KR101158140B1 - Ｈｉｖ 감염 치료용 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화합물 1을 AIDS 또는 HIV 감염을 앓는 환자를 치료하기 위한 다른 제제와 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물 및 그의 방법을 포함한다.
<화합물 1>
AIDS, HIV, 1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진, CCR5, CXCR4
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 2004년 3월 24일자로 출원한 미국 가출원 USSN 60/555,767을 우선권으로 주장한다.
HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 2002년 말기에 전세계적으로 감염된 인구가 4200만으로 추정되는 주요 의학적 문제이다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍 증후군)의 건수가 급격히 증가하고 있다. 2002년에, 대략 500만 명의 신규 감염이 보고되었고, AIDS로 인해 310만명이 사망하였다. 최근 사용가능한 HIV 치료용 약물에는 10종의 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제 또는 공인된 단일 환제 조합물이 포함된다: 지도부딘 또는 AZT (또는 레트로비르(Retrovir)(등록상표)), 디다노신 또는 DDI (또는 비덱스(Videx)(등록상표)), 스타부딘 또는 D4T (또는 제리트(Zerit)(등록상표)), 라미부딘 또는 3TC (또는 에피비르(Epivir)(등록상표)), 잘시타빈 또는 DDC (또는 히비드(Hivid)(등록상표)), 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐(Ziagen)(등록상표)), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (또는 비레아드(Viread)(등록상표)), 엠트리시타빈 (또는 엠트리바(Emtriva)(등록상표)), 콤비비르(Combivir)(등록상표) (3TC 및 AZT 함유), 트리지비르(Trizivir)(등록상 표) (아바카비르, 3TC 및 AZT 함유); 3종의 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제: 네비라핀 (또는 비라문(Viramune)(등록상표)), 델라비르딘 (또는 레스크립토르(Rescriptor)(등록상표)) 및 에파비렌즈 (또는 수스티바(Sustiva)(등록상표)), 8종의 펩티도미메틱 프로테아제 억제제 또는 공인된 배합물: 사퀴나비르 (또는 인비라세(Invirase)(등록상표) 또는 포르토바세(Fortovase)(등록상표)) , 인디나비르 (또는 크릭시반(Crixivan)(등록상표)), 리토나비르 (또는 노르비르(Norvir)(등록상표)), 넬피나비르 (또는 비라셉트(Viracept)(등록상표)), 암프레나비르 (또는 아게네라세(Agenerase)(등록상표)), 아타자나비르 (레야타즈(Reyataz)(등록상표)), 포삼프레나비르 (또는 렉시바(Lexiva)), 칼레트라(Kaletra)(등록상표)(로피나비르 및 리토나비르 포함), 및 1종의 융합 억제제 엔푸비르티드 (또는 T-20 또는 푸제온(Fuzeon)(등록상표)).
이들 약물은 각각 단독으로 사용되는 경우 단지 일시적으로 바이러스 복제를 저지할 수 있다. 그러나, 조합으로 사용되는 경우에 이들 약물은 바이러스혈증 및 질환 진행에 대한 충분한 효과를 가진다. 사실, AIDS 환자 중의 사망률에서 유의한 저하가 조합 요법의 광범위한 적용의 결과로서 최근에 보고되고 있다. 이들 인상적 결과에도 불구하고, 30 내지 50%의 환자는 조합 약물 요법이 궁극적으로 도움이 되지 않는다. 불충분한 약물 효능, 비-순응성, 제한된 조직 투과 및 특정 세포 유형 내의 약물-특이적 제한 (예컨대, 대부분의 뉴클레오시드 유사체가 휴지기 세포에서 인산화될 수 없음)은 민감성 바이러스의 불완전한 저해 때문일 수 있다. 더욱이, 돌연변이의 빈번한 도입과 함께 HIV-1의 높은 복제 속도 및 빠른 교체는 하위-최적 약물 농도가 존재하는 경우에 약물-내성 변이체의 출현 및 치료 실패를 유도한다 [Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; (Ref. 6-14)]. 따라서, HIV 감염을 치료하기 위한 신규 화합물 및 그의 방법이 계속 요구되고 있다.
1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진 (화합물 1)은 HIV-1의 각종 실험실 및 임상적 종에 대해 효능있는 항바이러스 활성을 나타내는 HIV-1 부착 억제제이다 (미국 특허 출원 US 2003 0207910 참조, 2003년 11월 6일 공개).
<화합물 1>
화합물 1은 외부 바이러스 외피 단백질 gp120이 그의 세포 수용체 CD4에 부착하는 것을 선택적으로 차단함으로써 작용한다. CD4에 대한 gp120의 결합은 바이러스 유입에서 제1 단계이고, 케모킨 수용체(CCR5 또는 CXCR4) 또는 바이러스-세포 융합 현상과 후속 상호작용하는 것과는 상이하다. 이 상호작용을 억제함으로써, 화합물 1은 세포 내로의 바이러스 유입을 블로킹한다.
