NO337116B1 - 1-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst et annet middel, anvendt for behandling av AIDS eller HIV-infeksjon samt farmasøytisk preparat omfattende samme - Google Patents
1-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst et annet middel, anvendt for behandling av AIDS eller HIV-infeksjon samt farmasøytisk preparat omfattende samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO337116B1 NO337116B1 NO20064547A NO20064547A NO337116B1 NO 337116 B1 NO337116 B1 NO 337116B1 NO 20064547 A NO20064547 A NO 20064547A NO 20064547 A NO20064547 A NO 20064547A NO 337116 B1 NO337116 B1 NO 337116B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- htv
- pharmaceutically acceptable
- agent
- compound
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims description 3
- QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 12
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- MSTPNDZQVGSTET-UHFFFAOYSA-M sodium;2-anilino-6-sulfanylidene-1h-1,3,5-triazine-4-thiolate Chemical compound [Na+].N1C(=S)N=C([S-])N=C1NC1=CC=CC=C1 MSTPNDZQVGSTET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 8
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 8
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 8
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 8
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 8
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 7
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 claims description 7
- -1 piperazine compound Chemical class 0.000 claims description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 5
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;dihydrate;octahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- GACIOSIZKMLELV-POHAHGRESA-N (z)-4-[(4-fluorophenyl)methyl-methoxyamino]-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/O)=C/C(=O)N(OC)CC1=CC=C(F)C=C1 GACIOSIZKMLELV-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003223 MTS reduction assay Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000007750 drug combination effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229940113354 lexiva Drugs 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
KRYSS-REFERANSE TIL RELATERTE SØKNADER
Denne søknaden krever prioritet fra U.S. provisional application USSN 60/555.767, innlevert 24. mars 2004.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
HTV-1 (human immunsviktvirus-l)-infeksjon forblir et medisinsk hovedproblem, med et estimat på 42 million mennesker infisert verden over ved slutten av 2002. Antallet tilfeller av HTV og AIDS (ervervet immunsvikt syndrom) har økt raskt. 12002 ble omtrent 5 million nye infeksjoner rapportert og 3,1 million mennesker døde av AIDS. For tiden omfatter tilgjengelige medikamenter for behandling av HTV ti nukleosid reverstranskriptase (RT)-inhibitorer eller godkjente enkle pillekombinasjoner: zidovudin eller AZT (eller Retrovir<®>), didanosin eller DDI (eller Videx<®>), stavudin eller D4T (eller Zerit<®>), lamivudin eller 3TC (eller Epivir<®>), zalcitabin eller DDC (eller Hivid<®>), abacavir succinat (eller Ziagen<®>), tenofovir disoproxil-fumaratsalt (eller Viread<®>), emtricitabin (eller Emtriva<®>), Combivir<®>(inneholder 3 TC og AZT), Trizivir<®>(inneholder abacavir, 3TC og AZT); tre ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer: nevirapin (eller Viramune<®>), delavirdin (eller Rescriptor<®>) og efavirenz (eller Sustiva<®>), åtte peptidomimetiske proteaseinhibitorer eller godkjent formuleringer: sakinavir (eller Invirase® eller Fortovase®), indinavir (eller Crixivan<®>), ritonavir (eller Norvir<®>), nelfinavir (eller Viracept<®>), amprenavir (eller Agenerase<®>), atazanavir (Reyataz<®>), fosamprenavir (eller Lexiva), Kaletra<®>(inneholder lopinavir og ritonavir) og én fusjonsinhibitor enfuvirtid (eller T-20 eller Fuzeon<®>).
