PT1732604E - Métodos de tratamento da infecção por vih - Google Patents
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Descrição "Métodos de tratamento da infecção por VIH"
Antecedentes da invenção A infecção por VIH-1 (vírus da imunodeficiência humana -1) mantém-se como um dos principais problemas médicos, com uma estimativa de cerca de 42 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo em finais de 2002. 0 número de casos de VIH e SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida) cresceu rapidamente. Em 2002, foram registadas aproximadamente 5 milhões de novas infecções e 3,1 milhões de pessoas morreram devido à SIDA. Os fármacos actualmente disponíveis para o tratamento do VIH incluem dez nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (RT) ou combinações aprovadas de comprimidos: zidovudina ou AZT (ou Retrovir®), didanosina ou DDI (ou Videx®), estavudina ou D4T (ou Zerit®), lamivudina ou 3TC (ou Epivir®), zalcitabina ou DDC (ou Hivid®), succinato de abacavir (ou Ziagen®), sal de fumarato de tenofovir disoproxil (ou Viread®), emtricitabina (ou Emtriva®), Combivir® (contém 3TC e AZT) , Trizivir® (contém abacavir, 3TC e AZT), três inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa: nevirapina (ou Viramune®), delavirdina (ou Rescriptor®) e efavirenz (ou Sustiva®), oito inibidores da protease peptidomimética ou formulações aprovadas: saquinavir (ou Invirase® ou
Fortovase®), indinavir (ou Crixivan®), ritonavir (ou Norvir®), nelfinavir (ou Viracept®) , amprenavir (ou
Agenase®) , atazanavir (Reyataz®) , fosamprenavir (ou 2
Lexiva), Kaletra® (contém lopinavir e ritonavir) e uma enfuvirtida inibidora de fusão (ou T-20 ou Fuzeon®).
Cada um destes fármacos consegue apenas reter temporariamente a replicação virai quando utilizado isoladamente. No entanto, quando usados em combinação, estes fármacos demonstram um efeito profundo na viremia e na progressão da doença. Na verdade, foram recentemente documentadas reduções significativas no número de mortes entre pacientes com SIDA como consequência da aplicação generalizada de terapias de combinação. Apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes acabam por falhar as terapias de combinação. A potência insuficiente dos fármacos, o não cumprimento, a penetração restrita em tecidos e as limitações especificas de fármacos dentro de alguns tipos de células (por exemplo, a maioria dos análogos de nucleosideos não pode ser fosforilada em células em repouso) podem contribuir para a incompleta supressão dos vírus sensíveis. Além disso, a elevada taxa de replicação e a rápida renovação do VIH-1 combinado com a incorporação frequente de mutações conduz ao surgimento de variantes resistentes aos fármacos e a falhas no tratamento quando estão presentes concentrações de fármaco sub-óptimas (Larder e Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Vacca e Condra; Flexner; Berkhout e Ren et al; (Ref. 6-14). Assim, mantém-se uma necessidade contínua relativamente a novos compostos e métodos de tratamento da infecção por VIH. l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il] -1,2-dioxoetil] -piperazina (Composto 1) é um inibidor da fixação do VIH-1 que demonstra uma potencial actividade antiviral contra uma 3 série de estirpes laboratoriais e clinicas do VIH-1 (veja-se o pedido de patente norte-americano n.° US 2003 0207910, publicado a 6 de Novembro de 2003).
O Composto 1 actua impedindo selectivamente a fixação do envelope virai exterior da proteína gpl20 ao seu receptor celular CD4. A ligação da gpl20 ao CD4 é o primeiro passo na entrada virai e é distinta da subsequente interacção com o receptor das quimiocinas (CCR5 ou CXCR4) ou evento de fusão entre vírus e célula. Ao inibir esta interacção, o Composto 1 bloqueia a entrada virai nas células.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção engloba as composições e compostos farmacêuticos destinados ao tratamento da infecção por VIH e SIDA. Mais especificamente, a presente invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da SIDA ou VIH, e a utilização dos compostos na produção de um medicamento para o tratamento da SIDA ou VIH, conforme definido nas reivindicações. "Combinação", "co-administração", "simultânea" e termos semelhantes que se refiram à administração do Composto 1 com pelo menos um agente anti-VIH significam que os 4 componentes fazem parte de uma terapia de combinação anti-retroviral ou terapia anti-retroviral altamente activa (HAART), conforme percebido pelos especialistas na área da SIDA e da infecção por VIH. Em geral, os objectivos do tratamento são a supressão da carga virai, restauração e preservação da função imunológica, melhoria da gualidade de vida e redução da morbilidade e mortalidade relacionadas com o VIH. 0 termo "paciente" refere-se a uma pessoa infectada com o virus do VIH e adeguada para terapia, conforme indicado pelos especialistas na área da SIDA e da infecção por VIH. Os termos "tratamento", "terapia", "regime", "infecção por VIH", "ARC", "SIDA" e outros termos relacionados são utilizados conforme percebidos pelos especialistas na área da SIDA e da infecção por VIH. A invenção inclui todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto 1. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles nos quais os contra-iões não contribuem significativamente para a actividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, por isso, funcionam como equivalentes farmacológicos. Em muitos casos, os sais possuem propriedades físicas que os tornam desejáveis para formulação, como a solubilidade ou cristalinidade. Os sais podem ser produzidos de acordo com técnicas orgânicas convencionais que utilizem reagentes comerciais. As formas aniónicas de sais incluem o acetato, acistrato, besilato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, glucuronato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, iodeto, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato, tosilato e xinofoato. 