehende Triazol kann dann nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Die 2-Halocycloalkanone der vorstehenden Formel III sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht mit Hilfe der Halogenierung ihrer entsprechenden Cycloalkanone herstellen. Geeignete Halogenierungsmittel sind Brom, Chlor, Cupribromid und Sulfurylchlorid. Die 1,3-Diketone, die zur Herstellung der Triazolocycloalkylthiadiazin-9-one der Formel I verwendet werden, lassen sich durch Halogenierung von Dimethyldihydroresorcin herstellen unter Verwendung von HaIogenierungsmitteln, wie Chlor oder Brom, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Essigsäure. Beispiele für die so hergestellten Diketone sind 2-Bromcyclohexan-l,J5-dion und 2-Chlor-5,5-dimethylcyclohexan-l₉3~dion. Die 2-Jodcycloalkanone und die 2-Jodcycloalkan-l,3-dione lassen sich durch Behandlung der entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Bromcycloalkanone oder 1,3-äione mit Natrium- oder Kaliumiodid in Acet^on herstellen,

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind leicht erhältlich durch Kondensieren der vorstehend beschriebenen Triazole II mit den Ketonen III in Lösung bei erhöhten Temperaturen. Wenn entweder einer oder bei^de der Reaktionsteilnehmer flüssig sind, kann die Kondensation durch einfaches Vermischen und Erhitzen durchgeführt werden. Wahlweise kann die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel stattfinden. Zu den geeigneten nicht reaktionsfähigen Lösungsmitteln gehören die Niederalkanole, Chloroform, Dioxan, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Heptan, Benzol und Toluol. Zu den ausgewählten Lösungsmitteln gehören die Niederalkanole mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol und n-Hexanol, wobei Äthanol das bevorzugte Lösungsmittel ist.

Die Temperaturen, bei denen die Kondensation stattfinden kann, schwanken zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 150 C. Vorzugsweise wird die Kondensation bei Temperaturen zwischen etwa 60 und etwa 100⁰C durchgeführt, um maximale Ausbeuten zu erzielen. Bequemerweise wird die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische im allgemeinen angewandt.

Die Reaktionszeit ist zum Teil eine Punktion der angewandten Temperatur und zum Teil eine Funktion des Ausmaßes der sterischen Hinderung. Außerdem kann die Art der verschiedenen Substituenten die Einstellung der Reaktionszeit notwendig machen. Eine Reaktionszeit von etwa 1 bis etwa 12 Stunden reicht im allgemeinen für die Kondensation aus. Vorzugsweise wird die Reaktion etwa 1 bis 2 Stunden lang durchgeführt, um jeglichen thermischen Abbau,der auftreten könnte, auf ein Minimum herabzusetzen.

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Die gewünschten erfindungsgemäßen Produkte werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem öligen oder festen Rückstand einengt. Dieser Rückstand kann dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid gelöst und mit einer wäßrigen alkalischen Lösung, wie einer 5- oder lO^igen Natriumhydroxidlösung, extrahiert werden, um Verunreinigungen und nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Der organische Extrakt kann gewaschen, getrocknet und eingeengt werden, um das gewünschte Produkt als Rohmaterial zu erhalten. Diese Rohprodukte können leicht auf übliche Weise durch Umkristallisation aus üblichen Lösungsmittelgemischen einschließlich Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Methylenchlorid, Hexan und Pentan gereinigt werden. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze lassen sich durch Umkristallisation der basischen Verbindung aus einem angesäuerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung, herstellen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, sie direkt wie im Beispiel 7 beschrieben, herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre nichttoxischen phärmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen Magengeschwür hemmende und Magensaftsekretion hemmende Wirkungen bei Säugetieren auf, z.B. bei Mäusen» Ratten, Meerschweinchen, Wüstenmäusen, Frettchen, Hunden, Katzen, Kühen, Pferden und Menschen. Die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Sekretionsgeschwindigkeit des Magensaftes und die Menge an insgesamt sezernierter Salzsäure wird bei Laboratoriumsratten mit Hilfe einer Modifizierung der Standardtestmethode von Shay et al., Gastroenterology 5, 43-61 (19*15) ermittelt.

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Die CNS-beruhigenden Eigenschaften dieser Verbindungen sind als sedative Beruhigungswirkung gekennzeichnet und werden nach dem Verfahren von Kandel et al., Fed. Proc, 19, 21 (I960) bestimmt. Die Verbindungen sind außerdem als spasmolytische-Antiangstmittel gekennzeichnet, wie durch eine modifizierte Methode von Metrazol-Antagonismus bei Mäusen veranschaulicht wird (Goodman et al., J. Pharm. Exper. Therap., 108, 168 (1953)).

