NO343610B1 - Preparat for vedvarende frigjøring av et biologisk aktivt polypeptid - Google Patents
Preparat for vedvarende frigjøring av et biologisk aktivt polypeptid Download PDFInfo
- Publication number
- NO343610B1 NO343610B1 NO20065213A NO20065213A NO343610B1 NO 343610 B1 NO343610 B1 NO 343610B1 NO 20065213 A NO20065213 A NO 20065213A NO 20065213 A NO20065213 A NO 20065213A NO 343610 B1 NO343610 B1 NO 343610B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- release
- poly
- sustained release
- exendin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 51
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 49
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 49
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 49
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 109
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 79
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 67
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 65
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 61
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 26
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 26
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 26
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 19
- -1 poly(amino acids) Polymers 0.000 claims description 17
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 12
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 82
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 48
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 14
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 13
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 13
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 9
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 6
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- SSAAJZQUEUTACT-MDBKHZGBSA-N exendin 2 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 SSAAJZQUEUTACT-MDBKHZGBSA-N 0.000 description 4
- 108010028997 heliodermin Proteins 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002039 glucoregulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical class [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ARPLCFGLEYFDCN-CDACMRRYSA-N Clocortolone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O ARPLCFGLEYFDCN-CDACMRRYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N algestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001900 algestone Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N artisone acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- JLJNENVYAVKECZ-HRXVJLLUSA-N eoxin E4 Chemical compound CCCCC[C@H](O)[C@H](SC[C@H](N)C(O)=O)\C=C\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JLJNENVYAVKECZ-HRXVJLLUSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical group C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N fluperolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229950000208 hydrocortamate Drugs 0.000 description 1
- FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N hydrocortamate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CN(CC)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229950000696 prednival Drugs 0.000 description 1
- BOFKYYWJAOZDPB-FZNHGJLXSA-N prednival Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BOFKYYWJAOZDPB-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229950006782 triamcinolone benetonide Drugs 0.000 description 1
- GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N triamcinolone benetonide Chemical compound O=C([C@]12[C@H](OC(C)(C)O1)C[C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)[C@]2(F)[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]21)C)COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et preparat for vedvarende frigjøring av et biologisk aktivt polypeptid.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Mange proteiner og peptider, som her er kollektivt referert til som polypeptider, oppviser biologisk aktivitet in vivo og er nyttige som medikamenter. Mange sykdommer eller tilstander krever administrering av et vedvarende nivå av medikament for å tilveiebringe de mest effektive profylaktiske og/eller terapeutiske effektene. Vedvarende nivåer blir ofte oppnådd ved administreringen av biologisk aktive polypeptider ved hyppige subkutane injeksjoner, som ofte fører til fluktuerende nivåer av medikament og dårlig pasientsamarbeid.
Som et alternativ kan anvendelsen av biologisk nedbrytbare materialer, slik som polymerer, som innkapsler medikamentet bli benyttet som et vedvarende leveringssystem. Anvendelsen av biologisk nedbrytbare polymerer, f.eks. i form av mikropartikler eller mikrobærere, kan tilveiebringe en vedvarende frigjøring av medikament, ved å benytte den iboende biologiske nedbrytbarevnen til polymeren for å kontrollere frigjøringen av medikamentet for derved å tilveiebringe et mer opprettholdt, vedvarende nivå av medikament og forbedret pasientsamarbeid.
Likevel kan disse vedvarende frigjørende innretningene ofte oppvise høy innledende utskilling av medikament og deretter minimal frigjøring, noe som fører til serumlegemiddelnivåer som er på utsiden av det terapeutiske vinduet og/eller dårlig biologisk tilgjengelighet for medikamentet. I tillegg kan tilstedeværelsen av polymer, fysiologiske temperaturer og kroppsrespons overfor det vedvarende frigjørende preparatet forårsake at medikamentet blir endret (f.eks. gradert, aggregert) for derved å interferere med den ønskede frigjøringsprofilen for medikamentet.
Videre kan fremgangsmåter som blir benyttet for å danne vedvarende frigjørende preparater føre til tap av aktivitet for medikamentet på grunn av ustabiliteten til medikamentet og de nedbrytende effektene i prosesseringstrinnene. Nedbrytende effekter er spesielt problematiske når medikamentet er et polypeptid.
Derfor eksisterer det et behov for en måte å administrere biologisk aktive polypeptider på en vedvarende måte der mengden av polypeptid som blir levert er ved terapeutiske nivåer, og som opprettholder aktivitet og styrke for den ønskede perioden med frigjøring. Selv om mye arbeid har blitt utviklet som tar for seg disse problemene, så er nye løsninger nødvendig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Man har funnet at overlegne frigjøringsprofiler (slik som de som er karakterisert med et forhold mellom Cmaxtil Cavepå omtrent 3 eller mindre) kan bli oppnådd med en formulering som inneholder få komponenter ved å kontrollere forholdet mellom koaserveringsmidlet og polymerløsningsmidlet, slik som forholdet mellom silikonolje og polymerløsningsmiddel, i fremstillingsprosessen, for derved å oppnå et lavt porevolum. Videre har det blitt funnet at denne overlegne, ønskede frigjøringsprofilen kan bli oppnådd ved å kontrollere koaserveringsprosessen, slik som lengden på tiden med tilsetning av koaserveringsmiddel slik som silikonolje, lengden på holdeperioden etter tilsetning og lengden på overføringen til et slukkemiddel. Det er også blitt funnet at overlegne preparater med opprettholdt frigivelse med lavt porevolum, slik som mikropartikler, kan bli oppnådd ved å kontrollere indre emulsjonsdråpestørrelser. Videre har det blitt funnet at kontrollering av partikkelstørrelse og partikkelstørrelsesfordeling ytterligere tilveiebringer og bidrar til overlegne ønskede frigjøringsprofiler (slik som karakterisert ved et forhold mellom Cmaxtil Cavepå omtrent 3 eller mindre) og en mer konsistent profil fra fremstilt ladning til fremstilt ladning.
Denne oppfinnelsen vedrører preparater for den vedvarende frigjøringen av biologisk aktive polypeptider. Preparatene med vedvarende frigjøring ifølge denne oppfinnelsen omfatter et biologisk kompatibelt polypeptid, eksendin-4, som det biologisk aktive polypeptidet og sukrose. Polypeptidet og sukkeret blir dispergert i polymeren. Polypeptidet og sukkeret kan bli dispergert separat eller, fortrinnsvis, sammen. Preparatet med vedvarende frigjøring tilveiebringer en ønskelig og konsistent frigjøringsprofil som er karakterisert som å ha et forhold mellom Cmaxtil Cavepå omtrent 3 eller mindre.
Preparatet med vedvarende frigjøring som omfatter en biologisk kompatibel polymer, eksendin-4 og sukrose har et totalt porevolum på 0,1 ml/g eller mindre. Det totale porevolumet er bestemt ved å benytte kvikksølvintrusjonsporosimetri.
Den biologisk kompatible polymeren er fortrinnsvis en polylaktid-koglykolidpolymer.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å danne preparater for en vedvarende frigjøring av biologisk aktive midler, slik som polypeptider, som omfatter å danne en blanding ved å kombinere en vandig fase som omfatter vann, et middel, slik som et vannløselig polypeptid, og en sukker med en oljefase som omfatter en biologisk kompatibel polymer og et løsningsmiddel for polymeren, for å danne en vann-i-olje emulsjon ved f.eks. sonikering eller homogenisering av blandingen, tilsette silikonolje til blandingen for å danne embryonale mikropartikler, overføre de embryonale mikropartiklene til et slukkerløsningsmiddel for å hardgjøre mikropartiklene, samle de hardgjorte mikropartiklene og tørke de hardgjorte mikropartiklene. I en spesiell utførelsesform blir silikonoljen tilsatt en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå et forhold mellom silikonolje i forhold til polymerløsningsmiddel på omtrent 1,5:1. I tillegg, eller alternativt, er polymeren til stede i oljefasen ved omtrent 10 % vekt/volum eller mindre.
Eksendin-4 foreligger i preparatet som er beskrevet her ved en konsentrasjon på 5 % vekt/vekt basert på den totale vekten av det endelige preparatet. I tillegg foreligger sukrosen i en konsentrasjon på 2 % vekt/vekt av den endelige vekten til preparatet.
Preparatet ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert til et menneske, eller annet dyr, ved hjelp av injeksjon, implantering (f.eks. subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intrakranialt og intradermalt), administrering til slimhinnemembraner (f.eks. intranasalt, intravaginalt, intrapulmonært eller ved hjelp av en stikkpille), eller in situ-levering (f.eks. ved hjelp av klyster eller aerosolspray).
Preparatet blir administrert i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle en pasient som lider av diabetes mellitus, ødelagt glukosetoleranse (IGT), overvekt, kardiovaskulære (CV) forstyrrelser eller enhver annen forstyrrelse som kan bli behandlet ved hjelp av eksendin-4.
Anvendelsen av et sukker i preparatet med vedvarende frigjøring ifølge oppfinnelsen forbedrer den biologiske tilgjengeligheten for det inkorporerte biologisk aktive polypeptidet eksendin-4, og minimaliserer tapet av aktivitet som skyldes ustabilitet og/eller kjemiske reaksjoner mellom polypeptidet og andre komponenter som er inneholdt i eller som blir benyttet i utformingen av preparater med vedvarende frigjøring, mens en uovertruffen frigjøringsprofil opprettholdes.
I en utførelsesform inneholder preparatet en PLGA-polymer. I en ytterligere utførelsesform inneholder preparatet en PLG-4A-polymer, som omfatter et forhold på 50 mol% DL-laktid til 50 mol% glukolid, med en ubeskyttet fri karboksylsyreendegruppe (”4A”-betegnelse). I en ytterligere utførelsesform blir preparatet dannet som mikropartikler. Mikropartiklene kan ha en partikkelstørrelse, partikkelstørrelsesfordeling og totalt porevolum som beskrevet her. I en ytterligere utførelsesform er det totale porevolumet mindre enn 0,1 ml/g, gjennomsnittelig partikkelstørrelse DV50kan være omtrent 50 mikron med en fordeling ved en lavere grense DV10på omtrent 30 mikron og en øvre grense DV90på omtrent 90 mikron. Mikropartiklene kan dannes, fremskaffes ved eller er mulig å fremskaffe ved prosessene som er beskrevet her. I en slik utførelsesform er prosessen en vann/olje/olje (”W/O/O”)-prosess der den indre emulsjonsstørrelsen er som beskrevet her. I tillegg kan prosessen inkludere et silikonoljekoaservat, som kan være ved et forhold på omtrent 1,5-1 i forhold til polymerløsningsmiddel. Videre kan prosessen inkludere å kontrollere koaserveringstrinnet som beskrevet her, og ytterligere der en overføring av koaservat til den indre emulsjonen foregår i omtrent 3 min. eller mindre, et holdetrinn på omtrent 1 min. eller mindre, og et raskt overføringstrinn over en periode på mindre enn omtrent 3 min. til et slukke/hardgjørende løsningsmiddel. I en ytterligere utførelsesform er løsningsmidlet en blanding av to løsningsmidler, fortrinnsvis en blanding av heptan/etanol.
Preparatene kan ytterligere bli formulert i en form som er passende for injeksjon gjennom en nål inn i en vert. Et injiserbart preparat kan omfatte mikropartikkelpreparater som beskrevet her i en vandig injeksjonsvehikkel med passende viskositet. Den vandige injeksjonsvehikkelen kan ha en viskositet på minst 20 cp ved 20<o>C, og kan ytterligere ha en viskositet som er større enn 50 cp og mindre enn 60 cp ved 20<o>C. Mikropartiklene kan bli suspendert i injeksjonsvehikkelen ved en konsentrasjon som er større enn omtrent 30 mg/ml for å danne en suspensjon, der fluidfasen av suspensjonen har en viskositet på minst 20 cp ved 20<o>C. Preparatet kan også omfatte et viskositetsforsterkende middel, et tetthetsforsterkende middel, et tonisitetsforsterkende middel og/eller et fuktgjørende middel. Viskositeten til injeksjonsvehikkelen tilveiebringer injiserbarhet for preparatet gjennom en nål som har en diameter fra omtrent 18-23 kaliber, mer foretrukket omtrent 18-25 kaliber nål og enda mer foretrukket omtrent en 25 kaliber nål.
