NO338713B1 - Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer - Google Patents

Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO338713B1
NO338713B1 NO20071792A NO20071792A NO338713B1 NO 338713 B1 NO338713 B1 NO 338713B1 NO 20071792 A NO20071792 A NO 20071792A NO 20071792 A NO20071792 A NO 20071792A NO 338713 B1 NO338713 B1 NO 338713B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pain
colitis
syndrome
benzylamino
use according
Prior art date
Application number
NO20071792A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20071792L (no
Inventor
Patricia Salvati
Ruggero Fariello
Elena Barbanti
Florian Thaler
Carla Caccia
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of NO20071792L publication Critical patent/NO20071792L/no
Publication of NO338713B1 publication Critical patent/NO338713B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller en farmasøytisk holdbar syre derav, for fremstilling av et medikament som er selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator til nytte i forebygging, hindring og helbredelse av et bredt område av lidelser hvori nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle, inklusive smerte, migrene, inflammatoriske, urogenitale og magetarmsykdommerkarakterisert vedat det nevnte medikament er hovedsakelig fritt for en hvilken som helst monoaminoksidase (MAO) inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive til å hindre, lindre og/eller helbrede nevnte lidelser.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører en forbindelse valgt fra de ovennevnte (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider uten de respektive ovennevnte (S)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider, for bruk som et medikament for selektiv behandling av de ovennevnte affeksjoner hvori den terapeutiske aktivitet av nevnte forbindelser er hovedsakelig fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Kjemisk bakgrunn
Substituerte benzylaminopropionamidderivater med virkning på sentralnervesystemet og nyttige som antiepileptiske, anti-Parkinson, nevroprotektive, antidepressive, antispastiske midler og sovemidler (hypnotica) er beskrevet i International Patent Applications Publ. nr. WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, og WO 97/05111 ( se også Pevarello P. et al. "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). Videre beskriver International Patent Applications Publ. No. WO 99/26614, W099/35123 og W099/35125 substituert a-aminoamidderivater med virkning på sentralnervesystemet og som er nyttig som analgetika.
WO 03/020273 beskriver farmasøytiske blandinger omfattende et selektert a-aminoamidderivater og gabapentin, pregabalin eller tiagabin.
WO 04/062655 beskriver anvendelsen av visse a-aminoamidderivater for fremstilling av medikamenter for behandling av hodepinetilstander.
WO 05/018627 beskriver a-aminoamidderivater som antiinflammatoriske midler.
WO 04/066987 beskriver en fremgangsmåte for behandling av magetarmkanallidelser ved bruk av natrumkanalmodulatorer.
WO 04/066990 beskriver en metode for behandling av nedre urinveisforstyrrelser ved bruk av natriumkanalmodulatorer.
PCT/EP/2005/000514 beskriver a-aminoamidderivater nyttige ved behandling av nedre urinveisforstyrrelser.
Biologisk bakgrunn
Det er vel kjent at natriumkanaler spiller en viktig rolle i det nevronale nettverk ved en hurtig overføring av elektriske impulser gjennom cellene og cellenettverkene, slik at høyere prosesser i området fra bevegelsesevne til kognisjon (erkjennelsesevne). Disse kanaler er store transmembranproteiner, som er i stand til å veksle mellom forskjellige tilstander for å muliggjøre selektiv termeabilitet for natriumioner. For denne prosess trenges et aksjonspotensiale for å depolarisere membranen, og følgelig er disse kanaler spenningsportbestyrt. I de senere år er det blitt utviklet en mye bedre forståelse av natriumkanalene og legemidler som interagerer med disse.
Det er blitt klart at et antall legemidler med en ukjent virkningsmekanisme faktisk virker ved å modulere natriumkanalkonduktans, inklusive lokale anestetika, klasse I antiarrytmika og antikonvulsive midler. Nevronale natriumkanalblokkeringsmidler har funnet anvendelse med deres bruk i behandling av epilepsi (fenytoin og karbamazepin), bipolar lidelse (karbamazepin, lamotrigin), til å hindre nevrodegenerering og i å redusere nevropatisk smerte. Forskjellige antiepileptiske legemidler som stabiliserer nevronal eksiterbarhet er effektive for nevronal smerte (gabapentin, pregabalin).
I tillegg er en økning i natriumkanal uttrykking eller aktivitet blir iakttatt i flere modeller av inflammatorisk smerte, som antyder en rolle av natriumkanaler i inflammatorisk smerte. Kalsiumkanaler er membranoverspennende, multi-subenhetsproteiner som tillater inngang av kalsiumioner i cellene fra det ekstracellulære fluid. Vanlig er kalsiumkanaler spenningsavhengig og er referert til som spenningssensitive kalsiumkanaler "voltage sensitive calcium channels" - (VSCC). VSCC finnes i hele nervesystemet i pattedyr hvor de regulerer slike varierte aktiviteter som cellulær eksiterbarhet, signalsubstansfrigivelse, intracellulær metabolisme, nevrosekretorisk aktivitet og genuttrykking. Alle "eksiterbare" celler i dyr, som for eksempel nevroner i sentralnervesystemet (CNS), perifere nerveceller, og muskelceller, inklusive cellene i skjelettmuskler, hjertemuskler og venøse og arterielle glatte muskler, har spenningsavhengige kalsiumkanaler. Kalsiumkanaler har en sentral rolle i å regulere intracellulære kalsiumionenivåer som er viktige for cellenes levedyktighet og funksjon. Intracellulære kalsiumionekonsentrasjoner er implisert i et antall vitale prosesser i dyr, som for eksempel nevrosignalsubstansfrigivelse, aktivering av andre messenger - og signaltransduksjonsystemer, muskelkontraksjon, pacemakeraktivitet, og sekresjon av hormoner. Det antas at kalsiumkanaler er relevante i visse sykdomstilstander. Et antall forbindelser er nyttige i behandling av forskjellige kardiovaskulære sykdommer i pattedyr, inklusive mennesket, tenkes å utøve sine gunstige virkninger ved modulering av funksjoner av spenningsavhengige kalsiumkanaler til stede i hjerte- og/eller vaskulær glatt muskel. Forbindelser med aktivitet mot kalsiumkanaler har også vært anvendt for behandling av smerte. Spesielt tenkes en type kalsiumkanaler (Cav2.2), ansvarlige for reguleringen av nevrosignalsubstanser, og spille en signifikant rolle i nociceptivtransmisjon, som vist i flere farmakologisk studier. Denne hypotese er blitt klinisk validert ved Ziconotid, et peptid avledet fra giften av den marine snegl, Conus Magus. En begrensning i den terapeutiske anvendelse av dette peptid er at det må tilføres intratekalt i mennesker (Bowersox S. S. og Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658).
Samlet indikerer disse funn at forbindelser med natrium- og/eller kalsium kanalblokkering har et høyt terapeutisk potensial i å hindre, lindre og helbrede et bredt område av patologier, inklusive smerte, migrene, kardiovaskulære, urogenitale, metaboliske og magetarmsykdommer, hvor de ovenstående mekanismer er blitt beskrevet som å spille en patologisk rolle.
Mange artikler og patenter beskriver natriumkanal- og/eller kalsiumkanalmodulatorer eller antagonister for behandling og/eller modulering av et stort antall lidelse. Flere lokalanestetika, antiarrytmika, antiametika, antihypertensive midler, stegningsstabilisatorer, midler for behandling av unipolar depresjon, kardiovaskulære sykdommer, urininkontinens, diaré, inflammasjon, slag, epilepsi, nevrodegenerative tilstander, nervecelledød, antikonvulsive midler, nevropatisk smerte, migrene, akutt hyperalgesi og inflammasjon, nyresykdom, allergi, astma, bronkospasme, dysmenorre, esofagusspasme, glaukom, urinveislidelse, gastrointestinalemotilitetsforstyrrelser, prematurfødsel, fedme kan modulere disse kanaler.
En seleksjon av referanser er angitt i det følgende:
C. Alzheimer beskriver i Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, natrium- og kalsiumkanaler som mål for nevroprotektive substanser.
Vanegas og Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) drøfter effekter av antagonister av kalsiumkanaler på spinalmekanismer i smerte, hyperalgesi og allodyni.
US patent 5.051.403 vedrører en metode for å redusere nevronal skade assosiert med den iskemisk tilstand, som for eksempel slag, ved tilførsel av bindende/inhibitorisk omegakonotoksinpeptid hvori peptidet erkarakterisert vedden spesifikke inhibisjon av spenningsstyrte kalsiumkanalstrømmer selektivt i nevronale vev.
US patent 5.587.454 vedrører blandinger og metoder for å frembringe analgesi spesielt i behandlingen av smerte og nevropatisk smerte.
US patent 5.863.952 vedrører kalsiumkanalantagonister for behandling av iskemisk slag.