본 발명은 HIV 감염 및 AIDS를 치료하기 위한 제약 조성물 및 그의 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 제제의 치료 유효량과 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서의 HIV 감염의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 프로테아제 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 융합 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 부착 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 CCR5 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 CXCR4 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 발아 또는 성숙 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 발아 또는 성숙 억제제가 PA-457, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 인테그라제 억제제인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 인테그라제 억제제가 3-[(4-플루오로벤질)메톡시카르바모일]-2-히드록시아크릴산 또는 2-(2,2)-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥솔란-4-일리덴)-N-(4-플루오로벤질)-N-메톡시아세트아미드, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 제제, 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 프로테아제 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 융합 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 부착 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 CCR5 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 CXCR4 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 발아 또는 성숙 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 발아 또는 성숙 억제제가 PA-457, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 제제가 HIV 인테그라제 억제제인 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 인테그라제 억제제가 3-[(4-플루오로벤질)메톡시카르바모일]-2-히드록시아크릴산 또는 2-(2,2)-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥솔란-4-일리덴)-N-(4-플루오로벤질)-N-메톡시아세트아미드, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.
"조합", "공동투여", "동시," 및 화합물 1을 1종 이상의 항-HIV 제제와 함께 투여하는 것을 나타내는 유사한 용어는 상기 성분들이 AIDS 및 HIV 감염 분야에서 실시자에 의해 이해되는 바와 같이 조합 항레트로바이러스 요법 또는 고도 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)의 부분인 것을 의미한다.
"치료 유효"는 제제의 양이 AIDS 및 HIV 감염 분야에서 실시자에 의해 이해되는 바와 같이 유의한 환자 이익을 제공하기 위해 요구되는 제제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료의 목적은 바이러스 부하의 저해, 면역학적 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선 및 HIV-관련 이환율 및 사망률의 저하이다.
"환자"는 AIDS 및 HIV 감염 분야에서 실시자에 의해 이해되는 바와 같이 HIV 바이러스로 감염되었고 상기 요법에 적합한 인간을 의미한다.
"치료", "요법", "섭생", "HIV 감염", "ARC", "AIDS" 및 관련 용어는 AIDS 및 HIV 감염 분야에서 실시자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명은 화합물 1의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 상기 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 관한 유의성에 영향을 주지 않는 것이다. 다수의 예에서, 염은 배합에 바람직하게 만드는 물리학적 특성, 예컨대 용해성 또는 결정성을 가진다. 상기 염은 상업적으로 입수가능한 제제를 사용하는 통상적 유기적 기술에 따라 제조할 수 있다. 적합한 음이온성 염 형태에는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코우로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 크시노포에이트가 포함된다.
본 발명은 또한 화합물 1의 모든 용매화 형태, 특히 수화물을 포함한다. 용매화물은 화합물의 생리학적 활성 또는 독성 및 약리학상 동등물과 같은 기능에 대한 유의성에 영향을 주지 않는다. 용매화물은 화학론량으로 형성될 수 있거나, 우연적인 용매로부터 형성될 수 있거나, 또는 이들 모두의 조합으로 형성될 수 있다. 용매화물의 한 유형은 수화물이다. 일부 수화된 형태에는 일수화물, 반수화물, 및 이수화물이 포함된다.
<생물학적 방법>
화합물 1은 하기 기재되는 바와 같이 각종 다른 항바이러스 제제와 함께 사용되는 경우에 상승적 또는 추가-상승적 HIV 항바이러스 활성을 나타냈다.
바이러스 및 세포주. T-세포주, MT-2 및 PM-1은 AIDS 연구 및 기준 시약 프로그램 (AIDS Research and Reference Reagent Program, NIAID)을 통해 얻었고, 디. 리치만 박사(Dr. D. Richman) 및 알. 갈로 박사(Dr. R. Gallo)가 각각 기여하였다. 이들 세포주 모두를 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에 배양하고, 1주에 2회 하위-배양하였다. HIV-1의 LAI 종을 프레드 허치슨 암 연구 센터(Fred Hutchinson Cancer Research Center)로부터 얻었고, Bal 종을 NIH로부터 얻었다. 바이러스 스톡을 모두 증폭시키고, 바이러스 감염능 분석을 이용하여 MT-2 세포 (LAI) 및 PM-1 세포 (Bal)의 역가를 측정하였다.
