NO754025L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av

7-klor-l-/_-2- (dietylamino)-etyl7-5-(o-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-1j^-benzodiazepin-2-on.

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av 7_klor-l-/_ 2-(dietylamino)-etyl7-5-(o-fluor-feny1)-1j3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med formel

som er en kjent forbindelse som anvendes som legemiddel med hypnotiske egenskaper.-

Det er kjent å fremstille lignende benzodiazepi-noner ved å foreta en Grignard-reaksjon på et benzodiazepinon-<J>j-oksyd; men hvis denne kjente fremgangsmåte forsøkes anvendt til fremstilling av forbindelsen I fåes et utbytte på-under 5%, muligvis fordi utførelsen av en Grignard-reaksjon med o-brom-benzenhalogenidet på vanlig måte resulterer i dannelsen av en mengde av det ytterst reaktive benzyn3som gir sidereaksjoner s som reduserer utbyttet av den ønskede forbindelse.

Det har nå vist seg at forbindelsen I kan fremstilles i høyt utbytte med et minimum av sidereaksjoner, hvis Grignard-reaksjon utføres på en spesiell måte.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsen I ved at 7-klor-l-/_<_>2-(dietylamino)-etyl7-lJ3-dihydro-2H-l,<i>l-benzodiazepin-2-on-4-oksyd (II) underkastes en Grignard-reaks jon in situ med o-fluorfenylmagnesiumbromid i nærvær av 1, 2-dibrometan, og fra det resulterende 7-klor-1-_/~2-(dietylamino) - ety_l7-5- (o-f luorf enyl) -1, 3 , 4 , 5-tetrahydro-4-hydroksy-2H-1, ^-benzo.diacepin-2-on (III) fraspaltes vann.

a

Fremgangsmåten illustreres ved følgende reaksjons-skjemaer:

Ved en foretrukket utførelsesform for fremgangsmåten utføres syntesen ifølge oppfinnelsen uten isolering av noe mellomprodukt.

Grignardreaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom ^0 og 60°CJ spesielt ved H0-^ 2°C, idet dette har vist seg i et minimum av urenheter i det fremkomne produkt.

Ved fremstillingen av Grignardreagenset av 1-brom-2-fluorbenzen anvendes hensiktsmessig et overskudd på 25- 50%, fortrinnsvis 30-461 av sistnevnte forbindelse med hensyn til oppnåelse av maksimalt utbytte, uten at mengden av urenheter i mellomproduktet III økes uforholdsmessig.

Anvendelse av et overskudd av magnesium sikrer

et ensartet reaksjonsforløp fra begynnelsen til avslutningen av Grignardreaksjonen.

Utgangsstoffet II er en ny forbindelse som fremstilles av det kjente 7-klor-l, 3-dihydro-2H-l ,J-l-benzodiazepin-2-on-4-oksyd og 2-klorety1-dietylamin.

Vannavspaltningen fra forbindelse III utføres fortrinnsvis med fenylisocyanat. Andre vannavspaltnings-midler som kan anvendes er natriummetoksyd i metanol og 1,4-dimetylpiperazin.

De nye' forbindelser II og III omfattes også av oppfinnelsen.

Fremgangsmåten.skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler..

Eksempel 1.

7-klor-l-/~2- (dietylamino)-etyl7-l, 3-dihydro-2H-l j^-benzodiazepin^-on-T^oksyd (II).

