TW202417010A - 治療及預防ｈｉｖ與ａｉｄｓ之方法 - Google Patents

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潔 Ａ 果卜勒
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美商默沙東有限責任公司
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Abstract

本發明係關於藉由低於每日投藥一次的頻率投與結構式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體來抑制HIV反轉錄酶、治療HIV感染、預防HIV感染，及治療、預防及/或延遲AIDS或ARC之發作或演進的方法

Description

治療及預防ＨＩＶ與ＡＩＤＳ之方法
人類免疫缺乏病毒(HIV-1)感染為嚴重病況，若其保持不治療，最終損壞宿主之免疫系統從而引起後天免疫缺乏症候群(AIDS)及過早死亡。儘管在抗反轉錄病毒療法(ART)中取得演進，但HIV持續為全球流行病及全球公共健康優先事項。在2012年經估算世界範圍內有3500萬人患有HIV (全球報告：關於2013年全球AIDS流行病之UNAIDS報告(UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013)。UNAIDS/JC2502/1/E)。在美國，經估算有120萬人患有HIV且每年有約50,000人變成新感染者。HIV血清反應陽性的個體最初無症狀，但通常產生AIDS相關複合症(ARC)，隨後AIDS。在美國超過650,000人因患有AIDS而死亡且每年報告超過14,000額外死亡。治療可有助於患有HIV之人們活得更長、更健康，但目前在美國僅30%患有HIV之人成功地使其病毒得到控制。(疾病控制及預防中心，當今HIV/AIDS流行病，2015年7月)。 核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI或NsRTI)抑制HIV反轉錄酶且阻礙HIV複製。其為用作強效且持久多藥物療法中之組分的6類HIV抗反轉錄病毒藥(ARV)中之一者，該等多藥物療法通常將兩種NRTI (或NRTI與NtRTI)與非核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑或蛋白酶抑制劑組合。組合治療使治療反應最大化且使抗藥性之出現降至最低。 因為HIV複製不同步的情況，所以需要抗反轉錄病毒試劑連續地存在於患者中以有效地遏制病毒血症。對於大部分種類的包括蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑及非核苷反轉錄酶抑制劑之藥物而言，功效由循環藥物濃度決定且給藥旨在於整個給藥時間間隔期間提供超出遏制病毒複製所需之彼等濃度(亦即IC50或IC95)的循環藥物濃度(亦即，Cmin)。相比之下，一旦進入細胞，NRTI及核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTI，諸如田諾弗(tenofovir))進入專性胞內合成代謝路徑以轉化成活性磷酸化形式，且其胞內半衰期而非其血漿濃度指示其持續影響。目前經批准之全部NRTI及NtRTI均至少每天投與一次。 4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)為活體外(Kawamoto, A., Kodama, E., Sarafianos S. F.等人, Int. J. Biochem. Cell Biol.; 40(11):2410-20 [2008]；Ohrui, H., Kohgo, S., Hayakawa, H.等人, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 26, 1543-1546 [2007])及活體內(Hattori, S., Ide, K., Nakata, H.等人. Antimicrobial. Agents and Chemotherapy, 53, 3887-3893 [2009])阻礙HIV-1及SIV病毒複製之核苷反轉錄酶抑制劑。 美國專利第7339053號描述EFdA (在'053專利中指代2'-脫氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷)及4'-乙炔基-2-氯-2'-脫氧腺苷(在本文中被稱作ECdA；在'053專利中指代2-氯-2'-脫氧-4'-C-乙炔基腺苷)。EFdA及ECdA具有以下化學結構： 。 兩種化合物在細胞中代謝至其抑制HIV反轉錄酶之活性三磷酸合成代謝產物。與目前可用於治療HIV感染之缺少3'-OH基團以阻礙結合引入核苷酸之NsRTI及NtRTI相比，EFdA及ECdA保留3'-OH基團且藉由防止引子:模板在反轉錄酶(RT)活性位點中之轉運且防止結合引入脫氧核糖核苷酸三磷酸酯(dNTP)來充當鏈終止劑。此外，咸信EFdA及ECdA之經修飾之核糖環之褶皺有助於藉由將3'-OH放置於載劑中而抑制反轉錄酶，其中引入核苷酸之磷酸轉移為低效率的。(Michailidis E, 等人, Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine triphosphate, J Biol Chem 284:35681-35691 [2009]；Michailidis E,等人, 4'-Ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms, J Biol Chem 289:24533-24548 [2014])。 在活體外HIV複製分析中，EFdA為強效的抗反轉錄病毒藥且呈現與已評估之全部亞型的臨床分離物相當的抗病毒活性。其在淋巴衍生之細胞系及外周血液單核細胞兩者中快速合成代謝成活體外活性三磷酸酯，且EFdA三磷酸酯(EFdA-TP)之胞內半衰期超出72小時。(Stoddart, C. A., Galkina,等人, Oral Administration of the Nucleoside EFdA (4'-Ethynyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine) Provides Rapid Suppression of HIV Viremia in Humanized Mice and Favorable Pharmacokinetic Properties in Mice and the Rhesus Macaque, Antimicrob Agents Chemother, 2015年7月；59(7): 4190-4198，2015年5月4日線上發佈)。 EFdA已展示在HIV感染之動物模型(包括人類化小鼠模型及SIV感染之恆河猴(rhesus macaque)模型)中具有功效。在小鼠及恆河猴中經口投與EFdA之藥物代謝動力學研究已證實在外周血液單核細胞(PBMC)中核苷至活性三磷酸酯之快速吸收及穩固轉化。在人類化小鼠及恆河猴兩者中所得到之藥物濃度在分別投與HIV及SIV感染之動物時有效地遏制病毒血症。自未感染猴分離之PBMC在24小時之後的藥物投藥難以治療SIV感染。