NO751551L

NO751551L -

Info

Publication number: NO751551L
Application number: NO751551A
Authority: NO
Inventors: C Berger; D Farge; G Gros; M N Messer; C Moutonnier
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1974-05-02
Filing date: 1975-04-30
Publication date: 1975-11-04
Also published as: ES437383A1; US4034088A; GB1459370A; JPS50154283A; HU171666B; LU72391A1; CH602753A5; NL7504869A; AR208736A1; IL47212A0; AR207148A1; FI751296A; DE2519503A1; ES441744A1; SE7505066L; CA1032157A; SU589920A3; DK188375A; AU497840B2; AU8079075A

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling anye cefalosporinderivater.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporinderivater med den generelle formel

samt salter derav.

I den generelle formel I angir R en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvis alkyldel utgjøres av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, n angir null/1 eller 2, angir et hydrogenatom/en acetoksigruppe/en (5-mety1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) tiogruppe og R2angir en karboksygruppe eller en gruppe med den generelle formel

der R^angir heterogenatom, en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1 eller 2 karbonatomer, og R 4 angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en cykloheksylgruppe, en fenylgruppe eller en

fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1 eller 2 karbonatomer, hvorved gruppen

er en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte, eller angir en pyridinogruppe og R2 angir et karboksylatjon, med den begrensning at n alltid angir 1 eller 2 når R betegner en alkylgruppe, samtidig som R^betegner et heterogenatom eller en acetoksygruppe og R2 betegner en karboksygruppe eller R^betegner en pyridinogruppe og R_ betegner en karboksylatjon. Samtlige av de nye forbindelser med formelen I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at en (1-imidazolyl)eddiksyre med den generelle formel der R og n har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat av denne syre, slik som et halogenid, et anhydrid eller et blandet anhydrid, omsettes med et cefalosporin med den generelle formel

der R^og R2 har den ovenfor angitte betydning.

Når man anvender en syre med den generelle formel IV og når R2 betegner en karboksygruppe, foretrekker man først å beskytte syregruppen i forbindelsen med formelen V med en beskyttelsesgruppe, f.eks. en tertiærbutylgruppe, som er lett å fjerne. Vanligvis gjennomføres kondensasjonen i et organisk oppløsnings- middel slik som dimetylformamid i nærvær av et kondensasjonsmiddel, slik som dicyklohexylkarbodiimid/ved en temperatur mellom 0 og 40°C, hvoretter man fjerner beskyttelsesgruppen for syregruppen, f.eks. ved spaltning i surt medium.

Når man anvender syren med formelen IV i form av et halogenid, en anhydrid eller en blandet anhydrid, er det ikke nødven-dig å beskytte syregruppen i forbindelse med formelen V.

Vanligvis gjennomføres kondensasjonen i et organisk opp-løsningsmiddel, slik som kloroform, i nærvær av en syreakkseptor, f.eks. en nitrogenholdig organisk base, slik som pyridin eller trietylamin, eller i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, slik som natriumbikarbonat.

Når betegner en gruppe med formelen II, gjennomføres kondensasjonen vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, ved en temperatur mellom 0 og 40°C.

Den forbindelse med den generelle formel V, der R., betegner et hydrogenatom og R2betegner en karboksygruppe, det vil si 7-amino-3-desatetpksy-cefalosporansyre (eller 7-ADCA), kan fremstilles enten ved å' gaut fra en penicillin, f.eks. itølge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 747.382, eller ved desacetoksylering av en forbindelse med formelen V,

der R^betegner en acetoksygruppe og R^betegner .en karboksygruppe , f.eks. ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det belgiske patent nr. 779.034.

Den forbindelse med den generelle formel V der R^betegner en acetoksygruppe og R2betegner en karboksygruppe, det vil si 7-aminoacefalosporansyre (eller 7-ACA), kan f.eks. fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det belgiske patent nr. 615.955 eller i det amerikanske patent nr. 3.239.394.

De forbindelser med den generelle formel V, der R-^ betegner en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiogruppe og R2betegner en karboksygruppe, eller der R^betegner en pyridinogruppe og R2betegner en karboksylatjon, kan fremstilles ved at 5-metyl-2-tiokso-l,3,4-tiadiazolin, l-metyl-5-tiokso-l,2,3,4-tetrazolin eller pyridin omsettes med en forbindelse med formelen V, der R^betegner en acetoksygruppe og R2betegner en karboksygruppe.

