NO338713B1 - Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer - Google Patents
Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO338713B1 NO338713B1 NO20071792A NO20071792A NO338713B1 NO 338713 B1 NO338713 B1 NO 338713B1 NO 20071792 A NO20071792 A NO 20071792A NO 20071792 A NO20071792 A NO 20071792A NO 338713 B1 NO338713 B1 NO 338713B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pain
- colitis
- syndrome
- benzylamino
- use according
- Prior art date
Links
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims description 36
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims description 36
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 title claims description 29
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 title claims description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title description 24
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title description 21
- YAIQLSGJDFUANQ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)propanamide Chemical class NC(=O)C(C)NCC1=CC=CC=C1 YAIQLSGJDFUANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 75
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 71
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 68
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 42
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 36
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 24
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 15
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 14
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- BHJIBOFHEFDSAU-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- OWFAPVCXXCYECS-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@H](C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl OWFAPVCXXCYECS-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 8
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical group OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 6
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 6
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 6
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 6
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000010880 proctocolectomy Methods 0.000 claims description 6
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010037628 pylorospasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024981 pyrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- OWFAPVCXXCYECS-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl OWFAPVCXXCYECS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037767 Gallbladder pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017143 Secondary Headache disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- WGXNRJBCPJAUOL-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F WGXNRJBCPJAUOL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 3
- WGXNRJBCPJAUOL-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-N-methylpropanamide Chemical compound FC1=C(COC2=CC=C(CN[C@@H](C(=O)NC)C)C=C2)C=CC=C1 WGXNRJBCPJAUOL-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 26
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 12
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 6
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 6
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 neuroprotective Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 4
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000005872 Diffuse Esophageal Spasm Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVAPYYZKYPFBMV-BTQNPOSSSA-N (2r)-2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CN[C@H](C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl TVAPYYZKYPFBMV-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- ZASWIMBXLVJJOD-UTONKHPSSA-N (2r)-2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CN[C@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZASWIMBXLVJJOD-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFADNUHMEURSIM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical class C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 JFADNUHMEURSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFLULIGUCYNMW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1 HSFLULIGUCYNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 241000237971 Conus magus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- 206010020741 Hyperpyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010073713 Musculoskeletal injury Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102100025342 Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Human genes 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 1
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000720 neurosecretory effect Effects 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N ω-conotoxin Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CSSC1)C(N)=O)=O)=O)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1 KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N 0.000 description 1
- 108091058550 ω-conotoxin Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller en farmasøytisk holdbar syre derav, for fremstilling av et medikament som er selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator til nytte i forebygging, hindring og helbredelse av et bredt område av lidelser hvori nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle, inklusive smerte, migrene, inflammatoriske, urogenitale og magetarmsykdommerkarakterisert vedat det nevnte medikament er hovedsakelig fritt for en hvilken som helst monoaminoksidase (MAO) inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive til å hindre, lindre og/eller helbrede nevnte lidelser.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører en forbindelse valgt fra de ovennevnte (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider uten de respektive ovennevnte (S)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider, for bruk som et medikament for selektiv behandling av de ovennevnte affeksjoner hvori den terapeutiske aktivitet av nevnte forbindelser er hovedsakelig fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Kjemisk bakgrunn
Substituerte benzylaminopropionamidderivater med virkning på sentralnervesystemet og nyttige som antiepileptiske, anti-Parkinson, nevroprotektive, antidepressive, antispastiske midler og sovemidler (hypnotica) er beskrevet i International Patent Applications Publ. nr. WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, og WO 97/05111 ( se også Pevarello P. et al. "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). Videre beskriver International Patent Applications Publ. No. WO 99/26614, W099/35123 og W099/35125 substituert a-aminoamidderivater med virkning på sentralnervesystemet og som er nyttig som analgetika.
WO 03/020273 beskriver farmasøytiske blandinger omfattende et selektert a-aminoamidderivater og gabapentin, pregabalin eller tiagabin.
WO 04/062655 beskriver anvendelsen av visse a-aminoamidderivater for fremstilling av medikamenter for behandling av hodepinetilstander.
WO 05/018627 beskriver a-aminoamidderivater som antiinflammatoriske midler.
WO 04/066987 beskriver en fremgangsmåte for behandling av magetarmkanallidelser ved bruk av natrumkanalmodulatorer.
WO 04/066990 beskriver en metode for behandling av nedre urinveisforstyrrelser ved bruk av natriumkanalmodulatorer.
PCT/EP/2005/000514 beskriver a-aminoamidderivater nyttige ved behandling av nedre urinveisforstyrrelser.
Biologisk bakgrunn
Det er vel kjent at natriumkanaler spiller en viktig rolle i det nevronale nettverk ved en hurtig overføring av elektriske impulser gjennom cellene og cellenettverkene, slik at høyere prosesser i området fra bevegelsesevne til kognisjon (erkjennelsesevne). Disse kanaler er store transmembranproteiner, som er i stand til å veksle mellom forskjellige tilstander for å muliggjøre selektiv termeabilitet for natriumioner. For denne prosess trenges et aksjonspotensiale for å depolarisere membranen, og følgelig er disse kanaler spenningsportbestyrt. I de senere år er det blitt utviklet en mye bedre forståelse av natriumkanalene og legemidler som interagerer med disse.
Det er blitt klart at et antall legemidler med en ukjent virkningsmekanisme faktisk virker ved å modulere natriumkanalkonduktans, inklusive lokale anestetika, klasse I antiarrytmika og antikonvulsive midler. Nevronale natriumkanalblokkeringsmidler har funnet anvendelse med deres bruk i behandling av epilepsi (fenytoin og karbamazepin), bipolar lidelse (karbamazepin, lamotrigin), til å hindre nevrodegenerering og i å redusere nevropatisk smerte. Forskjellige antiepileptiske legemidler som stabiliserer nevronal eksiterbarhet er effektive for nevronal smerte (gabapentin, pregabalin).
I tillegg er en økning i natriumkanal uttrykking eller aktivitet blir iakttatt i flere modeller av inflammatorisk smerte, som antyder en rolle av natriumkanaler i inflammatorisk smerte. Kalsiumkanaler er membranoverspennende, multi-subenhetsproteiner som tillater inngang av kalsiumioner i cellene fra det ekstracellulære fluid. Vanlig er kalsiumkanaler spenningsavhengig og er referert til som spenningssensitive kalsiumkanaler "voltage sensitive calcium channels" - (VSCC). VSCC finnes i hele nervesystemet i pattedyr hvor de regulerer slike varierte aktiviteter som cellulær eksiterbarhet, signalsubstansfrigivelse, intracellulær metabolisme, nevrosekretorisk aktivitet og genuttrykking. Alle "eksiterbare" celler i dyr, som for eksempel nevroner i sentralnervesystemet (CNS), perifere nerveceller, og muskelceller, inklusive cellene i skjelettmuskler, hjertemuskler og venøse og arterielle glatte muskler, har spenningsavhengige kalsiumkanaler. Kalsiumkanaler har en sentral rolle i å regulere intracellulære kalsiumionenivåer som er viktige for cellenes levedyktighet og funksjon. Intracellulære kalsiumionekonsentrasjoner er implisert i et antall vitale prosesser i dyr, som for eksempel nevrosignalsubstansfrigivelse, aktivering av andre messenger - og signaltransduksjonsystemer, muskelkontraksjon, pacemakeraktivitet, og sekresjon av hormoner. Det antas at kalsiumkanaler er relevante i visse sykdomstilstander. Et antall forbindelser er nyttige i behandling av forskjellige kardiovaskulære sykdommer i pattedyr, inklusive mennesket, tenkes å utøve sine gunstige virkninger ved modulering av funksjoner av spenningsavhengige kalsiumkanaler til stede i hjerte- og/eller vaskulær glatt muskel. Forbindelser med aktivitet mot kalsiumkanaler har også vært anvendt for behandling av smerte. Spesielt tenkes en type kalsiumkanaler (Cav2.2), ansvarlige for reguleringen av nevrosignalsubstanser, og spille en signifikant rolle i nociceptivtransmisjon, som vist i flere farmakologisk studier. Denne hypotese er blitt klinisk validert ved Ziconotid, et peptid avledet fra giften av den marine snegl, Conus Magus. En begrensning i den terapeutiske anvendelse av dette peptid er at det må tilføres intratekalt i mennesker (Bowersox S. S. og Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658).
Samlet indikerer disse funn at forbindelser med natrium- og/eller kalsium kanalblokkering har et høyt terapeutisk potensial i å hindre, lindre og helbrede et bredt område av patologier, inklusive smerte, migrene, kardiovaskulære, urogenitale, metaboliske og magetarmsykdommer, hvor de ovenstående mekanismer er blitt beskrevet som å spille en patologisk rolle.