5 A invenção também inclui todas as formas solvatadas do Composto 1, em especial os hidratos. Os solvatos não contribuem significativamente para a actividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, por isso, funcionam como eguivalentes farmacológicos. Os solvatos podem formar-se a partir de quantidades estequiométricas ou podem formar-se a partir de um solvente adventício ou uma combinação de ambos. Um tipo de solvato é o hidrato. Algumas formas hidratadas incluem o mono-hidrato, hemi-hidrato e di-hidrato. Métodos biológicos 0 Composto 1 demonstrou actividade sinérgica ou sinérgica-aditiva antiviral quando usada em conjugação com uma série de outros agentes antivirais, conforme infra descrito. As combinações do composto 1 e outros agentes antivirais, conforme definido nas reivindicações, formam parte da presente invenção. São providenciadas para referência combinações do composto 1 e outros agentes antivirais não definidas nas reivindicações. Vírus e linhas celulares. As linhas celulares T, MT-2 e PM-1, foram obtidas através do AIDS Research and Reference Reagent Program, NIAID, em contribuição do Dr. D. Richman e do Dr. R. Gallo, respectivamente. Ambas as linhas celulares foram colocadas em cultura em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal, 2 mm de L-glutamina e foram repicadas duas vezes por semana. A estirpe LAI do VIH-1 foi obtida através do Fred Hutchinson Câncer Research Center, e a estirpe Bal veio de NIH. Ambos os stocks de vírus foram amplificados e titulados em células MT-2 (LAI) e células PM-1 (Bal) usando um ensaio de infecciosidade virai. 6
Químicos. Composto 1, atazanavir, didanosina, estavudina, efavirenz, enfuvirtida (T-20), T-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D e UK-427,857 foram sintetizados usando reacções publicadas ou conhecidas. Amprenavir, indinavir, nelfinavir, nevirapina, lopinavir, lamivudina, ritonavir, tenofovir, saquinavir, delavirdina e abacavir foram extraídos de formulações comerciais dos fármacos prescritos e foram purificados usando técnicas publicadas ou conhecidas . Tenofovir foi testado como fumarato de tenofovir disopoxil. Zalcitabina foi obtida através do
National Institutes of Health. Zidovudina foi adquirida através da Sigma e a emtricitabina através da Moravek Biochemicals. 0 ácido 3-[(4-fluorobenzil)metoxicarbamoil]- 2'-hidroxiacrilico (Composto 2) e a 2-(2,2)-dimetil-S-oxo-[1,3]-dioxolan-4-ilideno)-N-(4-fluorobenzil)-N-metoxiacetamida (Composto 3) são descritos na patente de invenção norte-americana n.° 6777440. Os níveis de pureza dos agentes anti-VIH foram superiores a 95%, excepto no AMD-3100 (>90%), Sch-D (80%) e UK-427,857 (>90%).
Ensaios de susceptibilidade e citotoxicidade dos fármacos. Nos ensaios de susceptibilidade dos fármacos, infectaram-se células MT-2 com LAI de VIH-1 (ou células PM-1 com Bal de VIH-1) numa MOI de 0,005, e transferiram-se para placas de microtitulação de 96 poços (0,1 x 106 células/ml) contendo diluições em série dos compostos de teste. As combinações de fármacos foram preparadas usando razões de dois fármacos de 1:1, 1:2,5 e 2,5:1 vezes o valor EC50 determinado para cada fármaco anteriormente às múltiplas experiências. Cada razão de fármaco era constituída por um conjunto de diluições em série de 3 vezes, e foi realizada em quadruplicado. As placas foram incubadas a 37°C/5% de C02. 7
As células MT-2 infectadas com LAI de VIH-1 foram incubadas durante 5 dias. No 5.° dia após a infecção, colheram-se 20 μΐ de cada poço e quantificaram-se através de ensaio de transcriptase reversa (RT), ou nas amostras envolvendo inibidores não-nucleosideos da RT, através de um ensaio de MTS. As células PM-1 infectadas com Bal de VIH-1 e utilizadas no estudo das combinações com inibidores do CCR5 foram incubadas durante seis dias. No 6.° dia após a infecção, colheram-se 20 μΐ de cada poço, diluiram-se 20 e 50 vezes e quantificaram-se através de ensaio de p24. Os ensaios de citotoxicidade foram realizados usando células não infectadas, expostas às mesmas combinações de fármacos e incubadas durante seis dias. A viabilidade celular foi determinada através de um ensaio de MTS. Os valores de CC50 foram calculados usando a forma exponencial da equação de efeito-mediana conforme infra mencionado no cálculo do EC50.
Análise dos efeitos da combinação de fármacos. Para a determinação dos valores de Cl, os fármacos foram diluídos numa razão fixa e procedeu-se à análise das razões múltiplas. As diluições em série dos fármacos abrangeram um intervalo de concentrações próximos do valor EC50 de cada composto, de forma a poderem comparar-se as actividades equivalentes de antivirais. Estimaram-se as curvas de concentração-resposta de cada fármaco individual e de cada combinação de fármacos usando a equação mediana-efeito. A equação foi preparada usando uma rotina de regressão não-linear (Proc. Nlin) Em PC SAS versão 8.01 (SAS Institute Inc., SAS Versão 8.01, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1990). Determinaram-se os valores EC50 de cada fármaco através das experiências de um só fármaco, usando a equação mediana- 8 efeito, Fa = 1/[1 + (ED2o/concentração do fármaco)"1]. Nesta equação, "Fa" significa "fracção afectada" e representa a fracção da carga virai inactivada. Por exemplo, Fa de 0,75 indica que a replicação virai foi inibida em 75% relativamente aos controlos sem fármacos. ED50 corresponde à concentração de fármaco que se espera reduzir a quantidade de vírus em 50%, e m é um parâmetro que reflecte a inclinação da curva da concentração-resposta.
Para avaliar os efeitos antivirais dos diferentes tratamentos de combinação de fármacos, calcularam-se os índices de combinação (CI's) de acordo com Chou e Rideout. 0 índice de combinação foi analisado por computador como
Cl = [D]i /[Dm]l + [% /[Dm]2
Nesta equação, [Dm]1 e [Dm]2 são as concentrações de fármacos que individualmente produziriam um nível específico de efeito, enquanto que [D] 1 e [D] 2 são as concentrações de fármacos em combinação que produziriam o mesmo nível de efeito.