Denne reaksjon gjennomføres vanligvis ved oppvarming i vannholdig alkalisk medium ved en temperatur mellom 40 og 80°C

og eventuelt, spesielt når betegner en pyridingruppe, i nærvær av en aktivator,såsom en alkalimetalljodid eller en alkali-metallsulfocyanid.

De forbindelser med den generelle formel V, der R1betegner et hydrogenatom, en acetoksygruppe, en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) tiogruppe og R2betegner en gruppe med formelen II, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med formelen V, der R^

har den ovenfor angitte betydning og R2betegner en karboksygruppe, ved tillempning av en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes .

Vanligvis omsettes et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med formelen V, der R2betegner en karboksygruppe, med et halogenid med den generelle formel

der R^og R^ har den ovenfor angitte betydning og Y betegner et halogenatom. Fortrinnsvis arbeider man i et inert oppløsnings-middel, slik som dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og 10°C. (1-imidazolyl)eddiksyre med formelen IV kan fremstilles ved forsåpning av tilsvarende metyl- eller etylestere som i sin tur kan fremstilles ved at metyl- eller etyl-cc-bromacetat eller metyl- eller etyl-a-kloracetat omsettes med et imidazolderivat med den generelle formel

der R og n har den ovenfor angitte betydning.

Det imidazolderivat med formelen VII, der n er lik null, kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av W. Marckwald, Chem. Ber. 25, 2360 (1892).

Det imidazolderivat med formelen VII, der n angir 1 eller 2, kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det amerikanske patent nr. 3.499.001.

Ifølge oppfinnelsen kan samtlige av de nye forbindelser med formelen I fremstilles ved at et imidazolderivat med den generelle formel VII omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel

der og R2har den ovenfor angitte betydning og X angir et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløs-ningsmiddel, slik som dimetylformamid, metylenklorid eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 20 og 60°C.

Når R2 i den generelle formel VIII betegner en karboksygruppe, foretrekker man ført å beskytte syregruppen i forbindelse med formelen VIII med en slik beskyttelsesgruppe, f.eks. en tertiær butylgruppe, som er lett å fjerne, f.eks. ved spaltning i surt medium.

Forbindelsene med den generelle formel VIII kan fremstilles ved at en syrehalogenid med den generelle formel

der X og Y hver angir et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, omsettes med et Gefalosporih med den generelle formel V under de reaksjonsbetingelser som er beskrevet av L.B. Cråst Jr. et al, "Journal Med. Chem.", 16, 1413 (1973).

De forbindelser med den..generelle formel I, der R betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe, inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe hvis alkyldel utgjøres av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, n betegner null, 1 eller 2, R1betegner en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiogruppe og R~ betegner en karboksygruppe, eller R-^ betegner en pyridingruppe og R2betegner et karboksylatjon, med det unntak at n alltid betegner 1 eller 2, når R betegner en alkylgruppe, samtidig som R^ betegner en pyridingruppe og R'2 betegner et karboksylat jon, kan også fremstilles ved at 5-metyl-2-tiokso-l,3,4-tiadiazolin, 1-metyl-5- tiokso-1,2,3,4-tetrazolin eller pyridin omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der R betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvis alkyldel utgjøres av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, og n betegner null, 1 eller 2.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formelen V, der R^betegner en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-mety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiogruppe og R2 betegner en karboksygruppe, eller der R^betegner en pyridingruppe og R2betegner et karboksylatjon.

De forbindelser med den generelle formel X, der R betegner enerett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og n betegner null, kan fremstilles ved en tillempning av de ovenfor beskrevne metoder for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.

De forbindelser med den generelle formel I der R betegner

.en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvis alkyldel utgjøres av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, n betegner null, 1 eller 2, R^betegner et hydrogenatom, en acetoksygruppe, en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-métyl-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-5-y];) tiogruppe og R2betegner en gruppe med formelen II, kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med den generelle formel

der R, R.^ og n har de ovenfor angitte betydninger, ved tillemp- - ning av enhver kjent metode for fremstilling av en ester utgående fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.

Vanligvis omsettes et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med formelen XI med et halogenid med den generelle formel VI, der R^, R^og Y har den ovenfor angitte betydning. Fortrinnsvis arbeider man i et inert oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 10°C.

De forbindelser med den generelle form XI, der R betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, n betegner null og R^betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved tillempning av de ovenfor beskrevne metoder for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.