US patent 6.011.035 vedrører kalsiumkanalblokkerende midler, nyttige i behandling av tilstander som for eksempel slag og smerter.
US patent 6.117.841 vedrører kalsiumkanalblokkerende midler og deres anvendelse av salg, cerebral iskemi, smerte, hodeskader eller epilepsi.
US patent 6.362.174 vedrører N-type kalsiumkanalblokkerende midler i behandlingen av slag, cerebral iskemi, smerte, epilepsi, og hodeskader.
US patent 6.380.198 vedrører broken av det kalsiumkanalblokkerende flunarizin for den topiske behandling av glaukom.
US patent 6.420.383 og US patent 6.472.530 vedrører nye kalsiumkanalblokkerende midler, nyttig for behandling og forebygging av antall lidelser som for eksempel hypersensitivitet, allergi, astma, bronkospasme, dysmenorre, esofagusspasme, glaukom, for tidlig fødsel, urinveislidelser, magetarmmotilitetsforstyrrelser og kardiovaskulære forstyrrelser.
US patent 6.458.781 vedrører forbindelser som virker til å blokkere kalsiumkanaler og deres bruk for behandling av slag, cerebral iskemi, smerte, hodeskader eller epilepsi.
US patent 6.521.647 vedrører anvendelse av kalsiumkanalblokkerende midler i behandlingen av renal sykdom i dyr, spesielt kronisk nyresvikt.
WO 97/10210 vedrører trisykliske heterosykliske derivater, og deres anvendelse i terapi, spesielt som kalsiumkanalantagonister, for eksempel for behandling av iskemi, spesielt iskemisk slag.
WO 03/018561 vedrører quinolinforbindelse som for eksempel N-type kalsiumkanalantagonister og metoder for å bruke slike forbindelser for behandling eller forebygging av smerte eller nocicepsjon.
WO 03/057219 vedrører natriumkanalblokkerende midler, nyttige som midler for behandling eller modulering av en sentralnervesystemlidelelse som for eksempel nevropatisk smerte, inflammatorisk smerte, inflammasjonsrelatert smerte eller epilepsi.
Monoaminoksidase (MAO) er et enzym tilstede i den ytre mitokondriale membran av nevronale og ikke-nevronale celler. To isoformer av MAO eksisterer: MAO-A og MAO-B. MAO enzymer er ansvarlige for den oksidative deaminering av endogene og xenobiotiske aminer, og har en forskjellig substratpreferanse, inhibitorisk spesifisitet og vevsfordeling. For MAO-A serotonin, er noradrenalin og adrenalin foretrukne substrater, og klorgylin er en selektiv MAO-A inhibitor; mens MAO-B foretrekker fenyletylamin som et substrat, og inhiberer selektivt av selegilin. Dopamin, tyramin og tryptamin oksideres av både MAO-A og MAO-B, spesielt deamineres med 80% av MAO-B i humane hjernedopamin.
MAO inhibisjon tillater endogene og eksogene substrater å akkumulere og kan derfor, når de nesten er fullstendig inhibert (>90%), entre dynamikken av regulære monoamin transmittersubstanser. MAO regulerer konsentrasjonene i hjernen av de mest viktige nevrotransmitte substanser som for eksempel noradrenalin, serotonin og dopamin som er relatert til følelse, angst og bevegelse. MAO aktivitet tenkes således å være nær knyttet til forskjellige psykiatriske og nevrologiske lidelser som for eksempel depresjon, angst og Parkinson's sykdom (PD) og aldring generelt.
MAO-A inhibitorer anvendes hovedsakelig innenfor psykiatrien for behandling av en vesentlig, refratorisk og atypisk depresjon som en konsekvens av deres evne til å øke de reduserte serotonin- og noradrenalinhjernenivåer. Mer nylig har MAO-A inhibitorer vært anvendt for å behandle pasienter med angstlidelser, som for eksempel sosial fobi, paniske lidelser, post-traumatiske spenningslidelser og tvangstanke- og tvangshandlinglidelser.
MAO-B inhibitorer anvendes hovedsakelig innenfor nevrologien for behandling av PD.
Det er også mer nylig tegn på og interesse i rollen av MAO-B i andre patologiske tilstander som for eksempel Alzheimers sykdom (AD). Så langt er ikke noen tegn rapportert om MAO-B involvering i metabolismen av ko-transmittersubstanser, som for eksempel colecystokinin, substans P, somatostatin og nevrotensin, som er involvert i moduleringen av smertefølelse. Av denne grunn er det ikke noe vitenskapelig logisk grunn for bruken av MAO-B inhibitorer i smertesyndromer.
Skadelige legemiddelreaksjon under klinisk praksis med MAO-inhibitorer er blitt rapportert. Den første generasjonen av ikke-selektive og irreversible MAO inhibitorer, som for eksempel tranylcypromid og fenelzin, har alvorlige bivirkninger, inklusive hepatotoksisitet, ortostatisk hypotensjon og mest viktig hypertensiv krise som forekommer etter inntak av matvare inneholdende tyramin (Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br JPsych Suppl 1989:38-45).
Når disse ikke-selektive og irreversible MAO inhibitorer anvendes må en streng tyraminredusert diett overholdes. Pressorsensitiviteten overfor tyramin er normalisert 4 uker etter opphør av tranylcypromidterapien og mer enn 11 uker etter opprør av fenelzinterapiene.
Selegilin, en selektiv og irreversibel MAO-B inhibitor, spesielt når den anvendes i kombinasjon med levodopa i pasienter med PD, kan bevirke anoreksi/kvalme, tørr munn, dyskinesi og ortostatisk hypotensjon, i det den siste er den mest problematisk (Volz H.P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
I monoterapi forekom anoreksi/kvalme, muskelskjelettskader, og hjertearrytmier oftere i pasienter som mottok selegilin sammenlignet med de som mottok placebo. Bortsett fra disse skadelige virkninger ble økte grader av forhøyete serum AST og ALT-nivåer bemerket.
Den mest ofte rapporterte skadelige effekt av moclobemid, en selektiv og reversibel MAO-A inhibitor, er søvnforstyrrelse, økt angst, rastløshet og hodepine.
Kombinasjonen av selektive serotonin gjenopptaksinhibitorer (SSRI) og moklobemid har god effektivitet i tilfeller av refraktær depresjon, men har skapt kontrovers med hensyn til om toksiske bivirkninger, som for eksempel serotonergisk syndrom, resulterer fra denne kombinasjon (Baumann P.- Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31
(1996), pp 444-469) som avmerket. På grunn av hjertearrytmier og økte leverenzymnivåer bør elektrokardiogram- og laboratorieverdier kontrolleres regelmessig.
Mange typer av fysiologiske endringer som forekommer med aldring påvirker farmakodynamikken og farmakogenetikken av MAO inhibitorer. Farmakokinetiske variabler i de eldre personer er jo markert forskjellig fra de tilsvarende i yngre pasienter. Disse variabler inklusive absorpsjon, fordeling, metabolisme og utskylling må tas i betraktning for å unngå å eliminere visse skadelige effekter og legemiddel/ legemiddelinteraksjoner. Eldre pasienter er generelt mer mottakelige for bivirkninger, inklusive skadelige legemiddelreaksjoner. Hypertensiv krise kan forekomme oftere i eldre personer, på grunn av at det kardiovaskulære system i de eldre er svekket av alderen.
Bruken av sympatomimetriske legemidler i kombinasjon med MAO inhibitorer kan også forhøye blodtrykket. I tillegg, sammenlignet med placebo, ble fenelzin assosiert med en signifikant høyere forekomst av døsighet, skjelving, dyskenesi, diaré, vannavlatingsvanskligheter, ortostatiske virkninger, og skadelige dermatologiske effekter. Det er interessant å bemerke at i de eldre er hodepine rapportert med høyere frekvens under behandling med moclobemid (Volz H.P. og Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
MAO inhibitorer forskrives enkelte ganger for depresjon. På grunn av den mulige fare for selvmord er skadelige legemiddelreaksjoner og giftighet som skyldes overdose viktige faktorer og tas hensyn til når et antidepressivt middel velges. I tillegg, når MAO inhibitorer anvendes i høye doser, synes skadelige kardiovaskulære effekter å øke i betraktelig grad; på grunn av at med de fleste tilgjengelige legemidler tapes MAO selektivitet med slike høye doser, tyramin kan indusere potensielt farlige hypertensive reaksjoner. Akutt overdose med MAO inhibitorer bevirker opphisselse, hallusinasjoner, hyperpyreksi, hyperrefleksi og konvulsjoner. Abnormt blodtrykk er også et giftig tegn, slik at mageskylling og opprettholdelse av kardiopulmonalfunksjon kan være nødvendig. Overdose av tradisjonelle ikke-selektive og irreversible MAO inhibitorer er ganske farlig og enkelte ganger fatal (Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
I behandlingen av lidelser hvor natrium- og kalsiumkanalmekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle og spesielt i smertesyndromer (enten av nevropatisk eller inflammatorisk type) er inhibisjon av MAO enzymer ikke til noen fordel. De mest klinisk aktive anti-nociceptive legemidler er uten MAO inhibering.