Når passende for gjennomgang gjennom en 23 kaliber nål, omfatter injeksjonsvehikkelen natriumkarboksymetylcellulose ved 3,0 % (vekt/volum), natriumklorid ved 0,9 % (vekt/volum) og Polysorbat-20, NF (Tween 20) ved 0,1 % (volum/volum) eller eventuelt ved 0,5 %, i vann. Løsningen er eventuelt bufret. I en ytterligere utførelsesform blir eksenatidinneholdende mikropartikler som beskrevet ovenfor suspendert i en injeksjonsvehikkel av natriumkarboksymetylcellulose ved 3,0 % (vekt/volum), natriumklorid ved 0,9 % (vekt/volum) og Polysorbat-20, NF (Tween 20) ved 0,1 % (volum/volum) eller eventuelt ved 0,5 %, i vann. I en ytterligere utførelsesform er konsentrasjonen av suspenderte eksenatidmikropartikler høyere enn omtrent 30 mg/ml. Typisk omtrent 100-200 mg tørre mikropartikler er suspendert pr. ml av vehikkel. Fortrinnet ved de vedvarende frigjørende formuleringene som er beskrevet her inkluderer økt pasientsamarbeid og aksept ved å eliminere behovet for gjentatte administreringer, økt terapeutisk fordel ved å eliminere fluktueringer i konsentrasjonen av aktivt middel i blodnivåer ved å tilveiebringe en ønskelig frigjøringsprofil og en potensiell senkning av den totale mengden av biologisk aktivt polypeptid som er nødvendig for å tilveiebringe en terapeutisk fordel ved å redusere disse fluktueringene. Eksendin-4 som har en aminosubstitusjon med leucin for metionin på posisjon 14 er beskrevet. Et eksempel på et injiserbart preparat som er passende for passering gjennom en 18-23 kaliber nål, mer foretrukket en 25 kaliber nål, er et vedvarende frigjørende preparat som omfatter en 50:50 DL-PLG-4A-polymer, 5 % (vekt/vekt) eksendin-4 som har en aminosubstitusjon med leucin for metionin på posisjon 14, og 2 % (vekt/vekt) sukrose, der forholdet mellom Cmaxog Caveer omtrent 3 eller mindre og der det totale porevolumet i preparatet er 0,1 ml/g eller mindre, suspendert i en injeksjonsvehikkel som omfatter natriumkarboksymetylcellulose ved 3,0 % (vekt/volum), natriumklorid ved 0,9 % (vekt/volum) og Polysorbat-20, NR (Tween 20) ved 0,1 % (volum/volum) i vann.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1 er en graf som viser forholdet mellom den gjennomsnittlige porediameteren og in vitro-frigjøringen for vedvarende frigjørende preparater som er beskrevet her (A.S. = ammoniumsulfat).
Fig. 2 er en graf som viser effekten av porøsitet på in vitro-frigjøringen av eksendin-4 fra mikropartikler og påvirkningen som prosesseringsbetingelsene, nemlig forholdet mellom silikonolje og metylenklorid, har på porøsiteten til mikropartiklene som er dannet.
Fig. 3A-3B er skanninger av kryogene SEM’er for valgte mikropartikkelformuleringer som er beskrevet her.
Fig. 4A-4D er skanninger av kryogene SEM’er for valgte mikropartikkelformuleringer som er beskrevet her.
Fig. 5 er et plott av prosent gjenværende etanol og metylenklorid versus Tg for mikropartikkelformuleringer som er beskrevet her.
Fig. 6 er en representativ, farmakokinetisk kurve (konsentrasjon, pg/ml v. tid, dager der den innsatte figuren viser konsentrasjoner over den første dagen) for formulering 2-1 (3 % eksendin-4 og 2 % sukrose), formulering 1 (3 % eksendin-4 alene) og formulering 4 (3 % eksendin-4 og 0,5 % ammoniumsulfat).
Fig. 7 er en graf av in vivo-frigjøringsprofil for de tre mikropartikkelformuleringene 2, 2-1 og 2-2.
Fig. 8 er en graf av farmakokinetiske data for mikropartikkelformuleringene 5-1, 5-2 og 5-3.
Fig. 9 er en graf som viser forholdet mellom prosessparametere og indre emulsjonsstørrelse oppnådd ved prosessen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen vedrører et preparat for vedvarende frigjøring av et biologisk aktivt polypeptid, som er kjennetegnet ved at det omfatter en biokompatibel polymer som har det biologisk aktive polypeptid dispergert deri for å være tilstede ved 5% (vekt/vekt) av vekten av preparatet, og sukrose dispergert deri for å være til stede ved 2% (vekt/vekt) av vekten av preparatet, hvor det biologisk aktive polypeptidet er eksendin-4;
hvor det totale porevolumet i preparatet er 0,1 ml/g eller mindre som bestemt ved bruk av kvikksølvintrusjonsporosimetri; og
hvor preparatet ikke omfatter buffer og utsaltingssalter.
Eksendin-4 og sukrosen er dispergert i den biologisk kompatible polymeren separat eller fortrinnsvis sammen. Spesielt er preparater med vedvarende frigjøring kjennetegnet ved en frigjøringsprofil som har et forhold mellom maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) og gjennomsnittlig serumkonsentrasjon (Cave) på omtrent 3 eller mindre. Som benyttet her refererer uttrykkene ”en”, ”et” eller ”ei” til én eller flere.
Midlet
Det biologisk aktive polypeptidet er det antidiabetiske eller glukoregulatoriske polypeptide eksendin-4.
Eksendin-4 er et polypeptid på 39 aminosyrer. Aminosyresekvensen til eksendin-4 kan bli funnet i US patentskrift nr.5 424 286, meddelt til Eng 13. juni 1995. AC2993 og eksenatid er synonyme med uttrykket eksendin-4. Eksendin-4 har i mennesker og dyr blitt vist å stimulere utskilling av insulin i nærvær av forhøyede blodkonsentrasjoner av glukose, men ikke i perioder med lave blodglukosekonsentrasjoner (hypoglykemi). Den har også blitt vist å undertrykke glukagonutskilling, sen uttømming av mage og påvirker matinntak og kroppsvekt, i tillegg til andre virkninger. Som slike kan eksendin-4 og analoger og agonister derav være nyttige i behandlingen av diabetes mellitus, IGT, overvekt, osv.
Overlegne frigjøringsprofiler ble oppnådd når eksendin-4 ble benyttet ved 5 % (vekt/vekt).
Sukkeret
Mengden av sukrose som er til stede i preparatet med vedvarende frigjøring er 2 % (vekt/vekt) som tilveiebringer overlegne frigjøringsprofiler.
Polymeren
Polymerer som er passende for å danne preparater med vedvarende frigjøring ifølge denne oppfinnelsen er biologisk kompatible polymerer som enten kan være biologisk nedbrytbare eller ikke-biologisk nedbrytbare polymerer eller blandinger eller kopolymerer derav. En polymer er biologisk kompatibel hvis polymeren og ethvert degraderingsprodukt av polymeren er ikke-toksiske for mottakeren og som også ikke innehar noen signifikante skadelige eller uønskede effekter på mottakerens kropp, slik som en vesentlig immunologisk reaksjon på injeksjonsstedet.
Biologisk nedbrytbar, som definert her, betyr at preparatet vil degraderes eller erodere in vivo for å danne mindre enheter eller kjemiske enheter.
Degradering kan f.eks. være et resultat av enzymatiske, kjemiske og fysiske prosesser. Passende biologisk kompatible, biologisk nedbrytbare polymerer inkluderer f.eks. poly(laktider), poly(glykolider), poly(laktid-ko-glykolider), poly(melkesyre), poly(glykolsyre), polykarbonater, polyesteramider, polyanhydrider, poly(aminosyrer), polyortoestere, poly(dioksanon), poly(alkylenalkylat), kopolymerer eller polyetylenglykol og polyortoester, biologisk nedbrytbart polyuretan, blandinger derav og kopolymerer derav.
Passende biologisk kompatible, ikke-biologisk nedbrytbare polymerer inkluderer ikke-biologisk nedbrytbare polymerer som er valgt fra gruppen som består av polyakrylater, polymerer av etylenvinylacetater og andre acylsubstituerte celluloseacetater, ikke-nedbrytbare polyuretaner, polystyrener, polyvinylklorid, polyvinylfluorid, poly(vinylimidazol), klorsulfonatpolyolefiner, polyetylenoksid, blandinger derav og kopolymerer derav.
Akseptable molekylvekter for polymerer som blir benyttet i denne oppfinnelsen kan bli bestemt av en fagperson på området ved å ta hensyn til faktorer slik som den ønskede polymerdegraderingshastigheten, fysiske egenskaper slik som mekanisk styrke, endegruppekjemi og oppløsningshastighet for polymer i løsningsmiddel. Typisk er et akseptabelt område for molekylvekt på omtrent 2000 Dalton til omtrent 2000000 Dalton. I en foretrukket utførelsesform er polymeren biologisk nedbrytbar polymer eller kopolymer. I enhver foretrukket utførelsesform er polymeren en poly(laktid-ko-glykolid) (heretter ”PLG”) med et forhold laktid:glykolid på omtrent 1:1 og en molekylvekt på omtrent 10000 Dalton til omtrent 90000 Dalton. I en enda mer foretrukket utførelsesform er molekylvekten på PLG som blir benyttet i foreliggende oppfinnelse på omtrent 30000 Dalton til omtrent 70000 Dalton, slik som omtrent 50000 til omtrent 60000 Dalton.
PLG’ene kan inneha sure endegrupper eller blokkerte endegrupper, slik som kan bli oppnådd ved å forestre syren. Overlegne resultater ble oppnådd med en PLG med en sur endegruppe.
Polymerer kan også bli valgt basert på polymerens iboende viskositet. Passende iboende viskositeter inkluderer omtrent 0,06-1,0 dl/g, slik som omtrent 0,2-0,6 dl/g, mer foretrukket mellom omtrent 0,3-0,5 dl/g. Foretrukne polymerer blir valgt som vil degraderes i løpet av 3-4 uker. Passende polymerer kan bli kjøpt fra Alkermes, Inc., under forhandlernavnet Medisorb<®>, slik som de som er solgt som 5050 DL3A eller 5050 DL4A. Boehringer Ingelheim Resomer<®>PLG’er kan også bli benyttet, slik som Resomer<®>RG503 og 503H.
Preparatet med vedvarende frigjøring ifølge denne oppfinnelsen kan bli utformet i mange former slik som en film, en pellet, en sylinder, en disk eller en mikropartikkel. En mikropartikkel, som definert her, omfatter en polymerkomponent som har en diameter på mindre enn omtrent 1 mm og som har biologisk aktivt polypeptid dispergert eller oppløst deri. En mikropartikkel kan ha en sfærisk, ikkesfærisk eller irregulær utforming. Typisk vil mikropartikkelen være av en størrelse som er passende for injeksjon. Et typisk størrelsesområde for mikropartikler er 1000 mikron eller mindre. I en spesiell utførelsesform er diameteren på mikropartikkelen fra omtrent 1 til omtrent 180 mikron. I ytterligere utførelsesformer blir overlegne frigjøringsprofiler oppnådd når mikropartikler har størrelser fra omtrent 1-100 mikron, fra omtrent 30-90 mikron, fra omtrent 50-70 mikron, og ytterligere kan den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen være fra omtrent 50-60 mikron. I én utførelsesform er den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen ikke mindre enn eller lik omtrent 50, 60 eller 70 mikron, og fortrinnsvis mindre enn omtrent 80, 90 eller 100 mikron. Ved større partikkelstørrelser er partikler fortrinnsvis vesentlig ikke-aggregerte for å tillate passering gjennom en 23 kaliber nål, enda mer foretrukket en 25 kaliber nål. I nok en annen utførelsesform blir forenlige og overlegne frigjøringsprofiler oppnådd ved å kontrollere partikkelstørrelsesfordeling. I én utførelsesform er en gjennomsnittlig partikkelstørrelse omtrent 50 mikron og den nedre og den øvre grensen for partikler er omtrent henholdsvis 30 og 90 mikron. Fordeling av mikropartikler kan bli beskrevet ved å benytte en gjennomsnittlig diameter av volumet. Gjennomsnittlig diameter for volumfordelingen representerer senteret for tyngdekraften til fordelingen og er en type av ”gjennomsnittlig partikkelstørrelse”. I én utførelsesform har et preparat en gjennomsnittelig diameter for volumfordeling på omtrent 50-70 mikron, omtrent 50-60 mikron eller omtrent 50, 60 eller 70 mikron, med en fordeling av volum (DV) på mindre enn omtrent 5 %, 10 % eller 15 % ved 30 mikron og en DV som er større enn omtrent 80 %, 85 %, 90 % eller 95 % ved 90 mikron. I én utførelsesform har et preparat en gjennomsnittlig diameter for volumfordelingen på omtrent 60 mikron, med en fordeling for volum (DV) på mindre enn omtrent 10 % ved 30 mikron og en DV på større enn omtrent 90 % ved 90 mikron.
Ytterligere eksipienser
Mens det er mulig at ytterligere eksipienser kan bli tilsatt til formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som dette er velkjent på fagområdet, er en overraskende oppdagelse i foreliggende oppfinnelse at en uovertruffen frigjøringsprofil kan bli oppnådd med de enkle formuleringene som er beskrevet her. Slike ytterligere eksipienser kan øke eller minske frigjøringshastigheten for midlet, og/eller fremme dets stabilitet eller en annen fordelaktig egenskap for midlet. Ingredienser som vesentlig kan øke frigjøringshastigheten inkluderer poredannemidler og eksipienser som fremmer polymerdegradering. F.eks. blir polymerhydrolysen økt i ikke-nøytral pH. Derfor kan en sur eller basisk eksipiens slik som en uorganisk syre eller uorganisk base bli tilsatt til polymerløsningen, som blir benyttet til å danne mikropartiklene, for å endre polymererosjonshastigheten. Ingredienser som vesentlig kan minske frigjøringshastigheten inkluderer eksipienser som minsker vannløseligheten til midlet.