화학물질. 화합물 1, 아타자나비르, 디다노신, 스타부딘, 에파비렌즈, 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D 및 UK-427,857을 공개 또는 공지된 반응을 이용하여 합성하였다. 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 네비라핀, 로피나비르, 라미부딘, 리토나비르, 테노포비르, 사퀴나비르, 델라비르딘 및 아바카비르를 소정의 약물의 상업적 배합으로부터 추출하고, 공개 또는 통상의 기술을 이용하여 정제하였다. 테노포비르를 테노비르 디소폭실 푸메레이트로서 시험하였다. 잘시타빈을 미국 국립보건원(National Institutes of Health)으로부터 얻었다. 지도부딘은 시그마(Sigma)로부터 구입하고, 엠트리시타빈은 모라베크 바이오케미칼즈(Moravek Biochemicals)로부터 구입하였다. 3-[(4-플루오로벤질)메톡시카르바모일]-2-히드록시아크릴산 (화합물 2) 및 2-(2,2)-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥솔란-4-일리덴)-N-(4-플루오로벤질)-N-메톡시아세트아미드 (화합물 3)는 미국 특허 제6,777,440호에 기재되어 있다. 항-HIV 제제의 순도는 AMD-3100 (>90%), Sch-D (80%), 및 UK-427,857 (>90%)을 제외하고는 95% 초과였다.
약물 감수성 및 세포독성 분석. 약물 감수성 분석의 경우, MT-2 세포를 HIV-1 LAI로 (또는 HIV-1 Bal로 PM-1 세포를) 0.005의 MOI에서 감염시키고, 시험 화합물의 계단 희석물을 함유한 96-웰 미량역가 플레이트 (0.1 x 106 세포/ml)에 시딩하였다. 약물 조합은 사전 다중 실험에서 각 약물에 대해 측정된 EC50 값을 1:1, 1:2.5 및 2.5:1배의 2종의 약물의 비율로 사용하여 설정하였다. 각 약물 비율은 3배 계단 희석의 배열로 이루어졌고, 4회 수행하였다. 플레이트를 37 ℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. HIV-1 LAI로 감염시킨 MT-2 세포를 5일 동안 인큐베이션하였다. 감염 5일 후에, 각 웰로부터 20 ㎕를 수확하고, 역전사효소 (RT) 분석에 의해 정량하거나, 또는 비-뉴클레오시드 RT 억제제를 포함하는 샘플에서는 MTS 분석에 의해 정량하였다. HIV-1 Bal로 감염시키고, CCR5 억제제와의 조합을 연구하기 위해 사용하는 PM-1 세포를 6일 동안 인큐베이션하였다. 감염 6일 후에, 각 웰로부터 20 ㎕를 수확하고, 20 및 50배 희석하고, p24 분석에 의해 정량하였다. 세포독성 분석은 감염되지 않은 세포를 사용하여 동일한 약물 조합에 노출시키고, 6일 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율을 MTS 분석에 의해 측정하였다. CC50 값은 EC50 계산에 대해 하기에 언급하는 바와 같이 반수 효과 방정식의 지수형을 이용하여 계산하였다.
약물 조합 효과의 분석. CI 값을 측정하기 위해, 약물을 고정된 비율로 희석하고, 다중 비율들을 분석하였다. 약물 계단 희석은 각 화합물의 EC50 값 주변 농도의 범위에 걸쳐 있어서, 그에 상당하는 항바이러스 활성들을 비교할 수 있었다. 반수-효과 방정식을 사용하여 농도-반응 곡선을 각 개별 약물 및 각각의 조합에 대해 추정하였다. 상기 방정식은 PC SAS 버젼 8.01 [SAS Institute Inc., SAS Version 8.01, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1990]의 비선형 회귀 작업 (nonlinear regression routine) (Proc Nlin)으로 근사화시켰다.
각 약물에 대한 EC50 값을 반수 효과 방정식인 Fa = 1/[1+ (ED50/약물 농도)m]로 단일 약물 실험으로부터 측정하였다. 상기 방정식에서, Fa는 "피영향 분율(fraction affected)"이고, 불활성화된 바이러스 부하의 분율을 나타낸다. 예를 들어, 0.75의 Fa는 바이러스 복제가 비-약물 대조군에 상대적으로 75%까지 억제된 것을 나타낸다. ED50은 바이러스 양을 50%까지 저하시킬 것으로 예상되는 약물 농도이고, m은 농도-반응 곡선의 경사를 나타내는 파라미터이다.
상이한 약물 조합 치료의 항바이러스 효과를 평가하기 위해, 조합 지수 (CI)는 초우(Chou) 및 리데아웃(Rideout)에 따라 계산하였다. 조합 지수를 하기와 같이 컴퓨터로 계산하였다
상기 방정식에서, [Dm]1 및 [Dm]2는 특정 수준의 효과를 개별적으로 나타내는 약물의 농도인 반면, [D]1 및 [D]2는 동일한 수준의 효과를 나타내는 조합에서의 약물의 농도이다.