De nye cefalosporinderivatene med formelen I kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder, slik som kromato-grafi eller krystalliseringer.

De forbindelser med den generelle formel I, der R^ betegner en karboksygruppe, kan omdannes til metallsalter eller addisjonssalter med nitrogenholdige baser ved tillempning av kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved at en forbindelse med den generelle formel I omsettes med en alkalimetallbase, en jordalkalimetallbase, ammoniakk eller et amin i et egnet oppløsningsmiddel, slik som e.n alkohol, en eter, et keton eller vann, eller ved utbytningsreak-sjon med et salt av en organisk syre. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen, og det separeres ved filtrering eller dekantering.

De nye cefalosporinderivatene med formelen I oppviser meget interessante antibakterielle egenskaper. De nye forbindelsene har vist seg meget virksomme in vitro og in vivo mot såvel gram-positive som gram-negative bakterier.

In vitro har'de nye forbindelsene vist seg virksomme i konsentrasjoner på mellom 0,1 og 50 y/cm 3 mot Staphylococcus-stammer som er følsomme overfor penicillin G (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith), mot Staphylococcus-stammer som er resistente mot penicillin G (Staphylococcus aureus MB 9) og mot Escherichia coli, stamme Monod.

In vivo har de nye forbindelsene ved eksperimentell fremkalte infeksjoner hos mus vist seg å være virksomme mot Staphylococcus aureus Smith (følsom for penicillin G) i doser

på mellom 0,1 og 10 mg/kg/døgn ved oral eller subkutan inngivelse, mot Ståphylococcus aureaus MB 9 (resistent mot penicillin G) i doser på mellom 20 og 100 mg/kg/døgn ved subkutan inngivelse, mot Escherichia coli i doser på mellom 1 og 50 mg/kg/døgn ved subkutan inngivelse og i doser på mellom 50 og 500 mg/kg/døgn ved oral inngivelse, og mot Klebsiella pneumoniae i doser på mellom 150 og 400 mg/kg/døgn ved subkutan inngivelse.

Av spesiell interesse er de forbindelser med formelen I der R betyr en metylgruppe, R2betegner en karboksygruppe eller en pivaloyloksymetoksykarbonylgruppe og -n betegner 1 eller 2 og R^betegner en acetoksygruppe, en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl) tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl/tiogruppe, eller n betegner null og R^betegner en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiogruppe.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende, ikke begrensende eksempler.

Eksempel 1. Man oppløser 6 g (2-metylsulfinyl-l-imida-zoly1)eddiksyre i 150 cm 3 dimetylformamid, hvoretter man tilsetter 10,5 g/3-acetoksimetyl-7-amino-2-tért-butoksykarbony1-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4,2,0_7~2-okten og 6,9 g dicykloheksylkarbodiimid. Man omrører reaksjonsblandingen i 18 timer ved en temperatur hær 20°C. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk på 0,1 mm Hg. Resten tas opp i 200 cm 3 etylacetat og den oppnådde oppløsning vaskes i tur og orden med 100 cm 3 vann, 30 cm3 av en mettet natriumbikarbonatoppløsning, 100 cm 3 vann, 30 cm<3>0,1 N saltsyre og 100 cm<3>vann. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, behandler den med avfargningskull og det hele filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk på 0,1 mm Hg. Man oppnår 8,2 g av en rest som krystal liseres i 40 cm metanol. Etter separering av fellingen ved filtrering og tørking under et redusert trykk på 0,1 mm Hg, oppnår man 6,8 g '3-acetoksimetyl-7-/2-metylsulfinyl-l-imidazolyl) acetamido_/-8-okso-2-tert-butoksikarbonyl-5-tia-l-azabicyklo/4,2, 0/-2-okten med et smeltepunkt på 184°C.