Für pharmazeutische Zwecke lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an Warmblüter peroral oder parenteral als Wirkstoffe in üblichen Dosierungseinheitspräparaten verabreichen. Diese Präparate bestehen im wesentlichen aus Dosierungseinheitsformen, die den Wirkstoff und einen inerten pharmazeutischen Träger enthalten. Zu den erfindungsgemäß vorgesehenen Dosierungseinheitsformen gehören Tabletten, beschichtete Pillen, Kapseln, Dragees, Pastillen, Waffeln, Pulver, Elixiere, klare flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und parenterale Präparate, wie intramuskuläre, intravenöse oder intradermale Präparate. Die Menge an verabreichtem Wirkstoff in derartigen Dosierungsformen kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, der Größe und dem Gewicht des jeweiligen zu behandelnden Säugetieres und in Abhängigkeit davon, ob die Behandlung prophylaktisch oder therapeutisch durchgeführt werden soll. Im allgemeinen enthalten Dosierungseinheitsformen etwa 5 mg bis etwa 2,0 g des Wirkstoffs 1 bis 4 χ täglich verabreicht. Im allgemeinen macht die therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs etwa 1 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag aus.

Die bei der Herstellung der pharmazeutischen Mittel verwen deten Exzipientien können entweder organisch oder anorganisch,

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fest oder flüssig sein. Geeignete feste Exzipientien sind Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Exzipientien sind Wasser und Alkohole, wie Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenglykol, entweder mit oder ohne Zusatz eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels. •Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten flüssigen Exzipientien, die besonders für injizierbare Präparate geeignet sind, Salzlösungen, Dextrose und Glykollösungen, wie wäßriges Propylenglykol oder eine wäßrige Lösung von Polyäthylenglykol. Als sterile injizierbare Lösungen verwendbare flüsige Präparate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gev.-% und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Lösung.

Eine bevorzugte Methode der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die perorale Methode, entweder in einer festen Dosierungsform, wie als Tablette oder Kapsel, oder in einer flüssigen Form, wie als orales Elixier, Suspension, Emulsion oder Sirup. Tabletten, die den Wirkstoff enthalten, werden durch Vermischen eines inerten Verdünnungsmittels, wie Lactose, in Gegenwart eines Sprengmittels, z.B. Maisstärke, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, hergestellt. Derartige Tabletten können gegebenenfalls mit enterischen überzügen unter Anwendung bekannter Methoden versehen werden, wie beispielsweise die Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In ähnlicher Weise können entweder Hart- oder Weichgelatinekapseln eine Verbindung der Formel I mit oder ohne zusätzliche Exzipientien enthalten und nach üblichen Methoden hergestellt werden. Außerdem können gegebenenfalls solche Kapseln mit enterischen überzügen nach bekannten Methoden versehen werden. Tabletten und Kapseln können zweck-

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mäßigerweise etwa 25 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten. Andere weniger bevorzugte Präparate zur oralen Verabreichung sind wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe. Gewöhnlich beträgt der Wirkstoff in solchen Präparaten etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-JS. Der pharmazeutische Träger ist im allgemeinen wäßrig, wie beispielsweise aromatisches Wasser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können außerdem Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität zugesetzt werden, wie beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Ferner können Puffermittel, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und andere bekannte Exzipientien zugesetzt werden.

Für die parenterale Verabreichung, wie beispielsweise intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Verabreichung, beträgt der Mengenanteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% des flüssigen Präparats. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum herabzusetzen oder auszuschalten, können derartige Präparate ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17·enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in derartigen Formulierungen beträgt von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges oberflächenaktives Mittel mit dem vorstehend angegebenen HLB oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Bestandteilen mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die sich für parenterale Formulierungen eignen, ist die Klasse der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, wie beispielsweise SorbitanmonooleatjUnd die hochmolekularen Addukte

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von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid und Propylenglykol gebildet wurde tf. Die Konzentration an Wirkstoff in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungseinheitsformen schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und macht etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der Gesamtformulierung aus, wobei die restliche Komponente oder Komponenten aus den vorstehend genannten flüssigen pharmazeutischen Exzipientien besteht.

Milch und Milchfeststoffe sind eine wertvolle Hilfstherapie bei der Behandlung von peptischen Ulcera,und die erfindungsgemäßen Präparate schließen flüssige und feste Präparate auf der Basis von Milch und Milchfeststoffen ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die dieselben enthaltenden Präparate können gegebenenfalls mit anderen verträglichen pharmakologischen Wirkstoffen kombiniert werden. So können beispielsweise Antacide und saure Adsorbentien, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumtrisilikat,ebenfalls in den Präparaten zur oralen Verabreichung enthalten sein, um eine sofortige antacide Wirkung hervorzurufen. Andere pharmakologische Wirkstoffe, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, sind Verbindungen, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, wie beispielsweise lang und kurz wirkende Sedativa, wie Barbiturate, Antihistaminika, Antiemetika, wie Cyclisin und Diphenhydramin,und Anticholinergika, wie Atropin.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1
4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol

600 ml Essigsäure wurden mit 50 g Thiocarbohydrazid versetzt
und 30 bis 45 Minuten lang in einem offenen Kolben auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft bis weiße Kristalle erschienen. Das Reaktionsgemisch wurde zum Sieden erhitzt, um eine Auflösung zu erzielen, wonach es beim Abkühlen kristallisierte. Das so gebildete Triazol wurde
filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C in einem Vakuumofen getrocknet, wobei man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211°C (Zers.) erhielt.