Hver av disse medikamenter kan bare forbigående begrense viral replikasjon hvis anvendt alene. Imidlertid, når anvendt i kombinasjon, har disse medikamenter en inngående effekt på viremi og sykdomsprogresjon. Faktisk er betydelige reduksjoner i dødsrater blant ATDS-pasienter nylig dokumentert som en konsekvens av den utstrakte anvendelsen av kombinasjonsterapi. Til tross for disse imponerende resultater misslykkes 30 til 50% av pasienter til slutt med kombinasjons medikamentterapier. Utilstrekkelig medikament potens, ikke egnethet, begrenset vevs penetrering og medikamentspesifikke begrensninger innen visse celletyper (f. eks. de fleste nukleosidanaloger kan ikke være fosforylert i hvilende celler) kan redegjøre for den ufullstendige undertrykkingen av sensitive virus. Videre fører den høye replikasjonsraten og raske turnover av HTV-1 kombinert med den frekvente innføringen av mutasjoner til de tilsynelatende medikamentresistente variantene og behandlingssvikt når suboptimale medikamentkonsentrasjoner er til stede (Larder og Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca og Condra; Flexner; Berkhout og Ren et al; (Ref. 6-14)). Således er det kontinuerlig behov for nye forbidelser og fremgangsmåter for behandling av HTV-infeksjon.
1 -Benzoyl-4- [2- [4-metoksy-7-(3 -metyl-\ H-1,2,4-triazol-1 -yl)- l#-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-l,2-dioksoetyl]-piperazin (forbindelse 1) er en HTV-l-bindingsinhibitor som demonstrerer kraftig antiviral aktivitet mot en rekke laboratorie og kliniske stammer av HTV-1 (se U.S. patentsøknad US 2003 0207910, publisert 6. nov. 2003).
Forbindelse 1 virker ved å selektivt forhindre binding av det ytre virale kappeprotein gpl20 til sin cellulære reseptor CD4. Binding av gpl20 til CD4 er det første trinnet i viral inntreden og er distinkt fra den påfølgende interaksjonen med en kjemokinreseptor (CCR5 eller CXCR4) eller virus-celle fusjon hendelse. Ved å hemme denne interaksjonen blokkerer forbindelse 1 virale opptak til celler.
BESKRIVELSE IFØLGE OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen omfatter farmasøytiske sammensetninger og deres anvendelse ved behandling av HTV-infeksjon og AIDS.
Et aspekt ved oppfinnelsen er l-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-l//-l,2,4-triazol-l-yl)-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-l,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst et annet middel, anvendt for behandling av AIDS eller HTV-infeksjon valgt fra gruppen bestående av nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene didanosin, emtricitabin og zalcitabin, ikke-nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene delavirdin og efavirenz, HTV-proteaseinhibitorene ritonavir og sakinavir og HTV-fusjonsinhibitoren enfuvirtid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor EC50forholdet mellom nevnte piperazinforbindelse til nevnte andre middel er 1:1, 1:2,5 eller 2,5:1, for behandling av HTV infeksjon hos en human pasient.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av l-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-l//-l,2,4-triazol-l-yl)-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-l,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst ett annet middel, anvendelig for behandling av ATDS eller HTV-infeksjon valgt fra gruppen bestående av nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene didanosin, emtricitabin og zalcitabin, ikke-nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene delavirdin og efavirenz, HTV-proteaseinhibitorene ritonavir og sakinavir og HTV-fusjonsinhibitoren enfuvirtid, eller farmasøytisk akseptable salter derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor EC50forholdet mellom nevnte piperazinforbindelse til nevnte andre middel er 1:1,1:2,5 eller 2,5:1.
"Kombinasjon," "koadministrering," "samtidig," og lignende betegnelser med henvisning til administrering av forbindelse 1 med minst et anti-HTV-middel betyr at komponentene er del av en kombinasjons antiretroviral terapi eller meget aktiv antiretroviral terapi (HAART) som forstått av praktiserende leger i området ATDS og HTV-infeksjon.
"Terapeutisk effektive" betyr mengden av middel nødvendig for å gi en meningsfull pasient fordel som forstått av praktiserende leger i området AIDS og HTV-infeksjon. Generelt er målene til behandling undertrykking av viral-ladning, restaurering og bevaring av immunologisk funksjon, forbedret livskvalitet og reduksjon av HIV-relatert sykdom og dødelighet.
"Pasient" betyr en person infisert med HTV-viruset og egnet for terapi som forstått av praktiserende leger i området AIDS og HTV-infeksjon.
"Behandling," "terapi," "kur," "HTV-infeksjon," "ARC," "ATDS" og relatert betegnelser blir anvendt som forstått av praktiserende leger i området ATDS og HTV-infeksjon.