Mange artikler og patenter beskriver natriumkanal- og/eller kalsiumkanalmodulatorer eller antagonister for behandling og/eller modulering av et stort antall lidelse. Flere lokalanestetika, antiarrytmika, antiametika, antihypertensive midler, stegningsstabilisatorer, midler for behandling av unipolar depresjon, kardiovaskulære sykdommer, urininkontinens, diaré, inflammasjon, slag, epilepsi, nevrodegenerative tilstander, nervecelledød, antikonvulsive midler, nevropatisk smerte, migrene, akutt hyperalgesi og inflammasjon, nyresykdom, allergi, astma, bronkospasme, dysmenorre, esofagusspasme, glaukom, urinveislidelse, gastrointestinalemotilitetsforstyrrelser, prematurfødsel, fedme kan modulere disse kanaler.
En seleksjon av referanser er angitt i det følgende:
C. Alzheimer beskriver i Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, natrium- og kalsiumkanaler som mål for nevroprotektive substanser.
Vanegas og Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) drøfter effekter av antagonister av kalsiumkanaler på spinalmekanismer i smerte, hyperalgesi og allodyni.
US patent 5.051.403 vedrører en metode for å redusere nevronal skade assosiert med den iskemisk tilstand, som for eksempel slag, ved tilførsel av bindende/inhibitorisk omegakonotoksinpeptid hvori peptidet erkarakterisert vedden spesifikke inhibisjon av spenningsstyrte kalsiumkanalstrømmer selektivt i nevronale vev.
US patent 5.587.454 vedrører blandinger og metoder for å frembringe analgesi spesielt i behandlingen av smerte og nevropatisk smerte.
US patent 5.863.952 vedrører kalsiumkanalantagonister for behandling av iskemisk slag.
US patent 6.011.035 vedrører kalsiumkanalblokkerende midler, nyttige i behandling av tilstander som for eksempel slag og smerter.
US patent 6.117.841 vedrører kalsiumkanalblokkerende midler og deres anvendelse av salg, cerebral iskemi, smerte, hodeskader eller epilepsi.
US patent 6.362.174 vedrører N-type kalsiumkanalblokkerende midler i behandlingen av slag, cerebral iskemi, smerte, epilepsi, og hodeskader.
US patent 6.380.198 vedrører broken av det kalsiumkanalblokkerende flunarizin for den topiske behandling av glaukom.
US patent 6.420.383 og US patent 6.472.530 vedrører nye kalsiumkanalblokkerende midler, nyttig for behandling og forebygging av antall lidelser som for eksempel hypersensitivitet, allergi, astma, bronkospasme, dysmenorre, esofagusspasme, glaukom, for tidlig fødsel, urinveislidelser, magetarmmotilitetsforstyrrelser og kardiovaskulære forstyrrelser.
US patent 6.458.781 vedrører forbindelser som virker til å blokkere kalsiumkanaler og deres bruk for behandling av slag, cerebral iskemi, smerte, hodeskader eller epilepsi.
US patent 6.521.647 vedrører anvendelse av kalsiumkanalblokkerende midler i behandlingen av renal sykdom i dyr, spesielt kronisk nyresvikt.
WO 97/10210 vedrører trisykliske heterosykliske derivater, og deres anvendelse i terapi, spesielt som kalsiumkanalantagonister, for eksempel for behandling av iskemi, spesielt iskemisk slag.
WO 03/018561 vedrører quinolinforbindelse som for eksempel N-type kalsiumkanalantagonister og metoder for å bruke slike forbindelser for behandling eller forebygging av smerte eller nocicepsjon.
WO 03/057219 vedrører natriumkanalblokkerende midler, nyttige som midler for behandling eller modulering av en sentralnervesystemlidelelse som for eksempel nevropatisk smerte, inflammatorisk smerte, inflammasjonsrelatert smerte eller epilepsi.
Monoaminoksidase (MAO) er et enzym tilstede i den ytre mitokondriale membran av nevronale og ikke-nevronale celler. To isoformer av MAO eksisterer: MAO-A og MAO-B. MAO enzymer er ansvarlige for den oksidative deaminering av endogene og xenobiotiske aminer, og har en forskjellig substratpreferanse, inhibitorisk spesifisitet og vevsfordeling. For MAO-A serotonin, er noradrenalin og adrenalin foretrukne substrater, og klorgylin er en selektiv MAO-A inhibitor; mens MAO-B foretrekker fenyletylamin som et substrat, og inhiberer selektivt av selegilin. Dopamin, tyramin og tryptamin oksideres av både MAO-A og MAO-B, spesielt deamineres med 80% av MAO-B i humane hjernedopamin.
MAO inhibisjon tillater endogene og eksogene substrater å akkumulere og kan derfor, når de nesten er fullstendig inhibert (>90%), entre dynamikken av regulære monoamin transmittersubstanser. MAO regulerer konsentrasjonene i hjernen av de mest viktige nevrotransmitte substanser som for eksempel noradrenalin, serotonin og dopamin som er relatert til følelse, angst og bevegelse. MAO aktivitet tenkes således å være nær knyttet til forskjellige psykiatriske og nevrologiske lidelser som for eksempel depresjon, angst og Parkinson's sykdom (PD) og aldring generelt.
MAO-A inhibitorer anvendes hovedsakelig innenfor psykiatrien for behandling av en vesentlig, refratorisk og atypisk depresjon som en konsekvens av deres evne til å øke de reduserte serotonin- og noradrenalinhjernenivåer. Mer nylig har MAO-A inhibitorer vært anvendt for å behandle pasienter med angstlidelser, som for eksempel sosial fobi, paniske lidelser, post-traumatiske spenningslidelser og tvangstanke- og tvangshandlinglidelser.
MAO-B inhibitorer anvendes hovedsakelig innenfor nevrologien for behandling av PD.
Det er også mer nylig tegn på og interesse i rollen av MAO-B i andre patologiske tilstander som for eksempel Alzheimers sykdom (AD). Så langt er ikke noen tegn rapportert om MAO-B involvering i metabolismen av ko-transmittersubstanser, som for eksempel colecystokinin, substans P, somatostatin og nevrotensin, som er involvert i moduleringen av smertefølelse. Av denne grunn er det ikke noe vitenskapelig logisk grunn for bruken av MAO-B inhibitorer i smertesyndromer.
Skadelige legemiddelreaksjon under klinisk praksis med MAO-inhibitorer er blitt rapportert. Den første generasjonen av ikke-selektive og irreversible MAO inhibitorer, som for eksempel tranylcypromid og fenelzin, har alvorlige bivirkninger, inklusive hepatotoksisitet, ortostatisk hypotensjon og mest viktig hypertensiv krise som forekommer etter inntak av matvare inneholdende tyramin (Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br JPsych Suppl 1989:38-45).
Når disse ikke-selektive og irreversible MAO inhibitorer anvendes må en streng tyraminredusert diett overholdes. Pressorsensitiviteten overfor tyramin er normalisert 4 uker etter opphør av tranylcypromidterapien og mer enn 11 uker etter opprør av fenelzinterapiene.
Selegilin, en selektiv og irreversibel MAO-B inhibitor, spesielt når den anvendes i kombinasjon med levodopa i pasienter med PD, kan bevirke anoreksi/kvalme, tørr munn, dyskinesi og ortostatisk hypotensjon, i det den siste er den mest problematisk (Volz H.P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
I monoterapi forekom anoreksi/kvalme, muskelskjelettskader, og hjertearrytmier oftere i pasienter som mottok selegilin sammenlignet med de som mottok placebo. Bortsett fra disse skadelige virkninger ble økte grader av forhøyete serum AST og ALT-nivåer bemerket.
Den mest ofte rapporterte skadelige effekt av moclobemid, en selektiv og reversibel MAO-A inhibitor, er søvnforstyrrelse, økt angst, rastløshet og hodepine.
Kombinasjonen av selektive serotonin gjenopptaksinhibitorer (SSRI) og moklobemid har god effektivitet i tilfeller av refraktær depresjon, men har skapt kontrovers med hensyn til om toksiske bivirkninger, som for eksempel serotonergisk syndrom, resulterer fra denne kombinasjon (Baumann P.- Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31
(1996), pp 444-469) som avmerket. På grunn av hjertearrytmier og økte leverenzymnivåer bør elektrokardiogram- og laboratorieverdier kontrolleres regelmessig.
Mange typer av fysiologiske endringer som forekommer med aldring påvirker farmakodynamikken og farmakogenetikken av MAO inhibitorer. Farmakokinetiske variabler i de eldre personer er jo markert forskjellig fra de tilsvarende i yngre pasienter. Disse variabler inklusive absorpsjon, fordeling, metabolisme og utskylling må tas i betraktning for å unngå å eliminere visse skadelige effekter og legemiddel/ legemiddelinteraksjoner. Eldre pasienter er generelt mer mottakelige for bivirkninger, inklusive skadelige legemiddelreaksjoner. Hypertensiv krise kan forekomme oftere i eldre personer, på grunn av at det kardiovaskulære system i de eldre er svekket av alderen.