( 同上) 目前可供HIV感染使用之藥物治療以組合作用以遏制病毒血症，從而使病毒保持在控制下。HIV藥物療法係終身的且嚴格黏附治療方案對於維持病毒抑制、降低抗藥性風險及使傳播風險最小化係關鍵的。易於以低給藥頻率服用之有效及安全、較佳耐受之藥物具有改良患者之黏附性及長期治療成效的潛力。為預防HIV感染，目前唯一可供使用之經美國食品藥物管理局批准之曝光前預防(PrEP)治療為TRUVADA ®(安卓西他賓(emtricitabine)/田諾弗DF)，用於預防未感染人中之HIV感染。 目前可供使用之經口投與之抗反轉錄病毒藥物為每天給藥一次。更少之劑量可有助於同時減輕每天服用HIV藥物之實際挑戰及漸增的心理影響。長效ART可潛在地有助於患者恢復至更佳的正常感覺且提供可影響其生活、工作、旅行、與他人相處及看待自身之方式的靈活性。此外，需要終身治療之其他慢性疾病(諸如骨質疏鬆及2型糖尿病)的療程已展示一些患者調整至且可偏好每週一次(優於每天一次)給藥方案，其可產生改良之藥物黏附性。 對於處於HIV感染之風險下的人而言，將理想的係具有額外預防性治療選擇方案，投與單一活性劑或活性劑之組合。此外，將理想的係具有用於HIV療法之經口給藥選擇方案，皆用於治療及預防HIV感染，該給藥選擇方案可比每天基礎給藥更小頻率投與以獲得用於患者之其他替代物。
本發明係關於使用4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)或4'-乙炔基-2-氯-2'-脫氧腺苷(ECdA)之曝光前預防(PrEP)治療，亦即，使用EFdA或ECdA，或任一活性劑之醫藥學上可接受之鹽或共晶體以預防未感染HIV且處於該感染之風險下之個體內的HIV感染。預防性治療可經由投與之任一途徑或方法，包括(但不限於)經口、非經腸投與或使用可植入組合物或裝置。 本發明亦包括藉由非經腸投與EFdA或ECdA或任一活性劑之醫藥學上可接受之鹽或共晶體，採用每週一次或更少頻率的給藥方案來治療感染HIV之個體。其進一步包括藉由投與EFdA或ECdA，藉由使用可植入組合物或裝置，每週一次或更低頻率地植入個體以在一次植入至後續植入之時間間隔期間遞送活性劑來治療感染HIV之個體。 本發明進一步係關於採用口服給藥方案向個體經口投與EFdA或ECdA，或任一活性劑之醫藥學上可接受之鹽或共晶體以用於HIV療法，其中EFdA或ECdA低於每日投藥一次的頻率投與。舉例而言，EFdA或ECdA可以每週兩次給藥、每週一次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥，或每月一次給藥之給藥方案經口投與，用以抑制HIV反轉錄酶、治療HIV感染、預防HIV感染，及預防、治療及/或延遲AIDS及/或ARC之發作或演進。
本發明之一個實施例(在本文中稱作實施例A)係關於預防HIV感染之方法，該方法包含向未感染HIV之個體投與有效量之結構式I之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體，其中X為-F或-Cl。可每天一次、每週兩次、每週一次、每兩週、每月兩次或每月一次或更低頻率的時間間隔(諸如每季度一次、每年兩次或每年一次)向個體投與有效量之該化合物以預防HIV感染。在此實施例之態樣中，可採用其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體以低於每日投藥一次的頻率向個體投與的給藥方案向個體投與有效量之該化合物。 對於抵抗未感染個體中之HIV感染的預防性用途，式I化合物或其鹽或共晶體可藉由引起活性劑與試劑之作用部位之接觸的任一方法投與。其可作為個別預防劑或與預防劑組合的形式藉由適於與藥劑結合使用的習知方式投與。其可以單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準藥學實踐選擇的藥學載劑一起投與。式I化合物可(例如)經口(例如經由錠劑或膠囊)、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌內、或胸骨內注射，或其他輸注技術)，或藉由吸入噴霧劑，以醫藥組合物的一或多個單位劑量之形式投與以預防HIV感染，該醫藥組合物單獨地或組合含有有效量之化合物及習知的無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑。式I化合物亦可經由在歷經延長之時間段適於提供有效量之化合物的可植入藥物遞送組合物或裝置非經腸投與。 適於經口投與之固體製劑(例如粉末、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物的固體賦形劑。適於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用任何常見培養基，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。對於經口投與，固體劑型較佳，尤其錠劑。 式I化合物之非經腸組合物可根據此項技術中已知之技術製備且通常採用無菌水作為載劑及視情況之其他成份,諸如安定劑及/或可溶性助劑。可注射溶液或可注射懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備，例如，其中載劑包含生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理鹽水及葡萄糖之混合物的溶液。可植入組合物亦可根據此項技術中已知之方法製備，其中(例如)載劑包含活性化學成份及適合之賦形劑(例如，聚合物)，或利用用於藥物遞送之可植入裝置。 如下提供進一步描述適用於製備具有式I化合物之醫藥組合物的方法及適用於該等組合物中之成份：Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A. R. Gennaro編，Mack Publishing Co.，1990；及Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press及Philadelphia College of Pharmacy於University of the Sciences出版，2012，ISBN 978 0 85711-062-6以及先前版本。非經腸調配物之描述可見於(例如)Wright, Jeremy C.及Burgess, Diane J. (編.) Long Acting Injections and Implants(Advances in Delivery Science series), Springer New York-Dordrecht-Heidelberg-London, 2012,列印。 在實施例A之態樣中，可使用任何適合之給藥方案投與式I化合物以預防HIV感染，例如但不限於每天一次、每週兩次、每週一次、每兩週、每月兩次、每月一次、每季度一次、每年兩次或每年一次投與式I化合物。在另一態樣中，可每週兩次、每週一次、每兩週、每月兩次、每月一次、每季度一次、每年兩次或每年一次投與單位劑量之式I化合物以預防HIV感染。在實施例A之另一態樣中，可每週一次、每兩週、每月兩次、每月一次、每季度一次(亦即每3個月一次)、每年兩次(亦即每6個月一次)或每年一次投與式I化合物。 在採用非經腸投與式I化合物之實施例A之另一態樣中，除上文所述之給藥方案以外，可使用更低頻率的劑型方案，例如但不限於每18個月一次或每兩年(每兩年一次)。 