Oppfinnelsen omfatter alle farmasøytiske akseptable saltformer av forbindelse 1. Farmasøytisk akseptable salter er de hvor motionene ikke bidrar betydelig til den fysiologisk aktiviteten eller toksisiteten av forbindelsene og som sådan funksjon som farmakologiske ekvivalenter. I mange tilfeller har salter fysiske egenskaper som gjør dem ønskelige for formulering, slik som oppløselighet eller krystallinitet. Saltene kan fremstilles i henhold til vanlige organiske teknikker ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig reagenser. Egnete anioniske saltformer omfatter acetat, acistrat, besylat, bromid, klorid, citrat, fumarat, glukuronat, hydrobromid, hydroklorid, hydrojodid, jodid, laktat, maleat, mesylat, nitrat, pamoat, fosfat, succinat, sulfat, tartrat, tosylat og xinofoat.
Oppfinnelsen omfatter også alle solverte former av forbindelse 1, spesielt hydrater. Solvater bidrar ikke betydelig til den fysiologiske aktiviteten eller toksisiteten av forbindelsene og som sådan funksjon som farmakologiske ekvivalenter. Solvater kan dannes i støkiometriske mengder eller kan dannes fra adventivt løsningsmiddel eller en kombinasjon av begge. En type av solvat er hydrat. Noen hydratiserte former omfatter monohydrat, hemihydrat og dihydrat.
Biologiske fremgangsmåter
Forbindelse 1 demonstrerte synergistiske eller additiv-synergistiske HIV-antiviral aktivitet når anvendt sammen med en rekke andre antivirale midler, som beskrevet nedenfor.
Virus og cellelinjer. T-cellenlinjene MT-2 og PM-1 ble oppnådd gjennom AIDS forsknings- og referansereagensprogrammet ("the AIDS Research and Reference Reagent Program"), NIAID, og ble medvirket henholdsvis av Dr. D. Richman og Dr. R. Gallo. Begge cellelinjer ble dyrket i RPMI1640 medium supplert med 10 % føtalt bovint serum, 2 mM L-glutamin og splittet ("sub-cultured") to ganger pr. uke. LAI-stammen av HTV-1 ble oppnådd fra Fred Hutchinson Cancer Research og Bal-stammen var fra NTH. Begge virus stokker ble amplifisert og titeret i MT-2-celler (LAI) og PM-1-celler (Bal) ved anvendelse av et virus infiseringsforsøk.
Kjemikalier. Forbindelse 1, didanosin, efavirenz og enfuvirtid ble syntetisert ved anvendelse av publiserte eller kjente reaksjoner, Ritonavir, sakinavir og delavirdin ble ekstrahert fra kommersielle formuleringer de foreskrevne medikamentene og renset ved anvendelse av publisert eller vanlige teknikker. Zalcitabin ble oppnådd fra National Institutes of Health. Emtricitabin ble anskaffet fra fra Moravek Biochemicals. 3-[(4-fluorbenzyl)metoksykarbamoyl]-2-hydroksyakrylsyre (forbindelse 2) og 2-(2,2)-dimetyl-5-okso-[l,3]-dioksolan-4-yliden)-N-(4-fluorbenzyl)-N-metoksyacetamid (forbindelse 3) er beskrevet i US patent 6.777.440. Renheter av anti-HTV-midler var større enn 95% bortsett fra for AMD-3100 (>90%), Sch-D (80%) og UK-427.857 (>90%).