이론적으로, CI가 하나와 동일한 경우는 추가성을 나타내고, CI가 하나보다 미만인 경우는 상승작용을 나타내고, CI가 하나를 초과하는 경우는 길항작용을 나타낸다. 그러나, 조합 연구의 광범위한 경험은 CI의 해석이 고려되어야 하는 고유 실험실 변수가 있음을 나타낸다. 최대한으로, 본 발명자들은 데이타에 데이타 소음과 함께 CI에 대한 가능성 있는 값을 함유하는 범위를 작성할 수 있다. 이 보고에는, 이들 범위를 CI의 각 지점 평가치 옆에 괄호 내에 보고한다. 예를 들어, 본 발명자들이 CI를 "0.53(0.46, 0.60)"으로 보고하는 경우에, 이는 CI의 본 발명자들의 최선의 평가치가 0.53이지만, 데이타 소음 때문에 0.46 내지 0.60의 값도 CI에 대해 정당한 값임을 의미한다. 0.46 내지 0.60인 이 범위는 모두 1.0 값 미만이고, 더욱이 CI에 대한 모든 가능한 값도 1.0 미만이다. 따라서, 본 발명자들은 이 경우에 상승작용으로 추정할 수 있다. 범위가 모두 1.0을 초과하는 경우에는, 본 발명자들이 길항작용으로 추정할 수 있다. 범위가 1.0을 포함하는 경우는, 본 발명자들이 추가성으로 추정할 것이다.
하기 조합 실험의 수행에서, 화합물 1 및 각 비교 화합물에 대한 EC50을 각 연구 과정 동안 측정하고, 후속 데이타 분석에 사용하였다. 측정 값은 본 발명자들에 의해 이전에 공개된 데이타와 일치하고, 하기 표 1에 나타낸다
화합물 1과 뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 2-약물 조합. 뉴클레오시드 RT 억제제를 화합물 1과 각 화합물의 EC50 값 주변 농도의 범위에서 조합하여 그에 상당하는 항바이러스 활성을 비교할 수 있었다. 모든 평가치를 SAS Proc NLIN, 및 2-파라미터 산정으로 컴퓨터 계산하였다. 데이타를 상이한 몰비 (재료 및 방법 참조)에서 RT 억제제에 대한 조합 지수 및 점근 신뢰 구간으로서 하기 표 2에 나타낸다. 뉴클레오시드 RT 억제제는 화합물 1과의 조합에서 상승적 내지 추가-상승적 항바이러스 효과를 나타냈다. 항-HIV 활성의 유의한 길항작용은 관찰되지 않았다. 증대된 세포독성은 MTS 저하 분석에 의해 측정된 바와 같이 임의의 약물 조합으로 시험된 최고 농도에서 관찰되지 않았다.
a 화합물 1 대 비교 화합물의 비율.
b 1 초과의 점근 신뢰 구간의 하부 경계 영역은 길항작용을 나타내고, 1 미만의 상부 경계 영역은 상승작용을 나타내고, 값 1이 간격에 함유되는 것은 추가성을 나타낸다. 95% 신뢰 구간을 괄호 내에 나타내고, 측정 변수를 데이타에 나타낸다.
화합물 1과 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 2-약물 조합. 하기 표 3의 결과는 화합물 1과 에파비렌즈 및 델라비르딘의 조합된 효과가 상승적인 반면, 네바피라딘과의 효과는 추가-상승적임을 나타낸다. 증대된 세포독성은 임의의 약물 조합으로 시험된 최고 농도에서 관찰되지 않았다.
a 화합물 1 대 비교 화합물의 비율.
b 1 초과의 점근 신뢰 구간의 하부 경계 영역은 길항작용을 나타내고, 1 미만의 상부 경계 영역은 상승작용을 나타내고, 값 1이 간격에 함유되는 것은 추가성을 나타낸다. 95% 신뢰 구간을 괄호 내에 나타내고, 측정 변수를 데이타에 나타낸다.
화합물 1 및 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 2-약물 조합. 일반적으로, 화합물 1과의 프로테아제 조합은 상승적 내지 추가-상승적이다. 세포독성은 임의의 이들 조합 항바이러스 분석에 시험된 최고 농도에서 관찰되지 않았다. 이 2-약물 조합 연구로부터의 결과를 하기 표 4에 요약한다.
a 화합물 1 대 비교 화합물의 비율.
b 1 초과의 점근 신뢰 구간의 하부 경계 영역은 길항작용을 나타내고, 1 미만의 상부 경계 영역은 상승작용을 나타내고, 값 1이 간격에 함유되는 것은 추가성을 나타낸다. 95% 신뢰 구간을 괄호 내에 나타내고, 측정 변수를 데이타에 나타낸다.
화합물 1과 유입 억제제의 2-약물 조합. 하기 표 5에 나타낸 결과는 화합물 1과 AMD-3100의 조합이 50 및 75% 억제 수준에서 강하게 상승적이고, 90%에서 추가성임을 나타낸다. 따라서, 이를 중간정도 상승적으로 분류한다. 유의한 세포독성은 조합된 약물의 최고 농도에서 관찰되지 않았다.
a 화합물 1 대 비교 화합물의 비율.
b 1 초과의 점근 신뢰 구간의 하부 경계 영역은 길항작용을 나타내고, 1 미만의 상부 경계 영역은 상승작용을 나타내고, 값 1이 간격에 함유되는 것은 추가성을 나타낸다. 95% 신뢰 구간을 괄호 내에 나타내고, 측정 변수를 데이타에 나타낸다.