I motsetning kan MAO inhibitoriske bivirkninger medføre i det minste to typer av negative begrensninger. (1) Diett: Å spise mat med høyt tyramininnhold kan bevirke alvorlig, endog livstruende økning av systemisk blodtrykk (den såkalte "osteffekt"). (2) Farmakologisk: Smerte behandles ofte med en kombinasjon av legemidler som for eksempel opioidderivater og trisyklisk antidepressivt middel. Med MAO inhibitorer er slikt assosiasjon farlig ettersom den kan bevirke det serotoninerge syndrom (opphisselse, skjelving, hallusinasjon, hypertermi og arrytmier).
Å eliminere eller signifikant redusere MAO inhibitorer fra aktivitet til legemidler aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer nyttige i å forhindre, lindre eller helbrede et bredt område av patologi er hvor nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle (som for eksempel smerte, migrene, kardiovaskulær, inflammatorisk, urogenital, metabolisk og magetarmsykdom) er således en uventet og vesentlig terapeutisk forbedring versus forbindelser av lignende effektivitet med de ovennevnte bivirkninger. Den nevnte forbedring er spesielt ønskelig for medikamenter aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer nyttig spesielt for behandling av smertesyndromer.
Ved å ta hensyn til disse funn vedrørende MAO inhibitorer og spesielt i mangel for noe bevis for en MAO-B rolle i patologiske lidelser som smerte, migrene, kardiovaskulære, inflammatoriske, urogenitale, metaboliske og magetarmkanalsykdommer, bør forbindelser indikert i disse ovennevnte tilstander ikke ha MAO-B inhibitorisk aktivitet, som hvis den var tilstede kunne øke uønskede skadelige tilstander.
Medikamenter som er "selektivt aktive som natrium- og/eller kalsiummodulatorer" eller er nyttige for den "selektive behandling" av patologisk lidelser, forstyrrelser eller sykdommer hvori natrium- og/eller kalsiumkanalmekanismen eller mekanismene spiller en patologisk rolle bør foretrekkes. Med dette uttrykk menes medikamenter som når de tilføres til en pasient som trenger disse i mengder som er effektive i behandlingen av ovennevnte lidelser hvori ovennevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle, fremviser ikke noen MAO inhibitorisk aktivitet eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk aktivitet, slik at det resulterer i unngåelse av bivirkninger som skyldes akkumulasjon av endogene og eksogene monoamintransmitter substanser.
Et primært formål for denne oppfinnelse er bruken av selekterte halogen benzyloksybensylaminopropanamider for produksjon av medikamenter aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer for behandling av patologier hvor den eller de ovennevnte mekanismer spiller en patologisk rolle, i de nevnte medikamenter er hovedsakelig fri fra enhver MAO-B inhibitorisk aktivitet eller har signifikant redusert MAO inhibitorisk aktivitet og har derfor et redusert potensial for uønskede bivirkninger. Nevnte bruk tilveiebringer en forbedret selektiv ressurs for forebygging, lindring og/eller helbredelse av de ovennevnte patologiske lidelser.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Formålet for den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid eller (R)-2- [4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino] -N-metylpropanamid uten (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptable salte derav, for fremstilling av et medikament selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator nyttig i forebygging, lindring og/eller helbredelse av lidelser hvor nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle som definert i patentkravene,karakterisert vedat det nevnte medikament er hovedsakelig fritt for enhver MAO inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive i å forebygge, lindre og/eller helbrede nevnte lidelser.
De nevnte sykdommer inkluderer smerte, migrene, inflammatoriske, urogenitale og magetarmsykdommer. I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen innbefatter lidelsene som kan forebygges, lindres eller kureres med de ovennevnte forbindelser og de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis smertesyndromer (enten av nevropatisk og/eller inflammatorisk type) og/eller migrene og/eller urogenitale og/eller magetarmsykdommer.
Disse forbindelser har natrium- og/eller kalsiumkanalmodulerende aktivitet med en uventet selektivitetsprofil sammenlignet med andre derivater av den samme kjemiske klasse som er aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer og spesielt når de sammenlignes med de tilsvarende S-isomerer. Det er faktisk ved hjelp av prediktive farmakologiske tester blitt vist at forholdet mellom dosene av forbindelser ifølge oppfinnelsen aktive som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer og dosene av de samme produkter aktive som MAO-B enzyminhibitorer minsker på en uventet og signifikant måte.
I denne beskrivelse og patentkravene angir uttrykket "natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator eller modulatorer" forbindelser som er i stand til å blokkere natrium- og/eller kalsiumstrømmene på en spenningsavhengig måte.
Forbindelsen er (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid er nevnt som en enkel isomer eller racematblanding i EP 1045830 Bl (og WO 99/35125) uten noen spesifikk informasjon om dets fremstilling og karakterisasjon.
Forbindelsen (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid er beskrevet i form av det respektive salt med metanesulfonsyre i EP 0400495 Bl (og WO 90/14334).
Det er også et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en terapeutisk effektiv mengde av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-klorbenzyloxy)- benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-klorbenzyloxy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk ved en metode for selektivt å hindre, lindre og/eller helbrede patologiske affeksjoner hvor natrium-og/eller kalsiumkanalmekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle som definert i patentkravene, en hvori den terapeutiske aktivitet av nevnte forbindelse er hovedsakelig er fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
Ifølge et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen inkluderer de patologiske affeksjoner hvor natrium- eller kalsiumkanalmekansimen er mekanismene spiller en patologisk rolle, smerte, migrene, inflammatoriske, urogenitale, og magetarmsykdommer som definert i patentkravene; foretrukket omfattende nevnte patologiske lidelser/affeksjoner, smertesyndromer av nevnte nevropatisk eller inflammatorisk type.
Forbindelsene som anvendes i oppfinnelsen og saltene derav kan oppnås ved hjelp av en prosess omfattende reaksjon av forbindelser med generell formel I
hvori R representerer en 2-fluor eller 2-klorsubstituent med en forbindelse med formel n
hvori R<1>representerer hydrogen, når R i forbindelsen med formel II representerer en
2-fluorsubstituent, eller en metylgruppe, når R i forbindelsen med formel II representerer en 2-klorsubstituent.
Forbindelse I, og II er forbindelser som kan fås i handelen.
Reaksjonen av en forbindelse med formel I med forbindelsen med formel II nødt til å gi et tilsvarende (R)-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamid, er en reduktiv amineringsreaksjon, som kan gjennomføres ifølge velkjente metoder. Fortrinnsvis kan den gjennomføres under nitrogenatmosfære, i et passende organisk løsningsmiddel, som for eksempel en alkohol, for eksempel en lavere alkanol, spesielt metanol, eller i acetonitril, eller i tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra rundt 0°C til omtrent 80°C, i nærvær av et reduksjonsmiddel, idet det mest fordelaktige er natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid. Leilighetsvis kan Titanium IV isopropylat og molekylsikter tilsettes til reaksjonsblandingen for å lette reaksjonen.
FARMAKOLOGI
Forbindelsen for anvendelse i oppfinnelsen er spenningsavhengige blokkeringsmidler for kalsium- og/eller natriumkanalene som er påvist ved hjelp av fluorescens kalsiuminnstrømningsanalyse og elektrofysiologiske studier.
Den natriumkanalmodulerende aktivitet av de selektive (R)-2-[(halobenzyloksy)-benzylamino]-propanamider ble målt ved hjelp av elektrofysiologiske analyser ved bruk av metoden med de to elektrodespenningsklemmer (TEVC) i isolert Xenopus oocytter som uttrykker Na kanal Nav 1.3.
Den N-type kalsiumkanalmodulerende aktivitet av (R)-2-[(halobenzyloksy)-benzylamino]-propanamidene ble målt ved hjelp av en fluoresensbasert kalsiuminnsøvningsanalyse.
Den MAO-B blokkerende aktivitet av de ovennevnte forbindelser ble målt ved bruk av en in vitro enzym aktivitetsanalyse.
Den in vivo aktivitet av de ovennevnte forbindelser som analgetika ble bedømt ved hjelp av en mus- formalintest.
Selektiviteten av forbindelsene anvendt i denne oppfinnelse er blitt evaluert ved sammenligning med andre 2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidderivater som er kjent å være aktive som analgetika, ifølge EP 1045830 Bl, spesielt i sammenligning med de respektive (S)-isomerer og med både (R) og (S) isomeren av 2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid.
Disse sammenligningstester viser at mens (R)-isomerene anvendt i denne oppfinnelse har hovedsakelig den samme grad av analgetisk aktivitet som
sammenligningsforbindelsene, er deres aktivitet som MAO-B blokkerende midler minst 40-90 ganger lavere enn tilsvarende for sammenligningsforbindelsene.