大體而言，每次時間間隔處之每一投與之劑型量隨著各投與之間的時間間隔的增加而增加。 投與之較佳方法或途徑亦可視給藥方案中之劑量之間的時間間隔而變化。舉例而言，用於預防性用途之有效量之式I化合物可以(例如但不限於)每天一次、每週兩次、每週一次、每兩週、每月兩次或每月一次時間間隔經口投與。雖然較佳依各給藥時間間隔經口投與一個單位劑量，但可按需要依各給藥時間間隔投與一或多個口服單位劑量，以遞送適當量之活性劑。 替代地，用於預防性用途之有效量之式I化合物可以(例如但不限於)每週一次、每兩週、每月兩次、每月一次、每季度一次、每年兩次、每年一次或更長時間間隔(例如但不限於，每18個月一次或每兩年(每兩年一次))非經腸投與。活性劑之各投與之間的時間間隔越長，在各投與時可能需要的活性劑之量越大。因此，可按需要依各給藥時間間隔投與一或多個單位劑量，以遞送適當量之活性劑，例如，一或多種式I化合物之注射劑或輸注液，或一或多種植入組合物或裝置。 用於預防性用途之任一給藥方案可為連續給藥方案或間歇性給藥方案。 對於預防性治療，單位劑量之EFdA或ECdA可在0.1 mg至500 mg範圍內；或用於更長時間間隔劑量方案之替代地0.1 mg至400 mg或更大。每單位劑量之劑型量將視給藥方案中之劑量之間的時間間隔而變化。 本發明之另一實施例(在本文稱作實施例B)係關於採用向個體比每天一次更不頻率地經口投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體來抑制HIV反轉錄酶、包括治療或預防病毒血症之治療或預防HIV感染，及治療、預防及/或延遲AIDS或ARC在有需要個體中之發作或演進的方法。大體而言，每次時間間隔處之每一投與之劑型量隨著各投與之間的時間間隔的增加而增加。 視情況呈鹽或共晶體形式之EFdA或ECdA可藉由引起活性劑與試劑之作用部位之接觸的任何方法經口投與。化合物可作為個別治療劑或與治療劑組合的形式藉由適於與藥劑結合使用的習知方式經口投與。其可單獨投與，但通常將與所選擇之醫藥載劑經口投與，其含有有效量之化合物及一或多種習知的無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑。適於經口投與之固體製劑(例如但不限於錠劑、膠囊、粉末、丸劑)可根據此項技術中已知之技術製備且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物的固體賦形劑。適於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用任何常見培養基，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。對於經口投與，固體劑型較佳，尤其錠劑。 在實施例B之一個態樣中，該實施例為抑制HIV反轉錄酶、包括治療或預防HIV病毒血症之治療HIV感染，及治療、預防及/或延遲AIDS或ARC在HIV感染個體中之發作或演進的方法，該方法包含以單位劑量向個體經口投與有效量之EFdA或ECdA，其中該給藥方案之給藥時間間隔範圍約每3天一次至約每30天一次(亦即每月一次或一次/月)。對於此方法，可用於經口投與EFdA或ECdA之給藥方案之實例包括每週兩次給藥、每週一次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥及每月一次給藥。所選擇之給藥方案將採用在每次給藥至下一次給藥之間隔時間期內投與適於治療HIV感染、AIDS或ARC，預防AIDS或ARC，及/或延遲AIDS或ARC的發作或演進的劑量。 在此實施例之另一態樣中，該給藥方案為連續給藥方案。通常地，為治療HIV感染或AIDS、治療或預防病毒血症，及預防AIDS或ARC在感染HIV之個體中之發作或演進，只要必需或需要該治療性作用，則維持所選擇之連續給藥方案。 治療感染HIV之患者時，所需目的為保持遏制病毒血症。為達成該目的，EFdA或ECdA將較佳地採用連續給藥方案與投與一或多種額外抗HIV劑組合投與，只要有效遏制HIV病毒血症，且病毒血症不再發作即可。 在實施例B之另一態樣中，該實施例為用於預防未感染HIV之個體內的HIV感染的方法，該方法包含向個體經口投與有效量之單位劑量的EFdA或ECdA，其中該給藥方案之給藥時間間隔範圍為約每3天一次至約每30天一次。為預防HIV感染，可用於經口投與EFdA或ECdA之給藥方案之實例包括每週兩次給藥、每週一次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥及每月一次給藥。在此實施例之一個態樣中，該給藥方案為連續給藥方案。在此實施例之另一態樣中，該給藥方案為間歇性給藥方案。 為預防未感染個體中之HIV感染，EFdA或ECdA可使用連續給藥方案或使用本文所描述其中一種或多種給藥方案(例如，每週兩次給藥、每週一次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥及每月一次給藥)的間歇性給藥方案經口投與，只要必需或需要預防或降低傳播HIV之風險即可。所選擇之給藥方案將採用在每次給藥至下一次給藥之間隔時間期內投與適合提供預防性作用的劑量。 雖然較佳係依各給藥時間間隔經口投與一個單位劑量，但可能依需要在各給藥時間間隔投與一或多個口服單位劑量，以遞送適量之活性劑。 對於用於預防未感染個體中之HIV感染的間歇性給藥方案，可在依附給藥方案之單一階段(例如，每週給藥方案之一週一次給藥)或依附給藥方案之連續重複階段(例如，採用每週給藥方案之連續3週的每週一次給藥)之後，接著不給藥之階段，接著為另一個採用給藥方案之階段。用於預防HIV感染之間歇性給藥方案之實例包括(但不限於)每週一次投與有效劑量之EFdA或ECdA持續1或2週，接著不給藥1或2月，接著再開始每週一次給藥投與EFdA或ECdA持續1或2週。個體可使用間歇性給藥方案之整個時間段可(例如)自約1週變化至患者之剩餘生命期，其中在其採用之時間階段期間的給藥方案比如本文所描述之每天一次給藥更少。 對於經口投與(例如，錠劑或膠囊)投與，劑量單位可各含有0.1 mg至500 mg；或替代地0.1 mg至400 mg之EFdA或ECdA。單位劑量將視給藥方案中之劑量之間的時間間隔而變化。EFDA或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體之單位劑量之實例包括(但不限於)以下者。 對於每週兩次給藥方案：各單位劑量可包含呈以下量之EFdA或ECdA：0.5 mg至25 mg，替代地0.5 mg至10 mg；或更特定言之0.5 mg、1 mg、2 mg、3mg、4 mg或5 mg。 對於每週一次給藥方案：各單位劑量可包含呈以下量之EFdA或ECdA：1 mg至50 mg、替代地1 mg至20 mg；或更特定言之1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg。 對於每兩週或每月兩次給藥方案：各單位劑量可包含呈以下量之EFdA或ECdA：2 mg至100 mg、替代地2 mg至40 mg；或更特定言之2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。 