Man oppløser 6,6 g 3-acetoksimetyl-7-/2-metylsulfinyl-l-imidazolyl ) -acetamidg/-8-okso-2-tert-butoksikarbonyl-5-l-azabi-

- - ' ~ 3 cyklo/4,2,0/-2-okten i 30 cm trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen lar man stå i 1 time ved en temperatur nær 4°C. Deretter konsentreres det hele til tørr tilstand under redusert trykk på . 1 mm Hg ved 20°C. Resten opptas i 100 cm^ aceton, og den oppnådde oppløsning helles i 200 cm 3 ispropyleter. Herved faller det ut et produkt som isoleres ved filtrering. Det oppnådde faste stoff oppløses i 750 cm<3>metanol, og man heller den oppnådde oppløs-ning i 2 1 isopropyleter. Herved faller det ut et produkt som isoleres ved filtrering og tørkes under redusert trykk på 0,1 mm Hg. Man oppnår herved 4 g 3-acetoksimetyl-2-karboksi-7-/2-mety1-sul f inyl-l-imidazolyl) acetamido_7-8-okso-5-tia-l-a zabicyklo</4,2,0/- 2-okten som smelter nær 220°C under spaltning.

(2-metylsulfinyl-l-imidazolyl)eddiksyren kan fremstilles på følgende måte. 13,1 g (2-metylfulfinyl-l-imidazolyl)etylacetat i 40 cm 3 4 N svovelsyre oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Man feller deretter ut sulfationene ved tilsetning av en vannoppløs-ning av bariumhydroksyd. Bariumsulfatet separeres ved filtrering og deretter behandles filtratet med avfargningskull og det hele konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Etter omkrystallisering i 30 cm 3 etanol oppnår man 9,4 g (2-metyl-sulf inyl-l-imidazolyl) eddiksyre med et smeltepunkt på 179°C.

(2-metylsulfinyl-l-imidazolyl)etylacetat kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 26,4 g (2-metyltio-l-imidazolyl)

3

etylacetat i 250 cm kloroform. Man tilsetter 26,8 g meta-klor-perbensosyre mens temperaturen holdes under 20°C, hvoretter det hele får stå i 48 timer ved romtemperatur. Den dannede utfelling isloeres ved filtrering. Filtratet vaskes med 50 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og deretter to ganger med 100 cm<3>vann, tørkes over natriumsulfat, behandles med avfargningskull, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 2 7,6 g av en olje som kromatograf-

eres pa 200 g siliciumdiokays." Man eluerer med i tur og orden 1250 cm<3>etylacetat, 250 cm<3>av en blanding av etylacetat o-g metanol i et volumforhold på 9:1 og 400 cm^ metanol. Det eluat som oppnås ved elueringen med metanol konsentreres under redusert trykk ved 20 mm Hg. Man oppnår herved 15,6 g (2-metylsulfinyl-l-imidazolyl )etylacetat i form av en olje.

(2-metyltio-l-imidazolyl)etylacetatet kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 10 g 2-metyltioimidazol i 100 cm 3 dimetylformamid setter man under nitrogenatmosfære 4,22 g natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje). Man tilsetter deretter 10,8 g etylkloracetat. Man omrører reaksjonsblandingen i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man opptar

3 resten i 1,8 1 vann, hvoretter man ekstraherer med 560 cm metylenklorid. Man vasker metylenkloridekstrakten med vann, tørker den over natriumsulfat, behandler,det med avfargningskull og konsentrerer den til tørrhet under redusert trykk på 20 mm Hg. Man opp-, når herved 14,5 g (2-metyltio-l-imidazolyl)-etylacetat i form av en olje.

2- metyltioimidazol kan fremstilles ifølge W. Marckwald, Chem. Ber, 25, 2360 (1892).

3- acetoksimetyl-7-amino-2-tert-butoksikarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0/-2- okten kan fremstilles ifølge R.J. Stedman, "J.Med.Chem." 9, 444 (1966).

Eksempel 2. Til en oppløsning av 3,53 g (2-metyl-l-imidazolyl)eddiksyre i 30 cm 3 dimetylformamid setter man 5,65 g 3-acetoksimetyl-7-amino-2-tert-butoksikarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0/2-okten og 3,90 g dicyklohexylkarbodiimid. Man lar reaksjonsblandingen stå i 3 døgn ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man separerer'det faste stoff ved filtrering. Man opptar filtratet i 150 cm^ etylacetat, hvoretter man vasker med i tur og orden en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat, 0,5 N saltsyre og vann. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og behandles med avfargningskull. Etter konsentrasjon til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg, vaskes den krystallinske rest med 70 cm 3 isopropyleter. Man oppnåor herved 7,4 g 3-acetoksimetyl-2-tert-butoksikarbonyl-7-/2-metyl-l-imidazolyl)acetamido_/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0_/-2-okten med et smeltepunkt på 164°C.