I tillegg er forholdet mellom dosene av R-isomerene ifølge denne oppfinnelsen, aktive som Na<+>og/eller Ca""" modulatorer og dosene av de samme produktene aktive som MAO-B enzyminhibitorer mye lavere enn for sammenligningsforbindelsene, slik at det tilveiebringes en ytterligere bekreftelse på deres selektive profil.
Slike substanser fremviser også "brukeravhengighet" når natriumkanalene blokkeres, det vil si maksimum blokkering av natriumkanalene oppnås bare etter gjentatt simulasjon av natriumkanalen. Følgelig binder substansene foretrukket til natriumkanaler som aktiveres flere ganger. Som et resultat er substansen i stand til preferert aktivitet i de regioner av kroppen de som er patologisk overstimulert, som illustrert ved hjelp av lappe-klemmeforsøk som viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen blokkerer den elektrisk stimulerte natriumkanal på en "brukeravhengig" måte.
Som en konsekvens av disse mekanismer er forbindelsene anvendt i oppfinnelsen aktive in vivo når de tilføres oralt i området fra 0,1 til 100 mg/kg i formalin- dyremodellen av vedvarende smerte.
I lys av de ovenforbeskrevne virkningsmekanismer er forbindelsen benyttet i den foreliggende oppfinnelse spesielt nyttige i den selektive behandling eller forebygging av nevropatisk smerte. Nevropatiske smertesyndromer inkluderer: diabetisk nevropati; sciatica; ikke-spesifikk nedre ryggsmerte; multippel sklerose smerte; fibromyalgi; HTV-relatert nevropati; nevralgi, som for eksempel post-herpetisk nevralgi og trigeminalnevralgi; og smerte som resulterer fra fysiske traumer, amputasjon, cancer, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander; ryggmargen, nerverot, perifer nerve-og sentrale smertebanekompresjoner.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige for den selektive behandling av kronisk smerte. Kronisk smerte inkluderer kronisk smerte bevirket av inflammasjon, osteoartritt, reumatoid artritt eller som følgetilstand til sykdom, akutt skade eller traume som inkluderer øvre ryggsmerte eller nedre ryggsmerte (som resulterer fra systematisk, regional eller primær ryggradssykdom) som for eksempel radiokulopati), bensmerte (som skyldes osteoartritt, osteoporose, benmetastase eller ukjente årsaker), bekkensmerte, ryggmargsskade, assosiert smerte, kardial brystkassesmerte, ikke-kardial brystkassesmerte, sentral postslagsmerte, myofascial smerte, cancersmerte, AIDS smerte, sigdcellesmerte, geriatrisk smerte eller smerte bevirket av hodepine, temporomandibulært leddsyndrom, struma, urinsyregikt, fibrose eller thorakalis utløpssyndromer, smerte relatert til kirurgi og følgetilstander av kirurgi.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttig i den selektive behandling av akutt smerte bevirket av akutt skade, sykdom, sportsmedisinske skader, karpalt tunnelsyndrom, forbrenninger, muskelskjellettforskyvninger og forstrekninger, muskelseneforstrekninger, cervicobrachialsmertesyndromer, magesår, duodenalsår, dysmenorre, endometriose eller kirurgi f. eks. åpen hjerte- eller bypass kirurgi, postoperativ smerte, nyrestenssmerte, galleblæresmerte, gallestenssmerte, obstetrikk smerte eller tannsmerte.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige i den selektive behandling av migrene og andre hodepiner, transformert migrene eller evolutiv hodepine, "cluster" hodepine, spenningshodepine så vel som sekundære hodepinelidelser, som for eksempel de som avledes fra infeksjoner, metaboliske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer og andre akutte hodepiner, paroxysmal hemikrani, som resulterer fra en forverring av de ovennevnte primære og sekundære hodepiner.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen inhiberer inflammatoriske prosesser som påvirker alle kroppsystemer. De er derfor nyttige i den selektive behandling av inflammatoriske prosesser for muskel- skjellettsystemet som for eksempel ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt, reumatisk sykdom; lidelser som påvirker hud og relaterte vev: eksem, psoriasis, dermatitt og solbrenthet; forstyrrelser i åndedrettssystemet: astma, allergisk rinitt og åndenødssyndromet RDS, lungelidelser hvori inflammasjon er involvert som for eksempel bronkitt; kronisk obstruktiv pulmonal sykdom; kols; lidelser i immun- og endocrinologisystemene: periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechet's syndrom, polymyositt, gingivitt.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige i den selektive behandling av magetarm (GI) kanallidelser som for eksempel inflammatoriske rektumlidelser inklusive ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, eller positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, og irritabel tarmsyndrom som inkluderer pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt; men også for behandling av atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese; og andre funksjonelle tarmsykdommer, som for eksempel ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, og visceral inflammasjon.
Forbindelsen anvendt i oppfinnelsen er også nyttige i den selektive behandling av lidelser I genital-urinveissystemet som for eksempel overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige for den selektive behandling av alle andre tilstander som medieres ved inhiberingen av spenningsstyrte natriumkanaler og/eller spenningsstyrte kalsiumkanaler, som definert i patentkravene.
Det innsees at forbindelsene benyttet i oppfinnelsen fordelaktig kan anvendes i forbindelse med et eller flere andre terapeutiske midler. Eksempler på egnede midler for adjunktiv terapi inkluderer en 5HTib/idagonist, som for eksempel et triptan (f. eks. sumatriptan eller naratriptan); en adenosin Al agonist; en EP ligand; en NMDA modulator, som for eksempel en glysinantagonist; en substans P antagonist (f. eks. en NK1 antagonist); en kannabinoid; acetaminofen eller fenacetin; en 5-lipoksygenaseinhibitor; en leukotrien reseptorantagonist; en DMARD (f. eks. metotrexat); gabapentin; et trisyklisk antidepressivt middel (f. eks. amitryptilin); et nevronstabiliserende antiepileptisk legemiddel; en matriksmetalloproteinaseinhibitor; en nitrogenmonoksidsyntase (NOS) inhibitor, som for eksempel en iNOS eller en nNOS inhibitor; en inhibitor av utløsning, eller virkning, av tumornekrosefaktoralfa; en antistoffterapi, for eksempel monoklonal antistoffterapi; et antiviralt middel som for eksempel en nukleosidinhibitor (f. eks. lamivudin) eller en immunsystemmodulator (f. eks. interferon); et analgetisk middel, for eksempel en syklooksygenase-2 inhibitor; et lokalt anaestesimiddel; et stimulerende middel, inklusive kaffein; en H2-antagonist (f. eks. ranitidin); en protopumpinhibitor (f. eks. omeprazol); et antacid (f. eks. aluminium-eller magnesiumhydroksid; et antiflatulensmiddel (f. eks. simeticon); et decongestatint middel (f. eks. fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oksymetazolin, epinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylheksedrin, eller levo-desoksyefedrin); antitussive midler (f. eks. kodein, hydrokodon, carmifen, karbetapentan, eller dekstrometorfan); et diuretikum; eller et sedaterende eller ikke-sedaterende antihistamin. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse inkluderer anvendelsen av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, eller et farmasøytisk holdbart salt derav i kombinasjon med et eller flere terapeutiske midler.
Forbindelsene benyttet i oppfinnelsen er nyttige i human- og veterinærmedisin, det skal forstås at som anvendt her inkluderer betegnelsen "behandling" eller "å behandle" overalt hvor ikke annet er spesifikt definert inkluderer forebygging, lindring og helbredelse av en patologisk affeksjon, og spesielt inkluderer de både behandling av etablert symptomer og profylaktisk behandling.
Uttrykket "terapeutisk effektiv" når dette refererer til en "mengde" en "dose" eller "dosering" av (R)-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidene benyttet i oppfinnelsen er følgelig ment som en "mengde" en "dose" eller "dosering" av hvilken som helst av de nevnte forbindelser tilstrekkelig for bruk både i behandlingen av de etablerte symptomer og den profylaktiske behandling av de ovennevnte patologiske affeksjoner.
I samsvar med bruken av denne oppfinnelse kan de ovennevnte selektivt aktive R-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidderivater og deres farmasøytiske holdbare salter tilføres som den "aktive bestanddel" av en farmasøytisk holdbar blanding som kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer, for eksempel ved å blande den aktive bestanddel med farmasøytisk holdbare, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer.
Blandingen omfattende de ovenfor definerte 2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidderivater kan tilføres i en rekke forskjellige former, for eksempel oralt, i form av tabletter, pastiller, kapsler, sukker- eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger, emulsjoner eller suspensjoner; rektalt eller intravaginalt, i form av stikkpiller; parenteralt, for eksempel ved intramuskulær, subkutan eller intravenøs injeksjon eller infusjon, lokalt og transdermalt i form av plaster og gel og krem.