Teoricamente, é implicada aditividade se o Cl for igual a um, sinergia se o Cl for inferior a um e antagonismo se o Cl for superior a um. No entanto, a extensa experiência com estudos de combinação indica que existem variáveis laboratoriais inerentes que devem ser tidas em conta na interpretação dos CI's. Na melhor das hipóteses, podemos construir um intervalo que contém os valores expectáveis do Cl, tendo em conta o ruído dos dados. Neste estudo, estes intervalos são registados em parênteses a seguir a cada ponto estimado para o Cl. Por exemplo, quando registamos um 9
Cl de "0,53 (0,46, 0,60)", significa que a nossa melhor estimativa do Cl é de 0,53, mas devido ao ruido dos dados, os valores de 0,46 a 0,60 também são valores razoáveis para o Cl. Neste intervalo, 0,46 a 0,60 insere-se inteiramente no valor de 1,0 e, por isso, todos os valores prováveis do Cl são inferiores a 1,0. Assim sendo, podemos inferir um comportamento sinérgico neste caso. Se o intervalo se inserir inteiramente acima de 1,0, poderíamos inferir um comportamento antagonista. Se o intervalo incluísse 1,0, inferiríamos aditividade.
Na realização das experiências de combinação infra, o EC50 do Composto 1 e de cada composto de comparação foi determinado no decorrer de cada estudo e utilizado na subsequente análise de dados. Os valores determinados são consistentes com os dados previamente publicados e são agora apresentados no Quadro 1.
Quadro 1. Actividade anti-VIH dos compostos utilizados nos estudos de combinação de dois fármacos.
Composto EC50 (μΜ) Concentração mais elevada utilizada (pm) Composto 1 0,0001-0,0003 0,15 Abacavir 0,326 90 Tenofovir 0, 008 6, 0 Zalcitabina 0, 034 15 Didanosina 0, 652 300 Estavudina 0, 072 90 Zidovudina 0, 001 0, 9 Lamivudina 0, 030 12 Emtricitabina 0, 025 30 10
Efavirenz 0, 001 0, 15 Nevirapina 0, 107 9, 0 Delavirdina 0, 025 0,5 Indinavir 0,003 3, 0
Quadro 1. Actividade anti-VIH dos compostos utilizados nos estudos de combinação de dois fármacos.
Composto ECso (μΜ) Concentração mais elevada utilizada (μπι) Atazanavir 0,0007 0,15 Lopinavir 0,004 3, 0 Nelfinavir 0,003 0, 9 Amprenavir 0,011 3, 0 Saquinavir 0,005 3, 0 Ritonavir 0,007 3,0 Enfuvirtida 0,001 0, 9 T-1249 AMD-310 0 0, 005 00 o SchC 0,0009 0, 9 SchD UK-427,857 Composto 2 0,079 4,0
Combinações de dois fármacos de Composto 1 com inibidores nucleosideos da transcriptase reversa. Os inibidores nucleosideos da RT foram combinados com o Composto 1 num intervalo de concentrações próximas do valor EC50 de cada composto, de forma a comparar actividades antivirais equivalentes. Todas as estimativas foram analisadas por 11 computador usando SAS Proc NLIN, e uma logística de dois parâmetros. Os dados são apresentados no Quadro 2, sob a forma de índices de combinação e os intervalos de confiança assimptóticos para os inibidores da RT em diferentes razões molares (veja-se "Materiais e métodos"). Os inibidores nucleosídeos da RT exibem efeitos antivirais sinérgicos a aditivos-sinérgicos em combinação com o Composto 1. Não foi observado antagonismo significativo da actividade anti-VIH. Não se registou qualquer citotoxicidade optimizada nas concentrações mais elevadas testadas com qualquer uma das combinações de fármacos, conforme medido por ensaio de redução de MTS.
Quadro 2. Combinações de dois fármacos usando o Composto 1 e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa.