Det har vært en overraskende oppdagelse at bufrende midler slik som acetat, sitrat, fosfat eller andre biologisk kompatible buffere ikke var nødvendige i den vandige fasen for å oppnå en formulering med vedvarende frigjøring med eksendin-4, med god til veldig god biologisk tilgjengelighet. Det var også en overraskende oppdagelse at utsalting av salter var unødvendig for å kontrollere utskilling av eksendin-4. Preparatene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de ikke omfatter buffer og utsaltingssalter.
Alternativt, eller i tillegg, har preparatet med vedvarende frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse en lav porøsitet, Det har blitt funnet at det svært lille totale porevolumet for preparatet fører til en liten første utskilling (frigjøring) av middel, og ytterligere at det fremmer en saktere og/eller lengre vedvarende frigjøringsprofil enn konvensjonelle formuleringer, og tillater forskyvning av en Cmaxtil et senere tidspunkt i en profil. Det totale porevolumet blir bestemt ved å benytte kvikksølvintrusjonsporosimetri, f.eks. som beskrevet i mer detalj nedenfor.
Når preparatene med vedvarende frigjøring har en lav porøsitet som beskrevet her, som virker for både å redusere initiell frigjøring og for å tilveiebringe lengre vedvarende frigjøring med et ønsket forhold mellom Cmaxtil Cave, kan ytterligere eksipienser være tilstede. Slike midler har fortrinnsvis liten eller ingen vesentlig effekt på frigjøringshastighet. Slike eksipienser kan inkludere dem som tilveiebringer eller forsterker middelstabilitet, enten i løpet av fremstilling, lagring eller frigjøring. Passende stabilisatorer inkluderer f.eks. karbohydrater, amminosyrer, fettsyrer og overflateaktive stoffer og er kjent for fagfolk på området. Videre inkluderer stabilisatorer ”antioksidanter” slik som metionin, vitamin-C, vitamin-E og maleinsyre. Antioksidanten kan foreligge som del av en stabilisert vandig formulering eller være tilsatt i polymerfasen.
Administrering
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i overensstemmelse med fremgangsmåter som er generelt kjente på fagområdet. Preparatet ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert til en pasient (f.eks. et menneske med behov for midlet) eller til annet dyr, ved hjelp av injeksjon, implantering (f.eks. subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intrakranialt og intradermalt), administrering til slimhinnemembraner (f.eks. intranasalt, intravaginalt, intrapulmonært eller ved hjelp av en stikkpille), oralt, ved hjelp av nålfri injeksjon (se f.eks. US patentskrift nr.5 312 335 og 5630 796, som herved er inkorporert ved referanse) eller in situ-levering (f.eks. ved klyster eller ved hjelp av aerosolspray).
Preparatet med vedvarende frigjøring kan bli administrert ved å benytte ethvert doseringsskjema som oppnår de ønskede, terapeutiske nivåene for den ønskede tidsperioden. F.eks. kan preparatet med vedvarende frigjøring bli administrert og pasienten kan bli overvåket inntil nivåer av legemidlet som blir levert returnerer til basislinje. Etter en returnering til basislinje kan preparatet med vedvarende frigjøring bli administrert på nytt. Alternativt kan den påfølgende administreringen av preparatet med vedvarende frigjøring foregå før oppnåelsen av basislinjenivåer hos pasienten.
Preparatet administreres f.eks. i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle en pasient som lider av diabetes mellitus, IGT, overvekt, kardiovaskulær (CV) forstyrrelse eller enhver annen forstyrrelse som kan bli behandlet ved hjelp av eksendin-4.
Preparatet med vedvarende frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli koadministrert med et kortikosteroid. Koadministrering av preparatet med vedvarende frigjøring ifølge oppfinnelsen med et kortikosteroid kan ytterligere øke den biologiske tilgjengeligheten for det biologisk aktive polypeptidet i preparatet med vedvarende frigjøring. Koadministrering av et kortikosteroid i kombinasjon med preparater med vedvarende frigjøring er beskrevet i detalj i US patentsøknad 60/419,430, med tittelen ”Method of Modifying the Release Profile of Sustained Release Compositions” av Dasch et al.
Kortikosteroider, som definert her, refererer til steroide antiinflammatoriske midler som også er referert til som glukokortikoider.
Passende kortikosteroider inkluderer, men er ikke begrenset til 21-acetoksypregnenolon, alklometason, algeston, amsinonid, beklometason, betametason, budesonid, klorprednison, klobetasol, klobetason, klokortolon, kloprednol, kortikosteron, kortison, kortivazol, deflazakort, desonid, desoksimetason, deksametason, disflorason, diflukortolon, difluprednat, enoksolon, fluazakort, flukloronid, flumetason, flunisolid, flukinolonacetonid, fluosinonid, fluokortinbutyl, flukortolon, fluormetolon, fluperolonacetat, fluprednidenacetat, fluprednisolon, flurandrenolid, flutikasonpropionat, formakortal, halsinonid, halobetazolpropionat, halometason, haloprednonacetat, hydrokortamat, hydrokortison, loteprednoletabonat, nasiprednon, medrison, meprednison, metylprednisolon, mometasonfuroat, parametason, prednikarbat, prednisolon, prednisolon-25-dietylaminoacetat, prednisolonnatriumfosfat, prednison, prednival, prednyliden, rimeksolon, tiksokortol, triamsinolon (alle former), f.eks. triamsinolonacetonid, triamsinolonacetonid-21-syremetylester, triamsinolonbenetonid, triamsinolonheksacetonid, triamsinolondiacetat, farmasøytisk akseptable blandinger derav og salter derav og ethvert annet derivat og analog derav.
Kortikosteroidet kan bli koinkorporert i preparatet med vedvarende frigjøring som omfatter den biologisk kompatible polymeren og det biologisk aktive polypeptidmidlet inkorporert deri.
Kortikosteroidet kan være separat inkorporert i en annen biologisk kompatibel polymer. Den andre biologisk kompatible polymeren kan være den samme som eller en forskjellig polymer fra den første biologisk kompatible polymeren som har inkorporert det biologisk aktive polypeptidmidlet.
Kortikosteroidet kan foreligge i en ikke-innkapslet tilstand men iblandet sammen med preparatet med vedvarende frigjøring. F.eks. kan kortikosteroidet være løseliggjort i vehikkelen som blir benyttet til å levere preparatet med vedvarende frigjøring. Alternativt kan kortikosteroidet foreligge som et fast stoff suspendert i en passende vehikkel. Videre kan kortikosteroidet foreligge som et pulver som er blandet inn i preparatet med vedvarende frigjøring.
Det er forstått at kortikosteroidet foreligger i en mengde som er tilstrekkelig til å øke den biologiske tilgjengeligheten til det biologisk aktive polypeptidet fra preparatet med vedvarende frigjøring. Økt biologisk tilgjengelighet refererer til en økning i den biologisk tilgjengeligheten for det biologisk aktive polypeptidet fra preparatet med vedvarende frigjøring når det blir koadministert med et kortikosteroid i sammenligning med administreringen i fravær av kortikosteroid over en tidsperiode som begynner ved to dager etter administrering og som ender ved slutten av frigjøringssyklusen for den spesielle formuleringen.
Som benyttet her referer pasient til et menneske, slik som et menneske med behov for midlet eller terapi-, profylakse- eller diagnosefremgangsmåten.
Som definert her er en vedvarende frigjøring av biologisk aktivt polypeptid en frigjøring av polypeptidet fra preparatet med vedvarende frigjøring ifølge oppfinnelsen som foregår over en periode som er lengre enn perioden der en biologisk signifikant mengde av polypeptidet vil være tilgjengelig etter direkte administrering av en løsning av polypeptidet. Det er foretrukket at en vedvarende frigjøring er en frigjøring som foregår over en periode på minst omtrent 1 uke, slik som minst omtrent 2 uker, minst omtrent 3 uker eller minst omtrent 4 uker. Den vedvarende frigjøringen kan være en kontinuerlig eller en diskontinuerlig frigjøring, med relativt konstante eller varierende frigivelseshastigheter. Kontinuiteten av frigivelse og nivået på frigivelse kan bli påvirket av typen av polymerpreparat som blir benyttet (f.eks. forholdet mellom monomerer, molekylvekt, blokkeringspreparat og ulike kombinasjoner av polymerer), polypeptidmetning og/eller valg av eksipiens for å frembringe den ønskede effekten.
Som benyttet her er en terapeutisk effektiv mengde, profylaktisk effektiv mengde eller diagnostisk effektiv mengde den mengden av preparat med vedvarende frigjøring som er nødvendig for å utløse den ønskede, biologiske responsen etter administrering.
Som benyttet her er Cmaxden maksimale serumkonsentrasjonen av legemiddel som fremkommer i løpet av perioden med frigjøring som bli overvåket.
Som benyttet her er Caveden gjennomsnittlige serumkonsentrasjonen av legemiddellevering ved å dele arealet under kurven (AUC) på frigjøringsprofilen med varigheten av frigjøringen.
Det er foretrukket at forholdet mellom Cmaxtil Caveer omtrent 3 eller mindre. Denne profilen er spesielt ønskelig for anti-diabetiske eller glukoregulatoriske polypeptider, slik som dem som er beskrevet ovenfor. Et forhold på omtrent 3 eller mindre kan tilveiebringe en Cavei et terapeutisk vindu mens det unngås skadelige legemiddelbivirkninger som kan være et resultat av høyere forhold.
Videre har det blitt funnet at ved å kontrollere de fysiske aspektene av preparatet med vedvarende frigjøring, som beskrevet her, kan andre ønskede karakteristika for en overlegen ønsket frigjøringsprofil bli oppnådd og kontrollert. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan ha en overlegen redusert utskilling (dvs. første frigjøring, f.eks. Cmaxved 0-1 dag). I én utførelsesform er den første frigjøringen mindre enn omtrent 1 % av det totale midlet. I en annen utførelsesform er den første frigjøringen mindre enn omtrent 0,75 %, og ytterligere mindre enn omtrent 0,5 %. I så henseende er forholdet mellom Cmaxog Cavemindre enn omtrent 3, og kan i tillegg være omtrent 1-3, og kan ytterligere være omtrent 2-3. Videre kan en Cmaxhvis den er tilstede bli forskjøvet til et tidspunkt i løpet av den vedvarende frigjøringsperioden som er forskjellig fra frigjøringen eller den første frigjøringsperioden, inn i den ”vedvarende fasen” av frigjøring. Den maksimale konsentrasjonen av legemiddel forekommer ved omtrent 21-35 dager etter administrering i tilfelle med eksendin-4.
De overlegne vedvarende frigjøringsprofilene til foreliggende preparater tillater en fremgangsmåte for administrering av et aktivt middel eller midler i doser som unngår en uønsket bivirkning, slik som kvalme, ved å redusere en uønsket høy første frigjøring. Videre tillater de overlegne vedvarende frigjøringsprofilen for administrering av et aktivt middel eller midler i en dose som er lavere enn terapeutisk effektiv men som ved flere vedvarende frigjøringsdoseringer oppnår en terapeutisk effektiv konsentrasjon hos pasienten. Denne konsentrasjonen blir deretter enkelt opprettholdt ved hjelp av ytterligere vedvarende dosering. Ett fortrinn med denne behandlingstilnærmingen som blir muliggjort av foreliggende oppfinnelse er at uønskede bivirkninger, slik som kvalme, blir redusert eller eliminert ved å redusere uønskede høye frigjøringer av legemidlet, og ytterligere ved å tillate en pasient å gradvis tilpasses til økende konsentrasjoner av midlet eller midlene. I én utførelsesform blir i overensstemmelse med dette multiple vedvarende frigjøringsdoser tilveiebrakt slik at hver påfølgende dose øker konsentrasjonen av midlet eller midlene hos pasienten, der en terapeutisk effektiv konsentrasjon av midlet eller midlene ble oppnådd hos pasienten. I én ytterligere utførelsesform blir hver påfølgende vedvarende frigjørende dose administrert slik at dens vedvarende fase overlapper med den vedvarende fasen til tidligere doser. Videre kan en doses Cmaxeller dens maksimale konsentrasjon av middel overlappe med enten Cmaxeller den maksimale konsentrasjonen av middel i den tidligere dosen.
Biologisk tilgjengelighet, slik dette uttrykket blir benyttet her, refererer til mengden av terapeutisk middel som når det sirkulatoriske systemet. Biologisk tilgjengelighet kan bli definert som det beregnede arealet under kurven (AUC) for frigjøringsprofilen for et spesielt polypeptid i løpet av tidsperioden som starter etter administrering og som ender på et forønsket bestemt tidspunkt. Slik som det er forstått på fagområdet blir frigjøringsprofilen generert ved å lage en graf av serumnivåene for et biologisk aktivt middel hos et individ (Y-akse) ved forhåndsbestemte tidspunkter (X-akse). Biologisk tilgjengelighet blir ofte referert til i kraft av prosent biologisk tilgjengelighet, som er den biologiske tilgjengeligheten som blir oppnådd for et spesielt polypeptid etter administrering av et preparat med vedvarende frigjøring delt på den biologiske tilgjengeligheten som blir oppnådd for et spesielt polypeptid ved å følge intravenøs administrering av den samme dosen av legemiddel, ganget med 100.