Egnede farmasøytisk holdbare, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer nyttig i fremstilling av slik blanding inkluderer for eksempel vann, gelatin, gummiarabikum, laktose, stivelse, cellulose, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, syklodekstriner og polyalkylenglykoler. Blandingen omfattende (R)-2-[(halobenzyloksy)benzylamino]-propanamidene nevnt ovenfor kan steriliseres og kan inneholde ytterligere velkjente komponenter, som for eksempel konserveringsmidler, stabilisatorer, fukte- eller emulgeringsmidler, for eksempel parafinolje, mannitemonooleat, salter for å regulere osmotisk trykk og.
For eksempel kan de faste orale former inneholde sammen med den aktive bestanddel, fortynningsmidler som for eksempel laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; eller smøremidler som for eksempel silika, talkum, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler som for eksempel stivelser, gummiarabikum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrolidon; desintergrasjonsmidler som for eksempel en stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelseglykolat; bruseblandinger; fargestoffer; søtningsmidler, fuktemidler som for eksempel lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-giftige og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av sammenblanding, granulering, tablettering, sukkerbelegnings- eller filmbelegningsprosesser.
De orale formuleringer omfatter vedvarende frigivelsesformuleringer som kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved å påføre et enterisk belegg på
tabletter og granuler.
Den flytende dispersjon for oral tilførsel kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner.
Sirupene kan som bærer inneholde for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Suspensjoner og emulsjoner kan som en bærer inneholde for eksempel en naturlig gummiharpiks, agar, natriumalginat, pectin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller oppløsningene for intramuskulære injeksjoner kan sammen med den aktive forbindelse innehold en farmasøytisk holdbar bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, for eksempel propylenglykol, og om ønsket en passende mengde lidocain hydroklorid. Oppløsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjon kan som bærer for eksempel inneholde sterilt vann eller, foretrukket, kan de være i form av sterile, vandige, isotoniske saltoppløsninger.
Stikkpillene kan sammen med den aktive bestanddel inneholde en farmasøytisk holdbar bærer, for eksempel kakaosmør, polyetylenglykol, polyoksyetylen sorbitanfettsyreester overflateaktivt middel eller lecitin.
Passende behandling gis 1, 2 eller 3 ganger daglig, avhengig av utskyllingstrakten. Følgelig kan den ønskede dose frembys i en enkel dose eller som delte doser tilført med passende intervaller, for eksempel fra to til fire eller flere deldoser pr. dag.
De farmasøytiske blandinger omfattende de selektivt aktive (R)-2-[(halobenzyloksy)-benzylamino]-propanamider nevnt i det foregående, vil pr. dose enhet, for eksempel kapsel, tablett, pulverinjeksjon, teskjefull og stikkpille inneholde fra 1 til 2500 mg av den aktive bestanddel, foretrukket fra 5 til 1000 mg, mest foretrukket fra 10 til 200 mg av den aktive bestanddelen.
Optimale terapeutisk effektive doser for tilførsel kan lett bestemmes av de fagkyndige og vil i prinsippet variere med styrken av preparatet med tilførselsmåten og med utviklingen av tilstanden eller med typen av lidelse som behandles. I tillegg vil faktorer assosiert med det spesielle individ som behandles, inklusive individets alder, vekt, diett og tidspunkt for tilførselen, resultere i behovet for å regulere dosen til et riktig terapeutisk effektivt nivå. Generelt er terapeutisk effektive daglige doser av forbindelser anvendt i oppfinnelsen i en pasient som trenger den selektive behandling av de ovennevnte affeksjoner hvori natrium- og/eller kalsiumkanalmekanismen eller mekanismene spiller en patologisk rolle i området fra 0,05 til 100 mg/kg, foretrukket fra 0,1 til 50 mg/kg, mest foretrukket fra 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
( R)- 2- r4-( 2- lfuorbenzyloksy) benzylaminolpropanamid
Til 50 ml av tørr metanol med gjennombobbling i (R) alaninamid hydroklorid (1,37 g, 11 mmol), ble det tilsatt 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (2,3 g 10 mmol), trietylamin (1,12 g, 11 mmol) og lg 3-Å molekylær sikt og blandingen ble omrørt i 41 ved 40°C. Temperaturen ble så senket til 10°C og natriumborhydrid (0,19 g, 5 mmol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 61 ved romtemperatur og den ble så filtrert og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble opptatt i vann og toluen ved 60°C, og den organiske fase ble vasket to ganger ved varmt vann og tørket ved den samme temperatur med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og gradvis avkjølt til 10°C. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med en liten mengde avkjølt toluen og tørket under vakuum til å gi 2,69 g (89,0% utbytte) av hvite krystaller.
Eksempel 2
( R)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenzyloksy) benzylaminolpropanamid metansulfonat
Til en oppløsning av (R)-2-[4-(2-lfuorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid (2,5 g, 8,3 mmol) i 40 ml etylacetat, ble den støkiometriske mengde av metansulfonsyre (0,80 g) fortynnet i 10 ml etylacetat tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter 1 t ble de hvite krystaller frafiltrert, vasket med 5 ml etylacetat og tørket i en vakuumovn til å gi 3,26 g (98,8% utbytte) av tittelforbindelse: smp 240-241 °C
'H-NMR (DMSO-de) 6: 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3CH), 2,30 (s, 3H, CH3SO3"), 3,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H, CH3CH), 4,01 (m, 2H, ArGfø-NH), 5,15 (s, 2H, AtCH20), 7,08 (m, 2H, H3, H5), 7,1-7,6 (m, 6H, H3', H4', H5', H6', H2, H6), 7,63, 7,89 (2s, 2H, CONH2), 9,0 (br s, 2H, NH2+); MS m/z 302 (M +), 258, 230, 215, 109.
Anal. (C17H19FN2O2 CH3SO3H) C, H, F, N, S.
Analogt ble det fremstilt: (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamidmetansulfonat
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.40 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3CH), 2,30 (s, 3H, CH3SO3"), 2, 65 (d, J = 4,5 Hz, 3H, CONHC//3), 3,70 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH3C//), 4,01 (s, 2H, AiCH2-NH), 5,17 (s, 2H, AtCH20), 7,08 (m, 2H, H3, H5), 7,3-7,7 (m, 6H, H3', H4', H5', H6', H2, H6), 7,63, 7,89 (2s, 2H, CONH2), 9,0 (br s, 2H, NH2^); MS m/z 332 (M +), 274, 246, 231, 125.
Anal. (C18H21CIN2O2 CH3SO3H) C, H, Cl, N, S.
(R)-2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamidmetansulfonat
<X>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3CH), 2,29 (s, 3H, CH3SO3"), 3,70 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH3CH), 4,01 (s, 2H, ArC#2-NH), 5,15 (s, 2H, ArC#20), 7,06 (m, 2H, H3, H5), 7,3-7,6 (m, 6H, H2', H4', H5', H6', H2, H6), 7,64-7,91 (2 s, 2H, CONH2), 8,96 (br s, 2H, NH2<+>); MS m/z 318 (M +), 274, 246, 231, 125.
Anal. (C17H19CIN2O2 CH3SO3H) C, H, Cl, N, S.
Eksempel 3
In vitro MAO- B enzymaktivitetsanalyse
Membranpreparater ( rå mitokondriell fraksjon ) :
Wistar hannrotter (Harlan, Italia - 175-200 g) ble avlivet under lett anestesi og hjernene ble hurtig fjernet og homogenisert i åtte volum iskald 0,32 M sukkrosebuffer inneholdende 0,1 M EDTA, pH 7,4. Det rå homogenat ble sentrifugert ved 2220 omdr i 10 min og supernatanten isolert. Pelleten ble homogenisert og på nytt sentrifugert og de to supernatanter ble slått sammen og sentrifugert ved 9250 omdr i 10 min ved +4°C. Pelleten ble resuspendert i frisk buffer og sentrifugert ved 11250 omdr i 10 min ved +4°C. Den resulterende pellet ble lagret ved -80°C inntil bruk.
In vitro enzymaktivitetsanalyse:
Enzymaktivitetene ble bedømt med en radioenzymatisk analyse ved bruk av det selektive substrat<14>C-fenyletylamin (PEA) for MAO-B.
Den mitokondriale pellet (500 \ ig protein) ble resuspendert i 0,1M fosfatbuffer ved pH 7,4 og 500 (xl ble tilsatt til 50 [ il av testforbindelsen eller buffer i 30 min ved 37°C (forinkubasjon) og deretter ble substratet (50 ul) tilsatt. Inkubasjonen ble gjennomført i 10 min ved 37°C (<14>C-PEA, 0,5 jjM).
Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 0,2 ml HC1 eller perklorsyre. Etter sentrifugering ble deaminerte metabolitter ekstrahert med 3 ml toluen og den radioaktive organiske fasen målt ved væskescintillasjonsspektrometri med 90% effektivitet. Radioaktivitet i eluatet indikerer produksjonen av nøytrale og sure metabolitter dannet som et resultat av MAO-B aktivitet.
Den enzymatiske aktivitet ble uttrykt som nmol substrat transformert/mg protein/min. Aktiviteten av MAO-B i prøven ble uttrykt som en prosentandel av kontrollaktiviteten i fravær av inhibitoren etter subtraksjon av passende vinprøveverdier.
Legemiddel inhibisjonskurvene ble oppnådd fra minst åtte forskjellige konsentrasjoner, hver i duplikat (IO"<10>til 10"5M) og IC90 verdiene (den legemiddelkonsentrasjon som inhiberer 90% enzymaktivitet) med konfidensintervaller bestemt ved bruk av lineær regresj onsanalyse (hj elpe-computerprogram).
For å nå en signifikant økning i nevrotransmittersubstansnivåer må MAO-B enzymaktivitet blokkeres med minst 90%. IC90 verdiene for både (R)-isomerene benyttet i denne oppfinnelse og sammenligningsforbindelser er angitt i tabell I.
Eksempel 4
Kalsiuminstrømningsanalyse
JMR32 humane nevroblastomceller har konstitutivt både L og N type kanaler. Under differensierende betingelser uttrykker IMR32 preferert på membranoverflaten N-type kalsiumkanaler. De resterende L-type kalsiumkanaler ble blokkert ble ved bruk av det selektive L-type blokkerende middel nifedipin. I disse forsøksbetingelser kan bare N type kanaler detekteres.
IMR32 celler ble differensiert ved bruk av ImM dibutyryl-cAMP og 2,5 uM bromdeoksyuridin i 8 dager (4 ganger) i 225 cm kolbe, deretter tatt ut, inokulert med 200.000 celler/brønn på 96 polylysinbelagte plater og videre inkubert i 18-241 i nærvær av den differensierende buffer før bruk.
Ca Kit Assay (Molecular Devices), basert på en fluorescerende kalsiumindikator 485-535 nm bølgelengde, ble anvendt.
Differensierte celler ble inkubert med fargestoffinnhold i 30 min ved 37°C, og deretter ble nifedipin alene (1 uM) eller i nærvær av co-conotoxin eller testforbindelser tilsatt i løpet av ytterligere 15 min.
Fluorescensen (485-535 nm) ble målt før og etter (30-40 sek) automatisert injeksjon av 100 mM KC1 depolariserende oppløsning ved anvendelse av en Victor plateleser (Perkin Eimer).
Inhibisjonskurvene ble beregnet fra 5 konsentrasjoner, hvert i triplikat, og IC50 bestemt ved bruk av en lineær regresjonsanalyse.
Aktiviteten på N-type kalsiumkanalen, uttrykt som IC50 av (R)-isomeren anvendt i denne oppfinnelsen og sammenligningsforbindelsene er gjengitt i tabell I.
Eksempel 5
Elektrofysiologisk analyse
Forsøk for bestemmelse av den toniske blokkering gjennomføres på isolerte Xenopus oocytter som uttrykker Na kanal Nav 1,3. Strømstyrker registreres ved bruk av teknikken med den to elektroders spenningsklemme.
O ocvttfremstilling:
Frosken (Xenopus Laevis) bedøves i en oppløsning med 3-aminobenzosyreetylester (1 g/l) og etter 25 minutter anbringes den på sin rygg på et "islagt underlag". Hud og andre vev kuttes, ovarielobene trekkes ut og holdes i ND960Ca<2+>(NaCl 96mM, KC1 2mM, MgCl21 mM, Hepes lOmM, pH 7,85 med NaOH)
Etter fjernelse av oocyttene ble muskel og hud separert suturert.
Ovarielober ble så redusert i klynger på 10/20 oocytter, anbrakt i rør med collagenase oppløsning (1 mg/ml) og holdt i bevegelse i omtrent 11 i en inkubator.
Ved slutten av dette trinn, når oocyttene er godt separert fra hverandre, skylles de tre ganger med ND960Ca<2+>og tre ganger med NDE (ND960Ca<2+>+ CaCl20,9 mM, MgCl20,9 mM, piruvat 2,5 mM, gentamicin 50 mg/l).
De oppnådde oocytter er ved forskjellige utviklingstrinn. Bare celler ved trinn V eller VI selekteres for etterfølgende RNA injeksjonsforsøk.
Dagen etter fremstillingen injiseres oocyttene (Drummond Nanoject) med 20 ng Nav 1,3 cRNA og opprettholdes i NDE.
Begynnende fra 481 etter mRNA injeksjon registreres hele cellestrømstyrker ved bruk av en automatisert arbeidsstasjon med to mikroelektrodespenningsklemmer.
Typiske mikroelektroder har en motstand på 0,5 til 1 Mohm og er fylt med KC1 3M.
Kontrollbadeløsninger inneholder (mM): NaCl 98, MgCl21, CaCl21,8, HEPES 5 (pH 7,6).
Forbindelser fremstilles i samme oppløsning (20 mM) og oppløses til de endelige konsentrasjoner i den eksterne baseoppløsning.
Strømstvrkeregistrering:
Strømstyrke/spenning ( J/ V) forholdet for Nav 1,3 uttrykt i oocytter ble først studert for å bestemme det membranpotensial som fremkaller den maksimale aktivering. Navl,3 viser maks aktivering ved 0 mV, som ble anvendt som testpotensial (Vtest) for toniske blokkeringsstudier.
De stabile tilstand inaktiveringsegenskaper av Navl,3 strømstyrkene ble så undersøkt for å bestemme membranpotensialene for hviletilstanden (Vrest) ved hvilken kanal tilgjengelighet er maksimal (Imax), henholdsvis membranpotensialet for den halve maksimale inaktivering ved (V Vz) produserer halvdelen av maks strømstyrketilgjengelige i (I Vi). Disse to spenningsbetingelser ble så anvendt for evalueringen av spenningsavhengigheten av den toniske blokkering. Endelig ble det anvendt en to trinns protokoll for å bestemme spenningsavhengigheten av blokkeringen av Navl,3: Oocytes ble klemmemålt ved -80 mV, strømstyrkene ble aktivert ved hjelp av 100 ms trinnpuls til 0 mV (Vtest) fra et 3000 ms forkondisjoneringspotensial ved -80 mV (hvile, Imax tilstand) henholdsvis -40 mV (depolarisert, I Vi tilstand).
Strømstyrkeamplituder i de to tilstander ble registrert i fravær og i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelser (utskyllinger ble foretatt derimellom) for å bestemme konsentrasjons- ihibiteringskurvene og IC50 verdiene for den toniske blokkering i det depolariserte (halv maks strømstyrketilgjengelighet) betingelser. Aktiviteten på Nav 1,3 natriumkanal, uttrykt som IC50 av (R)-isomerene ifølge denne oppfinnelse og av sammenligningsforbindelsene er rapportert i tabell 1.
Eksempel 6
Musformalintest
Ifølge en modifisert protokoll fra Rosland et al., (1990) ble mus injisert subkutant (s.c.) med 20 ul av 2,7% oppløsning av formalin inn i plantaroverflaten av venstre baklabb og anbrakt med en gang i klare PVC observasjonskammere (23 x 12 x 13 cm).
Testforbindelsen (20 mg/kg) ble tilført p.o. 15 min før formalininjeksjon i et volum på 10 ml/kg kroppsvekt til grupper av 10 mus pr. dose. Kontrollgruppen ble behandlet med konstituenssubstans.
Smertefølelse ble kvantifisert ved opptelling av den kumulative slikketid (sekunder) av den injiserte labb med formalin. Målinger ble tatt under den sene fase 30-40 min etter formalininjeksjon (Tjolsen et al 1992).
Den analgetiske effekt av forbindelsene ble beregnet som % inhibering av den kumulative slikketid i forhold til kontrollgruppen.
Som rapportert i tabell 2 viste begge (R)-isomerer anvendt i denne oppfinnelse lignende (ikke statistisk forskjellig) eller bedre analgetisk aktivitet enn
sammenligningsforbindelsene.
Resultat
Ifølge de betegnelser og kriterier som er anvendt i denne beskrivelse og patentkrav blir et medikament aktivt som natrium- og/eller kanalmodulator ansett som hovedsakelig fritt for enhver MAO-B inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre og/eller helbrede affeksjoner hvor den eller de nevnte mekanismer spiller en patologisk rolle når både forholdet mellom verdiene av IC50 for Nav 1,3 og IC90 MAO-B og forholdet mellom verdiene av IC50 Ca<2+>N-Type og av IC90 MAO-B er lavere enn 0,1. Tilsvarende blir et medikament aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator ansett som å fremvise en signifikant redusert MAO-B inhibitorisk effekt ved doser som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre, og/eller helbrede affeksjoner hvor nevnte mekanisme eller mekanismer spiller en patologisk rolle når både forholdet mellom verdiene av IC50 Nav 1,3 og IC90 MAO-B og forholdet mellom verdiene av IC50 Ca 2_|_ og IC90 MAO-B er lavere enn 0,5 men at det i de minste en av disse ikke er lavere enn 0,1.