Razão índices de combinação a % de Resultado molar inibição do VIHb (Nível de geral (Razão confiança) EC50)a 50% 75% 90% Zalcitabina 1:100 0,58 0, 61 0, 69 (1:1) (0,46, (0,43, (0,39, 0, 69) 0,78) 1, 00) Sinérgico 1:250 0, 55 0, 56 0, 65 (1:2,5) (0,47, (0,44, (0,43, 0, 63) 0, 68) 0, 86) 1: 40 0,24 0, 18 0, 14 (2,5:1) (0,22, (0,16, (0,12, QO CM κ O 0,20) 0,17) Emtricitabina 1:200 0,42 0,49 0, 60 12 (1:1) (0,35, 0,50) (0,37, 0, 61) (0,38, 0, 83) 1:500 0,19 0,35 0, 67 Sinérgico (1:2,5) (0,15, (0,26, (0,36, 0,22) 0,44) 0, 99) 1:80 0, 11 0,26 0, 67 (2,5:1) (0,09, (0,21, (0,44, 0, 12) 0,31) 0,89) Didanosina 1:2000 0,31 0,16 0, 08 (1:1) (0,29, (0,15, (0,08, 0,32) 0, 17) 0,09) Sinérgico 1:5000 0,27 0,31 0,35 (1:2,5) (0,23, (0,24, (0,23, 0,31) 0,38) 0,48) 1:800 0, 15 0,31 0, 65 (2,5:1) (0,11, (0,22, (0,31, 0,19) 0,40) 0, 98) Tenofovir 1:40 (1:1) 0,09 0, 17 0,34 (0,07, (0,12, (0,18, 0, 11) 0,22) 0,49) Moderado- 1:100 0, 18 0,37 0,79 -sinérgico (1:2,5) (0,13, (0,23, (0,30, 0,22) 0,50) 1,28) 1:16 0,37 0, 60 0, 97 (2,5:1) (0,31, (0,46, (0,62, 0,44) 0,73) 1,33) Estavudina 1: 600 0,52 0, 60 0,75 13 (1:1) (0,40, (0,41, (0,36, 0, 64 0, 80) 1, 14) Moderado- 1:1500 0,38 0,37 0,40 -sinérgico (1:2,5) (0,31, (0,28, (0,23, 0,45) 0,46) 0,56) 1:240 0, 69 0,78 0, 92 (2,5:1) (0,51, (0,49, (0,36, 0, 88) 1, 07) 1,48) Zidovudina 1:6 (1:1) 0,25 0,53 1, 13 (0,17, (0,29, (0,24, 0,34) 0,78) 2, 02) Aditivo- 1:15 0,46 0,52 0,59 -sinérgico (1:2,5) (0,36, (0,36, (0,29, 0,56) 0, 68) 0,89) 1:2,4 0,37 0,49 0, 66 (2,5:1) (0,28, (0,32, (0,28, 0,47) 0, 67) 1, 05) Lamivudina 1:80 (1:1) 0,75 0,79 0, 90 (0,45, (0,35, (0,11, 1, 05) 1,23) 1, 69) Aditivo- 1:200 0, 13 0,21 0,39 -sinérgico (1:2,5) (0,10, (0,16, (0,21, 0,16) 0,27) 0,58) 1:32 0, 14 0,26 0,49 (2,5:1) (0,10, (0,18, (0,22, 0, 17) 0,33) 0,75) Abacavir 1:1000 0, 69 0,77 0,87 14 14 (1:1) (0,49, (0,46, (0,30, 0,89) 1,09) 1,44) Aditivo- 1:2500 0, 56 0, 51 0, 48 -sinérgico (1:2,5) (0,45, (0,37, (0,27, 0, 67) 0, 65) 0, 68) 1:400 0, 10 0,27 0,76 (2,5:1) (0,05, (0,16, (0,14, 0, 14) 0,39) 1,37) a Razao do Composto 1 relativamente ao composto de comparação b Um delimitador inferior do intervalo de confiança assimptótico superior a 1 indica antagonismos, um delimitador superior inferior a 1 indica sinergismo e um valor de 1 contido no intervalo indica aditividade. Os intervalos de confiança de 95% são apresentados entre parênteses e representam uma medida da variabilidade nos dados.
Combinação de dois fármacos do Composto 1 com inibidores de entrada. Os resultados apresentados no Quadro 3 comprovam que o efeito combinado do Composto 1 com efavirenz e delavirdina é sinérgico, ao passo que o efeito com nevapiradina é aditivo-sinérgico. Não foi observada qualquer citotoxicidade optimizada nas concentrações mais elevadas testadas com qualquer uma das combinações de fármacos.
Quadro 3. Combinações de dois fármacos usando o Composto 1 e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa.
Razão molar índices de combinação a % de Resultado (Razão inibição do VIHb (Nível de geral 15 EC50)a confiança) 50% 75% 90% Efavirenz 1:2,5 (1:1) 0,70 0,47 0,32 (0,50, (0,30, (0,13, 0,89) 0,64) 0,50) Sinérgico 1:6,25 0,47 0,46 0,45 (1:2,5) (0,28, (0,21, (0,06, 0, 65) 0,70) 0,83) 1:1 (2,5:1) 0,52 0,39 0,30 (0,36, (0,21, (0,08, 0,69) 0,57) 0,51) Delavirdina 1:8,33 0, 90 0,49 0,28 (1:1) (0,75, (0,38, (0,18, 1,06) 0, 61) 0,39) 1:20,8 0,57 0,55 0,57 Sinérgico (1:2,5) (0,42, (0,36, (0,26, 0,71) 0,75) 0,89) 1:3,33 0, 64 0,46 0,34 (2,5:1) (0,49, (0,31, (0,17, 0,78) 0, 60) 0,50) Nevirapina 1:150 (1:1) 0,19 0,22 0,26 (0,15, (0,16, (0,15, 0,23) 0,28) 0,38) Aditivo- 1: 375 0,48 0, 66 0, 92 Sinérgico (1:2,5) (0,35, (0,40, (0,35, 0, 62) 0, 92) 1,49) 1:60(2,5:1) 0,58 0, 99 1,71 16 16 (0,48, (0,76, (1,09, 0,67) 1,22) 2, 33) a Razão do Composto 1 relativamente ao composto de comparação b Um delimitador inferior do intervalo de confiança assimptótico superior a 1 indica antagonismos, um delimitador superior inferior a 1 indica sinergismo e um valor de 1 contido no intervalo indica aditividade. Os intervalos de confiança de 95% são apresentados entre parênteses e representam uma medida da variabilidade nos dados.
Combinação de dois fármacos envolvendo o Composto 1 e inibidores da protease de VIH. Em geral, as combinações de proteases com o Composto 1 são sinérgicas a aditivo-sinérgicas. Não foi observada qualquer citotoxicidade nas concentrações mais elevadas utilizadas em qualquer um destes ensaios de combinação antiviral. Os resultados deste estudo de combinação de dois de fármacos são sumarizados no Quadro 4.
Quadro 4. Combinações de dois fármacos usando o Composto 1 e inibidores da protease.
