NO336284B1 - Topiske formuleringer til behandling eller forebygging av parasittære infestasjoner hos pattedyr eller fugler omfattende fipronil og amitraz. - Google Patents

Description

OPPFINNELSENS TITTEL

Topiske formuleringer til behandling eller forebygging av parasittære infestasjoner hos pattedyr eller fugler omfattende fipronil og amitraz.

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Denne oppfinnelsen tilveiebringer blant annet ukjente topiske formuleringer omfattende fipronil og amitraz og fremgangsmåter for behandling av parasittangrep hos pattedyr og fugl ved topisk å påføre formuleringene ifølge oppfinnelsen på nevnte pattedyr og fugler. Formuleringene ifølge oppfinnelsen fremviser aktivitet mot ektoparasitter slik som lopper og flått, som er langt bedre enn formuleringer bestående av et 1-n-arypyrazolderivat alene, slik som fipronil, hvilket indikerer synergi. Dette resultatet er enda mer overraskende med tanke på at amitraz ikke er anerkjent innefor området som et loppemiddel.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Parasittære sykdommer kan forårsakes enten av endoparasitter eller ektoparasitter. Som anvendt heri betegner endoparasitter den typen av parasitter som lever på innsiden av vertens kropp, enten inne i et organ, (slik som magen, lunger, hjerte, innvoller osv.) eller bare under huden. Ektoparasitter er den type parasitt som lever på vertens ytre overflate, men fortsatt trekker næringsstoffer fra verten. Endoparasittære sykdommer kan videre deles opp i undergrupper basert på hvilken klasse av parasitt infeksjonen involverer. For eksempel blir endoparasittære sykdommer generelt betegnet som helminthiasis, da vertens infeksjon er forårsaket av parasittære ormer kjent som helminther. Helminthiasis er et utbredt og alvorlig økonomisk problem på verdensbasis da det involverer infeksjoner i husdyr som svin, får, hester, kveg, geiter, hunder, katter og fjærkre. Mange av disse infeksjonene, som er forårsaket av ormegruppen beskrevet som nematoder, forårsaker sykdom hos forskjellige dyrearter over hele verden. Disse sykdommene er ofte alvorlige og kan ende med døden for det smittede dyret. De mest vanlige nematodeartene som smitter de overnevnte dyrene innbefatter, men er ikke begrenset til Haemonchus, T richostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, B unostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, og Parascaris. Mange parasitter er artsspesifikke (smitter kun én vert) og de fleste har også et foretrukket infeksjonssted hos dyret. Haemonchus og Ostertagia smitter primært magen mens Nematodirus og Cooperia for det meste angriper innvollene. Andre endoparasitter bor i hjertet, øyne, lunger, blodkar og liknende, mens andre igjen er subkutane parasitter. Helminthiasis kan føre til svakhet, vekttap, anemi, skade på innvoller, underernæring og skade på andre organer. Hvis disse sykdommene ikke blir behandlet, kan det ende med at dyret dør.

Eksempler på endoparasitter som smitter dyr og mennesker innbefatter, men er ikke begrenset til mage-tarmparasitter av artene Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius og liknende. Andre endoparasitter som smitter dyr og mennesker finnes i blodet eller i andre organer. Eksempler på slike parasitter innbefatter, men er ikke begrenset til filariske ormer som Wuchereria, Brugia, Onchocerca og liknende i tillegg til ekstraintestinale stadier av tarmormene Strongylides og Trichinella. Ektoparasitter som angriper mennesker og husdyr innbefatter leddyr slik som flått, lopper, midd, mygg, lus og liknende og infeksjoner fra disse parasittene kan medføre overføring av alvorlige og i verste fall dødelige sykdommer.

Smitte fra ektoparasittære leddyr innbefatter, men er ikke begrenset til flått, midd, lus, stikkfluer, hornfluer, spyfluer, kufluer, lopper mygg og liknende er også et alvorlig problem. Smitte fra disse parasittene resulterer ikke kun i blodtap og hudlesjoner, men kan også forstyrre normale spisevaner og dermed føre til vekttap. Ektoparasittære angrep på en vert kan også resultere i alvorlige sykdommer som innbefatter, men ikke er begrenset til encefalitis, anaplasmose, babesiose, rocky mountain flekkfeber, borreliasykdom, ehrlichiose, Vest-Nil virus, svinekopper, malaria, gulfeber og liknende, av hvilke mange kan være dødelige for verten. Dyr kan bli smittet av mange forskjellige parasittarter samtidig, ettersom angrep fra én parasitt kan svekke dyret og dermed gjøre det mer mottakelig for smitte fra en annen parasittart.