Man oppløser 6 g 3-acetoksimetyl-2-tert-butoksikarbonyl-7-/ (2-mesyl-l-imidazolyl) a'cetamidg7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo</4, 2,0/— -2-okten i 60 cm 3 trifluoréddiksyre. Man lar reaksjonsblandingen stå i 3 timer mens temperaturen holdes nær 4°C. Man konsentrerer deretter til tørr tilstand under redusert trykk på 1 mm Hg ved 40°C. Resten omkrystalliseres i 15 cm^ aceto-nitril. Man oppnår herved 4 g 3-acetoksimetyl-2-karboksi-7-/72-mesyl-}.-imidazolyl) acetamido7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4 , 2, 0_7-2-okten med et. smeltepunkt på 223°C.

(2-mesyl-l- imidazolyl)eddiksyren kan fremstilles på følgende måo te. 21,4 g (2-mesyl-l-imidazolyl)etylacetat i 50 cm 3 4 N svovelsyre oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 timer. Ved avkjøling krystalliserer det ut et produkt. Krystalliseringen fullføres ved å holde det hele i et isbad i 5 t. Etter filtrering oppnår man 13,7 g krystaller med et smeltepunkt på 216-217°C. Etter omkrystallisering i 110 cm 3vann oppnår man 12,7 g (2-mesyl-l-imidazolyl) eddiksyre med et smeltepunkt på 218-219°C. (2-mesyl-l-imidazolyl)etylacetat kan fremstilles på følg-ende måte. Til en oppløsning av 15,3 g 2-mesylimidazol i 130 cm<3>dimetylformamid setter man under nitrogen 5,04 g natriumhydroksyd. i form av en 50% suspensjon i mineralolje. Man tilsetter deretter 12,9 g etylkloracetat. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Deretter helles reaksjonsblandingen i 4 1 vann, hvoretter man ekstraherer med 1 1 metylenklorid. Man vasker metylkloridekstraktene med vann, tørker dem over natriumsulfat, behandler dem med avfatgningskull og konsentrerer dem til tørr tilstand under et redusert trykk på 0,5 mm Hg. Man oppnår herved 21,4 g (2-mesyl-l-imidazolyl)etylacetat i form av en olje. 2-mesylimidazol kan fremstilles på den måte som er beskrevet i det amerikanske patent nr. 3.499.001. Eksempel 3. Til en oppløsning av 18,4 g 7-amino-2-karboksi-3-/Tl-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-aza-- - ~ 3 bicyklo/4,2,0/-2-okten og 9,41 g natriumbikarbonat i 110 cm vann setter man 200 cm aceton. Man avkjøler til 4°C, hvoretter man dråpe for dråpe tilsetter 12,4 g (2-mesyl-l-imida-.zolyl) acet-klorid i 50 cm 3 aceton mens pH-verdien holdes på 7 ved tilsetning av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat. Etter 1 times reaksjon fordampes acetonet under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man innstiller pH-verdien på-2,5 ved tilsetning av 6 N saltsyre. Herved faller det ut et fast stoff. Man tilsetter 100 cm<3>etylacetat, rører om, separerer det faste stoff ved filtrering 3 og vasker det samme med 500 cm etylacetat. Man tørker de for- enede organiske filtrater over natriumsulfat og konsentrerer dem til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 8,7 g av en rest som man tar opp i 100 cm 3 av en mettet vann-oppløsning av natriumbikarbonat. Man vasker vannfasen med 100 cm<3>etylacetat, hvoretter man gjør det hele surt til pH 5 vecj tilsetning av 6 N saltsyre. Man separerer er lett, uoppløselig stoff ved filtrering, hvoretter man gjør det hele surt til pH 2,5. Her--ved faller det ut et produkt. Man ekstraherer med 800 cm<3>etylacetat, tørker de organiske ekstrakter over natriumsulfat og konsentrerer til tørr tilstand under redusert trykk på 20 mm Hg. Man omrører resten med 40 cm 3 acetonitril. Ved filtrering isolerer man deretter 1,08 og 2-karboksi-7-/72-mesyl-l-imidazolyl)acet-amido/-3-/Tl-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl/-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4,2,0/-2-okten på 230°C.