Bruken av sympatomimetriske legemidler i kombinasjon med MAO inhibitorer kan også forhøye blodtrykket. I tillegg, sammenlignet med placebo, ble fenelzin assosiert med en signifikant høyere forekomst av døsighet, skjelving, dyskenesi, diaré, vannavlatingsvanskligheter, ortostatiske virkninger, og skadelige dermatologiske effekter. Det er interessant å bemerke at i de eldre er hodepine rapportert med høyere frekvens under behandling med moclobemid (Volz H.P. og Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
MAO inhibitorer forskrives enkelte ganger for depresjon. På grunn av den mulige fare for selvmord er skadelige legemiddelreaksjoner og giftighet som skyldes overdose viktige faktorer og tas hensyn til når et antidepressivt middel velges. I tillegg, når MAO inhibitorer anvendes i høye doser, synes skadelige kardiovaskulære effekter å øke i betraktelig grad; på grunn av at med de fleste tilgjengelige legemidler tapes MAO selektivitet med slike høye doser, tyramin kan indusere potensielt farlige hypertensive reaksjoner. Akutt overdose med MAO inhibitorer bevirker opphisselse, hallusinasjoner, hyperpyreksi, hyperrefleksi og konvulsjoner. Abnormt blodtrykk er også et giftig tegn, slik at mageskylling og opprettholdelse av kardiopulmonalfunksjon kan være nødvendig. Overdose av tradisjonelle ikke-selektive og irreversible MAO inhibitorer er ganske farlig og enkelte ganger fatal (Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
I behandlingen av lidelser hvor natrium- og kalsiumkanalmekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle og spesielt i smertesyndromer (enten av nevropatisk eller inflammatorisk type) er inhibisjon av MAO enzymer ikke til noen fordel. De mest klinisk aktive anti-nociceptive legemidler er uten MAO inhibering.
I motsetning kan MAO inhibitoriske bivirkninger medføre i det minste to typer av negative begrensninger. (1) Diett: Å spise mat med høyt tyramininnhold kan bevirke alvorlig, endog livstruende økning av systemisk blodtrykk (den såkalte "osteffekt"). (2) Farmakologisk: Smerte behandles ofte med en kombinasjon av legemidler som for eksempel opioidderivater og trisyklisk antidepressivt middel. Med MAO inhibitorer er slikt assosiasjon farlig ettersom den kan bevirke det serotoninerge syndrom (opphisselse, skjelving, hallusinasjon, hypertermi og arrytmier).
Å eliminere eller signifikant redusere MAO inhibitorer fra aktivitet til legemidler aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer nyttige i å forhindre, lindre eller helbrede et bredt område av patologi er hvor nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle (som for eksempel smerte, migrene, kardiovaskulær, inflammatorisk, urogenital, metabolisk og magetarmsykdom) er således en uventet og vesentlig terapeutisk forbedring versus forbindelser av lignende effektivitet med de ovennevnte bivirkninger. Den nevnte forbedring er spesielt ønskelig for medikamenter aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer nyttig spesielt for behandling av smertesyndromer.
Ved å ta hensyn til disse funn vedrørende MAO inhibitorer og spesielt i mangel for noe bevis for en MAO-B rolle i patologiske lidelser som smerte, migrene, kardiovaskulære, inflammatoriske, urogenitale, metaboliske og magetarmkanalsykdommer, bør forbindelser indikert i disse ovennevnte tilstander ikke ha MAO-B inhibitorisk aktivitet, som hvis den var tilstede kunne øke uønskede skadelige tilstander.
Medikamenter som er "selektivt aktive som natrium- og/eller kalsiummodulatorer" eller er nyttige for den "selektive behandling" av patologisk lidelser, forstyrrelser eller sykdommer hvori natrium- og/eller kalsiumkanalmekanismen eller mekanismene spiller en patologisk rolle bør foretrekkes. Med dette uttrykk menes medikamenter som når de tilføres til en pasient som trenger disse i mengder som er effektive i behandlingen av ovennevnte lidelser hvori ovennevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle, fremviser ikke noen MAO inhibitorisk aktivitet eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk aktivitet, slik at det resulterer i unngåelse av bivirkninger som skyldes akkumulasjon av endogene og eksogene monoamintransmitter substanser.
Et primært formål for denne oppfinnelse er bruken av selekterte halogen benzyloksybensylaminopropanamider for produksjon av medikamenter aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer for behandling av patologier hvor den eller de ovennevnte mekanismer spiller en patologisk rolle, i de nevnte medikamenter er hovedsakelig fri fra enhver MAO-B inhibitorisk aktivitet eller har signifikant redusert MAO inhibitorisk aktivitet og har derfor et redusert potensial for uønskede bivirkninger. Nevnte bruk tilveiebringer en forbedret selektiv ressurs for forebygging, lindring og/eller helbredelse av de ovennevnte patologiske lidelser.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Formålet for den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid eller (R)-2- [4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino] -N-metylpropanamid uten (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptable salte derav, for fremstilling av et medikament selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator nyttig i forebygging, lindring og/eller helbredelse av lidelser hvor nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle som definert i patentkravene,karakterisert vedat det nevnte medikament er hovedsakelig fritt for enhver MAO inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive i å forebygge, lindre og/eller helbrede nevnte lidelser.
De nevnte sykdommer inkluderer smerte, migrene, inflammatoriske, urogenitale og magetarmsykdommer. I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen innbefatter lidelsene som kan forebygges, lindres eller kureres med de ovennevnte forbindelser og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis smertesyndromer (enten av nevropatisk og/eller inflammatorisk type) og/eller migrene og/eller urogenitale og/eller magetarmsykdommer.
Disse forbindelser har natrium- og/eller kalsiumkanalmodulerende aktivitet med en uventet selektivitetsprofil sammenlignet med andre derivater av den samme kjemiske klasse som er aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer og spesielt når de sammenlignes med de tilsvarende S-isomerer. Det er faktisk ved hjelp av prediktive farmakologiske tester blitt vist at forholdet mellom dosene av forbindelser ifølge oppfinnelsen aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer og dosene av de samme produkter aktive som MAO-B enzyminhibitorer minsker på en uventet og signifikant måte.
I denne beskrivelse og patentkravene angir uttrykket "natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator eller modulatorer" forbindelser som er i stand til å blokkere natrium- og/eller kalsiumstrømmene på en spenningsavhengig måte.
Forbindelsen er (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid er nevnt som en enkel isomer eller racematblanding i EP 1045830 Bl (og WO 99/35125) uten noen spesifikk informasjon om dets fremstilling og karakterisasjon.
Forbindelsen (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid er beskrevet i form av det respektive salt med metanesulfonsyre i EP 0400495 Bl (og WO 90/14334).
Det er også et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en terapeutisk effektiv mengde av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-klorbenzyloxy)- benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-klorbenzyloxy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk ved en metode for selektivt å hindre, lindre og/eller helbrede patologiske affeksjoner hvor natrium-og/eller kalsiumkanalmekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle som definert i patentkravene, en hvori den terapeutiske aktivitet av nevnte forbindelse er hovedsakelig er fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
Ifølge et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen inkluderer de patologiske affeksjoner hvor natrium- eller kalsiumkanalmekansimen er mekanismene spiller en patologisk rolle, smerte, migrene, inflammatoriske, urogenitale, og magetarmsykdommer som definert i patentkravene; foretrukket omfattende nevnte patologiske lidelser/affeksjoner, smertesyndromer av nevnte nevropatisk eller inflammatorisk type.
Forbindelsene som anvendes i oppfinnelsen og saltene derav kan oppnås ved hjelp av en prosess omfattende reaksjon av forbindelser med generell formel I
hvori R representerer en 2-fluor eller 2-klorsubstituent med en forbindelse med formel n
hvori R<1>representerer hydrogen, når R i forbindelsen med formel II representerer en
2-fluorsubstituent, eller en metylgruppe, når R i forbindelsen med formel II representerer en 2-klorsubstituent.
Forbindelse I, og II er forbindelser som kan fås i handelen.
Reaksjonen av en forbindelse med formel I med forbindelsen med formel II nødt til å gi et tilsvarende (R)-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamid, er en reduktiv amineringsreaksjon, som kan gjennomføres ifølge velkjente metoder. Fortrinnsvis kan den gjennomføres under nitrogenatmosfære, i et passende organisk løsningsmiddel, som for eksempel en alkohol, for eksempel en lavere alkanol, spesielt metanol, eller i acetonitril, eller i tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra rundt 0°C til omtrent 80°C, i nærvær av et reduksjonsmiddel, idet det mest fordelaktige er natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid. Leilighetsvis kan Titanium IV isopropylat og molekylsikter tilsettes til reaksjonsblandingen for å lette reaksjonen.
FARMAKOLOGI
Forbindelsen for anvendelse i oppfinnelsen er spenningsavhengige blokkeringsmidler for kalsium- og/eller natriumkanalene som er påvist ved hjelp av fluorescens kalsiuminnstrømningsanalyse og elektrofysiologiske studier.
Den natriumkanalmodulerende aktivitet av de selektive (R)-2-[(halobenzyloksy)-benzylamino]-propanamider ble målt ved hjelp av elektrofysiologiske analyser ved bruk av metoden med de to elektrodespenningsklemmer (TEVC) i isolert Xenopus oocytter som uttrykker Na kanal Nav 1.3.