Wenn man im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren verfuhr, jedoch die Essigsäure durch Ameisensäure, Hexansäure, Trifluoressigsäure, Cyclohexylcarbonsäure, Äthoxymethylessigsäure

oder Phenoxypropylessigsäure ersetzte erhielt man folgende

Triazole:

4-Amino-4H-l_s 2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-trifluor-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,
it-Amino-S-cyclohexyl-JJH-l, 2,4-triazol-3-thiol,
4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol bzw.

Beispiel 2

4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3~thiol

30,0 g Benzoylhydrazid wurden in 90 ml Äthanol suspendiert,
dem 22,3 g Schwefelkohlenstoff und eine Lösung aus 15 g

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Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser unter Rühren und Kühlen zugesetzt wurden. Nach 30minütigem Rühren erstarrte das Reaktionsgemisch, wonach 19 ml Wasser zugesetzt wurden. 33,0 g Methyljodid wurden tropfenweise unter Portsetzen des Rührens zugesetzt. Nach etwa 10 Minuten kristallisierte der Methylester und wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser ausgefällt. Das rohe .Methyl-2-benzoyldithiocarbazinat wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 17 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 167 bis l68°C erhielt.

20 ml einer 85$igen Hydrazinhydratlösung, 20 g Methyl-2-benzoyldithiocarbazinat und 80 ml Äthanol wurden unter Rühren etwa h Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurden 200 ml Wasser und anschließend 50 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das gewünschte ^J4-Amino-5-phenyl-¹lH-l,2,ⁱitriazol-3-thiol wurde abfiltriert und aus 50%iger wäßriger Äthanollösung umkristallisiert, wobei man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201°C erhielt.

Beispiel 3

2-Brom-3-methylcyclohexanon

22,4 g 3-Methylcyclohexanon in 250 ml Chloroform und 50 ml Äthylacetat wurden zum Sieden erhitzt. Ein Gemisch aus 98,3 g Cupribromid und 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und erhitzt, um die Entfernung von Bromwasserstoff aufrechtzuerhalten. Nachdem der gesamte Bromwasserstoff entwichen war, wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur 15 Minuten lang erhitzt, filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Ruckstand wurde auf eine Tonerdesäule gegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Eluats

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erhielt man 35»5 g des rohen 2-Brom-3~niethylcyclohexanons_} das sich zur Kondensation mit den Triazolen der Beispiele oder 2 eignete.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

3,4-Dipropylcyclopentanon,
5 ,5-DimethyIcyclopentanon,
4,535-Trimethylcyclohexanon,
5-Äthyl-33^-dimethylcycloheptanon,
4,S-Diäthylcyclooctanon,
Cyclooctanon,
3-Butylcyclodecanon,
Dodecanon und

anstelle von 3-Methylcyclohexanon erhielt man

2-Brom-3,4-dipropylcyclopentanon,

2-Brom-5j5-dimethylcyclopentanon,

2-Brom-4,5»5-trimethylcyclohexanon, 2-Brom-5-äthyl-3,²^-dimethylcycloheptanon, 2-Brom-4,5-diäthylcyclooctanon,

2-Bromcyclooctanon,

2-Brom-3~t»uty Icy clodecanon,

2-Bromdodecanon bzw.

2-Brom-3 ₉ 4,5 _s 5~tetramethylcyclododecanon.

Beispiel 4

4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanon

154,3 g 4-t-Butylcyclohexanon wurden in 1 1 Benzol gelöst, dem

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eine Spur Ferrichlorid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde erhitzt₃und I²J 8,5 g Sulfurylchlorid wurden tropfenweise in periodischen Teilmengen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur solange gehalten, bis keine Chlorwasserstoffentwicklung mehr beobachtet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer kleinen Menge Heptan gelöst. Die Lösung wurde durch eine Tonerdesäule geführt und das Eluat unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 167,6 g des rohen 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanons erhielt.