Razão molar índices de combinação a % de Resultado (Razão EC50) a inibição do VIHb (Nível de geral confiança) 50% 75% 90%
Ritonavir 1:33,3 (1:1) 0, 60 0, 61 0,70 (0,49, (0,45, (0,46, 0,72) 0,77) 0, 99) Sinérgico 17 1:83,3 0,54 0,58 0,73 (1:2,5) (0,45, (0,44, (0,46, 0, 63) 0,71) 1,00) 1:13,3 0,23 0,20 0,19 (2,5:1) (0,20, (0,17, (0,14, 0,26) 0,24) 0,24) Saquinavir 1:33,3 (1:1) 0,31 0,31 0,32 (0,28, (0,28, (0,26, 0,33) 0,35) 0,38) 1:83,3 0, 60 0, 67 0,77 Sinérgico (1:2,5) (0,52, (0,56, (0,56, 0, 67) 0,79) 0, 97) 1:13,3 0,39 0,59 0, 90 (2,5:1) (0,33, (0,33, (0,58, 0,45) 0,72) 1,22) Atazanavir 1:1 (1:1) 0,53 0, 67 0, 90 (0,46, (0,54, (0,64, 0, 60) 0,79) 1,17) Aditivo- 1:2,5 0,23 0,49 1, 17 Sinérgico (1:2,5) (0,16, (0,29, (0,38, 0,30) 0,69) 1, 95) 1:0,4(2,5:1) 0,34 0,56 0, 97 (0,26, (0,38, (0,46, 0,42) 0,74) 1,48)
Quadro 4. Combinações de dois fármacos usando o Composto 1 e inibidores da protease. 18
Razão índices de combinação a % de Resultado molar inibição do VIHb (Nível de geral (Razão confiança) EC50)a 50% 75% 90% Lopinavir 1:20 (1:1) 0,47 0, 66 1, 02 (0,38, (0,48, (0,58, 0,56) 0, 84) 1,46) Aditivo- 1: 50 0,89 0, 90 1, 00 Sinérgico (1:2,5) (0,73, (0,67, (0,60, 1, 05) 1, 13) 1,40) 1: 8 0,29 0,37 0,51 (2,5:1) (0,25, (0,30, (0,37, 0,33) 0,44) 0, 65) Nelfinavir 1:6 (1:1) 0,39 0,47 0,58 (0,34, (0,39, (0,41, 0,44) 0,56) 0,74) Aditivo- 1:15 0,41 0, 81 1, 61 Sinérgico (1:2,5) (0,32, (0,57, (0,84, 0,50) 1, 05) 2,37) 1:2,4 0, 12 0,32 0, 87 (2,5:1) (0,09, (0,22, (0,38, 0, 15) 0,42) 1,35) Amprenavir 1:33,3 0, 14 0,35 0, 87 (1:1) (0,11, (0,26, (0,46, 0, 17) 0,45) 1,28) Aditivo- 1:83,3 0, 13 0,27 0,58 Sinérgico (1:2,5) (0,09, (0,17, (0,19, 19 0,17) 0,38) 0, 97) 1:13,3 0,46 0,79 1, 33 (2,5:1) (0,32, (0,46, (0,42, 0, 60) 1,11) 2,25) Indinavir 1:20 (1:1) 0,41 0, 69 1, 59 (0,26, (0,34, (0,29, 0, 56) 1, 04) 2,90) Aditivo- 1: 50 0,30 0, 62 1, 96 Sinérgico (1:2,5) (0,18, (0,32, (0,29, 0,41) 0, 92) 3,64) 1: 8 0, 05 0, 16 0, 68 (2,5:1) (0,03, (0,13, (0,39, 0,06) 0,20) 0, 98) a Razão do Composto 1 relativamente ao composto de comparação b Um delimitador inferior do intervalo de confiança assimptótico superior a 1 indica antagonismos, um delimitador superior inferior a 1 indica sinergismo e um valor de 1 contido no intervalo indica aditividade. Os intervalos de confiança de 95% são apresentados entre parênteses e representam uma medida da variabilidade nos dados.
Combinação de dois fármacos do Composto 1 com inibidores de entrada. Os resultados apresentados no Quadro 5 indicam que a combinação do Composto 1 com AMD-3100 é fortemente sinérgica nos níveis de inibição de 50 e 75%, com tendência a aditividade aos 90%. Assim sendo, é classificado como moderadamente sinérgico. Não foi observada citotoxicidade 20 significativa na concentração mais elevada testada dos fármacos combinados.
Quadro 5. Actividade anti-VIH de uma combinação de dois fármacos usando o Composto 1 e inibidores de entrada.
Razão índices de combinação a % de Resultado molar inibição do VIHb (Nível de geral (Razão confiança) ec50 )a 50% 75% 90% Enfuvirtida 1:10 (1:1) 0,47 0, 53 0, 60 (0,40, (0,42, (0,39, 0,54) 0, 65) 0,81) Sinérgico 1:25 0, 48 0, 60 0, 75 (1:2,5) (0,37, (0,40, (0,35, 0, 60) 0, 80) 1,15) 1: 4 0,35 0,47 0, 63 (2,5:1) (0,29, (0,37, (0,40, 0,40) 0,57) 0,86) T-1249 AMD-310 0 1:16 (1:1) 0,44 0, 62 0, 98 (0,29, (0,31, (0,21, 0, 60) 0, 92) 1,76) Moderado- 1:40 0,56 0,54 0,66 Sinérgico (1:2,5) (0,42, (0,35, (0,29, 0,70) 0,73) 1,02) 1:6,4 0,52 0, 61 0,77 (2,5:1) (0,36, (0,35, (0,24, 0, 68) 0, 88) 1,31) 21
21 SchC 1:10 (1:1) 0, 19 (0,14, 0, 25) 0,46 (0,29, 0, 63) 1,12 (0,4, 1,83) 1:25 0, 50 0, 92 1, 74 Aditivo- (1:2,5) (0,38, (0,64, (0,83, Sinérgico 0, 61) 1,21) 2, 65) 1: 4 0, 08 0, 21 0, 54 (2,5:1) (0,05, (0,14, (0,21, 0, 11) 0, 28) 0, 88) SchD UK-427,857 a Razão do Composto 1 relativamente ao composto de comparação. b Um delimitador inferior do intervalo de confiança assimptótico superior a 1 indica antagonismos, um delimitador superior inferior a 1 indica sinergismo e um valor de 1 contido no intervalo indica aditividade. Os intervalos de confiança de 95% são apresentados entre parênteses e representam uma medida da variabilidade nos dados.