화합물 1과 HIV 인테그라제 억제제의 2-약물 조합. 하기 표 6에 나타낸 결과는 화합물 1과 화합물 2의 조합이 중간정도 상승적임을 나타낸다. 유의한 세포독성은 조합된 약물의 최고 농도에서 관찰되지 않았다.
a 화합물 1 대 비교 화합물의 비율.
b 1 초과의 점근 신뢰 구간의 하부 경계 영역은 길항작용을 나타내고, 1 미만의 상부 경계 영역은 상승작용을 나타내고, 값 1이 간격에 함유되는 것은 추가성을 나타낸다. 95% 신뢰 구간을 괄호 내에 나타내고, 측정 변수를 데이타에 나타낸다.
<제약 조성물 및 사용 방법>
화합물 1은 HIV 복제에 필수 단계인 HIV 부착을 억제하고, HIV 감염 및 그 결과 발생하는 병리학적 증상, AIDS 또는 ARC의 치료에 유용할 수 있다. 상기한 바와 같이, 화합물 1은 각종 광범위한 다른 제제와 함께 활성이고, HAART 및 다른 신규 조합 조성물 및 요법에 특히 유익할 수 있다.
화합물 1은 일반적으로 제약 조성물로서 주어질 것이고, 조성물의 활성 성분은 화합물 1 단독으로, 또는 화합물 1 및 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 제제로 구성될 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 담체 또는 비히클과 함께 제조될 것이고, 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적 배합 기술을 사용하여 제조한다. 본 발명은 모든 통상적 형태를 포함한다. 고체 및 액체 조성물이 바람직하다. 일부 고형에는 산제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제가 포함된다. 정제에는 저작가능, 완충 및 연장된 방출 정제가 포함된다. 캡슐제에는 장 코팅 및 연장된 방출 캡슐제가 포함된다. 산제는 경구용 및 용액내로의 재구성용 모두가 있다. 산제에는 동결건조 및 플래쉬 용융 산제가 포함된다. 고형 조성물 중에, 화합물 1 및 임의의 항레트로바이러스 제제가 투여 단위 범위로 존재한다. 일반적으로, 화합물 1은 1 내지 1000 mg/단위의 단위 투여 범위 중일 것이다. 투여량의 일부 예에는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이 있다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 분류의 제제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 0.25 내지 1000 mg/단위이다.
액제에는 수용성 액제, 시럽제, 엘릭서제, 에멀젼제 및 현탁액제가 포함된다. 액체 조성물 중에, 화합물 1 및 임의의 항레트로바이러스 제제가 투여 단위 범위로 존재한다. 일반적으로, 화합물 1은 1 내지 100 mg/단위의 단위 투여 범위 중일 것이다. 투여량의 일부 예에는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이 있다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 분류의 제제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 1 내지 100 mg/mL이다.
본 발명은 투여의 모든 통상적 방식을 포함하며; 경구 및 비경구 (근육내, 정맥내, 피하 주사됨) 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 섭생은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스 제제와 유사할 것이다. 전형적으로, 일일 투여량은 화합물 1에 대해 매일 1 내지 100 mg/체중 1 kg일 것이다. 일반적으로, 화합물은 경구로 더 요구되고, 비경구로는 덜 요구된다. 그러나, 특정 투여 섭생은 의사의 적합한 의학적 판단으로 결정될 것이다.
본 발명은 또한 화합물 1이 조합 요법으로 주어지는 방법을 포함한다. 즉, 화합물 1은 AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 다른 제제와 함께 사용되지만 개별적으로 사용될 수 있다. 이들 제제의 일부에는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 발아 및 성숙 억제제, 면역조절제, 및 항-감염제가 포함된다. 이들 조합 방법에서, 화합물 1은 일반적으로 다른 제제와 함께 1 내지 100 mg/체중 1 kg의 일일 투여량으로 주어질 것이다. 다른 제제는 일반적으로 치료학상 사용되는 양으로 주어질 것이다. 그러나, 특정 투여 섭생은 의사의 적합한 의학적 판단으로 결정될 것이다.