(2-mesyl-l-imidazolyl)acetylklorider kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 12,3 g (2-mesyl-l-imidazolyl) eddiksyre i 50 cm 3 metylenklorid setter man dråpe for dråope og under avkjøling til 5°C 22,5g fosforpentaklorid oppløst i 150 cm<3>metylenklorid. Man tilsetter deretter 2 cm 3dimetylformamid og oppvarmer under tilbakeløp .i 4 timer. Man avkjøler til 10°C, separerer det faste stoff ved filtrering og vasker dette med 15 cm<3>metylenklorid. Man oppnår herved 12,4 g (2-mesyl-l-imidazolyl) acetylklorid med et smeltepunkt på 132-133°C. Eksempel 4. Man oppløser 6,4 g 3-acetoksimety1-2-kar-boksi-7-/T2-metyl-tio-l-imidazolyl)acetamido/-8-okso-5-tia-l-- - ~ 3 azabicyklo/4,2,0/-2-okten og 1,26 g natriumbikarbonat i 70 cm destillert vann. Man tilsetter en oppløsning av 2,38 g 2-metyl^5-tiokso-l,3,4-tiadiazolin og 1,51 g natriumbikarbonat i 150 cm<3>destillert vann. Man oppvarmer den oppnådde blanding til 60°C i seks timer hvoretter man lar den stå i in timer ved en temperatur nær 20°C. Herved faller det ut et produkt. Ved filtrering separerer man 1,7 g av et produkt som smelter ved 220°C. Man innstiller filtratets pH-verdi på 8 ved tilsetning av en mettet vannoppløs-ning av natriumbikarbonat, hvoretter man vasker vannfasen med

100 cm 3 etylacetat. Man avkjøl'e<r>deretter til 4 C og gjør .det hele surttil pH 4,4 ved tilsetning av en N saltsyre. Herved krystalliserer det ut et produkt.Ved filtrering separerer man 2,17 g av et produkt som smelter ved 220°C.

Man forener de to produktmengdene, hvoretter man tilsetter 160 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat avkjølt til 4°C. Man innstiller pH-verdien på 5,4 ved tilsetning

av en konsentrert vannoppløsning av sitronsyre. Herved faller det ut et produkt. Man lar utfellingen skje i 30 min. ved 4°C.

Man separerer krystallene ved filtrering og oppnår herved 3,13 g. 2-karboksi-7-/72-metyltio-l-imidazolyl)acetamido/—3-/75-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0/- 2-okten med et smeltepunkt på 220°C.

2-metyl-5-tiokso-l,3,4-tiadiazoliner kan fremstilles på

den måte som er beskrevet i det amerikanske patent 3.073.731.

Utgangsforbindelsen 3-acetoksimetyl-2-karboksi-7-/(2-metyltio-l-imidazolyl)azetamido/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,

0/-2-okten kan fremstilles på følgende måte.. Man oppløser 10,3 g ~ 3

(2-metyltio-l-imidazolyl)eddiksyre i 360 cm dimetylformamid

under oppvarmning til 50°C. Etter avkjøling tilsetter man 21,4 g

3-acetoksimetyl-7-amino-2-tert-butoksikarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0/-2-okten og 13,5 g dicykloheksylkarbodiimid.

Man omrører reaksjonsblandingen i 18 timer ved en temperatur nær

20°C, hvoretter man separerer det faste stoff ved filtrering.

Man tar opp filtratet i 2,5 liter etylacetat, og man vasker med

en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og deretter med

3

vann. Man ekstraherer deretter med 400 cm N saltsyre, vasker den sure vannfasen med etyleter og innstiller pH-verdien på 8

ved tilsetning av en 4 N natriumhydroksyoppløsning. Den olje som saltes ut ekstraheres med 500 cm<3>metylenklorid. Man vasker metylenkloridekstraktene med vann, tørker dem over natriumsulfat, behandler dem med avfargningskull og konsentrerer dem til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 30,2 g av en orangegul olje som renses ved krystallisering i en blanding av 32 cm 3 metanol og 210 cm 3 isopropyleter• Herved oppnås 12,3 g 3-acetoksimety1-2-tert-butoksikarbony1-7-/72-metyltio-l-imidazolyl) acetamido/-8-okso-tia-l-azabicyklo-/4,2,0/-2-okten med et smeltepunkt på 170°C.