Combinação de dois fármacos do Composto 1 e um inibidor da integrase de VIH. Os resultados apresentados no Quadro 6 indicam que a combinação do Composto 1 com o Composto 2 é moderadamente sinérgica. Não foi observada citotoxicidade significativa na concentração mais elevada dos fármacos combinados.
Quadro 6. Actividade anti-VIH de uma combinação de dois fármacos usando o Composto 1 e o Composto 2. 22
Razão índices de combinação a % de Resultado molar inibição do VIHb (Nível de geral (Razão confiança) EC50)a 50% 75% 90% BMS-538203 1:80 (1:1) 0,48 0,51 0,54 (0,39, (0,37, (0,31, 0,58) 0, 65) 0,76) Moderado 1:200 0,44 0,51 0,59 Sinérgico (1:2,5) (0,36, (0,37, (0,34, 0,53) 0, 65) 0, 85) 1: 32 0,50 0,70 1, 00 (2,5:1) (0,36, (0,44, (0,41, 0, 63) 0, 97) 1,59) a Razão do Composto 1 relativamente ao composto de comparação. b Um delimitador inferior do intervalo de confiança assimptótico superior a 1 indica antagonismos, um delimitador superior inferior a 1 indica sinergismo e um valor de 1 contido no intervalo indica aditividade. Os intervalos de confiança de 95% sao apresentados entre parênteses e representam uma medida da variabilidade nos dados.
Composição farmacêutica e métodos de uso 0 Composto 1 inibe a fixação do VIH, um passo essencial na replicação do VIH, e pode ser útil no tratamento da infecção por VIH e consequentes condições patológicas como a SIDA ou ARC (ou CRS - complexo relacionado com a SIDA) . Conforme supra demonstrado, o Composto 1 é activo em 23 conjunção com uma ampla variedade de outros agentes e pode ser particularmente benéfico em terapias HAART e noutras novas composições e terapias de combinação. 0 Composto 1 geralmente apresenta a forma de uma composição farmacêutica, e o ingrediente activo da composição pode ser constituído pelo Composto 1 singularmente ou pelo Composto 1 e pelo menos um outro agente utilizado no tratamento da SIDA ou da infecção por VIH. As composições serão geralmente produzidas com um veículo farmaceuticamente aceitável, e pode conter excipientes convencionais. As composições são produzidas usando técnicas de formulação comuns. A invenção engloba todas as formas convencionais. São preferíveis as composições sólidas e líquidas. Algumas formas sólidas incluem pós, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Os comprimidos incluem comprimidos mastigáveis, tamponados e de libertação prolongada. As cápsulas incluem cápsulas entéricas revestidas e cápsulas de libertação prolongada. Os pós são indicados para uso oral e para reconstituição em solução. Os pós incluem pós liofilizados e pós de fusão imediata. Numa composição sólida, o Composto 1 e qualquer agente antiretroviral estão presentes em vários intervalos de unidades de dosagem. Geralmente, o Composto 1 encontra-se num intervalo de unidades de dosagem entre 1 e entre 1000 mg/unidade. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg. Geralmente, os agentes antiretrovirais estarão presentes num intervalo unitário utilizado clinicamente semelhante ao dos agentes dessa classe. Tipicamente, este situa-se entre 0,25 e 1000 mg/unidade.
Os líquidos incluem soluções aquosas, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Numa composição líquida, o Composto 24 1 e qualquer aqente antiretroviral estão presentes em vários intervalos de unidades de dosaqem. Geralmente, o Composto 1 estará presente num intervalo de dosagem unitária entre 1 e entre 100 mg/ml. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml e 100 mg/ml. Geralmente, outros agentes antiretrovirais estarão presentes num intervalo unitário utilizado clinicamente semelhante ao dos agentes dessa classe. Tipicamente, este situa-se entre 1 e 100 mg/ml. A invenção engloba todas as vias de administração convencionais; são preferíveis as vias oral e parentérica (injectado intramuscular, intravenoso, subcutâneo). Geralmente, o regime de dosagem será semelhante àquele de outros agentes antiretrovirais usados clinicamente. Tipicamente, a dose diária situar-se-á entre 1 e entre 100 mg/kg de peso corporal por dia de Composto 1. Geralmente, é necessário mais composto por via oral e menos por via parentérica. No entanto, o regime de dosagem específico será determinado por um médico especialista recorrendo à sua avaliação médica. A invenção também inclui métodos em que o Composto 1 é proporcionado numa terapia de combinação. Ou seja, o Composto 1 pode ser utilizado em conjunção com, mas separadamente de, outros agentes úteis no tratamento da SIDA e da infecção por VIH. Alguns desses agentes incluem inibidores da fixação do VIH, inibidores do CCR5, inibidores do CXCR4, inibidores da fusão celular do VIH, inibidores da integrase do VIH, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do VIH, inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa do VIH, inibidores da protease do VIH, inibidores do desenvolvimento e maturação, 25 imunomoduladores e anti-infecciosos. Nestes métodos de combinação, o Composto 1 será geralmente administrado numa dose diária de entre 1 e entre 100 mg/kg de peso corporal, em conjunção com outros agentes. Os outros agentes serão geralmente administrados nas doses usadas terapeuticamente. No entanto, o regime de dosagem especifico será determinado por um médico especialista recorrendo à sua avaliação médica. O Quadro 7 enumera alguns agentes úteis no tratamento da SIDA e da infecção por VIH.