En modifisering av frigjøringsprofilen kan bli bekreftet ved hjelp av passende farmakokinetisk overvåkning av pasientens serum for nærværet av biologisk aktivt polypeptidmiddel. Spesifikk antistoffbasert testing (f.eks. ELISA og IRMA), slik som det er kjent på fagområdet, kan f.eks. bli benyttet til å bestemme konsentrasjonen av visse biologisk aktive polypeptidmidler i pasientens serum. Et eksempel på slik testing er beskrevet her for eksendin-4.
Farmakodynamisk overvåkning av pasienten for å overvåke de terapeutiske effektene av midlet på pasienten kan bli benyttet til å bekrefte opprettholdelse av den biologiske aktiviteten for det frigjorte midlet.
Fremgangsmåte for å overvåke farmakodynamiske effekter kan bli valgt basert på det biologisk aktive polypeptidmidlet som blir administrert ved å benytte vidt utbredte tilgjengelige teknikker.
Fremstilling
En rekke fremgangsmåter er kjent som kan bli benyttet til å fremstille preparatene med vedvarende frigjøring (polymere/biologisk aktive polypeptidmatriser) ifølge oppfinnelsen, spesielt preparater som har lav porøsitet som beskrevet her. Detaljerte prosedyrer for noen fremgangsmåter for mikropartikkelfremstilling er fremlagt i arbeidseksemplene. I en foretrukket utførelsesform inkluderer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for den vedvarende frigjøringen av biologisk aktivt polypeptid å danne en blanding ved å kombinere en vandig fase som omfatter vann, middel, slik som et vannløselig polypeptid, og et sukker med en oljefase som omfatter en biologisk kompatibel polymer og et løsningsmiddel for polymeren, for å danne en vann-i-olje emulsjon, tilsatte et koaserveringsmiddel, f.eks. silikonolje, vegetabilsk olje eller mineraloljen til blandingen for å danne embryonale mikropartikler, overføre de embryonale mikropartiklene til et slukkeløsningsmiddel for å hardgjøre mikropartiklene, samle de hardgjorte mikropartiklene og tørke de hardgjorte mikropartiklene. Denne prosessen blir her generelt referert til som en vann-i-olje prosess (W/O/O).
Fortrinnsvis kan polymeren være tilstede i oljefasen i en konsentrasjon som strekker seg fra omtrent 3 % vekt/vekt til omtrent 25 % vekt/vekt, fortrinnsvis fra omtrent 4 % vekt/vekt til omtrent 15 % vekt/vekt, slik som fra omtrent 5 % vekt/vekt til omtrent 10 % vekt/vekt. Veldig gode resultater ble her oppnådd ved å benytte en 6 % vekt/vekt konsentrasjon med PLG i oljefasen.
Polymeren blir generelt kombinert med et polymerløsningsmiddel. Der polymeren er en PLG, slik som de som er foretrukket her, blir polymeren tilsatt til et løsningsmiddel for PLG. Slike løsningsmidler er velkjente på fagområdet. Et foretrukket løsningsmiddel er metylenklorid.
Midlet og sukkeret blir tilsatt i den vandige fasen, fortrinnsvis i den samme vandige fasen. Konsentrasjonen av midlet er fortrinnsvis 10-100 mg/g, fortrinnsvis mellom 50-100 mg/g. Konsentrasjonen av sukker er fortrinnsvis 10-50 mg/g og 30-50 mg/g.
De to fasene ble deretter blandet for å danne en emulsjon. Det er foretrukket at emulsjonen blir dannet slik at den indre emulsjonsdråpestørrelsen er mindre enn omtrent 1 mikron, fortrinnsvis mindre enn omtrent 0,7 mikron, mer foretrukket mindre enn omtrent 0,5 mikron, slik som omtrent 0,4 mikron. Videre kan den indre emulsjonsdråpestørrelsen være omtrent 0,1-1,2 mikron, og til og med ytterligere omtrent 0,1-1,0 mikron, og ytterligere omtrent 0,2-0,4 mikron. Den lavere begrensningen blir i stor del bestemt av ønsket om å minimalisere polymerdegradering, slik som ved oppbrytning, eller middeldegradering slik som ved varme som ble generert i løpet av emulsjonsdannelsen. I overensstemmelse med dette, i én utførelsesform, blir fremgangsmåtene for å danne en emulsjon, f.eks. ved å homogenisere, ved høy oppbrytning eller ved sonikering, benyttet avbrutt og/eller i relativt korte perioder slik at f.eks. varme som dannes i emulsjonen blir minimalisert og/eller tillatt å forsvinne. F.eks. kan homogenisering bli utført ved forsiktige passeringer av hele emulsjonen. Sonikatorer og homogenisatorer kan bli benyttet for å danne en slik emulsjon.
Et koaserveringsmiddel, slik det blir benyttet her, refererer til enhver olje der polymerløsningen (polymer og løsningsmiddel) ikke lett er løselig og som dermed danner en avgrenset fase med polymerløsningen. Passende koaserveringsmidler for anvendelse i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, silikonolje, vegetabilsk olje og mineralolje. I en spesiell utførelsesform er koaserveringsmidlet silikonolje og blir tilsatt i en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå et forhold mellom silikonolje og polymerløsningsmiddel fra omtrent 0,75:1 til omtrent 2:1. I en spesiell utførelsesform er forholdet mellom silikonoljen og polymeren fra omtrent 1:1 til omtrent 1,5:1. Foretrukket er forholdet mellom silikonolje og polymer omtrent 1,5:1. Forhold mellom andre koaserveringsmidler er forventet å være lignende, eller kan bli bestemt i ytterligere detalj ved å benytte forholdene som er gitt ovenfor som utgangspunkter.
I én utførelsesform inkluderer et koaserveringstrinn en periode på omtrent 1-5 min. med tilsetning (eller overføring) av koaserveringsmiddel til emulsjon, eller vise versa, av emulsjonen til koaserveringsmiddel, og ytterligere kan dette tilsetningstrinnet eller overføringstrinnet være på omtrent 2-4 min., og ytterligere omtrent 3 min. I en annen utførelsesform er tilsetningstrinnet eller overføringstrinnet mindre enn eller likt med omtrent 1, omtrent 2, omtrent 3 eller omtrent 3,5 min. I en ytterligere utførelsesform, når tilsetningstrinnet eller overføringstrinnet er kontrollert som beskrevet her, er koaserveringsmidlet en silikonolje som beskrevet her. I en annen utførelsesform er volumet av koaserveringsmiddel i forhold til polymerløsningsmiddelvolum som beskrevet her er f.eks. omtrent 1,5-1 (f.eks. silikonolje til metylenklorid). I en ytterligere utførelsesform kan en indre emulsjon ha en dråpestørrelse på mindre enn omtrent 1 mikron, og kan ytterligere være en størrelse som beskrevet her. I en utførelsesform er polymeren PLGA som beskrevet her, fortrinnsvis av en form med et forhold på 50:50 med laktid til glykolid. En av eller begge av polymerløsningen eller den vandige løsningen som omfatter emulsjonen før koaservering kan inneholde eksipienser slik det er ønsket.
Koaserveringstrinnet kan ytterligere inkludere en holdeperiode der blandingen med koaserveringsmiddel og emulsjon blir opprettholdt i en kort tidsperiode, f.eks. fra omtrent 1 min. til omtrent 5 min. før det fortsettes til hardgjøringstrinnet. I tillegg kan holdeperioden være omtrent 30-90 sek., og til og med ytterligere 1 min. Videre i andre utførelsesformer kan holdeperioden, som kan være valgfri, være mindre enn 1 min. og kan ytterligere være mindre enn 30 sek. I en ytterligere utførelsesform blir koaserveringsblandingen behandlet for å forhindre eller minimalisere separasjon av vann/olje/olje-komponentene. Slik behandling kan foregå på enhver måte, inkludert f.eks. omrøring, homogenisering, risting, sonikering, blanding, risting og trykkpåføring. Betingelser blir valgt for å minimalisere degradering av komponentene i preparatet, inkludert ødeleggelse av det embryonale polymer/middel-preparatet, uansett om det er en mikropartikkel eller en annen utforming.
Koaserveringstrinnet inkluderer ytterligere overføringen av koaserveringsblandingen til en slukkeløsning eller hardgjørende løsning.
Slukkingen kan omfatte et polymert ikke-løsningsmiddel. Polymere ikkeløsningsmidler er generelt velkjente på fagområdet. En spesielt foretrukket slukker omfatter en løsningsmiddelblanding av et hardgjørende løsningsmiddel og et vaskeløsningsmiddel, f.eks. heptan/etanol-løsningsmiddelsystem, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr.6824 822. Overføringstrinnet kan foregå straks, så raskt som mulig og under noen utførelsesformer kan det foregå på mindre enn omtrent 0,5, 1, 2, 3 eller 4 min.
Fastlegemer kan også bli innkapslet ved å benytte en modifisert versjon av prosessen som er beskrevet ovenfor. Denne modifiserte prosessen kan bli referert til som en fast/olje/olje (S/O/O).
F.eks. ble fast eksendin-4 suspendert i metylenklorid inneholdende 6 % PLG og sonikert i omtrent 4 min. på is. Påfølgende prosessering ble utført på en måte som er analog med W/O/O-fremgangsmåten.
I en utførelsesform inneholder preparatet en PLGA-polymer. I nok en utførelsesform inneholder preparatet en PLG-4A-polymer, som omfatter et forhold mellom DL-laktid og glykolid på 50 mol% til 50 mol%, med en ubeskyttet fri karboksylsyreendegruppe (”4A”-betegnelse). I en utførelsesform er det totale porevolumet mindre enn 0,1 ml/g, gjennomsnittlig partikkelstørrelse kan være omtrent 50 mikron med en fordeling med en lavere grense på omtrent 30 mikron og en øvre grense med omtrent 90 mikron. I en ytterligere utførelsesform blir mikropartiklene dannet, fremskaffet ved eller det er mulig å fremskaffe ved hjelp av prosessen som er beskrevet her. I én slik utførelsesform er prosessen en vann/olje/olje (”W/O/O”)-prosess der den indre emulsjonsstørrelsen er som beskrevet her. I tillegg kan prosessen inkludere et silikonoljekoaservat, som kan foreligge ved et forhold på 1,5-1 med polymer. Videre kan prosessen inkludere og kontrollere koaserveringstrinnet som beskrevet her, og ytterligere der en overføring av koaservat til den indre emulsjon foregår ved omtrent 3 min. eller mindre, et holdetrinn på omtrent 1 min. eller mindre og et raskt overføringstrinn over en periode på mindre enn omtrent 3 min. til et slukkerløsningsmiddel/hardgjørende løsningsmiddel. I en ytterligere utførelsesform er løsningsmidlet to løsningsmidler, fortrinnsvis en blanding av heptan/etanol.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan bli ytterligere formulert for å danne en form som er passende for injeksjon gjennom en nål inn i en vert. Et injiserbart preparat kan omfatte mikropartikkelpreparater som beskrevet her i en viskøs, vandig injeksjonsvehikkel, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr.6 495 164. Den vandige injeksjonsvehikkelen kan ha en viskositet på minst 20 cp ved 20<o>C, og kan ytterligere ha en viskositet som er større enn 50 cp og mindre enn 60 cp ved 20<o>C. Mikropartiklene kan bli suspendert i injeksjonsvehikkelen ved en konsentrasjon som er større enn omtrent 30 mg/ml for å danne en suspensjon, fluidfasen i suspensjonen har en viskositet på minst 20 cp ved 20<o>C. I andre utførelsesformer har fluidfasen i suspensjonen en viskositet ved 20<o>C på minst omtrent 30 cp, 40 cp, 50 cp og 60 cp. Preparatet kan også omfatte et viskositetsforsterkende middel, et tetthetsforsterkende middel, et tonisitetsforsterkende middel og/eller et fuktgjørende middel. Viskositeten til injeksjonsvehikkelen tilveiebringer injiserbarhet for preparatet gjennom en nål som har en diameter fra 18-23 kaliber, enda mer foretrukket gjennom en 25 kaliber nål. Slik det er kjent for fagfolk på området har en 18 kaliber regulærveggsnål (RW) en nominell indre diameter (ID) på 0,033 in. (0,08 cm), og en 22 kaliber regulærveggsnål har en nominell indre diameter på 0,016 in. (0,04 cm).