하기 표 7은 본 발명에 적합한, AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 일부 제제를 열거한다. 그러나, 본 발명은 이들 제제에 제한되지 않는다.
| 약물 명칭 | 제조사 | 적응증 |
| 097 (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제) |
회크스트(Hoechst)/바이엘(Bayer) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 암프레나비르 141 W94 GW 141 (프로테아제 억제제) |
글락소 웰컴(Glaxo Wellcome) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 아바카비르 (1592U89) GW 1592 (RT 억제제) |
글락소 웰컴 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 아세마난(Acemannan) | 카링톤 랩스(Carrington Labs) (미국 텍사스 이르빙) |
ARC |
| 아시클로비르(Acyclovir) | 부러프즈 웰컴(Burroughs Wellcome) | HIV 감염, AIDS, ARC, AZT와의 조합으로 |
| AD-439 | 타녹스 바이오시스템즈(Tanox Biosystems) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| AD-519 | 타녹스 바이오시스템즈 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 아데포비르 디피복실(Adefovir dipivoxil) AL-721 |
길래드 사이언스 에티겐 (Gilead Sciences Ethigen) (미국 캘리포니아 로스앤젤레스) |
HIV 감염, ARC, PGL HIV 양성, AIDS |
| 레트로비르와 조합인 알파 인터페론 HIV | 글락소 웰컴 | 카포시 육종 |
| 안사마이신(Ansamycin) LM 427 |
아드리아 래버러토리즈(Adria Laboratories) (미국 오하이오주 두블린) 에르바몬트(Erbamont) (미국 코넥티컷주 스탐포드) |
ARC |
| pH 불안정 알파 변종 인터페론을 중화시키는 항체 | 어드밴스드 바이오테라피 컨셉츠 (Advanced Biotherapy Concepts) (미국 메릴랜드주 록빌) |
AIDS, ARC |
| AR177 | 아로넥스 팜(Aronex Pharm) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 베타-플루오로-ddA | 미국 국립암연구소 | AIDS-관련 질환 |
| BMS-232623 (CGP-73547) (프로테아제 억제제) |
브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)/ 노바티스(Novartis) |
HIV 감염, AIDS, ARC |
| BMS-234475 (CGP-61755) (프로테아제 억제제) |
브리스톨-마이어스 스큅/ 노바티스 |
HIV 감염, AIDS, ARC |
| CI-1012 | 워너-램버트(Warner-Lambert) | HIV-1 감염 |
| 시도포비르(Cidofovir) | 길래드 사이언스 (Gilead Science) | CMV 망막염, 헤르페스, 유두종 바이러스 |
| 쿠르드란 술페이트 (Curdlan sulfate) |
AJI 파마(Pharma) USA | HIV 감염 |
| 사이토메갈로바이러스 이뮨 글로빈(Immune globin) |
메드이뮨(MedImmune) | CMV 망막염 |
| 시토벤(Cytovene) | 신텍스(Syntex) | 시력 위협 |
| 간시클로비르 | CMV 말초, CMV 망막염 | |
| 델라비리딘(Delaviridine) (RT 억제제) |
파마시아-업존(Pharmacia-Upjohn) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 덱스트란 술페이트 | 우에노 파인 켐. 인드. 엘티디. (Ueno Fine Chem. Ind. Ltd.) (일본 오사까) |
AIDS, ARC, HIV 양성 무증상 |
| ddC 디데옥시시티딘 |
호프만-라 로체(Hoffman-La Roche) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| ddI 디데옥시노신 |
브리스톨-마이어스 스큅 | HIV 감염, AIDS, ARC; AZT/d4T과의 조합 |
| DMP-450 (프로테아제 억제제) |
AVID (미국 뉴저지주 캄덴) |
HIV 감염, AIDS, ARC |
| 에파비렌즈 (DMP 266) (-)6-클로로-4-(S)- 시클로프로필에티닐- 4(S)-트리플루오로- 메틸-1,4-디히드로- 2H-3,1-벤족사진- 2-온, 스토크린(STOCRINE) (비-뉴클레오시드 RT 억제제) |
듀폰 머크(DuPont Merck) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| EL10 | 엘란 코프, 피엘씨(Elan Corp, PLC) (미국 조지아주 가이네스빌) |
HIV 감염 |
| 팜시클로비르(Famciclovir) | 스미쓰 클라인 | 대상 포진, 단순 포진 |
| FTC (역전사효소 억제제) |
에모리 대학교(Emory University) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| GS 840 (역전사효소 억제제) |
길래드 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| HBY097 (비-뉴클레오시드 역전사효소억제제) |