對於每月一次給藥方案：各單位劑量可包含呈以下量之EFdA或ECdA：4 mg至200 mg、替代地4 mg至80 mg；或更特定言之4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg；21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg或30 mg、31mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg或40 mg。 ECdA之劑量可高於EFdA之劑量約2至4倍。 當EFdA或ECdA以鹽或共晶體投與時，提及以毫克或公克為單位的化合物之量係以化合物中之EFdA或ECdA之自由形式(亦即，非鹽或非共晶體形式)的重量計。 EFdA或ECdA之最小劑量將隨給藥方案變化，且將隨所期望用途是對感染HIV之個體進行治療及/或預防還是對未感染HIV之個體進行預防而變化。用於感染HIV之個體的每週一次口服給藥之非限制性實例為用於治療及/或預防如上文所描述之病況的包含約10 mg之EFdA或ECdA的單位劑量。用於預防未感染個體中之HIV感染的每週一次口服給藥之非限制性實例為包含約2 mg之EFdA或ECdA的單位劑量。 本發明之另一實施例(在本文稱作實施例C)係關於藉由向感染HIV之個體非經腸投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體來抑制HIV反轉錄酶、治療HIV感染(包括治療病毒血症)，及治療、預防及/或延遲AIDS或ARC之發作或演進的方法，該方法採用化合物非經腸投與頻率少於每天一次的給藥方案。 式I化合物可非經腸投與，包括皮下注射、靜脈內、肌內或胸骨內注射，或其他輸注技術(可按需要依各給藥時間間隔投與一或多個注射劑或輸注液，以遞送適當量之活性劑)，或藉由吸入噴霧劑投與，以含有有效量之化合物及習知的無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的單位劑量之醫藥組合物的形式，用以治療感染HIV之個體。式I化合物亦可經由在歷經延長之時間段適於提供有效量之化合物的可植入藥物遞送組合物或裝置非經腸投與。在未感染HIV之個體中使用的如上文所描述之非經腸組合物之製備(參見實施例A)同樣地適合用於治療感染HIV之個體的非經腸組合物之製備。連續給藥方案應用於治療感染HIV之個體。 在實施例C之態樣中，單位劑量之有效量之式I化合物可非經腸投與：例如但不限於每週一次、每兩週、每月兩次、每月一次、每季度一次、每年兩次或每年一次時間間隔或更長時間間隔，例如但不限於每18個月一次或每兩年(每兩年一次)。 在實施例C之另一態樣中，化合物可以每月一次、每季度一次、每年兩次或每年一次時間間隔非經腸投與。 活性劑之各投與之間的時間間隔越長，在各投與時可能需要的活性劑之量越大。因此，可按需要依各給藥時間間隔投與一或多個單位劑量，以遞送適當量之活性劑，例如，包含式I化合物之一或多種注射劑或輸注液或一或多種植入組合物或裝置。 包括本文所述之全部實施例、態樣及描述的本發明亦係關於在投與一或多種抗HIV試劑的情況下，如上文所描述之給藥方案中的EFdA或ECdA之用途。「抗HIV試劑」為直接地或間接地有效抑制HIV、治療或預防HIV感染，及/或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或演進的任一試劑。應瞭解，抗HIV試劑對治療、預防或延緩HIV感染或AIDS及/或由其產生或與其相關之疾病或病況的發作或演進有效。舉例而言，無論在曝光前及/或曝光後階段，式I化合物可與選自以下有效量之一或多種其他抗HIV試劑組合而有效地投與：HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染藥劑或適用於治療HIV感染或AIDS之疫苗。 本發明涵蓋包含有效量之EFdA或ECdA及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該組成物可包含作為唯一活性成份之EFdA或ECdA或可包括一或多種額外活性成份。因此，本發明進一步涵蓋包含有效量之EFdA或ECdA及進一步包含選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染試劑中之一或多者的有效量之一或多種額外抗HIV試劑的醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例內，抗HIV試劑為選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合物抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑中之一或多者的抗病毒劑。 與本發明之化合物組合使用的適合之HIV抗病毒劑包括但不限於(例如)表A中所列出者。 表A：用於治療HIV感染或AIDS之抗病毒劑
名稱 類型
阿巴卡韋(abacavir)，ABC，Ziagen® nRTI
阿巴卡韋+拉米夫定(lamivudine)，Epzicom® nRTI
阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(zidovudine)，Trizivir® nRTI
安普那韋(amprenavir)，Agenerase® PI
阿紮那韋(atazanavir)，Reyataz® PI
AZT、齊多夫定、疊氮胸苷(azidothymidine)，Retrovir® nRTI
卡普拉林(capravirine) nnRTI
地瑞那韋(darunavir)，Prezista® PI
ddC、紮西他濱(zalcitabine)，雙脫氧胞苷(dideoxycytidine)，Hivid® nRTI
ddI，地達諾新(didanosine)，雙脫氧肌苷，Videx® nRTI
ddI (包覆腸溶包衣)，Videx EC® nRTI
地拉韋定(delavirdine)，DLV，Rescriptor® nnRTI
都魯拉韋(dolutegravir)，Tivicay® InI
多拉韋林(doravirine)，MK-1439 nnRTI
依法韋侖(efavirenz)，EFV，Sustiva®，Stocrin® nnRTI
依法韋侖+安卓西他賓(emtricitabine)+田諾弗DF，Atripla® nnRTI + nRTI
埃替格韋(Elvitegravir) InI
安卓西他賓，FTC，Emtriva® nRTI
安卓西他賓+田諾弗DF，Truvada® nRTI
乙米韋林(emvirine)，Coactinon® nnRTI
恩夫韋地(enfuvirtide)，Fuzeon® FI
包覆腸溶包衣之地達諾新(didanosine)，Videx EC® nRTI
依曲韋林(etravirine)，TMC-125 nnRTI
夫沙那韋鈣(fosamprenavir calcium)，Lexiva® PI
茚地那韋(indinavir)，Crixivan® PI
拉米夫定，3TC，Epivir® nRTI
拉米夫定+齊多夫定，Combivir® nRTI
洛匹那韋(lopinavir) PI
咯匹那韋+利托那韋(ritonavir)，Kaletra® PI
馬拉維若(maraviroc)，Selzentry® EI
奈非那韋(nelfinavir)，Viracept® PI
奈韋拉平(nevirapine)，NVP, Viramune® nnRTI
PPL-100 (亦稱作PL-462) (Ambrilia) PI