Claims (36)

1. Anvendelse av (R)-2-[4-(2-lfuorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament som er selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator for å forebygge, lindre og/eller helbrede en patologisk affeksjon valgt fra smerte, migrene, ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt, reumatisk sykdom, psoriasis, dermatitt, solbrenthet, astma, allergisk rinitt, åndenødssyndromet RDS, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechefs syndrom, polymyositt, gingivitt, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt, der nevnte medikament er hovedsakelig fritt for enhver MAO inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doseringer som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre og/eller helbrede nevnte patologiske affeksjoner.
2. Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjon er valgt fra et smertesyndrom, migrene, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
3. Anvendelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjonen er et smertesyndrom.
4. Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er et nevropatisk smertesyndrom.
5. Anvendelse ifølge krav 4, der det nevropatiske smertesyndromet inkluderer: diabetisk nevropati, sciatica, ikke-spesifikk nedre ryggsmerte, multippel sklerose smerte, fibromyalgi, HIV-relatert nevropati, nevralgi som for eksempel post-herpetisk nevralgi og trigeminalnevralgi, og smerte som resulterer fra fysiske traumer, amputasjon, cancer, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander, ryggmarg, nerverot, perifer nerve- og sentrale smertebanekompresjoner.
6. Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er en kronisk smerte.
7. Anvendelse ifølge krav 6, der den kroniske smerten inkluderer: kronisk smerte bevirket av inflammasjon, osteoartritt, reumatoid artritt eller som følgetilstand til sykdom, akutt skade eller traume, øvre ryggsmerte eller nedre ryggsmerte som for eksempel resulterer fra systematisk, regional eller primær ryggradssykdom som for eksempel radiokulopati, bensmerte som for eksempel skyldes osteoartritt, osteoporose, benmetastase eller ukjente årsaker, bekkensmerte, ryggmargsskade assosiert smerte, kardial brystsmerte, ikke-kardial brystsmerte, sentral postslagsmerte, myofascial smerte, cancersmerte, AIDS-smerte, sigdcellesmerte, geriatrisk smerte eller smerte bevirket av hodepine, temporomandibulært leddsyndrom, urinsyregikt, fibrose eller thorakalis utløpssyndromer, smerte relatert til kirurgi og følgetilstander av kirurgi.
8. Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er en akutt smerte.
9. Anvendelse ifølge krav 8, der den akutte smerten inkluderer: akutt smerte bevirket av akutt skade, sykdom, sportsmedisinske skader, karpalt tunnelsyndrom, forbrenninger, muskelskjellettforskyvninger og forstrekninger, muskelseneforstrekninger, cervicobrachialsmertesyndromer, magesår, duodenalsår, dysmenorre, endometriose eller kirurgi (for eksempel åpen hjerte- eller bypass kirurgi), postoperativ smerte, nyrestenssmerte, galleblæresmerte, gallestenssmerte, obstetrikk smerte eller tannsmerte.
10. Anvendelse ifølge krav 3, der smertesyndromet er av inflammatorisk type.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjon er migrene.
12. Anvendelse ifølge krav 11, der migrene inkluderer: transformert migrene eller evolutiv hodepine, "cluster" hodepine, spenningshodepine så vel som sekundære hodepinelidelser, som for eksempel de som avledes fra infeksjoner, metaboliske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer og andre akutte hodepiner, paroxysmal hemikrani som resulterer fra en forverring av de ovennevnte primære og sekundære hodepiner.
13. Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt og reumatisk sykdom.
14. Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra psoriasis, dermatitt og solbrenthet.
15. Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra astma, allergisk rinitt, åndenødssyndromet RDS, bronkitt og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
16. Anvendelse ifølge krav 1, der den patologiske affeksjonen er valgt fra periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechefs syndrom, polymyositt og gingivitt.
17. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjonen er valgt fra ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre og visceral inflammasjon.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der den patologiske affeksjonen er valgt fra overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
19. Anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2- fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, eller et farmasøytisk akseptabel salt derav, foretrukket saltet med metansulfonsyre, ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 18.
20. Anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid c, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, foretrukket saltet med metansulfonsyre, ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 18.
21. Anvendelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 19, der MAO enzymet er MAO-B isoform.
22. Anvendelse av (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] -N-metylpropanamid uten (S)-2- [4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino] -N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, foretrukket saltet med metansulfonsyre, for fremstilling av et medikament for forebygging, lindring og/eller helbredelse av et smertesyndrom, som ved de doseringer som er terapeutisk effektive for behandlingen av nevnte smertesyndrom er hovedsakelig fri for enhver MAO-B inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO-B inhibitorisk effekt.
23. Anvendelse ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 22, der den inkluderer både behandling av etablerte symptomer og profylaktisk behandling.
24. Anvendelse ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 23, der den enkle R-isomeren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav anvendes i forbindelse med ett eller flere andre terapeutiske midler.
25. Anvendelse ifølge krav 24, der det andre terapeutiske middel er gabapentin.
26. Farmasøytisk sammensetning omfattende (R)-2-[4-(2-fluororbenzyloksy)benzylamino]-propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid , eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis dets metansulfonat, for bruk ved selektiv behandling av et smertesyndrom eller migrene, der den terapeutiske aktiviteten til nevnte forbindelse er hovedsakelig fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
27. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 26, hvor smertesyndromet er enten av nevropatisk eller inflammatorisk type.
28. Farmasøytisk sammensetning omfattende (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis dets metansulfonat, for bruk ved selektiv behandling av et smertesyndrom eller migrene, der den terapeutiske aktiviteten til nevnte forbindelse hovedsakelig er fri for enhver MAO inhibitorisk bivirkning eller fremviser signifikant redusert MAO inhibitorisk bivirkning.
29. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 28, der smertesyndromet enten er av nevropatisk eller inflammatorisk type.
30. Forbindelse valgt fra (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid uten (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid og (R)-2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino] -N-metylpropanamid uten (S)-2- [4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino] -N-metylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk som et medikament som er selektivt aktivt som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulator for anvendelse ved forebygging, lindring og/eller helbredelse en patologisk affeksjon valgt fra smerte, migrene, ankyloserende spondylitt, cervical artritt, fibromyalgi, urinsyregikt, juvenil reumatoid artritt, lumbosacral artritt, osteoartritt, osteoporose, psoriatisk artritt, reumatisk sykdom, psoriasis, dermatitt, solbrenthet, astma, allergisk rinitt, åndenødssyndromet RDS, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, periarteritis nodosa, tyroiditis, multiple sklerose, sarcoidose, Bechefs syndrom, polymyositt, gingivitt, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt, der nevnte medikament er hovedsakelig fritt for enhver MAO inhibitorisk effekt eller fremviser en signifikant redusert MAO inhibitorisk effekt ved doseringer som er terapeutisk effektive til å forebygge, lindre og/eller helbrede nevnte patologiske affeksjoner.
31. Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge krav 30, der den patologiske affeksjon er valgt fra et smertesyndrom, migrene, ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, ileitt, proctitt, søliaki, enteropatier, mikroskopisk eller collagen kolitt, eosinofil gastroenteritt, positis som resulterer etter proctocolectomi og post ileonatal anastomose, irritabel tarmsyndrom inkludert pylorospasme, nervøse fordøyelsesplager, spastisk kolon, spastisk kolitt, spastisk tarm, intestinal nevrose, funksjonell kolitt, mukøs kolitt og laxativ kolitt, atropisk gastritt, gastritis varialoforme, peptisk ulcerasjon, pyrose, skade på magetarm GI kanalen av Helicobacter pylori, gastroesofagus reflukssykdom, gastroparese som for eksempel diabetisk gastroparese, ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD), emese, diarre, visceral inflammasjon, overaktiv blære, prostatititt som for eksempel kronisk bakteriell og kronisk ikke-bakteriell prostatitt, prostadyni, interstitial cystitt, urininkontinens, adneksitt, bekkeninflammasjon, bartholinitt og vaginitt.
32. Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er et smertesyndrom.
33. Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge krav 32, der smertesyndromet er et nevropatisk smertesyndrom.
34. Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er migrene.
35. Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er et smertesyndrom som definert i et hvilket som helst av kravene 4 til 10.
36. Forbindelse ifølge krav 30 for bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 30 og 31, der den patologiske affeksjon er migrene som definert i krav 12.