For fremstilling av overnevnte utgangsstoff ble 7-klor-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd (80,0 g, 0,380 mol) satt til en oppløsning av natriummetoksyd (frem-stillet av 9*66 g (0,420 mol) natrium, og 200 ml metanol og fordampning av 150 ml metanol) i metanol (50 ml) og N,N-dimetylformamid (800 ml). Den klare oppløsning, som etter 30 sekunders forløp ble uklar, ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur. En oppløsning av 2-klortrietylamin (frem-stillet av hydrokloridet (72,3 g, 0,420 mol)) i tørr toluen (440 ml) ved 5°C ble tilsatt i en porsjon og blandingen opp-' varmet 1 time på vannbad (100°C). Den resulterende, lyst orangefarvede suspensjon ble inndampet på vannbad (70°C) under nedsatt trykk til tørrhet. Til inndampningsresten ble det satt metylenklorid (300 ml) og den resulterende suspensjon ble helt i en blanding av is (1000 g) , vann (1000 ml) og 3 N saltsyre (133 ml, 0,400 mol). Den vandige fase ble adskilt, vasket med metylenklorid'(200 + 200 ml) og innstillet på en pH-verdi mellom 9 og 10 ved 0°C med 3 N natriumhydroksyd (133 ml, 0,400 mol).. Den utskilte olje ble ekstrahert med metylenklorid (200 + 200 + 200 ml). De forenede metylenekstrakter ble tørket med "Drierite" (Siccon Fluca). Fjernelse av metylen-kloridet på vannbad (40°C), til slutt ved trykk under 15 mm Hg, ga 99j3 g (84%) av forbindelsen II som en tefarvet olje. ;Denne olje (99 3 3 g) ble oppløst i varm eter (200 ml) og oppløsningen avkjølet og hensatt i 48 timer ved -30°C. Den dannede krystallkake ble isolert ved dekantering av oven-stående, eterisk moderlut, vasket med kald eter (15 + 15 ml) og oppløst i varm me-tanol (30 ml). Det ble tilsatt eter (300 ml) og oppløsningen hensatt til neste dag ved -20°C. Det utskilte, krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med kald eter (25 + 25 ml) og tørket (20°C, 0,5 mm Hg), hvorved det! fremkom 48,0 g (4l$) av forbindelse II som hvite krystaller med smeltepunkt 87-89°C. Moderluten og vaskevæskene ble inndampet til tørrhet -på vannbad (45°C) under nedsatt 'trykk og inndampningsresten ble krystallisert fra eter (100 ml) ved ;-20°C og isolert som ovenfor fremkom 23,4 g ( 20%) av forbindelse II som svakt gulaktige krystaller med smeltepunkt 86-88°C. To-talutbyttet av II var således 71,4 g ( 6l%}. En prøve med smeltepunkt 88-90°C ble analysert. ; 7-klor-W 2- (dietylamino)-etyl/-5- (o-fluorfenyl)-1,3,4,5~ ;tetrahydro-4-hydroksy-2H-l, 4-benz,odiazepin-2-on (III);En suspensjon under omrøring av magnesiumspån (1,32 g, 0,055 mol) i en blanding av 1,2-dibrometan (1,0 g, 0,005 mol) og tetrahydrofuran (.10 ml) ble oppvarmet i en tørr kolbe til ca. 60°C til begynnende-utvikling av etylen. En oppløsning av forbindelsen II (4,7 g, 0,015 mol).i en blanding av. 1,2-dibrometan (4,6 g, 0,025 mol), l-brom-2-fluorbenzen (3,5 g, 0,0.2 mol) og tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring ved 56-58°C i løpet av 35 minutter. Den fremkomne, mørkt rødbrune oppløsning ble .omrørt og avkjølt i løpet av 1 time til 30°C. Den resulterende viskose oppløsning ble satt i én porsjon under omrøring til 0,5 N saltsyre (300 ml, 0,15 mol) ved 5°C. Den dannede, nesten klare rødbrune' oppløsning ble innstillet på pH-verdi 10 med 40%-ig natriumhydroksyd (15 ml). Den resulterende emulsjon ble • ekstrahert med eter (100 + 100 + 100 ml) og de forenede eterekstrakter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det brune filtrat ble inndampet til tørrhet og etterlot et oljeaktig stoff (5,4 g). Dette ble oppløst i en blanding av kloroform og metanol (9=1) til en oppløsning som inneholdt 0,10 g/ml. 4 ml av denne opp-løsning ble helt på fire plater preparert til tynnsjiktkromatografi (20 x 20 cm, 2 mm lag av Merck silikagel F 254). Utviklingen foregikk med etertrietylamin (19:1) i omkring 3 timer. Et passende bånd ble fjernet og ekstrahert med kloroform-etanol (9:1) (100 + 100 + 100 ml).. Filtratet ble inndampet til tørrhet og ga en*brunaktig halvkrystallinsk olje (0,33 g)•