Nach im wesentlichen den gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

3-Butylcyclopentanon,

4-Propylcyclohexanon,

3-Äthyl-5,5~dimethylcyclohexanon,

^-Isopropylcycloheptanon,

3 i **»5 j 5-Te traäthy Icy cloheptanon,

3,5-Diäthylcyclooctanon,

3-t-Butyl-5,5-dimethylcyclooctanon,

5-Isobutyl-3-äthylcyclononanon oder

3-Äthy1-5,5-dimethylcycloundecanon

anstelle des vorstehenden 4-t-Butylcyclohexanon erhielt man

3-Butyl-2-chlorcyclopentanon,
2-Chlor-4-propy!cyclohexanon,
2-Chlor-3-äthyl-5,5-dimethylcyclohexanon, 2-Chlor-4-isopropyIcycloheptanon,
2-Chlor-3,H,5,S-tetraäthylcycloheptanon, 2-Chlor-3,5-diäthyIcyclooctanon,
3-t-Butyl-2-chlor-5,5-dimethylcyclooctanon,

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2-Chlor-5-isobutyl-3~äthylcyclononanon bzw. 2-Chlor-3-äthyl-5a5-diInethylcycloundecanon.

Beim Erhitzen der so erhaltenen 2-Chlorcycloalkanone mit einer Lösung von Natriumiodid in Aceton auf Rückflußtemperatur bildeten sich die entsprechenden 2-Jodcycloalkanone.

Beispiel 5

2-Brom-l,3-cyclohexandion

100,0 g 1,3-Cyclohexandion, die durch Zugabe einer kleinen Menge einer 20/£igen Natriumchloridlösung stabilisiert worden waren, wurden in 1 1 mit Kohlenwasserstoff stabilisiertem Chloroform gelöst,und wasserfreies Magnesiumsulfat wurde zugesetzt, um Wasser zu entfernen. Die dabei entstehende Lösung wurde filtriert und in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer, einem mit einem Calciumchloridtrockenrohr verschlossenen Kühler und einem Tropftrichter ausgestattet war. Eine Lösung von 32 ml Brom wurde in 150 ml Chloroform gelöst und tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und aus einem Äthanol/Wassergemisch umkristallisiert, wobei man 70,1 g 2-Brom-l,3-cyclohexandion mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°C erhielt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4-Äthyl-l,3-cyclopentandion,

5,5-Dimethy1-1,3-cyclohexandion,

4,5-Diäthyl-l,3-cyclohexandion,

4,5-Diäthyl-l,3-cycloheptandion,

4-Propy1-5 ₃ 5~diäthy1-1,3-cycloheptandion, iJ-Propyl-ijS-äiäthyl-l^-cyclooctandion, 4-t-Butyl-l,3-cyclooctandion,

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4 ,5-Dimethyl-l,3-cyclodecandion oder 4,5 _s 5-Trimethy1-1,3-cyclododecandion

anstelle des 3-,3-Cyclohexandions erhielt man

2-Brom-4-äthyl-1,3~cyclopentandion, 2-Brom-5»5-dimethy1-1,3-cyclohexandion, 2-Brom-4 ,5-diäthyl-l, 3-cyclohexandion, 2-BrOm-¹J₃S-(Ua^yI-1,3-cy cloheptandion, 2-Brom-4-propyl-5,5-diäthyl-l,3-cycloheptandion, 2-Brom-4-propyl-5»5-diäthyl-l,3-cyclooctandion, 2-Brom-4-t-butyl-l,3-cyclooctandion, 2-Brom-4,5-dimethy1-1,3~cyclodecandion bzw. 2-Brom-4,5,5-trimethyl-l,3-cyclododecandion.

Beispiel 6

3-Äthyl-6,7,8,ea-tetrahydro-s-triazolo/l, 4-b7/1,3,47cyclopentathiadiazin

17,8 g 2-Chlorcyclopentanon, 21,6 g Jltriazol-3-thiol und 250 ml absoluter Äthanol wurden etwa 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Einige ml methanolischer Chlorwasserstoff wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2 χ mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene rohe 3-Äthyl-6,7,8,8a-tetrahydros-triazolo^3j4-b_//^l,3»ii/cyclopentathiadiazin wurde 2 χ aus Pentan umkristallisiert, wobei man 16,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85⁰C erhielt.

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Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren,jedoch unter Verwendung der verschiedenen 4-Amino-^H-l,2,¹i-triazol-3-thiole der Beispiele 1 und 2 und der verschiedenen 2-Chlorcycloalkanone des Beispiels H anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-äthyl-iJH-l,2_s4-triazol-3-thiols und des 2-Chlorcyclopentanons erhielt man die entsprechenden s-Triazolo-/3» 4-b_7/T, 3, ^Zcycloalkathiadiazine.