NO20071792A 2004-09-10 2007-04-04 Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer NO338713B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04021525 2004-09-10
PCT/EP2005/008200 WO2006027052A2 (en) 2004-09-10 2005-07-28 (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20071792L NO20071792L (no) 2007-06-11
NO338713B1 true NO338713B1 (no) 2016-10-03

Family

ID=34926488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071792A NO338713B1 (no) 2004-09-10 2007-04-04 Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20080096965A1 (no)
EP (1) EP1809271B9 (no)
JP (1) JP5319920B2 (no)
KR (1) KR101277520B1 (no)
CN (1) CN101018546B (no)
AR (1) AR050638A1 (no)
AT (1) ATE471147T1 (no)
AU (1) AU2005282028B2 (no)
BR (1) BRPI0515154A (no)
CA (1) CA2577408C (no)
CY (1) CY1110770T1 (no)
DE (1) DE602005021907D1 (no)
DK (1) DK1809271T5 (no)
ES (1) ES2347581T3 (no)
HK (1) HK1105359A1 (no)
HR (1) HRP20100400T1 (no)
IL (1) IL181445A (no)
ME (1) ME01801B (no)
MX (1) MX2007002713A (no)
NO (1) NO338713B1 (no)
NZ (1) NZ553970A (no)
PL (1) PL1809271T3 (no)
PT (1) PT1809271E (no)
RS (1) RS51411B (no)
RU (1) RU2391973C2 (no)
SI (1) SI1809271T1 (no)
TW (1) TWI351950B (no)
WO (1) WO2006027052A2 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ531586A (en) * 2001-09-03 2005-09-30 Newron Pharm Spa Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
KR101233711B1 (ko) * 2003-08-25 2013-02-18 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체
PT1809271E (pt) * 2004-09-10 2010-08-30 Newron Pharm Spa Utilização de (halogenobenziloxi)benzilamino-propanamidas para o fabrico de medicamentos activos como moduladores selectivos dos canais de sódio e/ou de cálcio
RS54522B1 (en) * 2005-12-22 2016-06-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-Phenylethylamino Derivatives as Modulators of Calcium and (or Sodium) Channels
DK2474521T3 (en) 2006-06-19 2016-10-31 Newron Pharm Spa High-purity 2- [4- (3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino] propanamides for use as pharmaceuticals and pharmaceutical formulations thus
ES2655704T3 (es) 2007-06-15 2018-02-21 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida sustituidos y su uso como moduladores de canales de calcio y/o sodio
SI2229351T1 (en) 2007-12-11 2018-02-28 Newron Pharmaceuticals S.P.A. PROCEDURE FOR PREPARATION OF 2- (4- (3-OR 2-FLUOROBENYLOXYL) BENZYLAMINO) PROPANAMIDES WITH A HIGH PURITY Purity
WO2009080470A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-02 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders
WO2009109334A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (s)-(+)-2-[4-fluorbenzyloxy)benzylamino]propanamide for use in the treatment of mixed or combined pain
US9549967B2 (en) 2009-05-29 2017-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Regulation of sodium channels by PLUNC proteins
NZ602648A (en) * 2010-04-27 2014-10-31 Newron Pharm Spa Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
WO2013000651A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives
RU2017115994A (ru) 2014-10-08 2018-11-12 Дзе Юниверсити Оф Норт Каролина Эт Чепел Хилл Улучшенные пептидные ингибиторы натриевых каналов
RU2768149C2 (ru) 2017-06-20 2022-03-23 Раквалиа Фарма Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ Nav1.7 И Nav1.8

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400495A1 (en) * 1989-05-25 1990-12-05 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3451062A (en) * 1966-03-16 1969-06-24 Theodore Bradley Disposable examination gown
US3658967A (en) * 1966-06-23 1972-04-25 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
CH480308A (de) * 1966-08-11 1969-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4311853A (en) * 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3010599A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
US4267354A (en) * 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
CS234018B2 (en) * 1979-06-01 1985-03-14 Wellcome Found Method of 3,5-diammino-6-1,2,4-triazine derivatives making
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
DE3483308D1 (de) * 1983-11-21 1990-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Semicarbazid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2216515A (en) * 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
FR2639225B1 (fr) * 1988-11-21 1993-05-21 Centre Nat Rech Scient Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines
US5051403A (en) * 1989-11-22 1991-09-24 Neurex Corporation Method of treating ischemia-related neuronal damage
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
SG50624A1 (en) * 1991-12-30 1998-07-20 Neurex Corp Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
US5330515A (en) * 1992-06-17 1994-07-19 Cyberonics, Inc. Treatment of pain by vagal afferent stimulation
US5256669A (en) * 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5482964A (en) * 1994-10-11 1996-01-09 Warner-Lambert Company Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
GB9500691D0 (en) * 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5849737A (en) * 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
US5795864A (en) * 1995-06-27 1998-08-18 Neurex Corporation Stable omega conopetide formulations
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain
US6372792B1 (en) * 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
AU4078897A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
US6117841A (en) * 1997-05-30 2000-09-12 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
AU8668598A (en) * 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
IT1295423B1 (it) * 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
CA2310664C (en) * 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
US5905069A (en) * 1998-01-26 1999-05-18 The General Hospital Corporation Methods of decreasing or preventing pain using spicamycin or derivatives thereof
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
SE9801494D0 (sv) * 1998-04-28 1998-04-28 Astra Pharma Prod Novel use
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
PL345340A1 (en) * 1998-07-09 2001-12-17 Warner Lambert Co Compositions comprising gaba analogs and caffeine
AU4329499A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
US6281211B1 (en) * 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
EP1200086A4 (en) * 1999-08-04 2009-05-27 Icagen Inc THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC METHODS OF PAIN AND ANXIETY
US6472530B1 (en) * 1999-09-22 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
US6113915A (en) * 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
DE60103261T2 (de) * 2000-03-23 2005-06-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Thiepino[3,2-b]dihydropyridine und relatierte zusammensetzungen und verfahren
US6521647B2 (en) * 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
NZ531586A (en) * 2001-09-03 2005-09-30 Newron Pharm Spa Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use
SI1458386T1 (sl) * 2001-12-27 2007-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema
CA2514574A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
CA2514581A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
KR101233711B1 (ko) * 2003-08-25 2013-02-18 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
PT1809271E (pt) * 2004-09-10 2010-08-30 Newron Pharm Spa Utilização de (halogenobenziloxi)benzilamino-propanamidas para o fabrico de medicamentos activos como moduladores selectivos dos canais de sódio e/ou de cálcio

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400495A1 (en) * 1989-05-25 1990-12-05 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL181445A0 (en) 2007-07-04
US20110184068A1 (en) 2011-07-28
EP1809271B1 (en) 2010-06-16
TW200612894A (en) 2006-05-01
ES2347581T3 (es) 2010-11-02
RS51411B (en) 2011-02-28
MX2007002713A (es) 2007-05-23
PT1809271E (pt) 2010-08-30
ME01801B (me) 2011-02-28
DE602005021907D1 (de) 2010-07-29
JP5319920B2 (ja) 2013-10-16
EP1809271B9 (en) 2010-09-22
CN101018546B (zh) 2013-06-12
BRPI0515154A (pt) 2008-07-08
ATE471147T1 (de) 2010-07-15
WO2006027052A3 (en) 2006-05-26
KR20070061863A (ko) 2007-06-14
WO2006027052A2 (en) 2006-03-16
AR050638A1 (es) 2006-11-08
TWI351950B (en) 2011-11-11
AU2005282028A1 (en) 2006-03-16
US20080096965A1 (en) 2008-04-24
AU2005282028B2 (en) 2011-03-24
IL181445A (en) 2014-03-31
CA2577408A1 (en) 2006-03-16
AU2005282028A2 (en) 2006-03-16
DK1809271T3 (da) 2010-09-20
SI1809271T1 (sl) 2010-10-29
RU2007113190A (ru) 2008-10-27
PL1809271T3 (pl) 2010-10-29
NZ553970A (en) 2010-01-29
DK1809271T5 (da) 2010-12-06
CY1110770T1 (el) 2015-06-10
RU2391973C2 (ru) 2010-06-20
HK1105359A1 (en) 2008-02-15
KR101277520B1 (ko) 2013-06-21
JP2008512405A (ja) 2008-04-24
CA2577408C (en) 2013-07-09
CN101018546A (zh) 2007-08-15
EP1809271A2 (en) 2007-07-25
HRP20100400T1 (hr) 2010-09-30
NO20071792L (no) 2007-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338713B1 (no) Anvendelse av (R)-(halobenzyloksy)benzylamino-propanamider som natrium- og/eller kalsiumkanalmodulatorer
JP2008512405A5 (no)
US9603832B2 (en) Substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators
RU2387636C2 (ru) N-ацил-n`-бензилалкилендиаминопроизводные
NO335826B1 (no) Cyklopentylderivater
KR101208390B1 (ko) 3-아미노피롤리돈 유도체