Mange av forbindelsene anvendt i denne oppfinnelsen er også aktive mot skadedyr i hjemmet innebefattet, men ikke begrenset til kakkerlakk, Blatella sp., klesmøll, Tineola sp., teppebille, Attagenus sp. og husfluen Musea domestica og mot Solenopsis invicta (importerte røde maur), termitter og liknende.

Disse forbindelsene er videre nyttige mot skadedyr i jordbruk slik som bladlus ( Acyrthiosiphon sp.) markgresshopper, snutebiller så vel som mot insektskadedyr som angriper kornlagre slik som Tribolium sp og mot umodne stadier av insekter som lever på plantevev. Antelmintiske forbindelser er også nyttige som et nematodicid for kontroll av jord nematoder, som kan være jordbruksmessig viktig.

Antiparasittære midler er også nyttige i behandlingen og/eller forebyggelse av helminthiasis hos husdyr slik som kveg, får, hester, hunder, katter, geiter, svin og fjærkre. De er også nyttige til forebyggelse og behandling av parasittære infeksjoner hos disse dyr forårsaket av ektoparasitter som flått, midd, lus, lopper, mygg og liknende. De er også effektive i behandlingen av parasittære infeksjoner hos mennesker.

Fagfolk er kjent med en rekke fremgangsmåter for å formulere antiparasittære formuleringer. Herunder orale formuleringer, lokkemiddel, kosttilskudd, pulvere, sjampoer, osv. Fagfolk kjenner også til formuleringer for lokalisert påføring av antiparasittære formuleringer. For eksempel pour-on-oppløsninger omfattende 1-n-fenylpyrazolderivater, som fipronil, er kjent av fagfolk og er for eksempel beskrevet i US-patent 6010710, US-patent 6413542, US-patent 6001384, US-patent 6413542 og også i den verserende søknad 10120691, levert 11. april 2002 og nå tillatt. Andre fremgangsmåter for formulering av antiparasittære midler innbefatter spot-on-formuleringer eller spray.

Spot-on-formuleringer er velkjente teknikker for topisk påføring av et antiparasittært middel på et avgrenset område av verten. Slike formuleringer for ektoparasitter er for eksempel beskrevet i US-patent 5045536. Andre spot-on-formuleringer innbefatter US-patent 6426333 og US-patent 6482425 og søknad USSN-10155397, som nå er godkjent og publisert som publikasjon nr. US-2003-0050327A1. Det henvises også til publikasjon nr. US-2003-166688A1. I WO 01/957715 beskrives en metode for å kontrollere ektoparasitter hos små gnagere så vel som å avbryte eller forebygge sykdommene som forårsakes av leddyr eller små gnagere, som omfatter påføring av topiske formuleringer, slik som spot-on-sammensetninger, på gnagernes hud eller hår.

1-n-arylpyrazoler som kjemisk gruppe er velkjent av fagfolk, så vel som fremgangsmåter for bruk av disse til kontroll av parasitter, herunder innsekter slik som lopper, flått, lus eller mygg hos pattedyr slik som tamme husdyr eller selskapsdyr eller fugler, enten alene eller i kombinasjon med andre pesticider slik som insektvekstregulatorer. Sef. eks., EP-A-295217, EP 295177, EP-A-840686, EP-A-352944, WO 0035844, WO 9839972, US-patent nr. 5122530, 5236938, 5232940, 5576429, 5814652, 5567429, 6090751 og 6096329 så vel som publikasjon nr. US-200290381-A1. Se også verserende søknader USSN-07719942; 08933016; 09174598; 08863182; og 08863692. Forbindelsene hos de familiene som er definert i disse patentene er ekstremt aktive og en av disse forbindelsene, 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluorometylfenyl)-4-trifluormetylsulfinylpyrazol, eller fipronil, er spesielt effektiv, men ikke utelukkende effektiv, mot lopper og flått. 1-arylpyrazolene utøver sin aktivitet ved å bli distribuert gjennom dyrets talgkjertler.

WO03015519 beskriver antranilamid forbindelser inneholdende bl.a. en N-substituert pyrazol komponent så vel som sammensetninger omfattende disse forbindelser. Til forskjell fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder forbindelsene ifølge WO03015519 bl.a. en CO-NH-substituert aryl gruppe ved 5-posisjonen av pyrazol ringen. WO03015519 beskriver også fremgangsmåter til anvendelse av disse forbindelser til kontrahering av evertebrat skadedyr i agrikulturel og miljømessig sammenheng.

US2003166688 beskriver en spot-on-formulering inneholdende 1-N-arypyrazolderivat for behandling eller profylakse av parasittære infeksjoner hos pattedyr eller fugler.