Beispiel 7

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-methyl-s-triazolo_/3 _a 4-b I η, 3,4/-cycloheptathiadiazin-hydrochlorid

26,0 g iJ-Amino-S-methyl-^-l^a^-triazol-S-thiol, '31,0 g 2-Chlorcycloheptanon und 500 ml absoluter Äthanol wurden bei ihrer Rückflußtemperatur etwa 4 Stunden lang unter wasserfreien Bedingungen gerührt (der Rückflußkühler war mit einem Calciumchloridtrockenrohr ausgestattet),worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem dunklen öl eingeengt wurde. Das öl wurde in 100 ml Methanol gelöst und es wurden 600 ml Äthylacetat zugesetzt, um die gewünschte Verbindung zum auskristallisieren zu bringen. Nach Umkristallisierung des Rohproduktes aus einer Methanol/Äthylacetatlösung erhielt man 22,6 g 6,7_s8,9,10,10a-Hexahydro-3-methyl-s-triazolo_/3_s4-b7-/^l,3sii/cycloheptathiadiazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171°C.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4-Amino-ilH-1,2,4-triazol-3-thiol,

iJ-Amino-5-propyl-^H-l, 2,4-triazol-3~thiol,

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4-Amino-5-hepty 1-4H-1,2, i|-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenoxymethyl-ⁱlH-l,2,4-triazol-3-thiol bzw. 4-Amino-5-trifluormethy1-4H-1,2,4-triazol-3~thiol

anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols erhielt man die Hydrochloride folgender Verbindungen :

6,7,8,9,10,lOa-Hexahydro-s-triazolo/3,4-b7/T,3, 4/cycloheptathiadiazin (Pp. 173 bis 174°C), 3~Äthyl-6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-s-triazolo/J,4-bT/1,3,17-cycloheptathiadiazin (Fp. 143 bis 144°C), 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-propyl-s-triazolo73,4-ρ_7/ϊ, 3, JW-cycloheptathiadiazin (Pp. 123 bis 124°C), 3-Hepty 1-6,7,8,9,10, lOa-hexahydro-s-triazolo/^3,4-^7/1,3,Ü7-cycloheptathiadiazin (Pp. 96 bis 97°C), 6,7,8,9,10, lCp-Hexahydro-3-phenoxymethyl-s-triazolo/^3,4-b7-/I,3,Ü7cycloheptathiadiazin (Fp. 155 bis 157°C) bzw. 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-trifluormethy1-s-triazolo^I,4-b7-/Ϊ,3,47cycloheptathiadiazin.

Beispiel 8

7_JL8,9,9_a^Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo-

32,0 g 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 28,0 g 2-Chlorcyclohexanon und 600 ml absoluter Äthanol wurden H Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Dieses öl wurde in 400 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 Portionen von je 100 ml !Obiger NaOH-Lösung extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, ü,ber wasserfreiem MgSO₁^ getrocknet und zu einem .öligen Rückstand eingeengt.

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Bei Zugabe von 100 ml einer gesättigten NaCl-Lösung erhielt man rohe ölige Kristalle des gewünschten Produktes, die gewaschen und mit Äther zerrieben wurden, wobei man 31 _s0 g 7,8,9-j 9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo/3₅^-b7/T,3,47-cyclohexylthiadiazin erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan-Lösung erhielt man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63⁰C.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Anrino-5H;rifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3~thiol,

-^H-I,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-tridecyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthoxymethy1-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthoxyäthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol oder

anstelle des vorstehenden iitriazol-3-thiol erhielt man folgende Verbindungen:

7,8,9,9a-Tetrahydro-6H-s-triazolo/3,4-b7/J,3,i7cyclohexyl thiadiazin (Pp. 146 bis l47₃5°C),

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7,8,9 »9a-Tetrahydro-3-methyl-6H-s-triazolo/_>3,^-b/£1,3,£/cyclohexy lthiadiazin (Pp. 103 bis 1OiI⁰C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazolo£5,4-b7-n_s 3*i7cyclohexylthiadiazin (Fp. 100 bis 101⁰C), 3-Äthyl-7_J8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo/5_J ⁱ»-b7Zi_s3_Ji7cyclohexylthiadiazin (Pp. 69 bis 70°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-propyl-6H-s-triazolo/3,¹<-b7/l, 3,£7cy clohexy lthiadiazin (Fp. 73 bis 74°C), 3-Cyclopropyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo/3>4-b7-/Ϊ,3,I7cyclohexylthiadiazin (Fp. II8 bis 119°C), 3-Hepty1-7,8,9 ^a-tetrahydro-oH-s-triazoro/J,4-b7/l,3,4.7-cyclohexylthiadiazin (Fp. 66 bis 67°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-tridecyl-6H-s-triazolo/3,4-b7-/T,3,47cyclohexylthiadiazin (Fp. 84 bis 85⁰C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-äthoxymethyl-6H-s-triazolo£3,4-b7-/I,3,47cycl9hexylthiadiazin (Fp. 78,5 bis 79,5°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-phenoxymethyl-6H-s--triazolo/3,¹^-b7-/T,3,4.7cyclohexylthiadiazin (^FP· ^{ll6 bis} H7°C), 3-Äthoxyäthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo/3,4-b7-/Ϊ,3,V7cyclohexylthiadiazin (Fp. 78 bis 79°C), 7,8,9, 9a-Te trahydro-S-phenyl-eH-s-triazolo/J, 4-b7/J, 3, *τ7-cyclohexylthiadiazin (Fp. I87 bis l88°C) bzw. 3-Butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo_/5,i}-b7/J,3,i7-cyclohexylthiadiazin als freie Basen.