Injeksjonsvehikkelen kan inneholde et viskositetsforsterkende middel. I én utførelsesform er det viskositetsforsterkende midlet natriumkarboksymetylcellulose, selv om andre passende viskositetsforsterkende midler også kan bli benyttet. Injeksjonsvehikkelen kan også omfatte et tetthetsforsterkende middel som øker tettheten av injeksjonsvehikkelen. I en ytterligere utførelsesform er det tetthetsforsterkende midlet sorbitol, selv om andre passende tetthetsforsterkende midler også kan bli benyttet. Injeksjonsvehikkelen kan også inneholde et tonisitetsjusterende middel for å justere tonisiteten for å unngå toksisitetsproblemer og forbedre biologisk kompatibilitet. Et foretrukket tonisitetsjusterende middel er natriumklorid, selv om andre passende tonisitetsjusterende midler også kan bli benyttet. Injeksjonsvehikkelen kan også omfatte et fuktgjørende middel for å sikre fullstendig fukting av mikropartiklene av injeksjonsvehikkelen. Fuktgjørende midler inkluderer polysorbat-20 (Tween 20), polysorbat-40 (Tween 40) og polysorbat-80 (Tween 80).
Mikropartiklene kan bli suspendert i injeksjonsvehikkelen ved en konsentrasjon som er større enn omtrent 30 mg/ml. I én utførelsesform er mikropartikkelen suspendert ved en konsentrasjon fra omtrent 150 mg/ml til omtrent 300 mg/ml. I en annen utførelsesform er mikropartiklene suspendert ved en konsentrasjon fra omtrent 100 mg/ml til omtrent 400 mg/ml.
Som passende til passering gjennom 23 kalibermåler, omfatter injeksjonsvehikkelen natriumkarboksymetylcellulose ved 3,0 % (vekt/volum), natriumklorid ved 0,9 % (vekt/volum) og polysorbat-20, NF (Tween 20) ved 0,1 % (volum/volum) eller eventuelt ved 0,5 %, i vann. I en ytterligere utførelsesform blir eksenatidinneholdende mikropartikler som beskrevet ovenfor suspendert i injeksjonsvehikkel med natriumkarboksymetylcellulose ved 3,0 % (vekt/volum), natriumklorid ved 0,9 % (vekt/volum) og polysorbat-20, NF (Tween 20) ved 0,1 % (volum/volum) eller eventuelt ved 0,5 %, i vann. I en ytterligere utførelsesform er konsentrasjonen av de suspenderte eksenatidmikropartiklene større enn omtrent 30 mg/ml. Typisk er omtrent 100-200 mg tørre mikropartikler suspendert pr. ml av vehikkel.
Videre er spesifikke mikropartikler som er funnet i publikasjonen WO 2004036186, publisert 29. april 2004, ekskludert. Mer spesifikt ekskludert er de mikropartiklene som ikke inneholdt en mengde av ammoniumsulfat som vesentlig påvirket frigjøring. Slike spesifikke mikropartikler inkluderer de som er betegnet IF-1, IF-2, IF-3, IF-4, M1 til M4, M7-M14, M18, M19.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere og spesifikt beskrevet ved hjelp av de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
MIKROPARTIKKELPREPARAT I
Preparatene med vedvarende frigjøring som er beskrevet her ble fremstilt ved hjelp av en faseseparasjonsprosess. Den generelle prosessen er beskrevet nedenfor for mikropartikler som inneholder eksendin-4 og sukrose for en ladningsstørrelse på 1 kg.
A. Indre vann-i-olje-emulsjonsdannelse
En vann-i-olje-emulsjon ble dannet ved hjelp av en homogenisator.
Passende homogenisatorer inkluderer en in-line Megatron-homogenizer MT-V 3-65 F/FF/FF, Kinematica AG, Sveits. Vannfasen i emulsjonen ble fremstilt ved å løse eksendin-4 og eksipienser slik som sukrose i vann. Konsentrasjonen av legemiddel i den resulterende løsningen kan være fra omtrent 50 mg/g til omtrent 100 mg/g. Når legemidlet er eksendin-4 kan f.eks. konsentrasjonen av legemidlet i løsning være fra omtrent 30 g til omtrent 60 g pr.600 g med vann. I en spesiell utførelsesform ble 50 g eksendin-4 og 20 g sukrose løst i 600 g vann for irrigasjon (WFI). De spesifiserte mengdene som er fremmet ovenfor representerer en nominell mengde uten justering for å kompensere for peptidinneholdsstyrke som er spesifikk for ladningen med eksendin-4 som ble benyttet. Oljefasen i emulsjonen ble fremstilt ved å løse PLGA-polymer (f.eks.930 g renset 50:50 DL4A PLGA (Alkermes, Inc.) i metylenklorid (14,6 kg eller 6 % vekt/vekt).
Vannfasen ble deretter tilsatt til oljefasen for å danne en grov emulsjon med en rører i omtrent tre minutter. Deretter ble den grove emulsjonen homogenisert ved omtrent 21300 rpm ved omkringliggende temperatur i tre avgrensede perioder. Dette førte til en indre emulsjonsstroppestørrelse på mindre enn 1 mikron. Det er på det rene at indre emulsjonsstanser kan bli oppnådd ved å benytte enhver passende fremgangsmåte. Passende fremgangsmåte for emulsjonsdannelse inkluderer, men er ikke begrenset til, homogenisering som beskrevet ovenfor og sonikering.
B. Koaservatdannelse
Et koaserveringstrinn ble deretter utført ved å tilsette silikonolje (21,8 kg med Dimethicone, NF, 350 cs) i løpet av omtrent 5 min. til den indre emulsjonen. Dette er ekvivalent med et forhold på 1,5:1 med silikonolje i forhold til metylenklorid. Metylenkloridet fra polymerløsningen deles i silikonoljen og begynner å presipitere polymeren rundt vannfasen som inneholder eksendin-4, noe som fører til mikroinnkapsling. De embryonale mikrokulene som ble dannet på denne måten er myke og krever hardgjøring. Ofte blir de embryonale mikrokulene tillatt å bli hensatt i en kort tidsperiode, f.eks. fra omtrent 1 min. til omtrent 5 min. før det gås videre til mikrokulehardgjøringstrinnet.
C. Mikrokulehardgjøring og skylling
De embryonale mikrokulene ble deretter straks overført til en heptan/etanolløsningsmiddelblanding. Volumet av heptan/etanolblandingen som er nødvendig kan bli bestemt basert på mikrokuleladningsstørrelsen, typisk et forhold på 16:1 av metylenklorid i forhold til heptan/etanolløsningsmiddel. I foreliggende eksempel ble omtrent 210 kg heptan og 23 kg etanol i en avkjølt omrørt tank ved 3<o>C benyttet. Denne løsningsmiddelblandingen hardgjorde mikrokulene ved å ekstrahere ytterligere metylenklorid fra mikrokulene. Dette hardgjørende trinnet kan også bli referert til som slukking. Etter å ha blitt slukket i 1 time ved 3<o>C blir løsningsmiddelblandingen enten dekantert og friskt heptan (13 kg) blir tilsatt ved 3<o>C og holdt i 1 time for å skylle av gjenværende silikonolje, etanol og metylenklorid på mikrokuleoverflaten eller pumpet direkte til oppsamlingstrinnet.
D. Mikrokuletørking og oppsamling
Ved slutten av slukketrinnet eller dekanterings/vasketrinnet ble mikrokulene overført og samlet på en 12’’ Sweco Pharmasep Filter/Dryer modell PH12Y6. Filter/tørreren benytter en multilagsoppsamlingsskjerm på 20 mikron og er koblet til en motor som vibrerer skjermen i løpet av oppsamling og tørking. En siste skylling med heptan (6 kg ved 3<o>C) ble utført for å sikre maksimal overføring og for å fjerne overskudd av silikonolje. Mikrokulene ble deretter tørket under vakuum med konstant tilførsel av nitrogengass ved en kontrollert hastighet i overensstemmelse med følgende skjema: 6 timer ved 3<o>C, 6 timers oppvarming til 41<o>C og 84 timer ved 41<o>C.
Etter at tørkingen var ferdig ble mikrokulene overført til en oppsamlingsbeholder, siktet gjennom en sikt på 150 µm og lagret ved omtrent -20<o>C inntil fylling.
For alle mikropartikkelformuleringer som ble fremstilt her er mengden av polypeptid, f.eks. eksendin-4 og eksipienser som er til stede i de fremstilte formuleringene uttrykt som en % (vekt/vekt) basert på den endelige vekten av preparatet med vedvarende frigjøring. % (vekt/vekt) er en nominell prosentandel, bortsett fra der annet er indikert.
MIKROPARTIKKELPREPARAT II
A. Indre vann-i-olje-emulsjonsdannelse
En vann-i-olje-emulsjon ble dannet ved hjelp av en sonikator. Passende sonikator inkluderer Vibracell VCX 750 med modell CV33-propbehode, Sonics and Materials Inc., Newtown, CT. Vannfasen til emulsjonen ble fremstilt ved å løse eksendin-4 og eksipienser slik som sukrose i vann. Konsentrasjonen av legemiddel i den resulterende løsningen kan være fra omtrent 50 mg/ml til omtrent 100 mg/ml. Når legemidlet er eksendin-4 kan f.eks. konsentrasjonen av legemidlet i løsning være fra omtrent 3,28 g til omtrent 6,55 g pr.65,5 g med vann. I en spesiell utførelsesform ble 5,46 g eksendin-4 og 2,8 g sukrose løst i 65,5 g vann for irrigasjon eller WFI. De spesifiserte mengdene som er gitt ovenfor representerer et 4 % overskudd av målmengde for å kompensere for tap ved filtreringssterilisering av komponenten. Oljefasen i emulsjonen ble fremstilt ved å løse PLGA-polymer (f.eks.97,7 g med renset 50:50 DL4A PLGA (Alkermes, Inc.)) i metylenklorid (1539 g eller 6 % vekt/volum).
Vannfasen ble deretter tilsatt til oljefasen i løpet av omtrent en 3 min. periode under sonikering med 100 % amplitude ved omkringliggende temperatur. Vannfasen ble pumpet gjennom et rør av rustfritt stål på 1⁄4 tomme med en HPLC-rørende på 1 tomme (ID = 20/1000’’) ved 5 psig, tilsatt under sonikeringsproben på innsiden av sonikeringssonen. Reaktoren ble deretter rørt ved 1400-1600 rpm med ytterligere sonikering ved 100 % amplitude i 2 min., etterfulgt av en hvile på 30 sek., og deretter 1 min. med ekstra sonikering. Dette førte til en indre emulsjonsdråpestørrelse på mindre enn 0,5 mikron. Det er på det rene at indre emulsjonsdannelse kan bli oppnådd ved å benytte enhver passende måte.
Passende måter for emulsjonsdannelse inkluderer, men er ikke begrenset til, sonikering som beskrevet ovenfor og homogenisering.
B. Koaservatdannelse
Et koaserveringstrinn ble deretter utført ved å tilsette silikonolje (2294 g med Dimethicone, NF, 350 cs) over en tidsperiode på omtrent 3-5 min. til den indre emulsjonen. Dette er ekvivalent med et forhold på 1,5:1 med silikonolje i forhold til metylenklorid. Metylenkloridet fra polymerløsningen fordeles inn i silikonoljen og begynner å presipitere polymeren rundt vannfasen som inneholder eksendin-4, noe som fører til mikroinnkapsling. De embryonale mikrokulene som ble dannet på denne måten er myke og krever hardgjøring. Ofte blir de embryonale mikrokulene tillatt å stå i en kort tidsperiode, f.eks. fra omtrent 1 min. til omtrent 5 min. før det fortsettes til trinnet med hardgjøring av mikrokulene.
C. Mikrokulehardgjøring og skylling
De embryonale mikrokulene ble deretter straks overført til en heptan/etanolløsningsmiddelblanding. Volumet av heptan/etanolblanding som er nødvendig kan bli bestemt basert på mikrokuleladningsstørrelsen. I foreliggende eksempel ble omtrent 22 kg heptan og 2448 g etanol i en avkjølt omrørt tank ved 3<o>C (350-450 rpm) benyttet. Denne løsningsmiddelblandingen hardgjorde mikrokulene ved å ekstrahere ytterligere metylenklorid fra mikrokulene. Dette hardgjøringstrinnet kan også bli referert til som slukking. Etter å ha blitt slukket i 1 time ved 3<o>C ble løsningsmiddelblandingen dekantert og friskt heptan (13 kg) ble tilsatt ved 3<o>C og holdt i 1 time for å skylle av gjenværende silikonolje, etanol og metylenklorid på mikrokuleoverflaten.
D. Mikrokuletørking og oppsamling
På slutten av skylletrinnet ble mikrokulene overført og samlet på en multilagsskjerm med diameter 6 tommer og 20 mikron på innsiden av det kjegleformede tørkekammeret som virket som et sluttstadiumfilter. En siste skylling med heptan (6 kg ved 4<o>C) ble utført for å sikre maksimal overføring. Mikrokulene ble deretter tørket med en konstant levering av nitrogengass ved en kontrollert hastighet ifølge det følgende skjema: 18 timer ved 3<o>C, 24 timer ved 25<o>C, 6 timer ved 35<o>C og 42 timer ved 38<o>C.
Etter at tørkingen var ferdig ble mikrokulene hellet over i en teflon/rustfritt stål sterilisert oppsamlingsbeholder koblet til tørkekjeglen.