雷特格韋(raltegravir)，MK-0518，Isentress™ InI
利匹韋林(rilpivirine) nnRTI
利托那韋，Norvir® PI
沙奎那韋(saquinavir)，Invirase®，Fortovase® PI
司他夫定(stavudine)，d4T，二脫氫脫氧胸苷，Zerit® nRTI
田諾弗DF (DF = 反丁烯二酸酯)，TDF，Viread® nRTI
反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺，TAF nRTI
替拉那韋(tipranavir)，Aptivus® PI
韋瑞韋諾(vicriviroc) EI
EI=進入抑制劑；FI=融合抑制劑；InI=整合酶抑制劑；PI=蛋白酶抑制劑；nRTI=核苷反轉錄酶抑制劑；nnRTI=非核苷反轉錄酶抑制劑。表A中所列之一些藥物以鹽形式使用，例如硫酸阿巴卡韋、甲磺酸地拉韋啶、硫酸茚地那韋、硫酸阿紮那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙喹那韋。 應瞭解式I化合物與抗HIV試劑之組合之範疇不限於表A中所列之HIV抗病毒劑，但大體上包括與適用於治療及/或預防HIV及AIDS之任何醫藥組合物的任何組合。HIV抗病毒劑及其他試劑通常將以此等組合以此項技術中報導的其習知劑量範圍及方案採用，包括例如Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 第57版(2003), 第58版(2004)或第59版 (2005)以及Physicians' Desk Reference (第68版). (2014), Montvale, NJ: PDR Network中所述之劑量。本發明之化合物在此等組合中之劑量範圍可與上述劑量範圍相同。 本發明亦涵蓋在製備適用於抑制HIV反轉錄酶、治療HIV感染、預防HIV感染，或治療、預防及/或延遲AIDS或ARC在有需要個體中之發作或演進中的任何一或多者的藥物中所使用的EFdA或ECdA。其進一步涵蓋與選自以下中之一或多者的一或多種額外抗HIV試劑組合投與EFdA或ECdA：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑，該等試劑用於製備供抑制HIV反轉錄酶、治療HIV感染、預防HIV感染、治療AIDS，或預防或延遲AIDS在有需要個體中之發作或演進中之任何一或多者使用之藥物。在本發明之此實施例內，抗HIV試劑為選自以下中之一或多者的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合物抑制劑、HIV進入抑制劑及HIV成熟抑制劑。 本發明之額外實施例包括本文所闡述之該等方法、醫藥組合物、藥劑、用途及組合，其中所關注之HIV為HIV-1。因此，舉例而言，在本文所闡述之該等方法、醫藥組合物、藥劑、用途及使用所描述之劑量方案的組合中之任一者中，EFdA或ECdA以有效抵抗HIV-1之量採用；且當與一或多種抗HIV試劑組合使用時，各額外抗HIV試劑為選自以下中之一或多者的HIV-1抗病毒劑：HIV-1蛋白酶抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、HIV-1整合酶抑制劑、HIV-1融合抑制劑、HIV-1進入抑制劑或HIV-1成熟抑制劑。 EFdA及/或ECdA在每週兩次、每週一次或少於本文所描述之劑量方案投與時亦可展現抗HIV-2之活性。EFdA或ECdA亦可展現抗耐藥形式之HIV的活性(例如，NRTI相關之突變菌株M184V、M184I、K65R)。 用於任一特定患者之特定劑量水平及劑量頻率可變化且將取決於包括以下之各種因素：所採用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、分泌速率、藥物組合、特定病況之嚴重性，及經歷療法之個體。在一些情況下，視化合物功效或個體反應而定，其可能必須向上或向下偏離既定劑量。可根據主治臨床醫師考慮此等因素之判斷來調整投與之量及頻率。 在本發明之另一實施例中，在本文所描述及/或主張之該等方法、醫藥組合物、藥劑、用途、組合、態樣及其他實施例中之每一者中，式I化合物為EFdA或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體(亦即，其中X為-F)。 在本發明之另一實施例中，在本文所描述及/或主張之該等方法、醫藥組合物、藥劑、用途、組合、態樣及其他實施例中之每一者中，式I化合物為ECdA或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體(亦即，其中X為-Cl)。 為簡潔起見，片語「或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體」並不始終依照本文中之術語「式I化合物」、「EFdA」或「ECdA」敍述。然而，提及式I化合物、EFdA或ECdA在本文所描述及/或主張之該等方法、醫藥組合物、藥劑、用途、組合、態樣及其他實施例中之用途意欲包括式I化合物、EFdA或ECdA(在各術語出現時)或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體之用途。 如本文所使用之術語「個體」或「患者」係指已為或將為包括預防性治療之治療、觀測或實驗之目標的動物，較佳地哺乳動物，最佳地人類。人類個體或患者包括(1)在患有或未患有AIDS情況下感染HIV之彼等個體，其正在尋求HIV感染、ARC或AIDS，及/或預防及/或延遲ARC或AIDS之發作或演進的治療，及(2)未感染HIV正在尋求或接受預防性治療以預防或降低HIV之傳輸的風險的彼等個體。在本發明之實施例中，本文所描述及/或主張之該等方法、醫藥組合物、藥劑、用途、組合、態樣及其他實施例中之每一者，個體為人類個體。 如本文所用之術語「有效量」意謂足以抑制HIV反轉錄酶、抑制HIV複製、在投與後發揮預防性作用及/或發揮治療作用的化合物之量。「有效量」之一個實施例為「治療有效量」，其為有效抑制HIV反轉錄酶、抑制HIV複製(前述中之任一者亦可在本文中稱為「抑制有效量」)、治療HIV感染、治療AIDS或ARC、及/或減緩AIDS或ARC在患者中之演進的化合物之量。「有效量」之另一實施例為「預防有效量」，其為有效地預防HIV感染、延遲AIDS或ARC之發作，或預防患者中之AIDS或ARC的化合物之量。應瞭解在感染HIV之個體中，有效量可與治療有效量(例如用於治療HIV感染)及預防有效量(例如用於預防或減小發展AIDS或ARC之風險或延緩AIDS或ARC之發作或演進)兩者同步。 預防(或防止) HIV感染未感染之個體欲意謂防止或降低個體中之HIV感染之可能性。在感染HIV之個體中，預防(或防止) AIDS或ARC欲意謂防止或降低AIDS或ARC在個體中發展的可能性。 「有效量」之另一實施例涵蓋減少感染HIV之個體中之病毒血症或預防暴露於病毒之未感染人之HIV感染的EFdA或ECdA之量。 在本發明之組合療法中，有效量可係指每一個別試劑或整個組合，其中組合中投與所有試劑之量在一起為有效的，但在考慮到若單獨投與何種程度之該組份試劑為有效的時，其中組合之組份試劑可或可不單獨地以有效量形式存在。關於本文之該等方法的術語「投與」及其變體(例如「投與(administering)」化合物)意謂向需要治療或預防之個體提供化合物且包括自投與及由另一人向患者投與兩者。