Den N-type kalsiumkanalmodulerende aktivitet av (R)-2-[(halobenzyloksy)-benzylamino]-propanamidene ble målt ved hjelp av en fluoresensbasert kalsiuminnsøvningsanalyse.
Den MAO-B blokkerende aktivitet av de ovennevnte forbindelser ble målt ved bruk av en in vitro enzym aktivitetsanalyse.
Den in vivo aktivitet av de ovennevnte forbindelser som analgetika ble bedømt ved hjelp av en mus- formalintest.
Selektiviteten av forbindelsene anvendt i denne oppfinnelse er blitt evaluert ved sammenligning med andre 2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidderivater som er kjent å være aktive som analgetika, ifølge EP 1045830 Bl, spesielt i sammenligning med de respektive (S)-isomerer og med både (R) og (S) isomeren av 2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid.
Disse sammenligningstester viser at mens (R)-isomerene anvendt i denne oppfinnelse har hovedsakelig den samme grad av analgetisk aktivitet som
sammenligningsforbindelsene, er deres aktivitet som MAO-B blokkerende midler minst 40-90 ganger lavere enn tilsvarende for sammenligningsforbindelsene.
I tillegg er forholdet mellom dosene av R-isomerene ifølge denne oppfinnelsen, aktive som Na<+>og/eller Ca""" modulatorer og dosene av de samme produktene aktive som MAO-B enzyminhibitorer mye lavere enn for sammenligningsforbindelsene, slik at det tilveiebringes en ytterligere bekreftelse på deres selektive profil.
Slike substanser fremviser også "brukeravhengighet" når natriumkanalene blokkeres, det vil si maksimum blokkering av natriumkanalene oppnås bare etter gjentatt simulasjon av natriumkanalen. Følgelig binder substansene foretrukket til natriumkanaler som aktiveres flere ganger. Som et resultat er substansen i stand til preferert aktivitet i de regioner av kroppen de som er patologisk overstimulert, som illustrert ved hjelp av lappe-klemmeforsøk som viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen blokkerer den elektrisk stimulerte natriumkanal på en "brukeravhengig" måte.
Som en konsekvens av disse mekanismer er forbindelsene anvendt i oppfinnelsen aktive in vivo når de tilføres oralt i området fra 0,1 til 100 mg/kg i formalin- dyremodellen av vedvarende smerte.
I lys av de ovenforbeskrevne virkningsmekanismer er forbindelsen benyttet i den foreliggende oppfinnelse spesielt nyttige i den selektive behandling eller forebygging av nevropatisk smerte. Nevropatiske smertesyndromer inkluderer: diabetisk nevropati; sciatica; ikke-spesifikk nedre ryggsmerte; multippel sklerose smerte; fibromyalgi; HTV-relatert nevropati; nevralgi, som for eksempel post-herpetisk nevralgi og trigeminalnevralgi; og smerte som resulterer fra fysiske traumer, amputasjon, cancer, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander; ryggmargen, nerverot, perifer nerve-og sentrale smertebanekompresjoner.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige for den selektive behandling av kronisk smerte. Kronisk smerte inkluderer kronisk smerte bevirket av inflammasjon, osteoartritt, reumatoid artritt eller som følgetilstand til sykdom, akutt skade eller traume som inkluderer øvre ryggsmerte eller nedre ryggsmerte (som resulterer fra systematisk, regional eller primær ryggradssykdom) som for eksempel radiokulopati), bensmerte (som skyldes osteoartritt, osteoporose, benmetastase eller ukjente årsaker), bekkensmerte, ryggmargsskade, assosiert smerte, kardial brystkassesmerte, ikke-kardial brystkassesmerte, sentral postslagsmerte, myofascial smerte, cancersmerte, AIDS smerte, sigdcellesmerte, geriatrisk smerte eller smerte bevirket av hodepine, temporomandibulært leddsyndrom, struma, urinsyregikt, fibrose eller thorakalis utløpssyndromer, smerte relatert til kirurgi og følgetilstander av kirurgi.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttig i den selektive behandling av akutt smerte bevirket av akutt skade, sykdom, sportsmedisinske skader, karpalt tunnelsyndrom, forbrenninger, muskelskjellettforskyvninger og forstrekninger, muskelseneforstrekninger, cervicobrachialsmertesyndromer, magesår, duodenalsår, dysmenorre, endometriose eller kirurgi f. eks. åpen hjerte- eller bypass kirurgi, postoperativ smerte, nyrestenssmerte, galleblæresmerte, gallestenssmerte, obstetrikk smerte eller tannsmerte.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige i den selektive behandling av migrene og andre hodepiner, transformert migrene eller evolutiv hodepine, "cluster" hodepine, spenningshodepine så vel som sekundære hodepinelidelser, som for eksempel de som avledes fra infeksjoner, metaboliske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer og andre akutte hodepiner, paroxysmal hemikrani, som resulterer fra en forverring av de ovennevnte primære og sekundære hodepiner.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen inhiberer inflammatoriske prosesser som påvirker alle kroppsystemer. De er derfor nyttige i den selektive behandling av inflammatoriske prosesser for muskel- skjellettsystemet som for eksempel ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt, reumatisk sykdom; lidelser som påvirker hud og relaterte vev: eksem, psoriasis, dermatitt og solbrenthet; forstyrrelser i åndedrettssystemet: astma, allergisk rinitt og åndenødssyndromet RDS, lungelidelser hvori inflammasjon er involvert som for eksempel bronkitt; kronisk obstruktiv pulmonal sykdom; kols; lidelser i immun- og endocrinologisystemene: periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechet's syndrom, polymyositt, gingivitt.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige i den selektive behandling av magetarm (GI) kanallidelser som for eksempel inflammatoriske rektumlidelser inklusive ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, eller positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, og irritabel tarmsyndrom som inkluderer pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt; men også for behandling av atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese; og andre funksjonelle tarmsykdommer, som for eksempel ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, og visceral inflammasjon.
Forbindelsen anvendt i oppfinnelsen er også nyttige i den selektive behandling av lidelser I genital-urinveissystemet som for eksempel overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige for den selektive behandling av alle andre tilstander som medieres ved inhiberingen av spenningsstyrte natriumkanaler og/eller spenningsstyrte kalsiumkanaler, som definert i patentkravene.
Det innsees at forbindelsene benyttet i oppfinnelsen fordelaktig kan anvendes i forbindelse med et eller flere andre terapeutiske midler. Eksempler på egnede midler for adjunktiv terapi inkluderer en 5HTib/idagonist, som for eksempel et triptan (f. eks. sumatriptan eller naratriptan); en adenosin Al agonist; en EP ligand; en NMDA modulator, som for eksempel en glysinantagonist; en substans P antagonist (f. eks. en NK1 antagonist); en kannabinoid; acetaminofen eller fenacetin; en 5-lipoksygenaseinhibitor; en leukotrien reseptorantagonist; en DMARD (f. eks. metotrexat); gabapentin; et trisyklisk antidepressivt middel (f. eks. amitryptilin); et nevronstabiliserende antiepileptisk legemiddel; en matriksmetalloproteinaseinhibitor; en nitrogenmonoksidsyntase (NOS) inhibitor, som for eksempel en iNOS eller en nNOS inhibitor; en inhibitor av utløsning, eller virkning, av tumornekrosefaktoralfa; en antistoffterapi, for eksempel monoklonal antistoffterapi; et antiviralt middel som for eksempel en nukleosidinhibitor (f. eks. lamivudin) eller en immunsystemmodulator (f. eks. interferon); et analgetisk middel, for eksempel en syklooksygenase-2 inhibitor; et lokalt anaestesimiddel; et stimulerende middel, inklusive kaffein; en H2-antagonist (f. eks. ranitidin); en protopumpinhibitor (f. eks. omeprazol); et antacid (f. eks. aluminium-eller magnesiumhydroksid; et antiflatulensmiddel (f. eks. simeticon); et decongestatint middel (f. eks. fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oksymetazolin, epinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylheksedrin, eller levo-desoksyefedrin); antitussive midler (f. eks. kodein, hydrokodon, carmifen, karbetapentan, eller dekstrometorfan); et diuretikum; eller et sedaterende eller ikke-sedaterende antihistamin. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse inkluderer anvendelsen av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, eller et farmasøytisk holdbart salt derav i kombinasjon med et eller flere terapeutiske midler.
Forbindelsene benyttet i oppfinnelsen er nyttige i human- og veterinærmedisin, det skal forstås at som anvendt her inkluderer betegnelsen "behandling" eller "å behandle" overalt hvor ikke annet er spesifikt definert inkluderer forebygging, lindring og helbredelse av en patologisk affeksjon, og spesielt inkluderer de både behandling av etablert symptomer og profylaktisk behandling.
Uttrykket "terapeutisk effektiv" når dette refererer til en "mengde" en "dose" eller "dosering" av (R)-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidene benyttet i oppfinnelsen er følgelig ment som en "mengde" en "dose" eller "dosering" av hvilken som helst av de nevnte forbindelser tilstrekkelig for bruk både i behandlingen av de etablerte symptomer og den profylaktiske behandling av de ovennevnte patologiske affeksjoner.