CN1079776 beskriver en medisinert detergent sammensetning for hunder og katter som inneholder insektmiddel, diformamidine, overflateaktivt middel, pelsbeskytter, parfyme og pigment. I tillegg til rengjøringen av pelsen til hundene og kattene, dreper midlet også hundens og kattens parasitter, som midd og loppe.

I WO-A-873781, EP-A-295117 og EP-A-500209 beskrives en klasse av insekticider som er n-fenylpyrazolderivater. Disse forbindelsene har til formål å være aktive mot et meget stort antall parasitter, herunder insekter og midd innenfor så forskjellige felter som jordbruk, folkehelse og veterinærmedisin. Det som fremgår i disse dokumentene indikerer at disse insecticidforbindelsene kan påføres/inntas ad forskjellige veier: orale, parenterale, perkutane og topiske veier. Topisk påføring omfatter især oppløsninger til hud (pour-on eller spot-on), sprays, sprøyter, bad, dusjer, veskestråler, pulvere, oljer, sjampoer, kremer osv. Pour-on- oppløsningene til huden kan utformes med tanke på perkutan påføring. I eksempel 9 i EP-A-295117 og eksempel 291 av EP-A-500209 beskrives en pour-on-oppløsning beregnet på hud hvilken oppløsning inneholder 15% insekticid og 85% dimetylsulfoksid, til perkutan påføring av insekticidet. Fagfolk er kjent med 1-n-arylpyrazolderivater til forebyggelse, behandling eller kontroll av ektoparasittære infestasjoner hos pattedyr slik som katter, hunder og kveg.

Fagfolk er kjent med amitraz som pesticid, som brukes til å kontrollere rød bladlus, bladlus, skjoldlus og lus. Hos dyr brukes amitraz til å kontrollere flått, midd og lus. Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/amitraz.html. Amitraz er imidlertid ikke kjent blant fagfolk for å behandle lopper Amitraz tilhører den kjemiske gruppen formamidin, en gruppe som innbefatter klordimeform og klormebuform, som begge er nyttige til beskyttelse av avling. Amitraz, beskrevet i US-patent nr. 3781355 og 3864497 har den følgende struktur:

Andre forbindelser som er kjent av fagfolk for å fremvise behandle eller kontrollere endo- og ektoparasittære infestasjoner innbefatter milbemycin eller avermectinderivater. Avermectin- og milbemycinseriene av forbindelser er kraftige antelmintiske og antiparasittære midler mot en rekke indre og ytre parasitter. Forbindelsene som tilhører denne serien er enten naturprodukter eller semisyntetiske derivater derav. Strukturene i disse to seriene av forbindelser er nært beslektet og de deler begge en kompleks 16-leddet makrosyklisk laktonring; men milbemycinet inneholder ikke aglykonsubstituenten i laktonringens 13-posisjon. Naturproduktet avermektiner er beskrevet i US-patent 4310519 til Albers-Schonberg, etal. og 22, 23-dihydroavermectinforbindelsene er beskrevet i Chabala, et al., US-patent 4199569. For en generell drøfting av avermektiner, som innbefatter en drøfting av anvendelsen av disse på mennesker og dyr, les "Ivermectin and Abamectin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Naturlig forekommende milbemyciner er beskrevet i Aoki et al., US-patent 3950360 så vel som i de forskjellige referanser sitert i "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Semisyntetiske derivater av disse klasser av forbindelser er kjent av fagfolk og er for eksempel beskrevet i US-patent 5077308, US-patent 4859657, US-patent 4963582, US-patent 4855317, US-patent 4871719, US-patent 4874749, US-patent 4427663, US-patent 4310519, US-patent 4199569, US-patent 5055596, US-patent 4973711, US-patent 4978677, og US-patent 4920148.

Avermektiner og milbemyciner deler den samme 16-leddede makrosykliske laktonring; milbemyciner har imidlertid ingen disaccharidsubstituent på laktonringens 13-posisjon. Mens mange avermektinforbindelser er kjent av fagfolk, en representativ struktur av denne klasse av forbindelser er som følger:

hvor den brutte linjen indikerer en enkel eller en dobbel binding på 22,23-posisjonene;

Ri er hydrogen eller hydroksy under forutsetning av at Ri er til stede kun når den brutte linje indikerer en enkel binding;

R2er alkyl på fra 1 til 6 karbonatomer eller alkenyl på fra 3 til 6 karbonatomer eller cycloalkyl på fra 3 til 8 karbonatomer;

R3er hydroksy, metoksy eller = NOR5hvor R5er hydrogen eller lavere alkyl; og R4er hydrogen, hydroksy eller hvor R.6er hydroksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino eller lavere alkanoylamino.