Bei Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-¹iH-l,2,ⁱl-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5~methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols und 2-Chlor-4-äthy!cyclohexanonund 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanon5anstelle des vorstehenden 2-Chlorcyclohexanonserhielt man

609846/t)984

3,8-Diäthyl-7,8,9,9a-t etrahy dro-6H-s-triazolo/3,4-b/ /l,3,4/-cyclohexylthiadiazin (Fp. 76 bis 79°C) bzw. 8-t-Butyl-3-äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo_J/5,4-b_7-/I,3,Ü7cyclohexylthiadiazin (Fp. 130 bis 132°C).

Bei Verwendung von 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 2-Chlor-3-methylcyclohexanon anstelle des vorstehenden

2-Chlorcyclohexanons erhielt man 7,8,9,5a-Tetrahydro-3,7-dimethyl-6H-s-triazolo/y,4-b7/l,3,47cyclohexylthiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127°C.

Die entsprechenden 2-Chlorcycloheptanone und 2-Chlorcyclooctanone lassen sich anstelle der verschiedenen 2-Chlorcyclohexanone dieses Beispiels verwendei, wobei man sie analog substituierten 6,7,8,9,10,lOa-Hexahydro-s-triazolo/3,4-b_/-/T,3,47cycloheptathiadiazine und 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-6H-s-triazolo/3,4-b7/T, 3,47cyclooctathiadiazine erhielt.

Beispiel 9

3,7,7-Trimethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo/3, k-h_/-/T,3,47cyclohexathiadiazin-9-on

66,Og 2-Bromdimedon, 39,0 g 4-Amino-5-methyl'-²iH-l,2,¹i-triazol-3-thiol und 1 ^50 ml absoluter Äthanol wurden bei Rückflußtemperatur etwa 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 8OO ml 5#iger NaOH gelöst, filtriert und das Filtrat mit 5%iger HCl angesäuert. Das dabei ausfallende gewünschte 3,7,7-Trimethyl-7,8, 9 ^a-tetrahydro-öH-s-triazolo^, 4-b7/l,3,47cy clone xathiadiazin-9-on wurde filtriert und 3 x aus Äthanol umkristallisiert,

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wobei man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 246°C erhielt.

Bei Verwendung von 4-Amino-5-trifluormethyl-4H-l,2_i4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-äthoxyäthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolserhielt man das entsprechende 7,8-Dimethyl-7,8,9,9atetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazolo/3,4-b_7/T, 3,4.7-cyclohexathiadiazin-9-on (Fp. 225 bis 226°C) und 3-Ä'thoxyäthyl-7,7-dimethyl-7,8,9,ga-tetrahydro-eH-s-triazolo/J, 4-b_7-/T,3,47cyclohexathiadiazin-9-on (Pp. 206 bis 2O7°C).

Bei Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol5 und 2-Brom-l,3-cyclohexandion anstelle des vorstehenden 2-BromdimedonSerhielt man 3-Äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-striazolo/J^-lbT/T^ji/cyclohexathiadiazin-g-on (Fp. 223 bis 224°C) bzw. 3-lthoxymethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo/3,4-b_7/^T,3,i7cyclohexathiadiazin-9-on (Fp. 205 bis 2O7°C)

Beispiel 10

7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-mthyl-6H-s-triazolo/^3,4-b_m,3,i/-cyclooctathiadiazin-hydrochlorid

78 g ^-Amino-S-methyl-MH-l^^-triazol-S-thiol, 10,0 g 2-Chlorcyclooctanon und 300 ml absoluter Äthanol wurden bei Rückflußtemperatur etwa 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem Methanol/Äthylacetat-Gemisch kristallisiert, wobei man etwa 9,3 g 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo/3,4-b_7-/^.,3,4/cyclooctathiadiazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189⁰C erhielt.