Oppsamlingsbeholderen ble forseglet, fjernet fra tørkingskjeglen og lagret ved -20 5<o>C inntil fylling. Materialet som var igjen i kjeglen når den ble tatt fra hverandre for vasking blir tatt med til legemiddelinnholdsanalyse. Utbyttet var omtrent 100 g mikrokuler.
For alle mikropartikkelformuleringer som ble fremstilt her er mengden av polypeptid, f.eks. eksendin-4 og eksipienser som er til stede i de fremstilte formuleringene uttrykt som en % (vekt/vekt) basert på den endelige vekten av preparatet med vedvarende frigjøring. % (vekt/vekt) er en nominell prosentandel, bortsett fra der annet er indikert.
POLYMER
Eksempler på spesifikke PLG-polymerer som er passende til anvendelse er gitt nedenfor. Alle polymerene som blir benyttet i de følgende eksemplene er fremlagt i listen og alle opplistede polymerer ble fremstilt fra Alkermes, Inc., i Cincinnati, OH og kan bli beskrevet som følger:
Polymer 2A: Poly(laktid-ko-glykolid), 50:50 laktid:glykolid, 12,3 kD mol. Wt., IV = 0,15 (dl/g).
Polymer 4A: Poly(laktid-ko-glykolid), 50:50 laktid:glykolid, mol. Wt.45-64 kD, IV = 0,45-0,47 (dl/g).
RENSING AV PLG: Det er kjent på fagområdet (se f.eks. Peptide Acylation by Poly(α-Hydroxy Esters) av Luke et al., Pharmaceutical Research, bind 19, nr.2, sider 175-181, februar 2002) at proteiner og peptider som blir inkorporert i PLG-matriser uønsket kan bli endret (f.eks. degradert eller kjemisk modifisert) som et resultat av interaksjon med degraderingsprodukter av PLG eller urenheter som er igjen etter fremstilling av polymeren. Som slike ble PLG-polymerene som er benyttet til fremstillingen av hoveddelen av mikropartikkelformuleringene som er beskrevet her renset før fremstilling av preparatene vedvarende frigjøring ved å benytte rensefremgangsmåter som er anerkjent på fagområdet.
KARAKTERISERINGSFREMGANGSMÅTER
Det har blitt bestemt at de følgende karakteriseringsfremgangsmåtene er passende for å identifisere mikropartikler som vil tilveiebringe en ønsket frigjøringsprofil av aktivt middel.
SEM SEM ble benyttet for å undersøke partikkelstørrelsen, formen og overflateegenskapene til mikropartiklene. SEM-synliggjøring ble utført på en Personal SEM<®>system (ASPEX<TM>, LLC). Alle prøver ble deponert ved hjelp av spatel på standard-SEM-stubs dekket med karbon-dobbeltsidet tape. Prøver ble sprøytebelagt med Au i omtrent 90 sek. ved 18 mA-emisjonsstrøm ved å benytte en modell SC 7620 ”Mini” Sputter Coater (Energy Beam Sciences). All SEM-synliggjøring ble utført ved å benytte en 20 KeV elektronstråle over et forstørrelsesområde på omtrent 250-2500X.
KRYOGEN SEM
Kryss-seksjonen til mikropartikler ble undersøkt ved å benytte kryogen SEM. Mikropartikkelprøven ble blandet med HISTO PREP<®>-løsning (Fischer) og holdt i n kryostat ved -20<o>C over natt. De hardgjorte mikropartiklene ble montert på et dekkglass og deretter seksjonert ved å benytte en metallkniv. De seksjonerte partiklene ble montert på aluminium-stubs, spraybelagt med platina og palladium og observert under et skanningelektronmikroskop (Phillips 525M). Visuell observasjon av seksjonene tilveiebringer en fremgangsmåte for å bestemme graden av porøsitet for mikropartiklene.
PORØSITETSMÅLING - KVIKKSØLVINNTRENGNING
Porevolumfordelingen i mikropartikler ble bestemt ved å benytte en modell SutoPor IV 9500 Moden Mercury Intrusion Porosimeter (Micromeritics, Norcross, GA). Kort fortalt ble kvikksølv tvunget inn i en kjent mengde med mikropartikler i et penetrometer ved å påføre trykk på en trinnvis måte opptil et maksimalt trykk på 60000 Psia. Volumet av kvikksølv som er inntrengt i porene ved ulike trykk ble målt. Denne fremgangsmåten kvantifiserer porefordelingen i mikropartiklene. Det betyr at størrelsen på porene som er inntrengt med kvikksølv er inverst relatert til det påførte trykket. Likevekten mellom de interne og eksterne kreftene på væskefast-dampsystemet kan bli beskrevet ved hjelp av Washburn-ligningen. Forholdet mellom påført trykk og porestørrelsen i hvilke kvikksølv er tvunget til å trenge inn i er beskrevet ved:
der:
D = porediameter
γ = overflatespenning (konstant)
θ = kontaktvinkel (konstant)
P = trykk
Derfor er størrelsen på poren som kvikksølv vil trenge inn i inverst proporsjonal med det påførte trykket. Ved å anta at alle porer er tette sylindere kan den gjennomsnittelige porediameteren (D=4V/A) bli beregnet ved å dele porevolumet (V=πD2h/4) med porearealet (A=πDh).
GJENVÆRENDE LØSNINGSMIDLER
En enkel fremgangsmåte ble benyttet til kvantitering av heptan, etanol og metylenklorid. Utstyret bestod av en HP 5890 serie-2-gasskromatograf med en Rtx-1301-kolonne på 30 cm x 0,53 mm. Omtrent 130 mg mikropartikler ble løst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Propylacetat ble benyttet som den interne standarden. Prøvepreparatet ble justert slik at konsentrasjoner av metylenklorid så lave som 0,03 % kan bli kvantitert.
MIKROPARTIKKELPREPARAT
Mikropartikkelladningene som er fremlagt i tabell 1 ble fremstilt som beskrevet ovenfor ved 100 g skalaen ved å benytte 4A-polymeren og et forhold mellom silikonolje og metylenklorid på enten 1,5:1 eller 1:1 og silikonoljen hadde en viskositet på 350 cs. Mengden av eksendin-4 og eksipiensene som er benyttet i formuleringen er også fremlagt i tabell 1.
Tabell 1
* ALLE FORMULERINGER HADDE 3 % LEGEMIDDELMENGDE MED UNNTAKET AV NR.5
PORØSITET
Det totale inntrengningsvolumet fremskaffet fra kvikksølvinntrengningsporosimetri og de beregnede, gjennomsnittelige porediameterne er gitt i tabell 2. Forholdet mellom den gjennomsnittelige porediameteren og in vitro-frigjøring er vist i fig.1.
Tabell 2
Fig. 1 viser effekten av ammoniumsulfat på den første in vitro-frigjøringen. Dataene indikerer at den første in vitro-frigjøringen er korrelert med mikropartikkelporediameteren. Formuleringer fremstilt med ammoniumsulfat viste varierende nivåer med in vitro-frigjøring og variabel porøsitet ulikt formuleringene uten ammoniumsulfat som oppviste konstant porøsitet og frigjøring. I løpet av fremstillingen av mikropartikler kan tilstedeværelsen av ammoniumsulfat i den vandige fasen salte ut legemiddelstoffet i løpet av fremstillingen av den indre emulsjonen. Forskjellene i mikromiljøet i presipitatene kan bidra til forskjellene i porøsitet og dermed variasjonen i den første frigjøringen. Effekten ble ikke observert i formuleringer som er fremstilt uten ammoniumsulfat. Formuleringer med sukrose og eksendin-4 viser et mer ønskelig og konstant nivå med første frigjøring sammenlignet med formuleringer som har eksendin-4, sukrose og ammoniumsulfat.
Fig. 2 viser ytterligere effekten av porøsitet på in vitro-frigjøringen og innvirkningen prosesseringsbetingelsene, nemlig forholdet mellom silikonolje og metylenklorid, har på porøsiteten til mikrokulene som ble dannet. Kort fortalt har mikropartikkelformuleringer som er fremstilt ved å benytte et forhold mellom silikonolje og metylenklorid på 1:1 (formulering 2-4 og 2-5 ifølge tabell 1) en høyere første frigjøring enn de samme formuleringene som er fremstilt ved å benytte et forhold mellom silikon og metylenklorid på 1,5:1 (formulering 2, 2-1 og 2-2 ifølge tabell 1). Fig.2 tyder på at det høyere forholdet mellom silikonolje og metylenklorid fører til en lavere porøsitet som fører til en lavere første frigjøring.
KRYOGEN SEM
Kryogen SEM-analyse ble utført som beskrevet ovenfor på formuleringer av type-2, -3 og -5 i tabell 1. Fig.3A-3B er skanninger av mikrografer for valgte formuleringer av type-2 (formulering 2-2, fig.3A) og av type 5 (5 % eksendin-4, 2 % sukrose, fig.3B). Fig.4A-D er skanninger av mikrografer for formuleringene 3-4, 3-5, 3-6 og 3-7 ifølge tabell 1. Igjen kan variasjonen i porøsitet som er oppvist med anvendelsen av ammoniumsulfat som kan bidra til variabiliteten i første frigjøring bli sett i de kryogene SEM-krysseksjonene i fig.4A-D.
GJENVÆRENDE LØSNINGSMIDDELNIVÅER
Nivået av gjenværende løsningsmidler i en gitt formulering kan påvirke Tg for formuleringen. Gjenværende løsningsmiddelnivåer ble bestemt for mikropartikkelformuleringer av type-2 og -5 i tabell 1. En enkel fremgangsmåte ble benyttet til kvantifisering av heptan, etanol og metylenklorid. Utstyret bestod av en HP 5890-serie-2-gasskromatograf med en Rtx-1301-kolonne på 30 m x 0,53 mm. Omtrent 130 mg mikropartikler ble løst i 10 ml N,N-dimetylformamid. Propylacetat ble benyttet som den interne standarden. Prøvepreparatet ble justert slik at konsentrasjoner av metylenklorid så lave som 0,03 % kunne bli kvantifisert.
Fig. 5 er et plott av % gjenværende etanol og metylenklorid for formuleringer av type-2 og -5 i tabell 1 (3 eller 5 % eksendin-4, 2 % sukrose). Fig. 5 viser at Tg minsker ettersom mengden av gjenværende løsningsmiddel øker.
FREMSTILLING AV MIKROPARTIKLER SOM HAR 3 % EKSENDIN-4 OG 2 % SUKROSE
I lys av variasjonen i porøsitet som er introdusert ved tilstedeværelsen av ammoniumsulfat i mikropartikkelformuleringene og identifiseringen av porøsitet som et karakteristikum som vesentlig påvirker første frigjøring ble ammoniumsulfat ikke benyttet i ytterligere oppdagelse.
PÅVIRKNING AV INDRE EMULSJONSDRÅPESTØRRELSE
Den følgende undersøkelsen ble utført for å bestemme påvirkningen fra prosessparametere på dannelsen av den indre emulsjon i tillegg til stabilitet for den resulterende emulsjonen og som fører til 24 timers in vitro-frigjøring av mikrokuler fremstilt ved å benytte de ulike prosessparameterne. Indre emulsjoner av vannfasen og løsningsmiddelfasen ble dannet ved enten sonikering som beskrevet ovenfor for 100 g skalaen eller homogenisering ved å benytte en MT5000-homogenisator med en 36/4-generator (Kinematica AG, Sveits) ved enten en lav hastighet (10800 rpm) eller høy hastighet (21300 rpm). Etter indre emulsjonsdannelse ved hjelp av de ulike teknikkene ble emulsjonene holdt i reaktoren med forsiktig røring med en omrører i 5, 15 eller 60 min. før et volum ble fjernet. Etter de gitte holdetidene ble den indre emulsjonen ytterligere prosessert som beskrevet ovenfor til mikropartikler og deretter ble 24 timers in vitrofrigjøringen bestemt for hver ladning som beskrevet nedenfor.
Karakterisering av indre emulsjonsdråpestørrelse kan bli bestemt ved å benytte Horiba-partikkelstørrelsesanalysatoren
Et volum av den indre emulsjonen ble tatt fra reaktoren ved å benytte glasspipette. Ved å benytte en overføringspipette ble ca.30 dråper av den indre emulsjonen tilsatt til ca.10 ml med 6 % Medisorb<®>50:505A PLG-polymerløsning i et 20 cc skrukork-scintillasjonsrør etterfulgt av omblanding. Medisorb<®>50:504A-PLG-polymerløsningen på 6 % virket også som referansenullprøveløsning.
Omtrent 9 ml av denne fortynnede emulsjonsprøven ble deretter overført til en ren 10 ml Horiba-prøveholder. En beskyttelse ble plassert på prøveholderen for å hindre rask avdamping av polymerløsningsmidlet. Den klargjorte prøven lå innenfor det akseptable prosent-transmisjonsavlesningsområdet på 0,65 % til 0,90 % ifølge den blå stolpen (lampe). En relativ refraktiv indekssetting på 0,94-0,00i ble valgt i programoppsettet. Prøven ble deretter målt ved hjelp av en Horibapartikkelstørrelsesanalysator slik som modell LA 910 for dråpestørrelse. Dataene som korrelerer prosessparameterne og den oppnådde indre emulsjonsstørrelsen i løpet av holdetidene på 5, 15 og 60 min. i tillegg til de resulterende 24-timers in vitro-frigjøringsresultatene (i parenteser) er vist i fig.9.