De foretrukne forbindelsene er avermektin Bla/Blb (abamektin), 22,23-dihydroavermektin Bla/Blb (ivermektin) og 4"-acetylamino-5-ketoksiminderivatet av avermektin Bla/Blb. Bade abamektin og ivermektin er godkjente som bredspektrede antiparasittære midler.

Abamektin- og ivermektinstrukturene er som følger:

hvor den brutte linjen for abamektin representerer en dobbel binding og Ri ikke er til stede, og for ivermektin representerer den doble bindingen en enkel binding og Ri er hydrogen; og R2 er isopropyl eller sec-butyl. 4"-acetylamino-5-ketoksiminoderivater av avermektin Bla/Blb har den følgende strukturelle formel:

hvor R.2er isopropyl eller sec-butyl.

Avermektinproduktene er generelt fremstilt som en blanding på minst 80% av forbindelsen hvor R.2er sec-butyl og ikke mer enn 20% av forbindelsen hvor R2er isopropyl.

Andre foretrukne avermektiner inkluderer emamektin, eprinomektin og doramektin. Doramektin er beskrevet i US-patent 5089490 og EP 214738. Denne forbindelsen har følgende struktur:

I de foreliggende formuleringene er ivermektin og eprinomektin spesielt foretrukne. En representativ struktur for et milbemycin er den for milbemycin ai:

Et spesielt foretrukket avermektin er moksidektin, hvis struktur er som følger:

Forbindelsen er beskrevet i US-patent nr. 5089490.

Andre klasser av forbindelser er kjent for å behandle endo- og ektoparasitter. Disse klasser innbefatter benzimidazoler, som er effektive mot bendelorm, lungemark og rundorm, imidazotiazoler, som er effektive mot rundorm, bendelorm og lungemark, og pyretroidene. Eksempler på benzimidazoler innbefatter albendazol (US-patent 3915986); fenbenzazol (US 3954791), mebendazol (US 3657261), oksibenzazol (US 3574845) and triclabenzazol (US 4197307). Et eksempel på et imidazotiazol er levamisol (US 3529350).

Pyretoidene er en klasse av naturlig forekommende eller syntetisk avledet insekticid. Syntetiske pyretroider innbefatter pyretrin I og pyretrin II. Syntetiske pyretroider inkluderer permetrin (US-patent 4113968), resmetrin og sumitrin (US-patent 3934023 og 2348930), deltametrin og fenvalerat.

KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer blant annet ukjente topiske formuleringer omfattende fipronil og amitraz og fremgangsmåter for behandling, kontrahering eller forebygging av parasittære infestasjoner hos pattedyr eller fugler. Formuleringene ifølge oppfinnelsen innbefatter spot-on-, pour-on- eller spray-formuleringer og kan innbefatte ytterligere et ektoparasitticid, som for eksempel en IGR-forbindelse, et avermektin- eller milbemycinderivat eller pyretroidinsekticid, og antelmintiske midler slik som benzimidazoler og imidazotiazoler. Formuleringen ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en større varighet av parasittkontroll ved en hurtigere kontrollhastighet. Formelen ifølge oppfinnelsen forblir effektiv opptil tre måneder fra den første påføring. Dessuten kan formuleringene ifølge oppfinnelsen motvirke at flått fester seg på dyret, hvorved det tilveiebringes beskyttelse mot flåttbårne sykdommer. Ektoparasittene som kan kontrolleres, behandles eller motvirkes av den foreliggende oppfinnelsen innbefatter flått, lopper, midd, skabb, lus, mygg, fluer og kvegmark.

Mer spesifikt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen blant annet en parasittær spot-on-formulering som omfatter: a) en effektiv mengde av en ektoparasittær kombinasjon som omfatter fipronil og amitraz; b) en farmasøytisk eller veterinært akseptabel flytende bærer;

c) eventuelt en krystalliseringsinhibitor.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en parasittær pour-on-formulering, hvilken formulering

omfatter:

a) en effektiv mengde av en ektoparasittær kombinasjon som omfatter fipronil og amitraz; b) en farmasøytisk eller veterinært akseptabel flytende bærer;

c) eventuelt en krystalliseringsinhibitor; og

d) eventuelt en antioksidant.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en parasittær spray-formulering, hvilken

formulering omfatter:

a) en effektiv mengde av en ektoparasittær kombinasjon som omfatter et fipronil og amitraz;

b) en farmasøytisk eller veterinært akseptabel flytende bærer.