Medikament mottakelighet og cytotoksisitetsforsøk. For medikament mottakelighetsforsøk ble MT-2-celler infisert med HTV-1-LAI (eller PM-1-celler med HTV-1-Bal) ved en MOI på 0,005 og utsådd i 96-brønners mikrotiter plater (0,1 x IO<6>celler/ml) inneholdende seriefortynninger av testforbindelser. Medikamentkombinasjonene ble satt opp ved anvendelse av forhold av de to medikamentene på 1:1, 1:2,5 og 2,5:1 ganger ECso-verdien bestemt for hvert medikament i tidligere multiple forsøk. Hvert medikamentforhold besto av et array på 3-ganger seriefortynninger og ble utført i kvadruplikat. Platene ble inkubert ved 37°C/5% CO2. MT-2-cellene infisert med HTV-1-LAI ble inkubert i 5 dager. På dag fem etter infeksjon ble 20 \ i\ fra hver brønn høstet og kvantifisert ved et reverstranskriptase (RT)-forsøk eller i prøver som involverer ikke-nukleosid RT-inhibitorer, et MTS-forsøk. PM-l-cellene infisert med HTV-l-Bal og anvendt for å studere kombinasjonene med CCR5-inhibitorer ble inkubert i seks dager. På dag seks etter infeksjon ble 20 \ il fra hver brønn høstet, 20- og 50-ganger fortynnet og kvantifisert ved p24-forsøk. Cytotoksisitetsforsøk ble utført ved anvendelse av ikke-infiserte celler, eksponert for de samme medikamentkombinasjonene og inkubert i seks dager. Cellelevedyktighet ble bestemt ved et MTS-forsøk. CCso-verdiene ble beregnet ved anvendelse av den eksponentielle formen av median effekt ligningen som nevnt nedenfor for beregning av EC50.
Analyser av medikament kombinasjonsejfekter. For bestemmelse av CI-verdier ble medikamenter fortynnet i et fiksert forhold og multiple forhold ble analysert. Medikamentet seriefortynninger spente om et område av konsentrasjoner nær ECso-verdien for hver forbindelse, slik at ekvivalente antiviral-aktiviteter kunne sammenlignes. Konsentrasjonsresponskurver ble beregnet for hvert individuelt medikament og hver kombinasjon ved anvendelse av median effekt ligningen. Ligningen ble tilpasset ved anvendelse av en ikke-lineær regresjons rutine (Proe Nlin) i PC SAS versjon 8,01 (SAS Institute Inc., SAS Versjon 8,01, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1990).
EC50-verdier for hvert medikament ble bestemt fra det enkelte medikamentforsøk, ved anvendelse av median effekt ligningen, Fa = 1/[1+
(ED50/medikamentkonsentrasjon)<m>]. I denne ligningen står Fa for "fraksjon påvirket," og representerer fraksjonen av viral-ladning som er inaktivert. For eksempel indikerer Fa på 0,75 at viral-replikasjon har vært hemmet med 75% i forhold til ikke-medikamentkontrollene. ED50er medikamentkonsentrasjon som er forventet å redusere mengden av virus med 50% og m er en parameter som reflekterer stigningen av konsentrasjonsresponskurven.
For å bedømme antivirale effekter av forskjellige medikament kombinasjons-behandlinger ble kombinasjonsindekser (Cler) beregnet i henhold til Chou og Rideout.
Kombinasjonsindeksen ble regnet ut som
I denne ligningen er [Dm]l og [Dm]2 konsentrasjonene av medikamenter som individuelt ville produsere et spesifikt nivå av effekt, mens [D]l og [D]2 er konsentrasjonene av medikamenter i kombinasjon som ville produsere samme nivå av effekt.
Teoretisk er additivitet underforstått hvis Clen er lik en, synergi hvis Clen er mindre enn en og antagonisme hvis Clen er større enn en. Imidlertid indikerer omfattende erfaring med kombinasjonsundersøkelser at det er iboende laboratorie-variabler som må tas i betraktning i tolkning av Clene. I bestefall kan vi konstruere et område som inneholder lignende verdier for Clen, gitt støyen i dataene. I denne rapporten er disse områder angitt i parenteser etter hvert punktestimat av Clen. For eksempel når vi rapporterer en CI på "0,53 (0,46, 0,60)" betyr dette at vårt beste estimat av Clen er 0,53, men på grunn av støy i dataene er også verdier fra 0,46 til 0,60 rimelig verdier for Clen. Dette området, 0,46 til 0,60, faller fullstendig under verdien på 1,0 og således er alle sannsynlige verdier for Clen mindre enn 1,0. Derfor kan vi slutte til synergistisk adferd for dette tilfelle. Hvis området faller fullstendig ovenfor 1,0 ville vi slutte til antagonistisk adferd. Hvis området ble til omfatter 1,0 ville vi slutte til additivitet.
Ved å utføre kombinasjonsforsøket nedenfor ble EC50for forbindelse 1 og hver sammenlignbare forbindelse bestemt under behandlingen for hver undersøkelse og anvendt i de påfølgende dataanalyser. De bestemte verdiene er i overensstemmelse med våre tidligere publiserte data og er vist i tabell 1.