7-klor-l-/_ 2-(dietylamino)-etyl7-5-(o-fluorfenyl)-l, 3- . dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on, dihydroklorid ( I). Forbindelsen III (0,24 g, 0,590 mmol) ble oppløst i tørr pyridin (2 ml) ved 20°C. Nydestillert fenylisocyanat (0,13 ml, 1,2 mmol) ble tilsatt i en porsjon under omrøring. Den klare oppløsning ble kokt under tilbakeløp inntil C02-utviklingen opphørte (ca. 40 minutter). Den klare, lyst te-farvede oppløsning'ble inndampet på vannbad (60°C) under nedsatt trykk til tørrhet. Den lysebrune, halvkrystallinske inn-dampningsrest ble omrørt i 5 minutter med metylenklorid (3 ml). Suspensjonen ble filtrert og krystallene vasket med metylenklorid (0,3 + 0,3 ml) og tørket (80°C), hvorved det fremkom 0,110 g karbanilid ( 88%), smeltepunkt 243°C. Filtrat og vaske-væske ble underkastet preparativ tynnsjiktkromatografi på et 1,50 mm lag av Merck silikagel PF 254 på.en glassplate (høyde 20 cm, bredde 45 cm), som var aktivert ved oppvarmning til 120°C i 30 minutter. Utviklingen foregikk med eter-trietylamin (95=5), hvorved minst 4 forbindelser kunne adskilles. Det 30 mm brede, farveløse bånd midt i kromatogrammet (posisjonen fast-slått i ultrafiolett lys) ble fjernet fra platen og ekstrahert i 3 timer med eter i et apparat av Soxleth-typen. Eterekstraktet ble tørket over magnésiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk på et vannbad (45°C). Den resulterende olje (0,214 g) ble tørket ved henstand natten over ved 50°C og 0,4 mm Hg og ga 0,208 g (91$) av'forbindelse I som en lysegul olje. IR-spektret av en prøve herav ( 5% i'CHCl-j) var identisk med spektret av en autentisk prøve. 100 mg (0,258 mmol) av oljen ble oppløst i 0,99 N metanolisk saltsyreoppløsning (0,58 ml, 0,57 mmol). Tilset-ningen av tørr eter (5 ml) og omrøring i 90 minutter ga en hvit suspensjon. Krystallene ble frafiltrert, vasket med tørr eter (1+1 ml) og tørket (50°C, 0,5 mm Hg, 2 timer), hvorved det fremkom 102 mg av I ( 86%). Smeltepunkt og blandet smeltepunkt med autentisk prøve var 196-206°C under spaltning (litterauten angir smeltepunkt 190-220°C under spaltning). IR-spektret (i KBr) var det samme som for en autentisk prøve.. Beregnet for C12H.23C1FN3.0,2 HC1(460 ,8):

Eksempel 2.

Dette eksempel viser fremstillingen av dihydrokloridet av forbindelse I uten isolering av mellomproduktene.

En omrørt suspensjon av magnesiumspån (1,18 g, 0,049 mol) i en blanding av 1,2-dibrometan (1,5 g, 0,008 mol) og tetrahydrofuran (20 ml, absolutt fritt for vann og peroksyd) ble oppvarmet under nitrogen i en tørr kolbe til 60°C til begynnende- utvikling av etylen. En oppløsning av'forbindelsen II (1,49 g, 0,0048 mol) i en blanding av 1,2-dibrometan (2,5 g, 0,013 mol), l-brom-2-fluorbenzen (1,22 g, 0,007 mol) og tetrahydrofuran (20 ml, absolutt fritt for.vann og peroksyd) ble deretter tilsatt dråpevis under omrøring ved 40-42°C i løpet av 45 minutter. Den resulterende, mørkt rødbrune oppløsning ble oppvarmet til 50°C og omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Den dannede viskose blanding ble satt i én porsjon til isblandet 0,14 N saltsyre (150 ml, 0,021 mol). Den fremkomne rødgule, uklare oppløsning ble filtrert for å fjerne uomsatt magnesium (0,4 g gjenvunnet). Oppløsningens pH-verdi ble innstillet på ca. 5 med 3 N NaOH (2 ml) og deretter ble oppløs-ningen ekstrahert kontinuerlig i 6 timer med metylenklorid.