Quadro 7. ANTIVIRAIS NOME DO FÁRMACO FABRICANTE INDICAÇÃO (inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa) Hoechst/Bayer Infecção por VIH, SIDA Amprenavir 141 W94 GW 141 (inibidor da protease) Glaxo Wellcome Infecção por VIH, SIDA, ARC Abacavir (1592U89) GW 1592 (inibidor da RT) Glaxo Wellcome Infecção por VIH, SIDA, ARC Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC Aciclovir Burroughs Wellcome Infecção por VIH, SIDA, ARC, em combinação com AZT AD-439 Tanox Biosystems Infecção por VIH, SIDA, ARC AD-519 26
Tanox Biosystems Infecção por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil AL-721 Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Infecção por VIH, ARC, PGL VIH-positivo, SIDA Alfa-interferão em combinação com Retrovir Glaxo Wellcome Sindrome de Kaposi Ansamicina LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC Anticorpo que neutraliza interferão alfa aberrante lábil ao pH Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) SIDA, ARC ARI 7 7 Aronex Pharm Infecção por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA National Câncer Institute Doenças associadas a SIDA BMS-232 623 (CGP-73547) (inibidor da protease) Bristol-Myers Squibb/Novartis Infecção por VIH, SIDA, ARC BMS-234475 (CGP-61755) (inibidor da protease) Bristol-Myers Squibb/Novartis Infecção por VIH, SIDA, ARC Cl-1012 Warner-Lambert Infecção por VIH Cidofovir Gilead Science Retinite por CMV, 27
herpes, papilomavirus Sulfato de curdlana AJI Pharma USA Infecção por VIH Globina imune ao citomegalovírus Medimmune Retinite por CMV Cytovene Syntex Tratamento ocular Ganciclovir CMV periférico, retinite por CMV Delavirdina (inibidor da RT) Pharmacia-Upjohn Infecção por VIH, SIDA, ARC Sulfato de dextrano Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka) SIDA, ARC, VIH— positivo assintomático ddC Dideoxicitidina Hoffinan-La Roche Infecção por VIH, SIDA, ARC ddl Dideoxiinosina Bristol-Myers Squibb Infecção por VIH, SIDA, ARC; combinação com AZT/d4T DMP-450 (inibidor da protease) AVID (Camden, NJ) Infecção por VIH, SIDA, ARC Efavirenz (DMP 266) (-) 6-cloro-4- (S) -ciclopropiletinil-4-(S) -trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-2-ona, STROCRINE (inibidor DuPont Merck Infecção por VIH, SIDA 28
nao-nucleosídeo da RT) EL 10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infecçao por VIH Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, herpes simplex FTC (inibidor da transcriptase reversa) Emory University Infecção por VIH, SIDA, ARC GS 840 (inibidor da transcriptase reversa) Gilead Infecção por VIH, SIDA, ARC HBY097 (inibidor não-nucleosideo da transcriptase reversa) Hoechst Marion Roussel Infecção por VIH, SIDA, ARC Hipericina VIMRx Pharm. Infecção por VIH, SIDA, ARC Interferão beta humano recombinante Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC Interferão alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA Indinavir Merck Infecção por VIH, SIDA, ARC, VIH— positivo assintomático, também em combinação com ZT/ddl/ddC ISIS 2922 ISIS Retinite por CMV 29
Pharmaceuticals ΚΝΙ-272 Nat. Câncer Institute Doenças associadas ao VIH Lamivudina, 3TC (inibidor da transcriptase reversa) Glaxo Wellcome Infecção por VIH, SIDA, ARC, também com AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infecção por CMV Nelfinavir (inibidor da protease) Agouron Pharmaceuticals Infecção por VIH, SIDA, ARC Nevirapina (inibidor da RT) Boehringer Ingleheim Infecção por VIH, SIDA, ARC Novapren Novaferon Labs, Inc. (Alcron, OH) Inibidor do VIH Sequência do octapeptideo péptido T Península Labs (Belmont, CA) SIDA Fosfonoformato trisódico Astra Pharm. Products Inc. Retinite por CMV, infecção por VIH, outros CMV PNU-140690 (inibidor da protease) Pharmacia Upjohn Infecção por VIH, SIDA, ARC Probucol Vyrex Infecção por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Infecção por VIH, SIDA, ARC Ritonavir (inibidor da protease) Abbott Infecção por VIH, SIDA, ARC 30
Saquinavir (inibidor da protease) Hoffmann-La Roche Infecção por VIH, SIDA, ARC Estavudina; d4T didehidrodeoxitimidina Bristol-Myers Squibb Infecção por VIH, SIDA, ARC Valaciclovir Glaxo Wellcome HSV genital e infecções por CMV Virazole ribavirina Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH-positivo assintomático, LAS, ARC VX-478 Vertex Infecção por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffmann-La Roche Infecção por VIH, SIDA, ARC, com AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infecção por VIH, AIDES, ARC, sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapias Tenofovir disoproxil, sal fumarato (Viread®) (inibidor da transcriptase reversa) Gilead Infecção por VIH, SIDA Combivir® (inibidor da transcriptase reversa) GSK Infecção por VIH, SIDA Succinato de abacavir (ou Ziagen®) (inibidor da transcriptase reversa) GSK Infecção por VIH, SIDA 31
Reyataz® (atazanavir) Bristol-Myers Squibb Infecção por VIH, SIDA Fuzeon (Enfuvirtida, T-20) Roche/Trimeris Infecção por VIH, SIDA, inibidor da fusão virai Trizivir® Infecção por VIH, SIDA Kaletra® Abbott Infecção por VIH, SIDA, ARC IMUNOMODULADORE S NOME DO FÁRMACO FABRICANTE INDICAÇÃO AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avançada Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC CL246,738 American Cyanamid Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi EL 10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infecção por VIH FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloqueia a fusão do VIH com células CD4+ Interferão gama Genentech ARC, em combinação com 32 TNF (factor da necrose tumoral) Factor estimulante da colónia de granulócitos e macrófagos Genetics Institute Sandoz SIDA Factor estimulante da colónia de granulócitos e macrófagos Hoechst-Roussel Immunex SIDA Factor estimulante da colónia de granulócitos e macrófagos Schering-Plough SIDA, combinação com AZT Imunoestimulante do núcleo de partículas do VIH Rorer VIH seropositivo IL-2 Interleucina-2 Cetus SIDA, em combinação com AZT IL-2 Interleucina-2 Hoffman-La Roche Immunex SIDA, ARC, VIH, em combinação com AZT IL-2 Interleucina-2 (aldeslucina) Chiron SIDA, aumentam nas contagens celulares de células CD4 Imunoglobulina intravenosa (humana) Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrica, em combinação com AZT IMREG-1 Imreg (Nova SIDA, sarcoma de 33