Tomedikcanent- kombinasjoner av forbindelse 1 med nukleosid reverstraskriptaseinhibitorer. Nukleosid RT-inhibitorer ble kombinert med forbindelse 1 i et konsentrasjonsområde nær ECso-verdien for hver forbindelse, slik at ekvivalente antiviral-aktiviteter kunne sammenlignes. Alle estimater ble regnet ut ved anvendelse av SAS Proe NLIN og en to-parameter logistisk. Data er presentert i tabell 2 som kombinasjonsindeksener og de asymptotiske konfidensintervallene for RT-inhibitorer ved forskjellige molforhold (se materialer og fremgangsmåter). Nukleosid RT-inhibitorer viser synergistisk til additiv-synergistisk antivirale effekter i kombinasjon med forbindelse 1. Ingen signifikant antagonisme av anti-HTV-aktivitet er observert. Ingen forbedret cytotoksisitet ble støtt på ved de høyeste konsentrasjonene testet med hvilken som helst av medikamentkombinasjonene, som målt ved MTS-reduksjonsforsøk.
Tomedikcanent- kombinasjoner av forbindelse 1 med ikke- nukleosid reverstraskriptaseinhibitorer. Resultatene presentert i tabell 3 viser at den kombinerte effekt av forbindelse 1 med efavirenz og delavirdin er synergistisk. Ingen forbedret cytotoksisitet ble observert ved de høyeste konsentrasjonene testet med hvilken som helst av medikamentkombinasjonene.
Tomedikament- kombinasjoner involverer forbindelse 1 og HIV- proteaseinhibitorer. Generelt er proteasekombinasjoner med forbindelse 1 synergistisk til additiv-synergistisk. Ingen cytotoksisitet ble observert ved de høyeste konsentrasjonene anvendt i hvilken som helst av disse kombinasjons antiviral-forsøk. Resultater fra denne tomedikament-kombinasjons undersøkelsen er oppsummert i tabell 4.
Tomedikament- kombinasjoner av forbindelse 1 med entry- inhibitorer. Resultatene presentert i tabell 5 indikerer at kombinasjonen av forbindelse 1 med AMD-3100 er sterkt synergistisk ved 50 og 75% hemningnivåene, med tendens til additivitet ved 90%. Det er derfor klassifisert som moderat synergistisk. Ingen signifikant cytotoksisitet ble observert ved den høyeste konsentrasjonen av de kombinerte medikamenter.
Tomedikament- kombinasjoner av forbindelse 1 med en HIV- integraseinhibitor. Resultatene presentert i tabell 6 indikerer at kombinasjonen av forbindelse 1 med forbindelse 2 (referanseeksempel) er moderat synergistisk. Ingen betydelig cytotoksisitet ble observert at den høyeste konsentrasjonen på de kombinerte medikamenter.
Farmasøytisk sammensetning og anvendelige fremgangsmåter
Forbindelse 1 hemmer HTV-binding, et essensielt trinn i HTV-replikasjon, og kan være anvendelige for behandlingen av HTV-infeksjon og de påfølgende patologiske tilstander slik som ATDS eller ARC. Som vist ovenfor er forbindelse 1 aktiv sammen med en rekke andre midler og kan være spesielt fordelaktig i HAART og andre nye kombinasjonssammensetninger og terapier.
Forbindelse 1 vil generelt bli gitt som en farmasøytisk sammensetning og den aktive bestanddelen av sammensetningen kan omfattes av forbindelse 1 alene eller forbindelse 1 og minst et annet middel anvendt for behandling av ATDS eller HTV-infeksjon. Sammensetningene vil generelt være laget med en farmasøytisk akseptert bærer eller konstituent og kan inneholde konvensjonell eksipienter. Sammensetningene er laget ved anvendelse av vanlige formuleringsteknikker. Oppfinnelsen omfatter alle konvensjonelle former. Faststoff- og væske-sammensetninger er foretrukket. Noen faststoff-former omfatter pulvere, tabletter, kapsler og pastiller. Tabletter omfatter tyggbart, bufret og forlenget frigjøring. Kapsler omfatter enterisk belagte og forlenget frigjørings kapsler. Pulvere er både for oral anvendelse og rekonstituering i løsning. Pulvere omfatter lyofilisert og flashsmelte pulvere. I en faststoffsammensetning er forbindelse 1 og hvilket som helst antiretroviralt middel til stede i doseenhetsområder. Generelt vil forbindelse 1 være i et enhetsdoseområde på 1-1000 mg/enhet. Noen eksempler på doser er 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg. Generelt vil andre antiretrovirale midler være til stede i et enhets område lignende til midler av den klassen anvendt klinisk. Typisk er dette 0,25-1000 mg/enhet.