在EFdA或ECdA與一或多種其他活性劑(例如，適用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑)組合提供時，「投與」及其變體各自理解以包括同時向個體供應EFdA或ECdA及該等其他試劑(亦即，全部在同一給藥方案日程中)或若該等其他試劑無法在與EFdA或ECdA相同之給藥方案日程中給藥時以不同時間向個體供應EFdA或ECdA及該等其他試劑。當組合之試劑同時投與時，其可在單個組合物中一起投與或其可各別地投與。 SIV = 猴免疫缺乏病毒；VL = 病毒負荷；LLQ = 定量之下限。 上文描述採用少於每天一次給藥EFdA或ECdA的本發明之給藥方案。所提及給藥「時間間隔」亦可在本文中用於描述給藥方案。如本文所使用之術語「連續給藥方案」意謂在不中斷的情況下重複給藥方案，持續臨床師或患者需要或認為適當之所需治療性作用或預防性作用的時間。如本文所使用之術語「間歇性給藥方案」意謂用於定期預防之一段或多段限定時間期的給藥方案，以預防或降低HIV傳輸之風險，並在一個階段之後或採用給藥方案之階段之間停止該給藥方案。 本發明提供的給藥方案可藉以根據選自以下之給藥時間間隔規律投與單位劑量之EFdA或ECdA：每週一次給藥、每週兩次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥及每月一次給藥。如本文所使用之片語「每週一次」給藥意謂每週一次(亦即在七天期間一次，較佳地在每一週的同一天)投與單位劑量之EFdA或ECdA。在每週一次給藥方案中，大體上約每七天投與劑量。每週一次給藥方案之非限制性實例將需要每個星期日投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳係每7天投與一次單位劑量，但每週一次給藥方案涵蓋每5天至10天投與單位劑量的給藥方案，只要兩個連續劑量屬於不同兩週時間段即可。 如本文所使用之片語「每週兩次」給藥意謂每週兩次(亦即在七天期間兩次、在每一週期間的分開兩天(其中最好在每週相同的2天))投與單位劑量之EFdA或ECdA。在每週兩次給藥方案中，每一單位劑量大體上約每三天至四天投與。每週兩次方案之非限制性實例將需要每個星期日及星期三投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳的係每3天至4天投與單位劑量，但每週兩次給藥方案涵蓋每2天至5天投與單位劑量之給藥方案，只要在每一週時間期內投與兩個劑量即可。 如本文所使用之片語「每兩週」給藥意謂在兩週期間一次(亦即在十四天期間一次，較佳地在每兩週期間的同一天)投與單位劑量之EFdA或ECdA。在每兩週給藥方案中，每一單位劑量大體上約每十四天投與一次。每兩週給藥方案之非限制性實例將需要每隔一個星期日投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳的係每14天投與一次單位劑量，但每兩週給藥方案涵蓋每12天至16天投與單位劑量的給藥方案，只要兩個連續劑量屬於兩個不同的兩週時間段內即可。 如本文所使用之片語「每月兩次」給藥意謂在每月日曆期間兩次(亦即兩次)投與單位劑量之EFdA或ECdA。在每月兩次方案下，較佳地在每一個月之相同的兩個日期提供劑量。在每月兩次給藥方案中，每一單位劑量大體上約每十四天至十六天投與。每月兩次給藥方案之非限制性實例將需要在或約該月之第一天及在或約該月之第十五天(亦即該月之中間時間點)給藥。較佳的係每14天至16天投與單位劑量，但每月兩次給藥方案涵蓋每13天至18天投與單位劑量之給藥方案，只要兩個劑量在每月時間段內投與即可。每月兩次方案在本文定義為不同於且不涵蓋每兩週給藥方案，因為該兩個方案具有不同週期性且歷經長時段產生不同數目之劑量的投與。舉例而言，歷經一年時間段，根據每月兩次方案將投與總共約二十四個劑量(因為一年存在十二個日曆月)，而根據每兩週給藥方案將投與總共約二十六個劑量(因為一年存在約五十二週)。 如本文所使用之片語「每月一次」(或「一次/月」)給藥意謂在一個月期間投與一次(亦即在每月日曆期間一次，較佳地在每一個月期間的同一天)單位劑量之EFdA或ECdA。在每月一次給藥方案中，每一單位劑量大體上約每28天至31天投與一次。每月一次給藥方案之非限制性實例將需要在或約每一個月之第一天投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳的係每28天至31天投與一次單位劑量，但每月一次給藥方案涵蓋每27天至33天投與單位劑量的給藥方案，只要兩個連續劑量屬於兩個不同月週期內即可。 如本文所使用之片語「每季度一次」給藥意謂在3個月期間投與一次(亦即在季度日曆期間一次，較佳地在每一個季度期間的同一天)單位劑量之EFdA或ECdA。在每季度一次給藥方案中，每一單位劑量大體上約每84天至93天投與一次。此給藥方案之非限制性實例將需要在或約每一季度時間段之第一個月的第1天投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳的係每84天至93天投與一次單位劑量，但每季度一次給藥方案涵蓋每81天至99天投與單位劑量的給藥方案，只要兩個連續劑量屬於兩個不同之3個月週期內即可。 如本文所使用之片語「每年兩次」給藥意謂在6個月期間投與一次(亦即在6個月日曆期間一次，較佳地在每年兩次期間的同一天)單位劑量之EFdA或ECdA。在每年兩次給藥方案中，每一單位劑量大體上每168天至186天投與一次。此給藥方案之非限制性實例將需要在或約每年兩次時間段之第一個月的第1天投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳的係每168天至186天投與一次單位劑量，但每年兩次給藥方案涵蓋每162天至198天投與單位劑量的給藥方案，只要兩個連續劑量屬於兩個不同之6個月週期內即可。 如本文所使用之片語「每年一次」給藥意謂在12個月期間投與一次(亦即在12個月日曆期間一次，較佳地在各每年一次期間的同一天)單位劑量之EFdA或ECdA。在每年一次給藥方案中，每一單位劑量大體上每336天至372天投與一次。此給藥方案之非限制性實例將需要在或約每年一次時間段之第一個月的第1天投與單位劑量之EFdA或ECdA。較佳的係每336天至372天投與一次單位劑量，但每年一次給藥方案涵蓋每324天至396天投與單位劑量的給藥方案，只要兩個連續劑量屬於兩個不同之12個月週期內即可。 EFdA或ECdA可以醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之共晶體的形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」及「醫藥學上可接受之共晶體」係指生物學上或以其他方式需要的(例如，既無毒性亦不以其他方式對其受體有害的)鹽或共晶體。因為EFdA或ECdA在氟腺嘌呤基上含有至少一種鹼基，所以本發明包括相應的醫藥學上可接受之鹽。因為EFdA或ECdA在腺嘌呤基上含有至少一種鹼基，亦即可質子化之基團，所以該基團可根據本發明以其與無機酸或有機酸加成鹽之形式使用，諸如但不限於：氯化氫鹽、溴化氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘二硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、苯甲酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、特戊酸鹽、丁二酸鹽等。