회크스트 마리온(Marion) 로우쎌(Roussel) |
HIV 감염, AIDS, ARC |
| 하이퍼리신(Hypericin) | VIMRx 팜.(VIMRx Pharm.) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 재조합 인간 인터페론 베타 |
트리톤 바이오사이언스즈(Triton Biosciences) (미국 캘리포니아주 알메다) |
AIDS, 카포시 육종, ARC |
| 인터페론 알파-n3 | 인터페론 사이언스(Interferon Sciences) | ARC, AIDS |
| 인디나비르 | 머크 | HIV 감염, AIDS, ARC, 무증상 HIV 양성, 또한 AZT/ddI/ddC과의 조합으로 |
| ISIS 2922 | ISIS 파마슈티컬즈(ISIS Pharmaceuticals) | CMV 망막염 |
| KNI-272 | 미국 국립암연구소 | HIV-관련 질환 |
| 라미부딘, 3TC (역전사효소 억제제) |
글락소 웰컴 | HIV 감염, AIDS, ARC, 또한 AZT와 함께 |
| 로부카비르 | 브리스톨-마이어스 스큅 | CMV 감염 |
| 넬피나비르 (프로테아제 억제제) |
아고우론 파마슈티컬즈(Agouron Pharmaceuticals) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 네비라핀 (RT 억제제) |
베헤링거 인글레하임(Boeheringer Ingleheim) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 노바프렌(Novapren) | 노바페론 랩스, 인크.(Novaferon Labs, Inc.) (미국 오하이오주 아크론) |
HIV 억제제 |
| 펩티드 T 옥타펩티드 서열 |
페닌술라 랩스(Peninsula Labs) (미국 캘리포니아주 벨몬트) |
AIDS |
| 트리소듐 포스포노포르메이트 | 아스트라 팜. 프로덕츠, 인크.(Astra Pharm. Products, Inc.) | CMV 망막염, HIV 감염, 다른 CMV 감염 |
| PNU-140690 (프로테아제 억제제) |
파마시아 업존 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 프로부콜(Probucol) | 비렉스(Vyrex) | HIV 감염, AIDS |
| RBC-CD4 | 세필드 메드. 테크(Sheffield Med. Tech) (미국 텍사스주 휴스턴) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 리토나비르 (프로테아제 억제제) |
애보트(Abbott) | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 사퀴나비르 (프로테아제 억제제) |
호푸만-라로체 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 스타부딘; d4T 디데히드로데옥시티미딘 |
브리스톨-마이어스 스큅 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 발라시클로비르 | 글락소 웰컴 | 생식기 HSV & CMV 감염 |
| 비라졸(Virazole) 리바비린(Ribavirin) |
비라테크(Viratek)/ICN (미국 캘리포니아주 코스타 메사) |
무증상 HIV-양성, LAS, ARC |
| VX-478 | 베르텍스 | HIV 감염, AIDS, ARC |
| 잘시타빈 | 호프만-라로체 | HIV 감염, AIDS, ARC, AZT와 함께 |
| 지도부딘; AZT | 글락소 웰컴 | HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시 육종, 다른 요법과 조합으로 |
| 테노포비르 디소프록실, 푸마레이트 염 (비레아드(등록상표)) (역전사효소 억제제) |
길래드 | HIV 감염, AIDS |
| 콤비비르(등록상표) (역전사효소 억제제) |
GSK | HIV 감염, AIDS |
| 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐(등록상표)) (역전사효소 억제제) |
GSK | HIV 감염, AIDS |
| 레야타즈(등록상표) (아타자나비르) |
브리스톨-마이어스 스큅 | HIV 감염, AIDS |
| 푸제온 (엔푸비르티드, T-20) |
로체/트리메리스(Trimeris) | HIV 감염, AIDS, 바이러스 융합 억제제 |
| 트리지비르(등록상표) | HIV 감염, AIDS | |
| 칼레트라(등록상표) | 애보트 | HIV 감염, AIDS, ARC |
면역조절제
| 약물 명칭 | 제조사 | 적응증 |
| AS-101 | 웨이쓰-아이어스트 | AIDS |
| 브로피리민(Bropirimine) | 파마시아 업존 | 진행성 AIDS |
| 아세마난 | 카링톤 랩스, Inc. (미국 텍사스 이르빙) |
AIDS, ARC |
| CL246,738 | 아마리칸 시야나미드 레데를레 랩스 (American Cyanamid Lederle Labs) |
AIDS, 카포시 육종 |
| EL10 | 엘란 코프, 피엘씨 (미국 조지아주 가이네스빌) |
HIV 감염 |
| FP-21399 | 푸키 이뮤노팜(Fuki ImmunoPharm) | CD4+ 세포로 HIV 융합 블로킹 |
| 감마 인터페론 | 제넨테크(Genentech) | ARC, TNF (종양 괴사 인자)와 조합으로 |
| 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 |
유전학 연구소 산도즈(Sandoz) |
AIDS |