MIKROKULEKARAKTERISERING
Ekstendin-4-mikrokuler ble rutinemessig karakterisert med hensyn på legemiddelinnhold, partikkelstørrelse, gjenværende løsningsmidler, initiell in vitrofrigjøring og PK-karakteristika hos rotter. Legemiddel ble ekstrahert for å oppnå en preliminær undersøkelse av eksendin-4-renhet etter innkapsling i utvalgte ladninger.
INITIELL IN VITRO-FRIGJØRING
Den første frigjøringen av eksendin-4 ble bestemt ved å måle konsentrasjonen av eksendin-4 etter 1 time i frigjøringsbuffer (10 mM HEPES, 100 mM NaCl, pH 7,4).150 5 mg mikrokuler ble plassert i 5,0 ml 10 mM HEPES, 100 mM NaCl, pH 7,4 buffer ved romtemperatur, vortekset i omtrent 30 sek. for å suspendere løsningen og deretter plassert i et luftkammer ved 37<o>C i 1 time. Etter 1 time ble prøvene fjernet fra kammeret og snudd opp-ned flere ganger for å blande dem, etterfulgt av sentrifugering over 3500 rpm i 10 min. Supernatanten ble fjernet og analysert straks ved hjelp av HPLC ved å benytte de følgende betingelsene: kolonne: TSK-GEL<®>, 7,8 mm x 30 cm, 5 m (TSOH BIOSEP PART nr. 08540), kolonneovnstemperatur: omkringliggende, autoprøvetakertemperatur: 6<o>C, strømningshastighet: 0,8 ml/min., påvisning: 280 nm, injeksjonsvolum: 10 l, mobilfase: 35 % acetonitril/65 % vann med 0,1 % TFA/liter (volum/volum), kjøretid: omtrent 20 min. Eksendin-4-legemiddelstoff, 0,2 mg/ml fremstilt i 30 mM acetalbuffer, pH 4,5 ble benyttet som en standard.
DYREUNDERSØKELSER
Alle farmakokinetiske (PK) undersøkelser som er beskrevet her ble utført på voksne Sprague-Dawley hannrotter som veide omtrent 500 50 g.
For PK-karakterisering av mikropartikkelformuleringene mottok hvert dyr en subkutan injeksjon av mikropartikler suspendert i fortynningsmiddel (3 % karboksymetylcellulose, 0,9 % NaCl, 0,1 % Tween 20) i skulderregionen. Generelt var dosen omtrent 1,0 mg eksendin-4 pr. rotte i et injeksjonsvolum på 0,75 ml. Blodprøver ble samlet via lateral halevene ved 0,5, 2, 4, 6, 10, 24 timer og 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24 og 28 dager etter dose. Blodprøver ble straks plassert i MICROTAINER<®>-rør inneholdende EDTA og sentrifugert ved omtrent 14000 X g i omtrent 2 min. Plasma ble deretter overført til MICROTAINER<®>-rør uten tilsetning og lagret ved -70<o>C inntil analysetidspunktet. IRMA ble benyttet for å bestemme plasmakonsentrasjoner av eksendin.
IN VIVO-FRIGJØRING-IRMA
Fremgangsmåten for å kvantifisere eksendin-4 i plasma er en sandwichimmunanalyse, med analytten fanget av et monoklonalt fastfaseantistoff EXE4:2-8,4 og påvist ved hjelp av det radiojoderte monoklonale antistoffet GLP-1:3-3. Antall som er bundet blir kvantifisert fra en standard kalibreringskurve. Denne analysen er spesifikk for fullengde-eksendin-4 eller intakt eksendin-4 og påviser ikke eksendin-4 (3-39). Et typisk standardkurveområde er 30 pg/ml til 2000 pg/ml avhengig av alderen på påvisningsantistoffet.
IN VITRO- OG IN VIVO-FRIGJØRING
Formuleringene 2-, 2-1 og 2-2 (3 % eksendin-4 og 2 % sukrose) ble testet for initiell frigjøring in vitro som beskrevet ovenfor. In vitro-frigjøringen var henholdsvis 0,4 %, 0,4 % og 0,5 %. Alle tre ladninger hadde også en relativt lav in vivo-initiell frigjøring i området fra 1154-1555 pg/ml for Cmax0-1 dag. Fig.6 er en representativ, farmakokinetisk kurve for formuleringene som har 3 % eksendin-4 og 2 % sukrose_(2-1) og også for 3 % eksendin-4 alene (1) og 3 % eksendin-4 og 0,5 % ammoniumsulfat (4). Et forhold mellom silikonolje og metylenklorid på 1,5:1 ble benyttet og viskositeten til silikonoljen var 350 cs.
Fra fig.6 kan det bli sett at formuleringene som ikke inneholdt ammoniumsulfat oppviser en lavere initiell frigjøring. Selv om formuleringen som har eksendin-4 alene viste en passende initiell frigjøring ble renheten av legemidlet etter innkapsling minsket sammenlignet med formuleringen som har eksendin-4 i kombinasjon med sukrose. Tilsetningen av sukker i formuleringene minsker degradering av midlet.
In vivo-frigjøringsprofilen for de tre formuleringene 2, 2-1 og 2-2 som er sammenlignet ovenfor er vist i fig.7. Alle tre ladninger oppviste en relativt lav initiell frigjøring etterfulgt av en bølgedal (lave serumnivåer mellom omtrent dag 4 til dag 17), etterfulgt av en vedvarende frigjøring i omtrent dag 21 til dag 28. Den lave initielle frigjøringen og formen på frigjøringsprofilen var overensstemmende for de tre formuleringene.
FORMULERING VED Å BENYTTE ET FORHOLD PÅ 1:1 AV SILIKONOLJE I FORHOLD TIL METYLENKLORID
Formuleringene 2-3, 2-4 og 2-5 fra tabell 1 (3 % eksendin-4, 2 % sukrose) ble fremstilt ved å benytte et forhold på 1:1 med silikonolje i forhold til metylenklorid. Den initielle frigjøringen var høyere for disse formuleringene eller for formuleringene 2, 2-1 og 2-2 i tabell 1 (3 % eksendin-4, 2 % sukrose med et forhold på 1,5:1 med silikon i forhold til metylenklorid). Spesifikt tilveiebrakte formuleringene med forholdet 1,5:1 en gjennomsnittelig initiell frigjøring på omtrent 0,4 %, mens formuleringene med forhold på 1:1 tilveiebrakte en gjennomsnittelig initiell frigjøring på omtrent 1,0 %. De samme trendene ble observert in vivo med Cmax0-1 dag hos rotter og var 2288 520 pg/ml for et forhold på 1:1, mens Cmax0-1 dag hos rotter var 1300 221 pg/ml for forholdet på 1,5:1.
ØKT LEGEMIDDELMENGDE
Økning av eksendin-4-mengden til 4 % mens sukrose opprettholdes ved 2 % førte til en initiell frigjøring in vitro og in vivo i det samme området som for mengden på 3 %.
Tre formuleringer av type 5 fra tabell 1 ble fremstilt (5 % legemiddelmengde, 2 % sukrose, 1,5:1 forhold mellom silikonolje og metylenklorid). De tre ladningene 5-1, 5-2 og 5-3 oppviste alle en lav initiell in vitro-frigjøring som strakte seg fra 0,2-0,5 %. Tilsvarende var in vivo-Cmaxfor formuleringene i overensstemmelse lave fra 467 pg/ml til 1267 pg/ml. Fig.8 viser en graf av de farmakokinetiske dataene for de tre ladningene som ble testet.
Sammenlignet med oppførselen til eksendin-4-formuleringen med 3 % som har 2 % sukrose oppviste formuleringene ved 5 % høyere serumnivåer av legemiddel over omtrent dag 1 og dag 2. Det gjenværende av profilen for formuleringene med 5 % var tilsvarende som for formuleringene med 3 % som hadde en bølgedal etterfulgt av frigjøring av legemiddel primært over dag 21 til dag 28.
Claims (7)
1. Preparat for vedvarende frigjøring av et biologisk aktivt polypeptid, k a r a k t e r i s e r t v e d at ved at det omfatter en biokompatibel polymer som har det biologisk aktive polypeptid dispergert deri for å være tilstede ved 5% (vekt/vekt) av vekten av preparatet, og sukrose dispergert deri for å være til stede ved 2% (vekt/vekt) av vekten av preparatet, hvor det biologisk aktive polypeptidet er eksendin-4;
hvor det totale porevolumet i preparatet er 0,1 ml/g eller mindre som bestemt ved bruk av kvikksølvintrusjonsporosimetri; og
hvor preparatet ikke omfatter buffer og utsaltingssalter.
2. Preparat med vedvarende frigivelse ifølge krav 1, hvor den biokompatible polymeren er valgt fra gruppen bestående av poly(laktider), poly(glykolider), poly-(laktid-ko-glykolider), poly(melkesyre/melkesyrer), poly(glykolsyre/glykolsyrer), polykarbonater, polyesteramider, polyanhydrider, poly(aminosyrer), polyortoestere, poly(dioksanoner), biologisk nedbrytbare polyuretaner, blandinger derav og kopolymerer derav.
3. Preparat med vedvarende frigivelse ifølge krav 1, hvor den biokompatible polymeren er valgt fra poly(laktider), poly(glykolider), poly(laktid-ko-glykolider), poly(melkesyre/melkesyrer), poly(glykolsyre/glykolsyrer) og blandinger og kopolymerer derav.
4. Preparat med vedvarende frigivelse ifølge krav 1, hvor den biokompatible polymeren omfatter poly(laktid-ko-glykolid).
5. Preparat med vedvarende frigivelse ifølge krav 4, hvor den biokompatible polymeren er renset 50:50 poly(laktid-ko-glykolid).