I samsvar med bruken av denne oppfinnelse kan de ovennevnte selektivt aktive R-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidderivater og deres farmasøytiske holdbare salter tilføres som den "aktive bestanddel" av en farmasøytisk holdbar blanding som kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer, for eksempel ved å blande den aktive bestanddel med farmasøytisk holdbare, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer.
Blandingen omfattende de ovenfor definerte 2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidderivater kan tilføres i en rekke forskjellige former, for eksempel oralt, i form av tabletter, pastiller, kapsler, sukker- eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger, emulsjoner eller suspensjoner; rektalt eller intravaginalt, i form av stikkpiller; parenteralt, for eksempel ved intramuskulær, subkutan eller intravenøs injeksjon eller infusjon, lokalt og transdermalt i form av plaster og gel og krem.
Egnede farmasøytisk holdbare, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer nyttig i fremstilling av slik blanding inkluderer for eksempel vann, gelatin, gummiarabikum, laktose, stivelse, cellulose, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, syklodekstriner og polyalkylenglykoler. Blandingen omfattende (R)-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidene nevnt ovenfor kan steriliseres og kan inneholde ytterligere velkjente komponenter, som for eksempel konserveringsmidler, stabilisatorer, fukte- eller emulgeringsmidler, for eksempel parafinolje, mannitemonooleat, salter for å regulere osmotisk trykk og.
For eksempel kan de faste orale former inneholde sammen med den aktive bestanddel, fortynningsmidler som for eksempel laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; eller smøremidler som for eksempel silika, talkum, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler som for eksempel stivelser, gummiarabikum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrolidon; desintergrasjonsmidler som for eksempel en stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelseglykolat; bruseblandinger; fargestoffer; søtningsmidler, fuktemidler som for eksempel lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-giftige og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av sammenblanding, granulering, tablettering, sukkerbelegnings- eller filmbelegningsprosesser.
De orale formuleringer omfatter vedvarende frigivelsesformuleringer som kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved å påføre et enterisk belegg på
tabletter og granuler.
Den flytende dispersjon for oral tilførsel kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner.
Sirupene kan som bærer inneholde for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Suspensjoner og emulsjoner kan som en bærer inneholde for eksempel en naturlig gummiharpiks, agar, natriumalginat, pectin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller oppløsningene for intramuskulære injeksjoner kan sammen med den aktive forbindelse innehold en farmasøytisk holdbar bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, for eksempel propylenglykol, og om ønsket en passende mengde lidocain hydroklorid. Oppløsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjon kan som bærer for eksempel inneholde sterilt vann eller, foretrukket, kan de være i form av sterile, vandige, isotoniske saltoppløsninger.
Stikkpillene kan sammen med den aktive bestanddel inneholde en farmasøytisk holdbar bærer, for eksempel kakaosmør, polyetylenglykol, polyoksyetylen sorbitanfettsyreester overflateaktivt middel eller lecitin.
Passende behandling gis 1, 2 eller 3 ganger daglig, avhengig av utskyllingstrakten. Følgelig kan den ønskede dose frembys i en enkel dose eller som delte doser tilført med passende intervaller, for eksempel fra to til fire eller flere deldoser pr. dag.
De farmasøytiske blandinger omfattende de selektivt aktive (R)-2-[(halobenzyloksy)-benzylamino]-propanamider nevnt i det foregående, vil pr. dose enhet, for eksempel kapsel, tablett, pulverinjeksjon, teskjefull og stikkpille inneholde fra 1 til 2500 mg av den aktive bestanddel, foretrukket fra 5 til 1000 mg, mest foretrukket fra 10 til 200 mg av den aktive bestanddelen.
Optimale terapeutisk effektive doser for tilførsel kan lett bestemmes av de fagkyndige og vil i prinsippet variere med styrken av preparatet med tilførselsmåten og med utviklingen av tilstanden eller med typen av lidelse som behandles. I tillegg vil faktorer assosiert med det spesielle individ som behandles, inklusive individets alder, vekt, diett og tidspunkt for tilførselen, resultere i behovet for å regulere dosen til et riktig terapeutisk effektivt nivå. Generelt er terapeutisk effektive daglige doser av forbindelser anvendt i oppfinnelsen i en pasient som trenger den selektive behandling av de ovennevnte affeksjoner hvori natrium- og/eller kalsiumkanalmekanismen eller mekanismene spiller en patologisk rolle i området fra 0,05 til 100 mg/kg, foretrukket fra 0,1 til 50 mg/kg, mest foretrukket fra 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
( R)- 2- r4-( 2- lfuorbenzyloksy) benzylaminolpropanamid
Til 50 ml av tørr metanol med gjennombobbling i (R) alaninamid hydroklorid (1,37 g, 11 mmol), ble det tilsatt 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (2,3 g 10 mmol), trietylamin (1,12 g, 11 mmol) og lg 3-Å molekylær sikt og blandingen ble omrørt i 41 ved 40°C. Temperaturen ble så senket til 10°C og natriumborhydrid (0,19 g, 5 mmol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 61 ved romtemperatur og den ble så filtrert og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble opptatt i vann og toluen ved 60°C, og den organiske fase ble vasket to ganger ved varmt vann og tørket ved den samme temperatur med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og gradvis avkjølt til 10°C. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med en liten mengde avkjølt toluen og tørket under vakuum til å gi 2,69 g (89,0% utbytte) av hvite krystaller.
Eksempel 2
( R)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenzyloksy) benzylaminolpropanamid metansulfonat
Til en oppløsning av (R)-2-[4-(2-lfuorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid (2,5 g, 8,3 mmol) i 40 ml etylacetat, ble den støkiometriske mengde av metansulfonsyre (0,80 g) fortynnet i 10 ml etylacetat tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter 1 t ble de hvite krystaller frafiltrert, vasket med 5 ml etylacetat og tørket i en vakuumovn til å gi 3,26 g (98,8% utbytte) av tittelforbindelse: smp 240-241 °C
'H-NMR (DMSO-de) 6: 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3CH), 2,30 (s, 3H, CH3SO3"), 3,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H, CH3CH), 4,01 (m, 2H, ArGfø-NH), 5,15 (s, 2H, AtCH20), 7,08 (m, 2H, H3, H5), 7,1-7,6 (m, 6H, H3', H4', H5', H6', H2, H6), 7,63, 7,89 (2s, 2H, CONH2), 9,0 (br s, 2H, NH2+); MS m/z 302 (M +), 258, 230, 215, 109.
Anal. (C17H19FN2O2 CH3SO3H) C, H, F, N, S.
Analogt ble det fremstilt: (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamidmetansulfonat
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.40 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3CH), 2,30 (s, 3H, CH3SO3"), 2, 65 (d, J = 4,5 Hz, 3H, CONHC//3), 3,70 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH3C//), 4,01 (s, 2H, AiCH2-NH), 5,17 (s, 2H, AtCH20), 7,08 (m, 2H, H3, H5), 7,3-7,7 (m, 6H, H3', H4', H5', H6', H2, H6), 7,63, 7,89 (2s, 2H, CONH2), 9,0 (br s, 2H, NH2^); MS m/z 332 (M +), 274, 246, 231, 125.
Anal. (C18H21CIN2O2 CH3SO3H) C, H, Cl, N, S.
(R)-2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamidmetansulfonat
<X>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3CH), 2,29 (s, 3H, CH3SO3"), 3,70 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH3CH), 4,01 (s, 2H, ArC#2-NH), 5,15 (s, 2H, ArC#20), 7,06 (m, 2H, H3, H5), 7,3-7,6 (m, 6H, H2', H4', H5', H6', H2, H6), 7,64-7,91 (2 s, 2H, CONH2), 8,96 (br s, 2H, NH2<+>); MS m/z 318 (M +), 274, 246, 231, 125.
Anal. (C17H19CIN2O2 CH3SO3H) C, H, Cl, N, S.
Eksempel 3
In vitro MAO- B enzymaktivitetsanalyse
Membranpreparater ( rå mitokondriell fraksjon ) :
Wistar hannrotter (Harlan, Italia - 175-200 g) ble avlivet under lett anestesi og hjernene ble hurtig fjernet og homogenisert i åtte volum iskald 0,32 M sukkrosebuffer inneholdende 0,1 M EDTA, pH 7,4. Det rå homogenat ble sentrifugert ved 2220 omdr i 10 min og supernatanten isolert. Pelleten ble homogenisert og på nytt sentrifugert og de to supernatanter ble slått sammen og sentrifugert ved 9250 omdr i 10 min ved +4°C. Pelleten ble resuspendert i frisk buffer og sentrifugert ved 11250 omdr i 10 min ved +4°C. Den resulterende pellet ble lagret ved -80°C inntil bruk.
In vitro enzymaktivitetsanalyse:
Enzymaktivitetene ble bedømt med en radioenzymatisk analyse ved bruk av det selektive substrat<14>C-fenyletylamin (PEA) for MAO-B.