En videre utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er spot-on-, pour-on- eller spray-formuleringer som videre omfatter minst ett ytterligere antiparasittært eller antelmintisk middel slik som en IGR-forbindelse, et milbemycin eller avermektinderivat, et pyretroid, et benzimidazol, for eksempel albendazol, fenbenzazol, mebendazol, oksibendazol eller triclobendazol eller et imidazotiazol slik som levamisol.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å motvirke, eliminere eller kontrollere parasitter hos et pattedyr eller fugl med behov for dette eller et miljø hvor de bor som omfatter påføring av en effektiv mengde av spot-on-, pour-on- eller sprayformuleringene ifølge oppfinnelsen på pattedyret eller fuglen. Dyr innbefatter pattedyr slik som hund, katter, sebraer og hester og fugler slik som kyllinger, kalkuner og fasan. Miljøer innbefatter dyreboliger slik som soveunderlag for hunder eller katter, hestestaller og hønsegårder.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Andre formål, funksjoner og aspekter av den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i, eller er med sikkerhet fra, følgende detaljerte beskrivelse. Det skal være klart for enhver fagmann at den foreliggende drøfting er en beskrivelse av eksempler på utførelsesformer alene, og er ikke ment som en avgrensing av de bredere aspekter av den foreliggende oppfinnelsen, hvor de bredere aspekter er fremstilt i eksempelkonstruksjonen..

For enkelhets skyld er visse uttrykk som anvendes i spesifikasjonen, eksempler og medfølgende krav samlet her.

Definisjoner: Som anvendt heri betegner uttrykket "omfattende" i denne beskrivelsen "innbefatter" eller har den samme betydningen som normalt blir tillagt utrykket "omfattende" i US-patentlov.

Foretrukne topiske formuleringer omfatter fipronil og amitraz.

Den flytende bæreren omfatter et løsningsmiddel og et co-løsningsmiddel hvor løsningsmidlet er valgt blant gruppen bestående av aceton, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglykol, dimetylacetamid, dimetylformamid, dipropylenglykol-n-butyleter, etylenglykolmonoetyleter, etylenglykolmonometyleter, monometylacetamid, dipropylenglykolmonometyleter, flytende polyoksyetylenglykoler, propylenglykol, 2-pyrrolidon, dietylenglykolmonoetyleter, etylenglykol, dietylphthalatfettsyreestere, og en blanding av minst to av disse løsningsmidler, og hvor co-løsningsmidlet er valgt blant gruppen bestående av etanol, isopropanol og metanol.

En krystalliseringsinhibitor er valgt blant gruppen bestående av et anionisk overflateaktivt middel, et kationisk overflateaktivt middel, et ikke-ionisk overflateaktivt middel, et aminsalt, et amfoterisk overflateaktivt middel eller polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, polymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, polytylenglykoler, benzylalkohol, mannitol, glyserol, sorbitol, polyoksyetylenerte sorbitanestere, lecitin, natriumkarboksymetylcellulose og akrylderivater, eller en blanding av disse krystalliseringsinhibitorer.

Som beskrevet ovenfor, er amitraz velkjent blant fagfolk og kan anskaffes gjennom kommersielle leverandører. Amitraz tilhører en kjemisk gruppe kjent som formamidinene. Oppfinnelsen omfatter bruk av preparater og fremgangsmåter for minst ett formamidin, slik som amitraz. Formamidiner er insekticider som har strukturen - N=CH-N, slik som amitraz, klordimeform, klormebuform, formetanat, og l-dimetyl-2-(2'-metyl-4'-klorofenyl)-formamidin (klorfenamidin) som, uten ønske om å nødvendigvis bli bundet av en spesifikk teori, er nyttige som insekticider ved inhibering av monoaminoksidase og/eller forstyrrelse av insektets nervesystem (for eksempel spenningssensitive kanaler i nervemembranene) og er spesielt nyttige mot midd og flått på alle stadier. Mengder av insekticider til påføring på dyr kan bestemmes ut fra kjente anvendelsesmåter av disse insekticidene, uten unødig eksperimentering, (for eksempel MITABAN er et kommersielt tilgjengelig amitrazprodukt godkjent for kveg, svin og hunder i USA, typisk brukt som hundehalsbånd, men også tilgjengelig i flytende former slik som et flytende konsentrat; amitraz har et oralt LD50 for rotter på 800 mg/kg, et dermalt LD50 for kaniner på >200 mg/kg; når det blir påført på en hunds hud i 0,025% oppløsning produserer amitraz kortvarig bedøvelse, senket rektaltemperatur og hever blodsukkeret, og amitraz kan godt tåles når den blir gitt i doser på 0,25 mg/kg/d i 90 dager, med, ved doser på 1-4 mg/kg ble hyperglycemi kontinuerlig observert, men sedasjon er den hyppigste uheldige virkning). Derfor kan amitraz, anvendes i sammensetninger og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.