Man oppløser 12,3 g 3-acetoksimetyl-2-tert-butoksikarbonyl-7-/(2-metyltio-l-imidazolyl)acetamid/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo

— - 3 -

/4,2,0/2-okten i 100 cm trifluoreddiksyre. Man lar det hele stå i to timer ved en temperatur nær 4°C. Man konsentrerer deretter til tørr tilstand under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 40°C. Man tilsetter 40 cm 3 bensen i to omganger og konsentrerer påny

til tørr tilstand under redusert trykk. Resten opptas under om-røring i 100 cm 3 isopropyleter. Herved dannes det et fast stoff. Man separerer det faste stoff ved filtrering og vasker det med

60 cm 3 isopropyleter. Etter rensing ved omkrystallisering i en - blanding av 30 cm 3 acetonitril og 25 cm 3 isopropyleter oppnår man 9,04 g 3-acetoksimetyl-2-karboksi-7-/(2-metyltio-l-imidazolyl) acetamido/-8-pkso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0/-2- okten med et smeltepunkt på 245-247°C.

(2-metyltio-l-imidazolyl)eddiksyren kan fremstilles pa følgende måte. 14,5 g (2-metyltio-l-imidazolyl)etylacetat i 30 cm<3>4 N svovelsyre oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Man feller deretter ut sulfationene ved tilsetning av en vannoppløselig av bariumhydroksyd. Man separerer det dannede bariumsulfat ved filtrering. Filtratet behandles med avfargningskull og konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm 3 Hg. I to omganger opptas resten i 80 cm bensen, hvoretter man pånytt konsentrerer til tørr tilstand ved et redusert trykk på 20 mm Hg. Etter rensing ved omkrystallisering i 30 cm 3 dimetylformamid oppnår man 7,5 g (2-metyltio-l-imidazolyl)eddiksyre med et smeltepunkt på 176°C. Eksempel 5. Man oppløser 8,5 g 3-acetoksimetyl-2-kar-boksi-7-/T2-metylsulfinyl-l-imidazolyl)acetamido/-8-okso-5-tio-l-azabicyklo/4,2,0/-2- okten og 1,62 g natriumbikarbonat i 75 cm<3>vann. Man tilsetter en oppløsning av 2,54 g 2-metyl-5-tiokso-1,3,4-tiadiazolin og 1,62 g natriumbikarbonat i 75 cm<3>vann, hvor-, etter man oppvarmer ved 60°C i 6 time. Etter avkjøling innstilles pH-verdien til 6 ved tilsetning av 4 N saltsyre, og man vasker to ganger med tilsammen 200 cm 3 etylacetat. Man surgjør til pH 2 ved tilsetning av 4 N saltsyre. Herved felles ut et produkt som man isolerer ved filtrering og tørker ved et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår 7,9 g av et produkt, som man omkrystalliserer i 25 cm 3 metanol. Etter filtrering og tørking under et redusert trykk på 0,1 mm Hg, oppnår man 2,7 g 2-karboksi-3-/(5-metyl-"1,3/ 4-tiadiazol-2-yl) tiometyl7-7-/72-metylsulf inyl-l-imida"zolyl) acetamido/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,0/-2-okten som smelter ved 227°C under spalting. Eksempel 6. Man oppløser 13,7 g 3-acetoksimetyl-2-karboksi-7-/72-mesyl-l-imidazolyl)acetamido/-8-okso-5-tia-l-- - ~ 3 azabicyklo/4,2,0/-2-okten og 2,52 g natriumbikarbonat i 140 cm vann. Man tilsetter en oppløsning av 4,75 g 2-metyl-5-tiokso-l,3, 4-tiadiazolin og 3,0 g natriumbikarbonat i 160 cm<3>vann. Man oppvarmer reaksjonsblandingen ved 60°C i 12 timer. Etter avkjøling vasker man reaksjonsblandingen med 100 cm 3 etylacetat og gjør det hele surt til pH 2 ved tilsetning av 6 N saltsyre. Herved faller det ut et produkt som man separerer ved filtrering og under om-røring opptat i 20 cm 3 metanol. Det faste stoff separeres deretter nok en gang ved filtrering og vaskes med 40 cm 3 metanol og deretter med 30 cm 3 isopropyleter. Man oppnår herved 6,2 g 2-karboksi-7-/2-mesyl-l-imidazolyl)acetamido/-3-/75-metyl-l,3,4-tia-diazol-2-yl)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,o7~2-okten met et smeltepunkt på 196°C. Eksempel 7. Man oppløser 5,07 g (3-acetoksimetyl-2-karboksi-7-/72-mesyl-l-imidazolyl) acetylamino7-8-okso-5-tia-l-- - ~ 3 azabicyklo/4,2,0/-2-okten og 0,925 g natriumbikarbonat i 55 cm vann. Man konsentrerer det,hele til tørr tilstand under et redusert trykk på 0,5 mm Hg. I fire omganger tilsettes 80 cm 3 toluen og konsentrerer det hele til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg for å fjerne vannet. Man opptar resten i 30 cm<3>dimetylformamid avkjølt til 4°C. Man tilsetter 2,66 g klormetyl-pivalat i 20 cm 3 dimetylformamid og lar det hele reagere i 2 timer. Man konsenterer til tørr tilstand under redusert trykk (0,5 mm 3 3 Hg), hvoretter man opptar resten i 300 cm etylacetat og 150 cm vann. Man dekanterer den organiske fase og vasker denne med 240 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og deretter med 300 cm 3 vann. Man tørker over natriumsulfat og konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mmHg. Man oppnår 3,9 g av en rest som kromatograferer på 60 g siliciumdioksyd. Man eluerer med 120 cm etylacetat og konsentrerer det oppnådde eluat til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 2,9 g 3-acetoksimetyl-7-/72-mesyl-l-imidazolyl/acetyl-amino?-2-pivaloyloksimetoksikarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo /4,270/-2-okten i form av en marengliknende masse.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt cefalosporinderivat med den generelle formel