Metylenkloridekstraktet ble vasket med 20% KHCO^

(50 ml + 50 ml), tørket over vannfritt kalsiumsulfat og filtrert. Det lys.ebrune filtrat ble inndampet i ca. 150 ml. Metanol (50 ml) ble tilsatt, aktivt kull (0,2 g) ble tilsatt og suspensjonen ble kokt under omrøring og tilbakeløp i 4.0 minutter. Filtratet herav ble omrørt med silikagel (3 g, Merck type G) i 10 minutter. Filtratet herfra ble inndampet til tørrhet (70°C, 10 mm Hg).

Den gjenblivende olje ble oppløst i tørr pyridin (12 ml) ved 20°C. Nydestillert fenylisocyanat (1,0 ml, 0,009 mol) ble tilsatt i én porsjon til den omrørte oppløsning.

Den mørkt brunaktige oppløsning ble oppvarmet langsomt under omrøring under nitrogen til kokning under tilbakeløp (45 minutter). Utvikling av C02begynte ved ca. 80°C. Kokning under tilbakeløp ble fortsatt i 30 minutter og deretter ble det inn^dampet til tørrhet på vannbad (70°C, 10 mm Hg) i løpet av 10 minutter. Suspensjonen ble filtrert og krystallene vasket med. metylenklorid (3+3 ml) og tørket (100°C, 10 mm Hg) og ga 0,64 g av lett rødaktig karbanilid, smeltepunkt 238-24l°C. Filtratet ble inndampet til tørrhet på vannbad (70°C, 10 mm Hg).

Den gjenblivne olje ble oppløst i 2-propanol

(10 ml) ved svak oppvarmning. Til den omrørte, mørkebrune oppløsning ble det satt en 4,6 N oppløsning av saltsyre i 2-propanol (5 ml) i én porsjon. Dietyleter (ca. 15 ml) ble tilsatt langsomt til oppløsningen under omrøring. Ved begyn-. nende utfelling av et brunaktig, tjæreaktig- produkt ble eter-tilførselen stanset, det ble tilsatt noen få krystaller av forbindelse I, og.blandingen kokt noen få minutter under til-bakeløp inntil bunnfallet var oppløst.- Omrøringen ble fortsatt og ved avkjølingen begynte etter få minutters'forløp utfelling av dihydrokloridet av forbindelsen I. Det ble tilsatt langsomt eter (5 ml) og suspensjonen omrørt i 1 time. Filtrering og vask med henholdsvis kald 2-propanol-eter (1:1)

(2+2 ml) og eter (2+2 ml) etterfulgt av tørking (100°C, 10 mm Hg, 4 timer) ga 1,00 g svakt farvede krystaller med smeltepunkt 199-203°C, svarende til et totalutbytte på '46%.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-klor-l-/_ 2-(dietylamino) -ety l/-5-'( o-f luorf eny 1)-1, 3_dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved , at 7-klor-l-/_ 2- (dietylamino) -ety_l/-l, 3_dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd underkastes en Grignardreaksjon in situ med o-fluorfenylmagnesiumbromid i nærvær av 1,2-dibrometan, og fra det resulterende 7-klor-l-_/ 2-(dietylamino)-ety_l7-5-(o-fluorfeny1)-1,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on avspaltes vann.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonene gjennomføres uten isolering av mellomprodukter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Grignardreaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 40 og 60°C, fortrinnsvis ved 40-42°C.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det for fremstilling av Grignardreagenset anvendes et overskudd av l-brom-2-fluorbenzen på 25_50%, fortrinnsvis 30-40%.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at .vannavspaltningen foregår med f eny lisocyanat, natriummetoksyd i metanol eller 1,4-dimetylpiperazin.

6.- Mellomprodukt til .fremstilling av det i' krav 1 omhandlede 7-klor-l-/_ 2-(dietylamino)-etyl/-5_ (o-f luorfenyl)- 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, kar' akteri- . s e r t ved at' dets kjemiske sammensetning er 7-Klor-l- _/""!= (dietylamino) -ety17-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-qn= 4-oksyd.

7- Mellomprodukt for fremstilling av det i krav- 1 omhandlede 7"klor-l-/_ 2-(dietylamino )-etyl7_5-(o-f luorf enyl)-1,3~ dihydro-2H-lj 4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at dets kjemiske sammensetning er 7_klor-l-l_ 2-(diet <y> lamino)- etyl75-(o-fluor-fenyl)-l,3} 4,5-tetrahydro-4-hydroksy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.