Parasittære forbindelser som er nyttige i den foreliggende oppfinnelsen innbefatter de med en ovicidal- og/eller larvicidaleffekt på umodne stadier av diverse ektoparasitter. Mange av disse er allerede kjent, slik som fra patent US-patent. 5439924. Blant disse forbindelsene finnes forbindelser av insektvekstregulator som er virksom enten ved å blokkere utviklingen av de umodne stadiene (egg og larver) til voksne stadier, eller ved å hemme chitinsyntesen.

Patent FR-A-2713889 er dessuten kjent, som generelt beskriver kombinasjonen av minst en type av insektvekstregulator-forbindelse (insektvekstregulator), omfattende forbindelser

med umoden hormonaktivitet og chitinsyntese inhibitorer, med minst en av tre N-aryldiazol-forbindelser, især fipronil, til kontroll av mange skadelige insekter tilhørende svært varierte klasser. Se også US-patent nr. 6797724, 6685954, 6413542, 6096329.

Forbindelser av insektvekstregulatorer er en annen klasse av insekticider eller acaricider, som er innlemmet i giftformuleringer i denne oppfinnelsen. Forbindelser som tilhører denne gruppen er velkjent blant praktiserende fagfolk og representerer et bredt spekter av forskjellige kjemiske klasser. Disse forbindelsene virker alle sammen ved forstyrrelse av utviklingen eller veksten av insektpest. Forbindelser med en ovicidal og/eller larvicidal effekt på umodne stadier av diverse ektoparasitter er allerede kjent, slik som fra US-patent nr. 5439924. Blant de beskrevne forbindelsene er de forbindelsene av insektvekstregulator som virker enten ved å blokkere de umodne stadienes utvikling (egg og larver) til voksne stadier, eller ved å hemme chitinsyntesen. Insektvekstregulatorer er for eksempel beskrevet i US-patent 3748356; US-patent 3818047; US-patent 4225598; US-patent 4798837; og US patent 4751225, så vel som i EP 179022 eller UK 2140010. Fransk patent nr. A-2713889 beskriver generelt en kombinasjon av insektvekstregulatorer bestående av minst en forbindelse med umoden hormonaktivitet og chitinsyntese inhibitorer, med minst én av tre N-arylpyrazol-forbindelser, især fipronil, til kontroll av mange skadelige insekter tilhørende svært varierte klasser.

Eksempler på forbindelser av insektvekstregulatorer som kan anvendes i denne oppfinnelsen innbefatter forbindelser som etterlikner umodne hormoner, især:

azadirchtin (Agridyne)

difenolan (Novartis)

fenoksykarb (Novartis)

hydropren (Novartis)

kinopren (Novartis)

metopren (Novartis)

pyriproksyfen (Sumitomo/Mgk)

tetrahydroazadirachtin (Agridyne)

4-klor-2-(2-klor-2-metylpropyl)-5-(6-iod-3-pyridyhnetoksy)pyridizin-3 (2H)-én og chitinsyntese inhibitorer, især:

klorfluazuron (Ishihara Sangyo)

cyromazin (Novartis)

diflubenzuron (Solvay Duphar)

fluazuron (Novartis)

flucycloksuron (Solvay Duphar)

flufenoksuron (Cyanamid)

heksaflumuron (Dow Elanco)

lufenuron (Novartis)

tebufenozid (Rohm & Haas)

flufenoksuron (Cyanamid)

triflumuron (Bayer)

Disse forbindelser er definert ved sine internasjonalt kjente navn (The Pesticide Manual, 10th edition, 1994, Ed. Clive Tomlin, Great Britain).

Chitinsynteseinhibitorer innbefatter også forbindelser slik som l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-((trifluormetyl)) fenylurea, l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-

(l,l,2,2-tetrafluoretoksy))fenylurea og l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trifluor-metyl)fenylurea. Novaluron (Isagro, Italiensk firma) er også et eksempel på en forbindelse av insektvekstregulator.

Foretrukne forbindelser av insektvekstregulatorer innbefatter metoprener, pyriproksyfener, hydropren, cyromazin, lufenuron, l-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenylurea og novaluron.