| 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 |
회크스트-로우쎌 이뮤넥스(Immunex) |
AIDS |
| 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 |
쉐링-플라우(Schering-Plough) | AIDS, AZT와 조합 |
| HIV 코어 입자 면역자극자 |
로레르(Rorer) | 혈청반응 양성 HIV |
| IL-2 인터루킨-2 |
세투스(Cetus) | AIDS, AZT와 조합으로 |
| IL-2 인터루킨-2 |
호프만-라로체 이뮤넥스 |
AIDS, ARC, HIV, AZT와 조합으로 |
| IL-2 인터루킨-2 (알데슬루킨) |
키론(Chiron) | AIDS, CD4 세포 계수를 증가시킴 |
| 이뮨 글로불린 정맥내 (인간) |
쿠터 바이올로지컬(Cutter Biological) (미국 캘리포니아주 버클리) |
소아 AIDS, AZT와 조합으로 |
| 임레그(IMREG)-1 | 임레그 (미국 루이지애나주 뉴 올리언즈) |
AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL |
| 임레그-2 | 임레그 (미국 루이지애나주 뉴 올리언즈) |
AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL |
| 이무티올 디에틸 디티오 카르바메이트 |
메리에욱스 연구소(Merieux Institute) | AIDS, ARC |
| 알파-2 인터페론 |
쉐링 플라우 | 카포시 육종, AZT와 함께, AIDS |
| 메티오닌-엔케팔린 | 티엔아이 파마슈티컬(TNI Pharmaceutical) (미국 일리노이주 시카고) |
AIDS, ARC |
| MTP-PE 무라밀-트리펩티드 과립구 콜로니 자극 인자 |
시바-게이지 코프.(Ciba-Geigy Corp.) 암젠(Amgen) |
카포시 육종 AIDS, AZT와 조합으로 |
| 레문(Remune) | 이뮨 리스판스 코프.(Immune Response Corp.) | 면역치료제 |
| rCD4 재조합 가용성 인간 CD4 |
제넨테크 | AIDS, ARC |
| rCD4-IgG 하이브리드 |
AIDS, ARC | |
| 재조합 가용성 인간 CD4 |
바이오젠(Biogen) | AIDS, ARC |
| 인터페론 알파 2a |
호프만-라 로체 AZT와 조합으로 |
카포시 육종, AIDS, ARC |
| SK&F106528 가용성 T4 |
스미쓰 클라인 | HIV 감염 |
| 티모펜틴 | 미국 면역생물학 연구소 (미국 뉴저지주 아난달레) |
HIV 감염 |
| 종양 괴사 인자; TNF | 제넨테크 | ARC, 감마 인터페론과 조합으로 |
항-감염제
| 약물 명칭 | 제조사 | 적응증 |
| 프리마퀸과 조합인 클린다마이신 | 파마시아 업존 | PCP |
| 플루코나졸 | 화이자(Pfizer) | 효모균성 뇌막염, 칸디다증 |
| 파스틸 니스타틴 파스틸 |
스큅 코프.(Squibb Corp.) | 경구 칸디다증의 예방 |
| 오르니딜 에플로르니틴 |
메렐 다우(Merrell Dow) | PCP |
| 펜타미딘 이세티오네이트 (IM & IV) |
리포메드(LyphoMed) (Rosemont, IL) |
PCP 치료 |
| 트리메토프림 | 항균 | |
| 트리메토프림/술파 | 항균 | |
| 프리트렉심 | 부러프즈 웰컴 | PCP 치료 |
| 흡입용 펜타미딘 이세티오네이트 |
피손즈 코포레이션(Fisons Corporation) | PCP 예방 |
| 스피라마이신 | 론-포울렌스(Rhone-Poulenc) 디아르헤아(diarrhea) |
작은와포자충 |
| 인트라코나졸- R51211 |
얀센-팜.(Janssen-Pharm.) | 히스토플라스마증; 크랩토코커스 수막염 |
| 트리메트렉세이트 | 워너-램버트 | PCP |
| 다우노루비신 | 넥스타(NeXstar), 세쿠스(Sequus) | 카포시 육종 |
| 재조합 인간 에리트로포이에틴 |
오르토 팜. 코프(Ortho Pharm. Corp.) | AZT 요법과 관련된 중증 빈혈 |
| 재조합 인간 성장 호르몬 |
세로노(Serono) | AIDS-관련 소모증, 악액질 |
| 메게스트롤 아세테이트 | 브리스톨-마이어스 스큅 | AIDS와 관련된 식욕부진의 치료 |
| 테스토스테론 | 알자(Alza), 스미쓰 클라인 | AIDS-관련 소모증 |
| 전체 위장 영양물 | 노르치 이튼 파마슈티컬즈(Norwich Eaton Pharmaceuticals) | AIDS와 관련된 설사 및 흡수장애 |
Claims (36)
- 삭제
- 치료 유효량의 1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 디다노신, 엠트리시타빈 및 잘시타빈, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 델라비르딘 및 에파비렌즈, HIV 프로테아제 억제제인 리토나비르 및 사퀴나비르, 및 HIV 융합 억제제인 엔푸비르티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는, 제약상 허용되는 염을 포함하는 1종 이상의 다른 제제, 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하며, 여기서 상기 피페라진 화합물 대 상기 다른 AIDS 또는 HIV 제제의 EC50 비율이 1:1, 1:2.5 또는 2.5:1인, HIV 감염 또는 AIDS의 치료를 위한 제약 조성물.
- 삭제
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