Den mitokondriale pellet (500 \ ig protein) ble resuspendert i 0,1M fosfatbuffer ved pH 7,4 og 500 (xl ble tilsatt til 50 [ il av testforbindelsen eller buffer i 30 min ved 37°C (forinkubasjon) og deretter ble substratet (50 ul) tilsatt. Inkubasjonen ble gjennomført i 10 min ved 37°C (<14>C-PEA, 0,5 jjM).
Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 0,2 ml HC1 eller perklorsyre. Etter sentrifugering ble deaminerte metabolitter ekstrahert med 3 ml toluen og den radioaktive organiske fasen målt ved væskescintillasjonsspektrometri med 90% effektivitet. Radioaktivitet i eluatet indikerer produksjonen av nøytrale og sure metabolitter dannet som et resultat av MAO-B aktivitet.
Den enzymatiske aktivitet ble uttrykt som nmol substrat transformert/mg protein/min. Aktiviteten av MAO-B i prøven ble uttrykt som en prosentandel av kontrollaktiviteten i fravær av inhibitoren etter subtraksjon av passende vinprøveverdier.
Legemiddel inhibisjonskurvene ble oppnådd fra minst åtte forskjellige konsentrasjoner, hver i duplikat (IO"<10>til 10"5M) og IC90 verdiene (den legemiddelkonsentrasjon som inhiberer 90% enzymaktivitet) med konfidensintervaller bestemt ved bruk av lineær regresj onsanalyse (hj elpe-computerprogram).
For å nå en signifikant økning i nevrotransmittersubstansnivåer må MAO-B enzymaktivitet blokkeres med minst 90%. IC90 verdiene for både (R)-isomerene benyttet i denne oppfinnelse og sammenligningsforbindelser er angitt i tabell I.
Eksempel 4
Kalsiuminstrømningsanalyse
JMR32 humane nevroblastomceller har konstitutivt både L og N type kanaler. Under differensierende betingelser uttrykker IMR32 preferert på membranoverflaten N-type kalsiumkanaler. De resterende L-type kalsiumkanaler ble blokkert ble ved bruk av det selektive L-type blokkerende middel nifedipin. I disse forsøksbetingelser kan bare N type kanaler detekteres.
IMR32 celler ble differensiert ved bruk av ImM dibutyryl-cAMP og 2,5 uM bromdeoksyuridin i 8 dager (4 ganger) i 225 cm kolbe, deretter tatt ut, inokulert med 200.000 celler/brønn på 96 polylysinbelagte plater og videre inkubert i 18-241 i nærvær av den differensierende buffer før bruk.
Ca Kit Assay (Molecular Devices), basert på en fluorescerende kalsiumindikator 485-535 nm bølgelengde, ble anvendt.
Differensierte celler ble inkubert med fargestoffinnhold i 30 min ved 37°C, og deretter ble nifedipin alene (1 uM) eller i nærvær av co-conotoxin eller testforbindelser tilsatt i løpet av ytterligere 15 min.
Fluorescensen (485-535 nm) ble målt før og etter (30-40 sek) automatisert injeksjon av 100 mM KC1 depolariserende oppløsning ved anvendelse av en Victor plateleser (Perkin Eimer).
Inhibisjonskurvene ble beregnet fra 5 konsentrasjoner, hvert i triplikat, og IC50 bestemt ved bruk av en lineær regresjonsanalyse.
Aktiviteten på N-type kalsiumkanalen, uttrykt som IC50 av (R)-isomeren anvendt i denne oppfinnelsen og sammenligningsforbindelsene er gjengitt i tabell I.
Eksempel 5
Elektrofysiologisk analyse
Forsøk for bestemmelse av den toniske blokkering gjennomføres på isolerte Xenopus oocytter som uttrykker Na kanal Nav 1,3. Strømstyrker registreres ved bruk av teknikken med den to elektroders spenningsklemme.
O ocvttfremstilling:
Frosken (Xenopus Laevis) bedøves i en oppløsning med 3-aminobenzosyreetylester (1 g/l) og etter 25 minutter anbringes den på sin rygg på et "islagt underlag". Hud og andre vev kuttes, ovarielobene trekkes ut og holdes i ND960Ca<2+>(NaCl 96mM, KC1 2mM, MgCl21 mM, Hepes lOmM, pH 7,85 med NaOH)
Etter fjernelse av oocyttene ble muskel og hud separert suturert.
Ovarielober ble så redusert i klynger på 10/20 oocytter, anbrakt i rør med collagenase oppløsning (1 mg/ml) og holdt i bevegelse i omtrent 11 i en inkubator.
Ved slutten av dette trinn, når oocyttene er godt separert fra hverandre, skylles de tre ganger med ND960Ca<2+>og tre ganger med NDE (ND960Ca<2+>+ CaCl20,9 mM, MgCl20,9 mM, piruvat 2,5 mM, gentamicin 50 mg/l).
De oppnådde oocytter er ved forskjellige utviklingstrinn. Bare celler ved trinn V eller VI selekteres for etterfølgende RNA injeksjonsforsøk.
Dagen etter fremstillingen injiseres oocyttene (Drummond Nanoject) med 20 ng Nav 1,3 cRNA og opprettholdes i NDE.
Begynnende fra 481 etter mRNA injeksjon registreres hele cellestrømstyrker ved bruk av en automatisert arbeidsstasjon med to mikroelektrodespenningsklemmer.
Typiske mikroelektroder har en motstand på 0,5 til 1 Mohm og er fylt med KC1 3M.
Kontrollbadeløsninger inneholder (mM): NaCl 98, MgCl21, CaCl21,8, HEPES 5 (pH 7,6).
Forbindelser fremstilles i samme oppløsning (20 mM) og oppløses til de endelige konsentrasjoner i den eksterne baseoppløsning.
Strømstvrkeregistrering:
Strømstyrke/spenning ( J/ V) forholdet for Nav 1,3 uttrykt i oocytter ble først studert for å bestemme det membranpotensial som fremkaller den maksimale aktivering. Navl,3 viser maks aktivering ved 0 mV, som ble anvendt som testpotensial (Vtest) for toniske blokkeringsstudier.
De stabile tilstand inaktiveringsegenskaper av Navl,3 strømstyrkene ble så undersøkt for å bestemme membranpotensialene for hviletilstanden (Vrest) ved hvilken kanal tilgjengelighet er maksimal (Imax), henholdsvis membranpotensialet for den halve maksimale inaktivering ved (V Vz) produserer halvdelen av maks strømstyrketilgjengelige i (I Vi). Disse to spenningsbetingelser ble så anvendt for evalueringen av spenningsavhengigheten av den toniske blokkering. Endelig ble det anvendt en to trinns protokoll for å bestemme spenningsavhengigheten av blokkeringen av Navl,3: Oocytes ble klemmemålt ved -80 mV, strømstyrkene ble aktivert ved hjelp av 100 ms trinnpuls til 0 mV (Vtest) fra et 3000 ms forkondisjoneringspotensial ved -80 mV (hvile, Imax tilstand) henholdsvis -40 mV (depolarisert, I Vi tilstand).
Strømstyrkeamplituder i de to tilstander ble registrert i fravær og i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelser (utskyllinger ble foretatt derimellom) for å bestemme konsentrasjons- ihibiteringskurvene og IC50 verdiene for den toniske blokkering i det depolariserte (halv maks strømstyrketilgjengelighet) betingelser. Aktiviteten på Nav 1,3 natriumkanal, uttrykt som IC50 av (R)-isomerene ifølge denne oppfinnelse og av sammenligningsforbindelsene er rapportert i tabell 1.
Eksempel 6
Musformalintest
Ifølge en modifisert protokoll fra Rosland et al., (1990) ble mus injisert subkutant (s.c.) med 20 ul av 2,7% oppløsning av formalin inn i plantaroverflaten av venstre baklabb og anbrakt med en gang i klare PVC observasjonskammere (23 x 12 x 13 cm).
Testforbindelsen (20 mg/kg) ble tilført p.o. 15 min før formalininjeksjon i et volum på 10 ml/kg kroppsvekt til grupper av 10 mus pr. dose. Kontrollgruppen ble behandlet med konstituenssubstans.
Smertefølelse ble kvantifisert ved opptelling av den kumulative slikketid (sekunder) av den injiserte labb med formalin. Målinger ble tatt under den sene fase 30-40 min etter formalininjeksjon (Tjolsen et al 1992).
Den analgetiske effekt av forbindelsene ble beregnet som % inhibering av den kumulative slikketid i forhold til kontrollgruppen.
Som rapportert i tabell 2 viste begge (R)-isomerer anvendt i denne oppfinnelse lignende (ikke statistisk forskjellig) eller bedre analgetisk aktivitet enn
sammenligningsforbindelsene.