EFdA或ECdA可根據本發明以其與無機酸或有機酸之共結晶體的形式使用，例如但不限於苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘二硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、苯甲酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、特戊酸鹽、丁二酸鹽等。可藉由熟習此項技術者已知之慣例方法(例如藉由與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中組合，或藉由其他鹽類之離子交換)自EFdA或ECdA獲得鹽及共結晶體。 如本文所用，術語「組合物」欲涵蓋包含指定成份之產物以及由指定成份組合產生的任何產物。適於納入醫藥組合物中之成份為醫藥學上可接受之成份，此意謂該等成份必須彼此相容且對其受體無害。 實例1 HIV感染之感染SIV之恆河猴模型中的每週一次療效。 在路易斯安那，拉斐特，新伊利比亞研究中心(New Iberia Research Center) (NIRC)進行口服療效研究。在用BAYTRIL® (5 mg/kg，IM，SID)處理5天之後，20隻猴經靜脈內接種SIVmac251。在3天後，每2-5天(每週2次)採集靜脈血液用於病毒負荷測試且監測穩定的病毒血症(其中3個連續樣本在急性病毒血症峰值之後在彼此之3倍內)。使用分支化DNA技術在加利福尼亞(California)，伯克利(Berkeley)，西門子診斷學(Siemens Diagnostics)測定血漿SIV病毒RNA含量。 在測定穩定的病毒血症之後，根據年齡、重量及病毒負荷將SIV感染之猴進行隨機分組(n=3/組)。採用2隊組自適應設計，其中將隊組1之結果告知隊組2之劑量。在隊組1中，經由口服管飼投與使動物接受兩個每週一次媒劑之劑量、1.3 mg/kg EFdA或13 mg/kg EFdA。在隊組2中，使動物接受每週一次3.9 mg/kg或18.2 mg/kg EFdA或每天一次0.19 mg/kg EFdA持續兩週。在治療週期期間在第-2天、第0天(給藥天)、第1天、第2天、第3天、第5天、第7天(給藥天)、第8天、第9天、第10天、第12天及第14天抽取血液(4 ml)用於病毒負荷測定，且接著在洗脫期期間每週兩次持續3週。此外，在第0天(給藥後2小時)、第1天(給藥後24小時)、第7天(給藥後2小時)及第8天(給藥後24小時)抽取血液(1 ml)用於EFdA藥物代謝動力學評定。 使用QIAamp病毒RNA微套組(目錄號52904/52906)自140 µl血漿分離出用於基因分型之SIV RNA。使用SuperScript III RT/鉑聚合酶、引子S251RTF1 (GGCAAAAGGATTAAAGGGAC [2732-2751])及S251RTR1 (TTTTACTTTGTCTTTGCCCC [4206-4225])及8 µl模板RNA使SIVmac251之反轉錄酶區間在20 µl反應物中經反轉錄且經擴增。使用來自第一反應中之3.5 µl產物與TaKaRa LA Taq及引子S251RTF2 (ACAATCATGACAGGGGACAC [2750-2769])及S251RTR2 (GCTTTCCCTTCTTTTGACTG [4169-4188])在50 µl反應物中進行巢式PCR反應。在藉由凝膠電泳檢驗約1.5 kb之大小之後，使用ExoSAP-IT (Affymetrix；目錄號78201)純化PCR產物且調整至15 ng/ml。使PCR產物(10 µl)與5 µl 5µM定序引子S251RTS5 (CAGGGGACACTCCGATTAAC [2760-2779])、s251RTS6 (AAGGTTCTGCCTCAGGGATG [3266-3285])或S251RTS7 (CTCAGTCAGGAACAAGAAGG [3755-3774])混合。在Genewiz (115 Corporate Blvd，South Plainfield，NJ 07080)進行DNA定序分析。 該等猴展示個體中作為回應之高度變異。具有超出10之較高VL的彼等猴與具有較低VL之彼等猴一樣不反應且此提供較大標準差(圖1)。然而，該等群組相對於VL平衡且平均資料展示相對於VL減小及在停止給藥後(清除) VL之恢復的劑量反應曲線。自3.9 mg/kg至18.2 mg/kg QW，VL降低呈現接近最大值且甚至在3.9 mg/kg時，保持VL抑制達7天(自第7天至第14天)。賦形劑組中之一隻猴由於不良臨床症狀在約第19天安樂死。在洗脫期期間存在劑量依賴性VL反彈。 此等實驗證實EFdA在每週一次經口投與以及每天一次治療的情況下可控制病毒血症。 實例2 在對健康人類投與口服劑量之後的EFdA之藥物代謝動力學 在I相單一劑量研究及多個上升劑量研究中評估EFdA之藥物代謝動力學。在單一劑量研究中，向三個交替組之8個健康成人個體投與5 mg至400 mg的單一口服劑量之EFdA之口服懸浮液。在各組內，以盲化方式以至多3個治療週期向個體投與單一劑量之EFdA (n=6)或匹配安慰劑(n=2)。組A接受15 mg及200 mg。組B藉由進食接受30 mg、400 mg及30 mg。組C接受100 mg及5 mg。在多個上升劑量研究中，向三個組之8個健康成人個體投與多個劑量之EFdA口服膠囊。在各組內，在第1天、第8天及第15天向個體投與三個每週一次劑量之EFdA (n=6)或匹配安慰劑(n=2)。組A接受10 mg。組B接受30 mg，且組C接受100 mg。 在單一劑量研究中，在6至24小時之中值T max時，EFdA-TP達到胞內C max且PBMC之濃度隨約120小時至210小時之明顯終末半衰期而下降。胞內EFdA藥物代謝動力學大部分不受較高脂肪膳食影響。在0.5小時之中值T max下EFdA經快速吸收。血漿濃度以具有快速初相(C max在第一個6至12小時內減小約10倍)及具有約50小時至60小時之明顯終末半衰期的緩慢末相之雙相方式下減少。EFdA血漿暴露呈現以大約5 mg與400 mg之間的劑量比方式增加。 多個劑量研究之胞內EFdA-三磷酸酯(TP)藥物代謝動力學展示於圖2及表1中。多個劑量研究之血漿EFdA藥物代謝動力學展示於圖3及表2中。多個劑量研究之結果概括單一劑量研究之結果。 在多個劑量之30 mg及100 mg之後，呈現適當積聚度之EFdA-TP AUC 0-168hr及C max，同時幾乎不積聚EFdA-TP C 168hr。血漿中幾乎不積聚EFdA，如由相對較短之半衰期預料。全部個體在給藥後48小時及隨後第1週，及給藥後96小時或隨後第3週以10 mg劑量時具有血漿濃度低於LLQ (3.41 nM)。EFdA在血漿中及EFdA-TP在PBMC中之暴露以大體上劑量比方式呈現增加。 表1 在向健康空腹個體投與每週一次口服劑量之EFdA持續3週之後的PBMC中之胞內EFdA-TP藥物代謝動力學參數值彙總
劑量 (mg) N 週 幾何平均值(%GCV)
AUC 0-168hr(hr*pmol/10 6細胞) C max(pmol/10 6細胞) C 168hr(pmol/10 6細胞) T max †(hr) t 1/2(hr)