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Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-pr-opyl-4H-l_}2_J4-triazol-3-thiol₃ 4-Amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol oder 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2 ₃ 4-triazol-3-thiol

anstelle des 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols erhielt man

3-Äthyl-7,8,9 a 10,11,lla-hexahydro-öH-s-triazolo/J, 4-bT/T, 3 ,4.7-cyclooctathiadiazin (Pp. 94 bis 95°C) als freie Base, 7,8,9,10,11, lla-Hexahydro-3-propyl-6H^t-s-triazolo/3,4-b7/^T, 3,4_7-cyclooctathiadiazin als Hydrochlorid (Fp. 144 bis l45°C), 3-Hepty1-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo/3,4-b7-1_1₃3»}ycyclooctathiadiazin als Hydrochlorid (Pp. 119 bis 120⁰C) bzw.

3~Äthoxymethyl-7 j 8,9,10,11, lla-hexahydro-611-s-triazolo-/3,4-b7/J,3₅l7cyclooctathiadiazin (Pp. 93 bis 94°C) als freie Base.

Beispiel 11

7,8,9 ,10,11,12,13,14,15,15a-Decahydro-3-methyl-6H-s-triazolo-/3»4-b_7/T, 3,47cy clododecathiadiazin

21,0 g ^-Amino-S-methyl^H-l^^-triazol-S-thiol, 40,0 g 3-Bromcyclododecanon und 400 ml absoluter Äthanol wurden bei Rückflußtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde 2 χ mit

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100 ml-Portionen einer wäßrigen lO^igen NaOH-Lösung und anschließend mit 200 ml einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung extrahiert, über wasserfreiem MgSO₂^ getrocknet, zu etwa 100 ml eingeengt, worauf Hexan zugesetzt wurde und sich ein gelbes Pulver bildete. Nach Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Hexanlösung erhielt man 7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-Decahydro-3-methyΙ-βΗ-s-triazolo· /^3,^-b7/T,3jiL/cyclododecathiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol5erhielt man 7,8,9_s10,ll,12,13,l4,15,15a-Decahydro-3-äthyl-6H-s-triazolo/J,4-b7/T,3,.47cyclododecathiadiazin als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C.

Beispiel 12

Antisekretorische Wirkung

200 bis 250 g'schwere Sprague-Dawley-Ratten-Männchen ließ man vorm Testen 48 Stunden lang fasten. Die ersten 24 Stunden lang wurde Wasser ad libitum verabreicht, wonach das Wasser durch eine wäßrige Lösung von 10 % Dextrose und 0,5 % Natriumchlorid ersetzt wurde. 6 Ratten je Verbindungsgruppe wurden wie nachstehend getestet.

Unter leichter Anästhesie wurde ein etwa 10 mm langer ventraler Medianschnitt unterhalb des Sternums gemacht. Der Duodenal-

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b,ulbus wurde freigelegt und der Pylorusschließmuskel mit Wundseide fest abgebunden, wobei man vorsichtig war, um die darumliegenden Blutgefäße nicht zu zerreißen.

Die zu testende Verbindung, 7,8,9»10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo/_3,k-bJ/_l,3 ,_4/cy clooctathiadiazin, wurde als Hydrochlorid verabreicht, indem man eine Injektion in das Duodenum distal zur Abbindung verabfolgte in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht in einer wäßrigen Suspension von 0,1 ml/100 g Körpergewicht, wobei diese Suspension 0,5% Hydroxyäthylcellulose als Suspendiermittel enthielt.4 ml Wasser wurden in den Magen in der Nähe des Pylorusschließmuskels injiziert, um eine gleichmäßige Magenausdehnung zu erzielen, um den Magenfluß auszulösen. Die Schnitte wurden geschlossen und die Ratten mit 2 ml physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal injiziert, um den Flüssigkeitsverlust, der während des chirurgischen Eingriffs erfolgte, auszugleichen.

Nach einer 4stündigen Erholungszeit wurden die Ratten getötet und ihr Mageninhalt entfernt. Der Mageninhalt wurde 10 Minuten lang bei I5OO UpM zentrifugiert und das Volumen und der pH-Wert aufgezeichnet. Kontrollgruppen mit einem mittleren Volumen von weniger als 8,0 ml zeigten einen Blindtest an. Der Mageninhalt der Kontroll- und Testgruppen der Tiere wurde gegen eine Standardlösung von 0,1N Natriumhydroxid titriert.

Bei Anwendung dieses Verfahrens in drei getrennten Experimenten zeigte die Verbindung 7_s8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo£3j4-b7/T,3₃^7cyclooctathiadiazin eine Reduktion der gesamten gastrischen Acidität von 78$, 73? und 72$ verglichen mit den Kontrolltieren.

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Beispiel 13
Tablettenformulierung

Nachstehendes Beispiel dient der erläuterung der Tablettenherstellung:

Bestandteile je Tablette

(a) 7,8,9,10,ll,lla^Hexahydro->-methyl-6H-s-triazolo/3 ,4-b//1,3 _? 4/cy clooctathiadiazinhydrochlorid 150 mg

(b) Weizenstärke und granulierte

Stärke-Paste (10 % G/V) 15 mg

(c) Laktose 33,5 mg

(d) Magnesiumstearat 1,5 mg

Das beim Vermischen von Laktose Stärke und granulierter Stärke-Paste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 200 mg verpreßt.