Resultat
Ifølge de betegnelser og kriterier som er anvendt i denne beskrivelse og patentkrav blir et medikament aktivt som natrium- og/eller kanalmodulator ansett som hovedsakelig fritt for enhver MAO-B inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre og/eller helbrede affeksjoner hvor den eller de nevnte mekanismer spiller en patologisk rolle når både forholdet mellom verdiene av IC50 for Nav 1,3 og IC90 MAO-B og forholdet mellom verdiene av IC50 Ca<2+>N-Type og av IC90 MAO-B er lavere enn 0,1. Tilsvarende blir et medikament aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator ansett som å fremvise en signifikant redusert MAO-B inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre, og/eller helbrede affeksjoner hvor nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle når både forholdet mellom verdiene av IC50 Nav 1,3 og IC90 MAO-B og forholdet mellom verdiene av IC50 Ca 2_|_ og IC90 MAO-B er lavere enn 0,5 men at det i de minste en av disse ikke er lavere enn 0,1.
Claims (36)
1.
Anvendelse av (R)-2-[4-(2-lfuorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament som er selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator for å forebygge, lindre og/eller helbrede en patologisk affeksjon valgt fra smerte, migrene, ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt, reumatisk sykdom, psoriasis, dermatitt, solbrenthet, astma, allergisk rinitt, åndenødssyndromet RDS, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechefs syndrom, polymyositt, gingivitt, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt, der nevnte medikament er hovedsakelig fritt for enhver MAO inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doseringer som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre og/eller helbrede nevnte patologiske affeksjoner.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjon er valgt fra et smertesyndrom, migrene, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
3.
Anvendelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjonen er et smertesyndrom.
4.
Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er et nevropatisk smertesyndrom.
5.
Anvendelse ifølge krav 4, der det nevropatiske smertesyndromet inkluderer: diabetisk nevropati, sciatica, ikke-spesifikk nedre ryggsmerte, multippel sklerose smerte, fibromyalgi, HIV-relatert nevropati, nevralgi som for eksempel post-herpetisk nevralgi og trigeminalnevralgi, og smerte som resulterer fra fysiske traumer, amputasjon, cancer, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander, ryggmarg, nerverot, perifer nerve- og sentrale smertebanekompresjoner.
6.
Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er en kronisk smerte.
7.
Anvendelse ifølge krav 6, der den kroniske smerten inkluderer: kronisk smerte bevirket av inflammasjon, osteoartritt, reumatoid artritt eller som følgetilstand til sykdom, akutt skade eller traume, øvre ryggsmerte eller nedre ryggsmerte som for eksempel resulterer fra systematisk, regional eller primær ryggradssykdom som for eksempel radiokulopati, bensmerte som for eksempel skyldes osteoartritt, osteoporose, benmetastase eller ukjente årsaker, bekkensmerte, ryggmargsskade assosiert smerte, kardial brystsmerte, ikke-kardial brystsmerte, sentral postslagsmerte, myofascial smerte, cancersmerte, AIDS-smerte, sigdcellesmerte, geriatrisk smerte eller smerte bevirket av hodepine, temporomandibulært leddsyndrom, urinsyregikt, fibrose eller thorakalis utløpssyndromer, smerte relatert til kirurgi og følgetilstander av kirurgi.
8.
Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er en akutt smerte.
9.
Anvendelse ifølge krav 8, der den akutte smerten inkluderer: akutt smerte bevirket av akutt skade, sykdom, sportsmedisinske skader, karpalt tunnelsyndrom, forbrenninger, muskelskjellettforskyvninger og forstrekninger, muskelseneforstrekninger, cervicobrachialsmertesyndromer, magesår, duodenalsår, dysmenorre, endometriose eller kirurgi (for eksempel åpen hjerte- eller bypass kirurgi), postoperativ smerte, nyrestenssmerte, galleblæresmerte, gallestenssmerte, obstetrikk smerte eller tannsmerte.
10.
Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er av inflammatorisk type.
11.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjon er migrene.
12.
Anvendelse ifølge krav 11, der migrene inkluderer: transformert migrene eller evolutiv hodepine, "cluster" hodepine, spenningshodepine så vel som sekundære hodepinelidelser, som for eksempel de som avledes fra infeksjoner, metaboliske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer og andre akutte hodepiner, paroxysmal hemikrani som resulterer fra en forverring av de ovennevnte primære og sekundære hodepiner.
13.
Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt og reumatisk sykdom.
14.
Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra psoriasis, dermatitt og solbrenthet.
15.
Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra astma, allergisk rinitt, åndenødssyndromet RDS, bronkitt og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
16.
Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechefs syndrom, polymyositt og gingivitt.
17.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjonen er valgt fra ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre og visceral inflammasjon.
18.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjonen er valgt fra overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
19.
Anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2- fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, eller et farmasøytisk akseptabel salt derav, foretrukket saltet med metansulfonsyre, ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 18.
20.
Anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid c, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, foretrukket saltet med metansulfonsyre, ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 18.
21.
Anvendelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 19, der MAO enzymet er MAO-B isoform.
22.
Anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] -N-metylpropanamid uten (S)-2- [4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino] -N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, foretrukket saltet med metansulfonsyre, for fremstilling av et medikament for forebygging, lindring og/eller helbredelse av et smertesyndrom, som ved de doseringer som er terapeutisk effektive for behandlingen av nevnte smertesyndrom er hovedsakelig fri for enhver MAO-B inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO-B inhibitorisk effekt.
23.
Anvendelse ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 22, der den inkluderer både behandling av etablerte symptomer og profylaktisk behandling.
24.
Anvendelse ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 23, der den enkle R-isomeren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav anvendes i forbindelse med ett eller flere andre terapeutiske midler.
25.
Anvendelse ifølge krav 24, der det andre terapeutiske middel er gabapentin.
26.
Farmasøytisk sammensetning omfattende (R)-2-[4-(2-fluororbenzyloksy)benzylamino]-propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid , eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis dets metansulfonat, for bruk ved selektiv behandling av et smertesyndrom eller migrene, der den terapeutiske aktiviteten til nevnte forbindelse er hovedsakelig fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
27.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 26, hvor smertesyndromet er enten av nevropatisk eller inflammatorisk type.
28.
Farmasøytisk sammensetning omfattende (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis dets metansulfonat, for bruk ved selektiv behandling av et smertesyndrom eller migrene, der den terapeutiske aktiviteten til nevnte forbindelse hovedsakelig er fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
29.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 28, der smertesyndromet enten er av nevropatisk eller inflammatorisk type.
30.
Forbindelse valgt fra (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid og (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino] -N-metylpropanamid uten (S)-2- [4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino] -N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk som et medikament som er selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator for anvendelse ved forebygging, lindring og/eller helbredelse en patologisk affeksjon valgt fra smerte, migrene, ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt, reumatisk sykdom, psoriasis, dermatitt, solbrenthet, astma, allergisk rinitt,
åndenødssyndromet RDS, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechefs syndrom, polymyositt, gingivitt, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt, der nevnte medikament er hovedsakelig fritt for enhver MAO inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doseringer som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre og/eller helbrede nevnte patologiske affeksjoner.
31.
Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge krav 30, der den patologiske affeksjon er valgt fra et smertesyndrom, migrene, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
32.
Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er et smertesyndrom.
33.
Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge krav 32, der smertesyndromet er et nevropatisk smertesyndrom.
34.
Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er migrene.
35.
Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er et smertesyndrom som definert i et hvilket som helst av kravene 4 til 10.
36.
Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er migrene som definert i krav 12.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04021525 | 2004-09-10 | ||
PCT/EP2005/008200 WO2006027052A2 (en) | 2004-09-10 | 2005-07-28 | (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20071792L NO20071792L (no) | 2007-06-11 |
NO338713B1 true NO338713B1 (no) | 2016-10-03 |
Family
ID=34926488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20071792A NO338713B1 (no) | 2004-09-10 | 2007-04-04 | Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080096965A1 (no) |
EP (1) | EP1809271B9 (no) |
JP (1) | JP5319920B2 (no) |
KR (1) | KR101277520B1 (no) |
CN (1) | CN101018546B (no) |
AR (1) | AR050638A1 (no) |
AT (1) | ATE471147T1 (no) |
AU (1) | AU2005282028B2 (no) |
BR (1) | BRPI0515154A (no) |
CA (1) | CA2577408C (no) |
CY (1) | CY1110770T1 (no) |
DE (1) | DE602005021907D1 (no) |
DK (1) | DK1809271T5 (no) |
ES (1) | ES2347581T3 (no) |
HK (1) | HK1105359A1 (no) |
HR (1) | HRP20100400T1 (no) |
IL (1) | IL181445A (no) |
ME (1) | ME01801B (no) |
MX (1) | MX2007002713A (no) |
NO (1) | NO338713B1 (no) |
NZ (1) | NZ553970A (no) |
PL (1) | PL1809271T3 (no) |
PT (1) | PT1809271E (no) |
RS (1) | RS51411B (no) |
RU (1) | RU2391973C2 (no) |
SI (1) | SI1809271T1 (no) |
TW (1) | TWI351950B (no) |
WO (1) | WO2006027052A2 (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1423168E (pt) * | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
ATE457724T1 (de) * | 2003-08-25 | 2010-03-15 | Newron Pharm Spa | Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti- inflammatorische wirkstoffe |
KR101277520B1 (ko) * | 2004-09-10 | 2013-06-21 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | (할로벤질옥시)벤질아미노-프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물 |
CA2629065C (en) * | 2005-12-22 | 2013-08-06 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
CN101472880B (zh) | 2006-06-19 | 2013-04-24 | 纽朗制药有限公司 | 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法 |
MX2009013119A (es) | 2007-06-15 | 2010-03-04 | Newron Pharm Spa | Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida sustituidos y su uso como moduladores del canal de sodio y/o potasio. |
DK2229351T3 (en) * | 2007-12-11 | 2018-01-22 | Newron Pharm Spa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2- [4- (3- OR 2-FLUORBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDS WITH HIGH PURITY |
BRPI0821026A2 (pt) * | 2007-12-19 | 2015-06-16 | Newron Pharmaceutical S P A | Derivados de alfa-minoamidas úteis no tratamento de transtornos psiquiátricos |
WO2009109334A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | (s)-(+)-2-[4-fluorbenzyloxy)benzylamino]propanamide for use in the treatment of mixed or combined pain |
WO2010138794A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Regulation of sodium channels by plunc proteins |
DK2563355T3 (en) * | 2010-04-27 | 2016-09-12 | Newron Pharm Spa | A process for the preparation of ralfinamide-methanesulphonate or R-enantiomers thereof. |
DK2723710T3 (en) | 2011-06-27 | 2016-11-21 | Newron Pharm Spa | Flour ready arylalkylaminocarboxamidderivater |
US20160102121A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Peptide Inhibitors of Sodium Channels |
SG11201909793YA (en) | 2017-06-20 | 2019-11-28 | Raqualia Pharma Inc | AMIDE DERIVATIVES AS Nav1.7 and Nav1.8 BLOCKERS |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0400495A1 (en) * | 1989-05-25 | 1990-12-05 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3451062A (en) * | 1966-03-16 | 1969-06-24 | Theodore Bradley | Disposable examination gown |
US3658967A (en) * | 1966-06-23 | 1972-04-25 | Ici Ltd | Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood |
GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
CH480308A (de) * | 1966-08-11 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen |
US4049663A (en) * | 1972-06-06 | 1977-09-20 | Allen & Hanburys Limited | Ethylene diamine derivatives |
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
US4311853A (en) * | 1979-02-06 | 1982-01-19 | The Radiochemical Centre Limited | Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine |
DE3050800C2 (no) * | 1979-03-22 | 1989-06-22 | Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be | |
US4267354A (en) * | 1979-04-25 | 1981-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates |
DK153787C (da) * | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
EP0144853B1 (en) * | 1983-11-21 | 1990-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
US4725619A (en) * | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB2216515A (en) * | 1988-03-04 | 1989-10-11 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Acylphenol derivatives |
US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
FR2639225B1 (fr) * | 1988-11-21 | 1993-05-21 | Centre Nat Rech Scient | Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines |
US5051403A (en) * | 1989-11-22 | 1991-09-24 | Neurex Corporation | Method of treating ischemia-related neuronal damage |
US5025035A (en) * | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
AU689438B2 (en) * | 1991-12-30 | 1998-04-02 | Azur Pharma International Limited | Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia |
GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
US5330515A (en) * | 1992-06-17 | 1994-07-19 | Cyberonics, Inc. | Treatment of pain by vagal afferent stimulation |
US5256669A (en) * | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
GB9306899D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation |
GB9306886D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
US5475007A (en) * | 1993-05-28 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
US5482964A (en) * | 1994-10-11 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents |
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
GB9426102D0 (en) * | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
KR0147963B1 (ko) * | 1995-01-10 | 1998-08-17 | 강박광 | 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 |
GB9500691D0 (en) * | 1995-01-13 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5849737A (en) * | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
US5741818A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
US5795864A (en) * | 1995-06-27 | 1998-08-18 | Neurex Corporation | Stable omega conopetide formulations |
GB9515412D0 (en) * | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
US5688830A (en) * | 1996-01-25 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of neuropathic pain |
US6372792B1 (en) * | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
ES2241055T3 (es) * | 1996-08-23 | 2005-10-16 | Endo Pharmaceuticals Inc | Composicion que contiene un anticonvulsionante para tratar el dolor neuropatico. |
US6290986B1 (en) * | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
US6207685B1 (en) * | 1996-12-06 | 2001-03-27 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative |
US6117841A (en) * | 1997-05-30 | 2000-09-12 | Warner-Lambert Company | Substituted peptidylamine calcium channel blockers |
AU8668598A (en) * | 1997-08-20 | 1999-03-08 | University Of Oklahoma, The | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
IT1295423B1 (it) * | 1997-10-10 | 1999-05-12 | Medivis S R L | Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma |
MXPA00004919A (es) * | 1997-11-21 | 2002-10-17 | Euro Celtique Sa | 2-aminoacetamidas sustituidas y uso de las mismas. |
GB9727521D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
US5905069A (en) * | 1998-01-26 | 1999-05-18 | The General Hospital Corporation | Methods of decreasing or preventing pain using spicamycin or derivatives thereof |
AU3459999A (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-16 | Warner-Lambert Company | Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists |
SE9801494D0 (sv) * | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Pharma Prod | Novel use |
US6011035A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
NZ508490A (en) * | 1998-07-09 | 2003-08-29 | Warner Lambert Co | Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic |
AU4329499A (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-21 | Warner-Lambert Company | Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists |
US6281211B1 (en) * | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
CA2378243C (en) * | 1999-08-04 | 2012-05-15 | Icagen, Inc. | Methods for treating or preventing pain and anxiety |
US6472530B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods |
US6113915A (en) * | 1999-10-12 | 2000-09-05 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pain |
JP2003528104A (ja) * | 2000-03-23 | 2003-09-24 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | チエピノ[3,2−b]ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法 |
US6521647B2 (en) * | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
PT1423168E (pt) * | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
DE60219687T2 (de) * | 2001-12-27 | 2007-12-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems |
JP2006515327A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ナトリウムチャネル調節因子を用いた下部尿路障害を処置するための方法 |
WO2004066987A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
AR044007A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
ATE457724T1 (de) * | 2003-08-25 | 2010-03-15 | Newron Pharm Spa | Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti- inflammatorische wirkstoffe |
EP1535908A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-01 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives |
EP1557166A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-07-27 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders |
EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
KR101277520B1 (ko) * | 2004-09-10 | 2013-06-21 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | (할로벤질옥시)벤질아미노-프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물 |
-
2005
- 2005-07-28 KR KR1020077008185A patent/KR101277520B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-28 ES ES05769799T patent/ES2347581T3/es active Active
- 2005-07-28 AU AU2005282028A patent/AU2005282028B2/en active Active
- 2005-07-28 AT AT05769799T patent/ATE471147T1/de active
- 2005-07-28 RS RSP-2010/0331A patent/RS51411B/en unknown
- 2005-07-28 JP JP2007530600A patent/JP5319920B2/ja active Active
- 2005-07-28 NZ NZ553970A patent/NZ553970A/en unknown
- 2005-07-28 PL PL05769799T patent/PL1809271T3/pl unknown
- 2005-07-28 ME MEP-2010-331A patent/ME01801B/me unknown
- 2005-07-28 US US11/574,751 patent/US20080096965A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-28 SI SI200531091T patent/SI1809271T1/sl unknown
- 2005-07-28 RU RU2007113190/15A patent/RU2391973C2/ru active
- 2005-07-28 CA CA2577408A patent/CA2577408C/en active Active
- 2005-07-28 BR BRPI0515154-6A patent/BRPI0515154A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 PT PT05769799T patent/PT1809271E/pt unknown
- 2005-07-28 MX MX2007002713A patent/MX2007002713A/es active IP Right Grant
- 2005-07-28 DE DE602005021907T patent/DE602005021907D1/de active Active
- 2005-07-28 WO PCT/EP2005/008200 patent/WO2006027052A2/en active Application Filing
- 2005-07-28 CN CN2005800303817A patent/CN101018546B/zh active Active
- 2005-07-28 EP EP05769799A patent/EP1809271B9/en active Active
- 2005-07-28 DK DK05769799.7T patent/DK1809271T5/da active
- 2005-08-15 TW TW094127695A patent/TWI351950B/zh active
- 2005-09-09 AR ARP050103774A patent/AR050638A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-20 IL IL181445A patent/IL181445A/en active IP Right Grant
- 2007-04-04 NO NO20071792A patent/NO338713B1/no unknown
- 2007-10-04 HK HK07110722.7A patent/HK1105359A1/xx unknown
-
2010
- 2010-07-20 HR HR20100400T patent/HRP20100400T1/hr unknown
- 2010-09-07 CY CY20101100816T patent/CY1110770T1/el unknown
- 2010-11-04 US US12/939,726 patent/US20110184068A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0400495A1 (en) * | 1989-05-25 | 1990-12-05 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO338713B1 (no) | Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer | |
JP2008512405A5 (no) | ||
US9603832B2 (en) | Substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators | |
RU2387636C2 (ru) | N-ацил-n`-бензилалкилендиаминопроизводные | |
NO335826B1 (no) | Cyklopentylderivater | |
NO337679B1 (no) | 3-aminopyrrolidonderivater |