Andre klasser av forbindelser som kan kombineres med den ektoparasittære kombinasjonen ifølge oppfinnelsen innbefatter avermectin- og milbemycinderivater, pyretroider, benzamidazoler og imidazoler. Foretrukne avermectiner eller milbemyciner innbefatter doramectin, enamectin, abamectin, eprinomectin, ivermectin, selamectin, moksidectin og milbemycinoksim. Foretrukne pyretroider innbefatter pyretrinen, permetrin, resmetrin og sumitrin. Foretrukne benzimidazoler innbefatter albendazol, fenbenazol, mebendazol, oksibendazol og triclabendazol. Et foretrukket imidazoleotiazol er levamisol. Mengden av disse forbindelsene som skal innbefattes i den ektoparasittære kombinasjonen ifølge oppfinnelsen avhenger av typen av dyr og graden av infestasjon. Mengden av disse forbindelsene kan med enkelhet anslås av en fagmann. Representative mengder innbefatter 0,001 mg/kg til 100 mg/kg, avermectiner har en foretrukket virkeområde ved 0,001 mg/kg til 10 mg/kg og de andre klassene fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg.

Påføring av oppfinnelsens formulering kan bli periodisk med tiden og kan påføres daglig, ukentlig, annenhver uke, månedlig, annenhver måned, hver tredje måned, eller til og med lengre mellomrom. Tidsperioden mellom behandlinger avhenger av faktorer som hvilke parasitter det blir behandlet for, graden av infestasjon, type av dyr, pattedyr eller fugl, miljøet hvor det bor. Det er innenfor en praktiserende fagmanns vitensområde å avgjøre en spesifikk påføringsperiode for en særskilt situasjon. Denne oppfinnelsen vurderer en fremgangsmåte for permanent bekjempelse av en parasitt i et miljø hvor dyret er utsatt for sterkt parasittært press hvor påføring i dette tilfellet blir påført langt sjeldnere enn daglig. Det er for eksempel foretrukket at behandlingen i henhold til oppfinnelsen skal finne sted månedlig hos pattedyr, slik som hunder og katter.

Spot-on-formuleringer kan fremstilles ved å oppløse de aktive ingrediensene i den farmasøytiske eller veterinært akseptable bæreren. Eventuelt kan spot-on-formuleringen fremstilles ved å innkapsle den aktive ingrediensen for å etterlate en rest av det terapeutiske midlet på overflaten av dyrets kropp. Disse formuleringene kan variere med hensyn til mengden av det terapeutiske midlet i kombinasjonen som kommer an på hva slags art vertsdyret som skal behandles er, intensitet og type av infestasjon og vertens kroppsvekt. Forbindelsene kan påføres løpende, især med profylaksis, ved kjente fremgangsmåter. En dose på fra ca. 0,001 til ca. 10 mg per kg kroppsvekt gitt som en enkelt dose eller delt opp i flere doser for en periode mellom 1 og 5 dager vil være passende, men selvfølgelig kan det forekomme tilfeller hvor større eller mindre dosemarginer er indikert og er dermed innenfor rekkevidde av denne spesifikke påføringsperioden for en særskilt situasjon. Denne oppfinnelsen vurderer en fremgangsmåte for bekjempelse av mygg i et miljø hvor dyret er meget utsatt for myggangrep hvor påføring i dette tilfellet blir påført langt sjeldnere enn daglig. Det er for eksempel foretrukket at behandlingen i henhold til oppfinnelsen skal finne sted månedlig hos hunder og hos katter eller fugler.

Spot-on- og pour-on-formuleringer kan fremstilles ved å oppløse den aktive ingrediensen i den farmasøytisk eller veterinært akseptable bæreren. Eventuelt kan spot-on-formuleringen fremstilles ved å innkapsle den aktive ingrediensen for å etterlate en rest av det terapeutiske midlet på overflaten av dyrets kropp. Disse formuleringene kan variere med hensyn til mengden av det terapeutiske midlet i kombinasjonen som kommer an på hva slags art vertsdyret som skal behandles er, intensitet og type av infestasjon og vertens kroppsvekt. Forbindelsene kan påføres løpende, især med profylaksis, ved kjente fremgangsmåter. En dose på ca. 0,001 til ca. 100 mg 1-N-arylpyrazol per kg kroppsvekt og 0,01 til ca. 100 mg/kg amitraz gitt som en enkelt dose eller delt opp i flere doser for en periode mellom 1 og 5 dager vil være passende, men selvfølgelig kan det forekomme tilfeller hvor større eller mindre dosemarginer er indikert og er dermed innenfor rekkevidde av denne oppfinnelsen. Det er godt innenfor en praktiserende fagmanns rutineferdighet å avgjøre en særskilt doseringsordning for en særskilt vert og parasitt.