6. Preparat med vedvarende frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, som er i form av mikropartikler.
7. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for anvendelse ved behandling av type 2 diabetes.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56324504P | 2004-04-15 | 2004-04-15 | |
US11/104,877 US7456254B2 (en) | 2004-04-15 | 2005-04-13 | Polymer-based sustained release device |
PCT/US2005/012989 WO2005102293A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-04-15 | Poly (lactide-co-glycolide)-based sustained release microcapsules comprising a polypeptide and a sugar |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20065213L NO20065213L (no) | 2006-11-14 |
NO343610B1 true NO343610B1 (no) | 2019-04-15 |
Family
ID=34969591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20065213A NO343610B1 (no) | 2004-04-15 | 2006-11-14 | Preparat for vedvarende frigjøring av et biologisk aktivt polypeptid |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US7456254B2 (no) |
EP (6) | EP2821063B1 (no) |
JP (2) | JP4899021B2 (no) |
CN (2) | CN101065116B (no) |
AU (1) | AU2005235100A1 (no) |
BR (1) | BRPI0509946B8 (no) |
CA (2) | CA2798552A1 (no) |
CY (2) | CY1120644T1 (no) |
DK (2) | DK2821063T3 (no) |
EA (1) | EA011584B1 (no) |
ES (2) | ES2910797T3 (no) |
HK (1) | HK1205689A1 (no) |
HU (1) | HUE058179T2 (no) |
IL (2) | IL178335A (no) |
LT (2) | LT2821063T (no) |
MX (1) | MXPA06011990A (no) |
NO (1) | NO343610B1 (no) |
NZ (1) | NZ551290A (no) |
PL (2) | PL2821063T3 (no) |
PT (2) | PT2821063T (no) |
SI (2) | SI3466412T1 (no) |
WO (1) | WO2005102293A1 (no) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
EP2409707B8 (en) * | 2004-04-15 | 2015-05-06 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymer-based sustained release device |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
WO2006116565A2 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Biodegradable peptide sustained release compositions containing porogens |
US8053000B2 (en) | 2005-06-07 | 2011-11-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Compositions for drug delivery |
US8236759B2 (en) * | 2005-06-30 | 2012-08-07 | Ipsen Pharma Sas | GLP-1 pharmaceutical compositions |
PL2347762T3 (pl) | 2005-08-19 | 2019-09-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała |
WO2007081321A1 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-19 | Alkermes, Inc. | Ac2993 lar dosing regimen |
WO2007139941A2 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for treatment of congestive heart failure |
CN101453982B (zh) | 2006-05-30 | 2011-05-04 | 精达制药公司 | 两件式内部通道渗透递送系统流动调节器 |
WO2008021133A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
WO2008061355A1 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-29 | Matregen Corp. | Glp-1 depot systems, and methods of manufacture and uses thereof |
KR100816065B1 (ko) | 2006-11-27 | 2008-03-24 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐 |
CA2680365A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
KR100805208B1 (ko) * | 2007-03-27 | 2008-02-21 | 주식회사 펩트론 | 엑센딘 함유 서방성 제제 조성물, 엑센딘 함유 서방성미립구 및 이의 제조 방법 |
WO2008130158A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd | A biodegradable microsphere composition suitable for the controlled release of glucose controlling peptide and formulation thereof |
EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
WO2009143285A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendins to lower cholestrol and triglycerides |
AU2009289529B2 (en) | 2008-09-04 | 2015-05-28 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
US20100151033A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Novartis Ag | Octreotide depot formulation with constantly high exposure levels |
WO2010138671A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement |
CN104323981B (zh) | 2009-09-28 | 2019-03-12 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
EP2496249B1 (en) | 2009-11-03 | 2016-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Glp-1 receptor agonist for use in treating obstructive sleep apnea |
CN103002891B (zh) * | 2010-05-10 | 2016-10-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 比例计量型组合药物递送 |
AU2015268647B2 (en) * | 2010-08-04 | 2017-08-24 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroids for the Treatment of Joint Pain |
UA111162C2 (uk) | 2010-08-04 | 2016-04-11 | Флекшен Терап'Ютікс, Інк. | Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю |
CN102440966A (zh) * | 2010-10-06 | 2012-05-09 | 段明华 | 艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究 |
US9161953B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-10-20 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | GLP-1 receptor agonists for islet cell transplantation |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
JP2014520159A (ja) * | 2011-06-24 | 2014-08-21 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Glp−1受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法 |
EP3281631A1 (en) * | 2011-08-04 | 2018-02-14 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroids for the treatment of joint pain |
CN102552169B (zh) * | 2012-02-17 | 2015-07-29 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种醋酸阿肽地尔缓释微球制剂及其制备方法 |
IN2014DN09297A (no) * | 2012-05-16 | 2015-07-10 | Glaxo Group Ltd | |
EP2931300A1 (en) * | 2012-08-14 | 2015-10-21 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides |
EP2934562A1 (en) | 2012-08-14 | 2015-10-28 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
AR094180A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-15 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
CN104840415B (zh) | 2014-02-19 | 2019-03-15 | 香港浸会大学 | 含有降血糖活性成分的长效控释脂质体凝胶组合物及其制备方法 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
EP3132790A4 (en) * | 2014-04-16 | 2017-11-22 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Exenatide-containing composition and preparation method therefor |
CN103990114B (zh) * | 2014-05-06 | 2016-05-18 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种艾塞那肽缓释微球组合物 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
WO2016169454A1 (zh) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 一种神经生长因子组合物及注射粉剂 |
RS62368B1 (sr) | 2015-05-22 | 2021-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Lečenje postbarijatrijske hipoglikemije eksendinom(9-39) |
WO2016196851A2 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
WO2017112824A2 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
WO2017152014A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives |
MX2018014016A (es) | 2016-05-16 | 2019-08-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Polipéptidos selectivos del receptor de glucagón y métodos para utilizarlos. |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
WO2018057977A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Delpor, Inc. | Stable compositions for incretin mimetic compounds |
AU2017361539B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-06-29 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Buffered formulations of exendin (9-39) |
WO2018104263A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
KR20190126335A (ko) | 2017-03-08 | 2019-11-11 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 약물 전달 장치로부터 메스꺼움 유발 화합물을 투여하기 위한 장치 및 방법 |
CN110831969B (zh) | 2017-06-20 | 2024-06-21 | 安进公司 | 使用抑胃肽受体(gipr)结合蛋白与glp-1激动剂的组合治疗或改善代谢障碍的方法 |
CN110101846B (zh) * | 2018-02-01 | 2022-09-23 | 齐鲁制药有限公司 | 一种低突释率的索玛鲁肽微球及其制备方法 |
US20210162013A1 (en) * | 2018-08-03 | 2021-06-03 | Brown University | Compositions and methods for improving the bioavailability of glp1 and analogues thereof |
EP4138826A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-03-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0052510A2 (en) * | 1980-11-18 | 1982-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
EP0302582A1 (en) * | 1987-08-03 | 1989-02-08 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5271945A (en) * | 1988-07-05 | 1993-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsule for water soluble drug |
US6190702B1 (en) * | 1996-03-28 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-released material prepared by dispersing a lyophilized polypeptide in an oil phase |
US6217893B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-04-17 | Pharma Biotech | Sustained-release compositions and method for preparing same |
WO2002083096A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modification of the sustained release profile |
US20030118660A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-06-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL280825A (no) | 1962-07-11 | |||
BE744162A (fr) | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
DE2010115A1 (de) | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
JPS523342B2 (no) | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
JPS57119318A (en) * | 1981-01-16 | 1982-07-24 | Minolta Camera Co Ltd | Filter having special effect |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US5639639A (en) | 1983-11-02 | 1997-06-17 | Genzyme Corporation | Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof |
US4840896A (en) | 1983-11-02 | 1989-06-20 | Integrated Genetics, Inc. | Heteropolymeric protein |
US4923805A (en) | 1983-11-02 | 1990-05-08 | Integrated Genetics, Inc. | Fsh |
GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
JP2827287B2 (ja) | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
CA2030551C (en) | 1989-05-01 | 1998-08-25 | Wayne Gombotz | Process for producing small particles of biologically active molecules |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5225205A (en) | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
JPH05502465A (ja) | 1989-08-28 | 1993-04-28 | ファーマスーティカル デリバリー システムズ | 治療薬剤の制御放出のために有用な生体内で分解し得るポリマー |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5126147A (en) | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
JPH06507416A (ja) | 1991-05-07 | 1994-08-25 | ダイナジェン・インコーポレーテッド | 禁煙のための調節された持続的放出伝達システム |
US5656297A (en) | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US6514533B1 (en) | 1992-06-11 | 2003-02-04 | Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. | Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent |
US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
DE69426292T2 (de) | 1993-02-23 | 2001-05-17 | Genentech, Inc. | Stabilisierung von mit organischen lösungsmittel behandelten polypeptiden mit einem hilfsstoff |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
TW360548B (en) | 1993-04-08 | 1999-06-11 | Powderject Res Ltd | Products for therapeutic use |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5385887A (en) * | 1993-09-10 | 1995-01-31 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for delivery of osteogenic proteins |
JPH07196479A (ja) | 1994-01-04 | 1995-08-01 | Unitika Ltd | マイクロカプセルの製造法 |
US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US6369116B1 (en) | 1995-06-02 | 2002-04-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for treating glaucoma |
SE505146C2 (sv) | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Biogram Ab | Partiklar för fördröjd frisättning |
DE69624087T2 (de) * | 1996-01-31 | 2003-06-05 | Sumitomo Bakelite Co. Ltd., Tokio/Tokyo | Verfahren zur Herstellung von in Epoxyharz eingekapselter Halbleitervorrichtung |
EP1231218B1 (en) | 1996-03-01 | 2008-05-14 | Novo Nordisk A/S | An appetite-suppressing peptide, its compositions and use |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
ES2207759T3 (es) * | 1996-12-06 | 2004-06-01 | Amgen Inc. | Terapia de combinacion que utiliza una proteina de union del factor de necrosis tumoral (tnf) en el tratamiento de enfermedades inducidas por el tnf. |
US6113947A (en) | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
JPH11315177A (ja) * | 1998-05-06 | 1999-11-16 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | ポリプロピレン樹脂組成物及びそれを用いたフイルム又はシート |
CA2335460A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Polymers for delivery of nucleic acids |
US6194006B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
US20030087820A1 (en) | 1999-01-14 | 2003-05-08 | Young Andrew A. | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
CA2367131C (en) | 1999-04-05 | 2007-07-03 | Solomon S. Steiner | Methods for fine powder formation |
US6506724B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
SE9903236D0 (sv) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Astra Ab | Method to obtain microparticles |
US6284283B1 (en) | 1999-10-21 | 2001-09-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof |
US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US6396116B1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-05-28 | Agilent Technologies, Inc. | Integrated circuit packaging for optical sensor devices |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
US6479065B2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
US20030003074A1 (en) | 2001-06-14 | 2003-01-02 | Macromed, Inc. | Formulations of lymphokines and method of use thereof for local or both local and systemic control of proliferative cell disorders |
EP1471891A4 (en) | 2002-02-08 | 2007-04-11 | Alkermes Inc | POLYMER-BASED COMPOSITIONS FOR PROLONGED RELEASE |
WO2004034975A2 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Sustained release profile modification |
AU2003286472A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
US6887613B2 (en) | 2002-12-04 | 2005-05-03 | General Motors Corporation | Corrosion resistant PEM fuel cell |
US20040247672A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
EP2409707B8 (en) * | 2004-04-15 | 2015-05-06 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymer-based sustained release device |
US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
-
2005
- 2005-04-13 US US11/104,877 patent/US7456254B2/en active Active
- 2005-04-15 NZ NZ551290A patent/NZ551290A/en unknown
- 2005-04-15 ES ES18183805T patent/ES2910797T3/es active Active
- 2005-04-15 EP EP14186917.2A patent/EP2821063B1/en active Active
- 2005-04-15 JP JP2007508601A patent/JP4899021B2/ja active Active
- 2005-04-15 PT PT14186917T patent/PT2821063T/pt unknown
- 2005-04-15 EP EP08001936A patent/EP1958623A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-15 HU HUE18183805A patent/HUE058179T2/hu unknown
- 2005-04-15 ES ES14186917.2T patent/ES2689674T3/es active Active
- 2005-04-15 CN CN200580019229.9A patent/CN101065116B/zh active Active
- 2005-04-15 PT PT181838053T patent/PT3466412T/pt unknown
- 2005-04-15 LT LTEP14186917.2T patent/LT2821063T/lt unknown
- 2005-04-15 EP EP10179399A patent/EP2366385A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-15 CN CN201410541296.8A patent/CN104382880A/zh active Pending
- 2005-04-15 EA EA200601905A patent/EA011584B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-04-15 SI SI200532304T patent/SI3466412T1/sl unknown
- 2005-04-15 CA CA2798552A patent/CA2798552A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 WO PCT/US2005/012989 patent/WO2005102293A1/en active Application Filing
- 2005-04-15 AU AU2005235100A patent/AU2005235100A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 LT LTEP18183805.3T patent/LT3466412T/lt unknown
- 2005-04-15 PL PL14186917T patent/PL2821063T3/pl unknown
- 2005-04-15 DK DK14186917.2T patent/DK2821063T3/en active
- 2005-04-15 EP EP09011473A patent/EP2133073A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-15 EP EP05737702A patent/EP1734935A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-15 DK DK18183805.3T patent/DK3466412T3/da active
- 2005-04-15 EP EP18183805.3A patent/EP3466412B1/en active Active
- 2005-04-15 MX MXPA06011990A patent/MXPA06011990A/es active IP Right Grant
- 2005-04-15 BR BRPI0509946A patent/BRPI0509946B8/pt active IP Right Grant
- 2005-04-15 SI SI200532220T patent/SI2821063T1/sl unknown
- 2005-04-15 PL PL18183805T patent/PL3466412T3/pl unknown
- 2005-04-15 US US11/578,712 patent/US8293871B2/en active Active
- 2005-04-15 CA CA2560874A patent/CA2560874C/en active Active
-
2006
- 2006-09-27 IL IL178335A patent/IL178335A/en active IP Right Grant
- 2006-11-14 NO NO20065213A patent/NO343610B1/no unknown
-
2007
- 2007-07-16 US US11/826,535 patent/US7612176B2/en active Active
- 2007-07-16 US US11/826,534 patent/US20080125348A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-17 US US12/585,574 patent/US8461105B2/en active Active
-
2010
- 2010-02-25 US US12/713,036 patent/US8431685B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-25 JP JP2011234133A patent/JP2012051930A/ja active Pending
-
2013
- 2013-05-10 US US13/891,336 patent/US20140031281A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-23 IL IL230632A patent/IL230632B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-02 HK HK15106313.0A patent/HK1205689A1/xx unknown
-
2016
- 2016-04-12 US US15/096,929 patent/US20170056505A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-29 US US15/991,646 patent/US20190125878A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-30 CY CY181100905T patent/CY1120644T1/el unknown
-
2020
- 2020-01-22 US US16/749,584 patent/US20200390891A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-11 CY CY20221100270T patent/CY1125312T1/el unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0052510A2 (en) * | 1980-11-18 | 1982-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
EP0302582A1 (en) * | 1987-08-03 | 1989-02-08 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5271945A (en) * | 1988-07-05 | 1993-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsule for water soluble drug |
US6190702B1 (en) * | 1996-03-28 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-released material prepared by dispersing a lyophilized polypeptide in an oil phase |
US6217893B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-04-17 | Pharma Biotech | Sustained-release compositions and method for preparing same |
WO2002083096A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modification of the sustained release profile |
US20030118660A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-06-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200390891A1 (en) | Polymer-based sustained release device | |
AU2004319756C1 (en) | Polymer-based sustained release device | |
US20060110423A1 (en) | Polymer-based sustained release device | |
DK2409707T3 (en) | Device polymer-based sustained release | |
AU2006235955A1 (en) | Poly (lactide-co-glycolide)-based sustained release microcapsules comprising a polypeptide and a sugar |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: BRYN AARFLOT AS, POSTBOKS 449 SENTRUM |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: AMYLIN PHARMACEUTICALS INC, IE |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ALKERMES PHARMA IRELAND LIMITED, US |