Orleães, LA) Kaposi, ARC, PGL IIVIREG-2 Imreg (Nova Orleães, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL Imutiol dietil ditio carbamato Merieux Institute SIDA, ARC Interferão alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi com AZT, SIDA Metionina-encefalina TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC Factor estimulante da colónia de granulócitos muramil tripéptido MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Amgen Sarcoma de Kaposi, SIDA, em combinação com AZT Remune Immune Response Corp. Imunoterapêutica rCD4 CD4 humano solúvel recombinante Genentech SIDA, ARC híbridos SIDA, ARC CD4 humano solúvel recombinante Biogen SIDA, ARC Interferão alfa 2a Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC T4 solúvel SK&F10 652 8 Smith Kline Infecção por VIH Timopentina Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Infecção por VIH 34
Factor de necrose tumoral TNF Genentech ARC, em combinação com interferão gama ANTI-INFECCIOSOS NOME DO FÁRMACO FABRICANTE INDICAÇÃO Clindamicina com primaquina Pharmacia Upjohn PCP Fluconazole Pfizer Meningite criptocócica, candidiase Nistatina pastilhas Squibb Corp. Prevenção da candidiase oral Ornidyl eflornitina Merrell Dow PCP Isetionato de pentamidina (IM & IV) LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamento da PCP Trimetoprima Antibacteriano Trimetoprima/sulfa Antibacteriano Piritrexima Burroughs Wellcome Tratamento da PCP Isetionato de pentamidina para inalação Fisons Corporation Profilaxia da PCP Espiramicina Rhone-Poulenc Diarreia provocada por cryptosporidium Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmose, meningite criptocócica Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi 35
Eritropoietina humana recombinante Ortho Pharm. Corp. Anemia aguda associada à terapia com AZT Hormona do crescimento humana recombinante Serono Emagrecimento relacionado com a SIDA, caquexia Acetato de magestrol Bristol-Meyers Squibb Tratamento da anorexia associada à SIDA Testosterona Alza, Smith Kline Emagrecimento relacionado com a SIDA Nutrição entérica total Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarreia e má absorção relacionada com a SIDA 36
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 20030207910 A [0003] • GB 427857 A [0014] • US 6777440 B [0014]
Lisboa, 20/09/2010
Claims (10)
1 Reivindicações 1. Utilização, na produção de um medicamento destinado ao tratamento da infecção por VIH num paciente humano, de 1-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7 (3-metil-lfí-l, 2,4-triazol-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com pelo menos um outro agente usado no tratamento da SIDA ou da infecção por VIH seleccionado entre o grupo constituído por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 e ácido 3 —[ (4 — fluorobenzil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Utilização de l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7 (3-metil-lfí- 1,2,4-triazol-l-il) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para utilização em conjunção com, mas separadamente de, pelo menos um outro agente usado no tratamento da SIDA ou da infecção por VIH seleccionado entre o grupo constituído por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 e ácido 3-[(4-fluorobenzil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento da infecção por VIH num paciente humano.
3 . l-benzoil-4- [2 - [4-metoxi-7 (3-metil-lfí-l, 2,4-triazol-l-il) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-3-il] -1,2-dioxoetil] - 2 piperazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente usado no tratamento da SIDA ou da infecção por VIH seleccionado entre o grupo constituído por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 e ácido 3—[(4— fluorobenzil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento da infecção por VIH num paciente humano.
4 . l-benzoil-4- [2 - [4-metoxi-7 (3-metil-lfí-l, 2,4-triazol-l-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização em conjunção com, mas separadamente de, pelo menos um outro agente usado no tratamento da SIDA ou da infecção por VIH seleccionado entre o grupo constituído por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 e ácido 3 — [ (4 — fluorobenzil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento da infecção por VIH num paciente humano.
5. Composição farmacêutica constituída por uma quantidade terapeuticamente eficaz de l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com pelo menos um outro agente usado no tratamento da SIDA ou da infecção por VIH seleccionado entre o grupo constituído por Zalcitabina, 3 Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 e ácido 3-[ (4-fluorobenzil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. Uso da reivindicação 1 ou 2, composto da reivindicação 4 ou a composição da reivindicação 3 ou 5, em que o agente é seleccionado entre Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir e Estavudina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Uso da reivindicação 1 ou 2, composto da reivindicação 4 ou a composição da reivindicação 3 ou 5, em que o agente é seleccionado entre Efavirenz e Delavirdina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Uso da reivindicação 1 ou 2, composto da reivindicação 4 ou a composição da reivindicação 3 ou 5, em que o agente é seleccionado entre Ritonavir e Saquinavir, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Uso da reivindicação 1 ou 2, composto da reivindicação 4 ou a composição da reivindicação 3 ou 5, em que o agente é seleccionado entre Enfuvirtida e AMD-3100, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. Uso da reivindicação 1 ou 2, composto da reivindicação 4 ou a composição da reivindicação 3 ou 5, em que o agente é seleccionado entre ácido 3-[(4- 4 4 sal fluorobenzil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, ou um ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Lisboa 20/09/2010
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