der R betgner en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe hvis alkyldel består av en rett eller forgrenet kjede, inneholdende 1-4 karbonatomer, n betegner null, 1 eller 2, R1 betegner et hydrogenatom, en acetoksigruppe, en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiogruppe, og R2 betegner en karboksygruppe eller en gruppe med den generelle formel

der gruppen

er en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte, og der R^ betegner et heterogenatom, en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenylalkyl gruppe hvis alkyldel inneholder 1 eller 2 karbonatomer, og R4 betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4. karbonatomer, en rett eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en cykloheksylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylalkylgruppe, hvis alkyldel inneholder 1 eller 2 karbonatomer, eller der R, betegner en pyridingruppe og R2 betegner et karboksylatjon, med den begrensning at n alltid betegner 1 eller 2 når R betegner en alkylgruppe samtidig som R^ betegner et hydrogenatom eller en acetoksygruppe og R2 betegner en karboksygruppe eller R^ betegner en pyridingruppe og R2 betegner en karboksylatjon, samt metallsalter derav og addisjonssalter derav med nitrogenholdige baser, karakterisert ved at(a) en (1-imidazolyl)eddiksyre med den generelle formel

der R og n har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med et cefalosporin med den generelle formel

der R1 oh R2 har den ovenfor angitte betydning; eller at(b) et imidazolderivat med den generelle formel

der R og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et cefalosporin med den generelle formel

der R og R^ har den ovenfor angitte betydning, og X betegner et halogenatom; eller at (c) når R betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe - inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe hvis alkyldel består av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, n betegner null, 1 eller 2, R^ betegner en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiogruppe eller en (1-metyl-l,2, 3,4-tetrazol-5-yl)tiogruppe og R^ betegner en karboksygruppe, eller R^ betegner en pyridingruppe og R^ betegner et karboksylat jon, med det unntak at n alltid betegner 1 eller 2, når R betegner en alkylgruppe samtidig som R^ betegner en pyridingruppe og R2 betegner et karboksylatjon, 5-metyl-2-tiokso-l,3, 4-tiadiazolin, l-metyl-5-tiokso-l,2,3,4-tetrazolin eller pyridin, omsettes med en forbindelse méd den generelle formel

der R betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvis alkyldel består av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, og n betegner null, 1 eller 2; eller at(d) når R betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe, hvis alkyldel består av en rett eller forgrenet kjede inneholdende 1-4 karbonatomer, n betegner null, 1 eller 2, R1 betegner et hydrogenatom, en acetoksigruppe, en (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiogruppe eller en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y1)tiogruppe, og betegner en gruppe med den generelle formel

der R_ og R^ har den ovenfor angitte betydning, en forbindelse med den generelle formel

der R, R1 og n har den.ovenfor angitte betydning, forestres ved tillempning av en hvilken som helst kjent måte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes; hvoretter det eventuelt, når symbolet R2 betegner en karboksygruppe, den oppnådde forbindelse omdannes til et metall-salt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base.