Væsker omfatter vandige løsninger, siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. I en væskesammensetning er forbindelse 1 og hvilket som helst antiretroviralt middel til stede i doseenhetsområder. Generelt vil forbindelse 1 være i et enhetsdoseområde på 1-100 mg/ml. Noen eksempler på doser er 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml og 100 mg/ml. Generelt vil andre antiretrovirale midler være til stede i et enhetsområde lignende til midler av den klassen anvendt klinisk. Typisk er dette 1-100 mg/ml.
Oppfinnelsen omfatter alle konvensjonelle administreringsmetoder; orale og parenterale (injisert intramuskulært, intravenøst, subkutant) metoder er foretrukket. Generelt vil doseringsregimet være lignende andre antiretrovirale midler anvendt klinisk. Typisk vil den daglige dosen være 1-100 mg/kg kroppsvekt daglig for forbindelse 1. Generelt er mer forbindelse nødvendig oralt og mindre parenteralt. Det spesifikke doseringsregimet vil imidlertid bestemmes av en lege ved anvendelse av sondere medisinsk bedømmelse.
Oppfinnelsen omfatter også abvendelser hvor forbindelse 1 er anvendt i kombinasjonsterapi. Det er, forbindelse 1 kan anvendes sammen med, men separat fra, andre midler anvendelige for behandling av ATDS og HIV-infeksjon. Noen av disse midler omfatter HTV-bindingsinhibitorer, CCR5-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, HTV-cellefusjonsinhibitorer, HTV-integraseinhibitorer, HTV-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer, HIV-ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer, HTV-proteaseinhibitorer, spirings og modningsinhibitorer, immunomodulatorer og antiinfektiver. I disse kombinasjonsfremgangsmåtene vil forbindelse 1 generelt bli gitt i en daglig dose på 1-100 mg/kg kroppsvekt sammen med andre midler. De andre midlene vil generelt bli gitt i de mengdene anvendt terapeutisk. Det spesifikke doseringsregimet vil imidlertid bestemmes av en lege ved anvendelse av sondere medisinsk bedømmelse.
Tabell 7 lister opp noen midler anvendelige for behandling av AIDS og HTV-infeksjon, som er egnet for foreliggende oppfinnelse.
Claims (2)
1. l-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-l//-l,2,4-triazol-l-yl)-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-l,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst et annet middel, anvendt for behandling av AIDS eller HIV-infeksjon valgt fra gruppen bestående av nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene didanosin, emtricitabin og zalcitabin, ikke-nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene delavirdin og efavirenz, HTV-proteaseinhibitorene ritonavir og sakinavir og HTV-fusjonsinhibitoren enfuvirtid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor EC50forholdet mellom nevnte piperazinforbindelse til nevnte andre middel er 1:1,1:2,5 eller 2,5:1, for behandling av HTV infeksjon hos en human pasient.
2. Farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av l-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-l//-l,2,4-triazol-l-yl)-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-l,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst ett annet middel, anvendelig for behandling av ATDS eller HTV-infeksjon valgt fra gruppen bestående av nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene didanosin, emtricitabin og zalcitabin, ikke-nukleosid-HTV-revers-transkriptaseinhibitorene delavirdin og efavirenz, HTV-proteaseinhibitorene ritonavir og sakinavir og HTV-fusjonsinhibitoren enfuvirtid, eller farmasøytisk akseptable salter derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor EC50forholdet mellom nevnte piperazinforbindelse til nevnte andre middel er 1:1, 1:2,5 eller 2,5:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55576704P | 2004-03-24 | 2004-03-24 | |
| PCT/US2005/006277 WO2005102392A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-03-01 | Combinations for treating hiv infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064547L NO20064547L (no) | 2006-10-06 |
| NO337116B1 true NO337116B1 (no) | 2016-01-25 |
Family
ID=34961940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064547A NO337116B1 (no) | 2004-03-24 | 2006-10-06 | 1-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst et annet middel, anvendt for behandling av AIDS eller HIV-infeksjon samt farmasøytisk preparat omfattende samme |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7776863B2 (no) |
| EP (1) | EP1732604B1 (no) |
| JP (1) | JP4847441B2 (no) |
| KR (1) | KR101158140B1 (no) |
| CN (1) | CN1956720B (no) |
| AR (1) | AR048333A1 (no) |
| AT (1) | ATE474602T1 (no) |
| AU (1) | AU2005235116B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0509140A (no) |
| CA (1) | CA2561146C (no) |
| CY (1) | CY1111613T1 (no) |
| DE (1) | DE602005022420D1 (no) |
| DK (1) | DK1732604T3 (no) |
| ES (1) | ES2347801T3 (no) |
| GE (1) | GEP20104925B (no) |
| HK (1) | HK1096540A1 (no) |
| HR (1) | HRP20100434T1 (no) |
| IL (1) | IL178141A (no) |
| IN (1) | IN2012DN06436A (no) |
| MY (1) | MY144318A (no) |
| NO (1) | NO337116B1 (no) |
| NZ (1) | NZ549778A (no) |
| PE (1) | PE20060148A1 (no) |
| PL (1) | PL1732604T3 (no) |
| PT (1) | PT1732604E (no) |
| RU (1) | RU2367439C2 (no) |
| SI (1) | SI1732604T1 (no) |
| TW (1) | TWI347184B (no) |
| UA (1) | UA88463C2 (no) |
| WO (1) | WO2005102392A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200607959B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| PT1942108E (pt) | 2005-10-28 | 2013-10-24 | Ono Pharmaceutical Co | Composto com um grupo básico e a sua utilização |
| PL1961744T3 (pl) | 2005-11-18 | 2013-09-30 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| US7501419B2 (en) * | 2006-04-25 | 2009-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents |
| US7572810B2 (en) * | 2006-06-08 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkene piperidine derivatives as antiviral agents |
| US7504399B2 (en) | 2006-06-08 | 2009-03-17 | Bristol-Meyers Squibb Company | Piperazine enamines as antiviral agents |
| CN102131810B (zh) * | 2008-06-25 | 2014-02-26 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗hiv剂的二酮稠合的吡咯并哌啶类和吡咯并哌嗪类 |
| WO2009158396A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketopiperidine derivatives as hiv attachment inhibitors |
| US20110293686A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-viral compositions and methods for administration |
| WO2012019003A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives |
| US8912195B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl amides as HIV attachment inhibitors |
| ES2539908T3 (es) | 2011-01-31 | 2015-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios |
| EP2696937B1 (en) | 2011-04-12 | 2017-05-17 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors |
| ES2609579T3 (es) | 2011-08-29 | 2017-04-21 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH |
| EP2751119B1 (en) | 2011-08-29 | 2016-11-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
| WO2013138436A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors |
| WO2014025852A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors |
| US9505752B2 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-29 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Piperidine amide derivatives as HIV attachment inhibitors |
| US9586957B2 (en) * | 2013-03-27 | 2017-03-07 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | 2-keto amide derivatives as HIV attachment inhibitors |