10 6 1 341 (21.2) 3.78 (15.3) 0.989 (40.4) 48.00(24.00, 96.00) --
3 -- ‡ -- ‡ -- ‡ -- ‡ -- ‡
30 6 1 1160 (41.5) 13.2 (51.3) 3.67 (35.8) 9.00 (6.00, 24.00) --
3 1570 (12.3) 19.6 (13.7) 5.37 (10.7) 15.00 (6.00, 24.00) 150 (21.0)
AR § 1.36 (0.97, 2.28) 1.49 (0.87, 2.72) 1.46 (1.10, 2.49) -- --
100 6 1 3020 (31.3) 27.9 (21.2) 13.5 (36.9) 18.00 (6.00, 48.00) --
3 4580 (17.6) 43.0 (16.7) 14.3 (27.6) 24.00 (12.00, 24.00) 162 (14.6)
AR § 1.52 (1.12, 2.44) 1.54 (1.35, 2.09) 1.06 (0.74, 1.48) -- --
PBMC：周邊血液單核細胞 †中值(最小值，最大值) ‡第3週之30% PBMC樣本在運送期間由於誤處置而損耗。因此，可不測定PK參數值。 §第3週/第1週之幾何平均積聚比率(最小值，最大值)
表 2 ：在向健康空腹個體投與每週一次口服劑量之EFdA持續3週之後的EFdA血漿藥物代謝動力學參數值彙總
劑量 (mg) N 週 幾何平均值(%GCV)
AUC 0-168hr ‡(µM*hr) C max(nM) T max †(hr) t 1/2(hr)
10 6 1 -- 193 (40.8) 1.00 (0.50, 2.00) --
3 -- & 241 (48.9) 1.00 (0.50, 1.00) -- &
AR § -- 1.25 (0.70, 1.66) -- --
30 6 1 -- 647 (25.3) 1.00 (0.50, 1.00) --
3 3.97 (18.5) 637 (31.0) 1.00 (0.50, 1.00) 74.1 (14.1)
AR § -- 0.98 (0.73, 1.44) -- --
100 6 1 -- 1470 (65.1) 2.00 (1.00 - 6.00) --
3 12.0 (14.8) 1850 (62.2) 1.00 (1.00 - 6.00) 87.1 (9.55)
AR § -- 1.26 (0.26, 3.59) -- --
‡第1週可不測定AUC 0-168hr，因為第1週血漿樣本採集至多96小時。 †中值(最小值，最大值) §第3週/第1週之幾何平均積聚比率(最小值，最大值) &由於末期資料不足可不測定值。
實例 3目前以未經治療與經抗反轉錄病毒治療之HIV-1患者評估EFDA之單一劑量單藥療法的功效。在此研究中，單一10 mg劑量之EFDA與VL快速且穩固的減小相關。在給藥後168小時，觀測到經平均(95% CI)安慰劑調整之VL減小1.67 log10 (1.47，1.87)。平均VL經由第10天繼續降低且平均減小1.78 log10 (1.59，-1.98)且無再發作之指示。在報告之有限數目之輕度/中度有害經歷下，10-mg劑量大體上具有良好耐受性。EFDA血漿及EFDA-TP PBMC PK類似於先前報導之健康個體中的資料。針對10 mg劑量，自病毒負荷之基線經安慰劑校正之變化的彙總提供於下表3中。 表 3 ：對於10 mg劑量之EFDA，自病毒負荷之基線經安慰劑校正之變化
治療 N 最小值 中值 最大值 SD † LS平均值 ‡ (95% CI §)
PBO 20 -0.52 -0.04 0.42 0.25 -0.03 (-0.13, 0.08)
組A: EFDA 6 -1.97 -1.63 -1.31 0.24 -1.67 (-1.87, -1.47)
   後驗平均值 PP ║
經PBO調整之EFDA -1.64 ＞99.9%
† SD = 標準差； ‡ LS = 最小平方。 § CI = 信賴區間。 # PBO資料與來自HIV患者之最新單藥療法研究的歷史安慰劑資料合併且裝配有含有用於研究及時間之固定因素及用於個體之隨機因素的軸向資料分析模型。EFdA資料裝有含有用於治療之固定因素、由時間相互作用之時間及治療，及用於個體之隨機因素的軸向資料分析(LDA)模型。 ║ PP = 血漿HIV-1 RNA中之真實平均差值之後驗機率自EFDA與安慰劑之間的基線減小至少0.5 log10 複本/毫升。
圖1為來自實例1中所描述之「HIV感染之感染SIV的恆河猴中之每週一次療效」研究中之感染SIV的猴類中的病毒負荷變化的曲線圖。 圖2為在向健康空腹個體投與每週一次口服劑量之EFdA達3週後，EFdA三磷酸酯(TP)之平均PBMC濃度對時間分佈之曲線圖(線性比例) (低、半對數曲線圖)。 圖3為在向健康空腹個體投與每週一次口服劑量之EFdA達3週後，平均EFdA血漿濃度對時間分佈之曲線圖(線性比例，給藥後第一個24小時) (低、半對數曲線圖) (N = 6、LOQ = 3.41 nM)。

Claims (13)

  1. 一種結構式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體(其中X為-F或-Cl)之用途 ， 其用於製造供抑制HIV反轉錄酶、治療或預防HIV感染及/或治療、預防及/或延遲AIDS或ARC之發作或演進中之藥物，其中該藥物以低於每天一次之頻率之給藥方案經口投與。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物用於抑制HIV反轉錄酶、治療HIV感染及治療、預防及/或延遲感染HIV之人類個體中的AIDS或ARC之發作或演進。
  3. 如請求項2之用途，其中該給藥方案為選自以下之連續給藥方案：每週兩次給藥、每週一次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥或每月一次給藥。
  4. 如請求項1之用途，其中該藥物用於預防未感染HIV之人類個體中之HIV感染，且其中該給藥方案具有約每3天一次至約每月一次之給藥時間間隔範圍。
  5. 如請求項4之用途，其中該給藥方案係選自每週兩次給藥、每週一次給藥、每兩週給藥、每月兩次給藥或每月一次給藥。
  6. 如請求項3或5之用途，其中該給藥方案為每週一次。
  7. 如請求項6之用途，其中依各給藥時間間隔之劑量為1 mg至50 mg。
  8. 如請求項3或5之用途，其中該給藥方案為每兩週或每月兩次。
  9. 如請求項8之用途，其中依各給藥時間間隔之單位劑量為2 mg至100 mg。
  10. 如請求項3或5之用途，其中該給藥方案為每月一次。
  11. 如請求項10之用途，其中依各給藥時間間隔之劑量為4 mg至200 mg。
  12. 如請求項1之用途，其中該藥物用於預防未感染HIV之個體中之HIV感染。
  13. 一種結構式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體(其中X為-F或-Cl)之用途 ， 其用於製造用於抑制HIV反轉錄酶、治療或預防HIV感染及/或治療、預防及/或延遲AIDS或ARC之發作或演進之藥物，其中該藥物用於非經腸投與。
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