Beispiel 14

Herstellung von Kapseln

Nachstehendes Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung von Hartgelatine-Kapseln:

Bestandteile je Kapsel

(a) 6,7,8,9,10,1.0a-He_xahydro-3-methyls-triazolo23,^-b//^l,3,47cycloheptathiadiazinhydrochlorid 200 mg

(b)Talk 35 mg

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Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb schüttet und gut miteinander vermischt. Die gemischten Pulver werden dann in Hartgelatine-Kapseln Nr. O mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg je Kapsel gefüllt.

Weichgelatinekapseln lassen sidiauf ähnliche Weise herstellen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man den Talk wegläßt und den Wirkstoff direkt als Granulat, Tablettenrohling oder verpreßte Tablette in die Form gibt, in der die Weichgelatine-Kapsel hergestellt wird.

Beispiel 15

Herstellung einer parenteralen Formulierung

Nachstehendes Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung einer für die parenterale Injektion geeigneten Formulierung:

Jeder ml

enthält Bestandteile Menge

1	,0 g
2	,0 g
O	,128

50 mg 7,8,9,9a-Tetrahydro2j5;2^metn£^xy^methyl~ 6H-s-triazolo/_3₉4-b_//_l,3,l/cyclohexathiadiazin

100 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 0,00064 mg Natriumchlorid

Wasser zur Injektion, q.s. 20 ml

Die parenterale Formulierung wird hergestellt, indem man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser zur Injektion löst, das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit dem 7,8,9,9a-Tetra-

hexathiadiazin vermischt, dem Wirkstoff und dem Polyoxyäthylensorbitanmonooleat soviel einer Natriumchloridlösung in Wasser

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zusetzt_a daß das Volumen auf 20 ml aufgefüllt wird, das Gemisch schüttelt und schließlich das Gemisch 20 Minuten lang bei 110⁰C und einem Dampfdruck von 2,08 kp/cm im Autoklaven behandelt. Die Formulierung kann entweder in eine einzige Ampulle gefüllt werden zur anschließenden Verwendung in mehreren Dosen,oder sie kann in Gruppen von 10 und 20 Ampullen gefüllt werden zur Verabreichung als Einzeldosis.

Beispiel 16

Herstellung eines|oralen Sirups

Ein Sirup mit 2 Gew.-JS 7,8,9,9a-Tetrahydro-3,9-dimethy 1-6H-S-triazolo/5,^-bJ7/T,3,47cyclohexathiadiazin pro Volumen wurde aus folgenden Bestandteilen nach üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt:

Bestandteile Gramm

(a) 7,8,9,9a-Tetrahydro-3_A9-dimethyl-6H-striazolo/_3_ > 4-b_/ /_1,3 ,_4/ cy clohexathiadiazin 2,0

(b) Saccharose 33»0

(c) Chloroform 0,25

(d) Natriumbenzoat 0,4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat · 0,02

(f) Vanillin 0,0H

(g) Glycerin 1,5 (h) gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

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Claims (8)

1. Patentansprüche:

   / y. Tri

   Triazolocycloalkylthiadiazin der allgemeinen Formel

   worin R₁,' R₂ und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,

   R₂. ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis ¹I C-Atomen oder einen Oxorest,

   R₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bisl5 C-Atomen, Trifluormethylrest, Cycloalkylresb mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenylrest, Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 C-Atomen,

   A eine Sigma-Bindung oder den Rest-(CH_) -, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rj, ein Wasserstoff atom oder ein Niederalkyl und A den Rest -(CHp) - bedeuten, worin η die ganze Zahl 1 ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A den Rest -(CHp) bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist.
4. 4. 7_>8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo/5,i^-b7- _/l,3,j4/cyclooctathiadiazin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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5. 5. 6,7,8,9*10, lOa-Hexahydro-3-methyl-s-triazoloO, 4-b>/-/l,3,47cycloheptathiadiazin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 6. 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-oH-s-triazolo-/.5»ⁱ»-b7/J,3,ü7cyclohexylthiadiazin.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol der allgemeinen Formel

   H₂N

   worin R₁- vorstehende Bedeutung hat, mit einem 2-Halocycloalkanon der allgemeinen Formel

   worin R₁, Rp, R,, R₂, und A vorstehende Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zwischen Raumtemperatur und 150°C 1 bis 12 Stunden lang umsetzt.

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8. 8. Therapeutisches Mittel, enthaltend 5 mg bis 2,0 g einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruchs 1 und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.

   Für: Richardson-Merrell Ine, Wilton, ijCon/i/. , V. St. A.

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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