| CA2988650A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Cytodyn Inc. | Inhibition of ccl5 ligand binding to ccr5 receptor and alteration of ccr5/ccl5 axis signaling in inflammation, cancer, autoimmune, and other conditions |
| WO2023172635A1 (en) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Emory University | Predictive model for variants associated with drug resistance and theranostic applications thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004014380A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1068219B1 (en) * | 1998-03-02 | 2006-12-20 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Acylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| US6476034B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
| US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| CN1617849A (zh) * | 2001-12-12 | 2005-05-18 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | Hiv整合酶抑制剂 |
| KR20040068339A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-30 | 아노르메드 인코포레이티드 | 효능이 강화된 케모카인 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물 |
-
2005
- 2005-02-24 US US11/064,683 patent/US7776863B2/en active Active
- 2005-03-01 ES ES05723932T patent/ES2347801T3/es active Active
- 2005-03-01 PT PT05723932T patent/PT1732604E/pt unknown
- 2005-03-01 AT AT05723932T patent/ATE474602T1/de active
- 2005-03-01 DE DE602005022420T patent/DE602005022420D1/de active Active
- 2005-03-01 PL PL05723932T patent/PL1732604T3/pl unknown
- 2005-03-01 NZ NZ549778A patent/NZ549778A/en unknown
- 2005-03-01 AU AU2005235116A patent/AU2005235116B2/en active Active
- 2005-03-01 DK DK05723932.9T patent/DK1732604T3/da active
- 2005-03-01 CN CN2005800160669A patent/CN1956720B/zh active Active
- 2005-03-01 RU RU2006137555/14A patent/RU2367439C2/ru active
- 2005-03-01 IN IN6436DEN2012 patent/IN2012DN06436A/en unknown
- 2005-03-01 WO PCT/US2005/006277 patent/WO2005102392A2/en active Application Filing
- 2005-03-01 KR KR1020067019595A patent/KR101158140B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-01 SI SI200531100T patent/SI1732604T1/sl unknown
- 2005-03-01 CA CA2561146A patent/CA2561146C/en active Active
- 2005-03-01 EP EP05723932A patent/EP1732604B1/en active Active
- 2005-03-01 UA UAA200611163A patent/UA88463C2/ru unknown
- 2005-03-01 BR BRPI0509140-3A patent/BRPI0509140A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-01 GE GEAP20059667A patent/GEP20104925B/en unknown
- 2005-03-01 JP JP2007504971A patent/JP4847441B2/ja active Active
- 2005-03-17 MY MYPI20051136A patent/MY144318A/en unknown
- 2005-03-18 TW TW094108462A patent/TWI347184B/zh active
- 2005-03-23 AR ARP050101159A patent/AR048333A1/es active Pending
- 2005-03-28 PE PE2005000344A patent/PE20060148A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-17 IL IL178141A patent/IL178141A/en active IP Right Review Request
- 2006-09-22 ZA ZA200607959A patent/ZA200607959B/en unknown
- 2006-10-06 NO NO20064547A patent/NO337116B1/no unknown
-
2007
- 2007-04-20 HK HK07104156.5A patent/HK1096540A1/xx unknown
-
2010
- 2010-08-03 HR HR20100434T patent/HRP20100434T1/hr unknown
- 2010-10-20 CY CY20101100937T patent/CY1111613T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004014380A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO337116B1 (no) | 1-benzoyl-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioksoetyl]-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst et annet middel, anvendt for behandling av AIDS eller HIV-infeksjon samt farmasøytisk preparat omfattende samme | |
| WO2005102328A1 (en) | Methods of treating hiv infection | |
| WO2005102391A1 (en) | Combinations for the treatment of aids or hiv infections | |
| WO2006034001A2 (en) | Methods of treating hiv infection | |
| US20200230147A1 (en) | Antiviral therapy | |
| Popović-Djordjević et al. | Natural products and synthetic analogues against HIV: A perspective to develop new potential anti-HIV drugs | |
| US6147095A (en) | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir | |
| NO337917B1 (no) | Kjemisk stabil fast dose kombinasjon omfattende tenofovir-disoproxil-fumarat og emtricitabin, og anvendelse derav til fremstillingen av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon. | |
| BRPI0620865A2 (pt) | métodos para melhorar a farmacocinética de inibidores das integrases do hiv | |
| TW202417010A (zh) | 治療及預防ｈｉｖ與ａｉｄｓ之方法 | |
| SG184176A1 (en) | Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer | |
| AU2017268621C1 (en) | Antiviral therapy | |
| MXPA06010885A (es) | Combinaciones para tratamiento de infeccion de virus de inmunodeficiencia humana (vih) | |
| EA014778B1 (ru) | Комбинированное лечение вич-инфекций | |
| AU2014202404C1 (en) | Antiviral therapy | |
| WO2019003251A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO. 5) LIMITED, GB |