En enkel formulering som inneholder fipronil er fortrinnsvis i en vesentlig flytende bærer og er i en form som muliggjør en enkel påføring eller et begrenset antall gjentatte påføringer. Formuleringen vil bli påført på et høyt område av dyret, fortrinnsvis mellom skuldrene. Det er godt innenfor en praktiserende fagmanns rutineferdighet å avgjøre en særskilt doseringsordning for en særskilt vert og parasitt. Mest fortrinnsvis har dette området et overflateområde på mindre enn 10 cm<2>, hovedsakelig et område på mellom 5 og 10 cm<2>. Forunderlig nok har det blitt oppdaget at en slik formulering er svært effektiv mot begge parasittyper i målgruppen.

Behandlingen er fortrinnsvis utført ved å påføre på dyret, en enkelt gang, en dose bestående av mellom ca. 0,001 og ca. 100 mg/kg forbindelser ifølge formelen (II).

Mengden av 1-N-aylpyrazol-forbindelser til dyr av beskjeden størrelse er fortrinnsvis større enn ca. 0,01 mg og en særlig foretrukket måte er mellom 1 og ca. 50 mg/kg av dyrets kroppsvekt.

Å bruke formuleringer med kontrollert frigivelse kan være å foretrekke.

Denne beskrivelse tilveiebringer en fremgangsmåte for rengjøring av pels og hud på dyr ved å fjerne parasittene som finnes der samt disses avfall og ekskreter. De behandlede dyrene får en pels som er pen å se på og behagelig å røre ved.

Således angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte med en terapeutisk målsetting beregnet på behandling og forebyggelse av parasitose med patogeniske følger.

I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer denne en sammensetning for bekjempelse av lopper hos små pattedyr, især hunder og katter, kjennetegnet ved at den inneholder minst én av formlene (II) som definert ovenfor.

Den foreliggende oppfinnelsens formuleringer tilveiebringer topisk administrering av en konsentrert oppløsning, suspensjon, mikroemulsjon eller emulsjon beregnet på periodisk påføring på et punkt på dyret, generelt mellom skuldrene. (Av typen spot-on-oppløsninger). Det er kommet frem at formuleringene ifølge oppfinnelsen er spesielt virksomme mot parasitter når formuleringene påføres på dyr, slik som pattedyr, spesielt hunder, katter, får, svin, kveg og hester, og fugler, spesielt kyllinger, kalkuner og fasaner. Den ektoparasittære kombinasjonen kan med fordel finnes i denne formuleringen i et størrelsesforhold på 1 til ca. 20%, fortrinnsvis 5 til ca. 15% (prosent av vekt og volum). Den flytende bæreren omfatter et farmasøytisk eller veterinært akseptabelt organisk løsningsmiddel og eventuelt et organisk co-løsningsmiddel.

De farmasøytiske eller veterinært akseptable syre- eller basesalter er også overveid, hvor anvendelige, i henhold til de aktive forbindelsene tilveiebrakt her. Begrepet "syre" påtenker alle farmasøytiske eller veterinært akseptable uorganiske eller organiske syrer. Uorganiske syrer innbefatter mineralsyrer slik som hydrogenhalogenidsyrer, slik som brombrint- og saltsyrer, svovelsyrer, fosforsyrer og salpetersyrer. Organiske syrer innbefatter alle farmasøytiske eller veterinært akseptable alifatiske, alisykliske og aromatiske karboksylsyrer, dikarboksylsyrer og fettsyrer. Foretrukne syrer er rettkjedet eller forgrenet, mettede eller umettede C1-C20alifatiske karboksylsyrer, som eventuelt er substituert med halogen- eller med hydroksylgrupper, eller C6-C12aromatiske karboksylsyrer. Eksempler på slike syrer er kullsyre, maursyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, isopropionsyre, valeriansyre, a-hydroksy sy re r, slik som glykolsyre og melkesyre, kloreddiksyre, benzosyre, metansulfonsyre og salisylsyre. Eksempler på dikarboksylsyrer innbefatter oksalsyre, eplesyre, ravsyre, vinsyre og maleinsyre. Et eksempel på en trikarboksylsyre er sitronsyre. Fettsyrer innbefatter alle farmasøytiske eller veterinært akseptable mettede eller umettede alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer med 4 til 24 karbonatomer. Eksempler innbefatter butyrsyre, isobutyrsyre, secbutyrsyre, laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oleinsyre, linoleinsyre og fenylsterinsyre. Andre syrer innbefatter glukonsyre, glukoheptonsyre og laktobionsyre.

Begrepet "base" påtenker alle farmasøytiske eller veterinært akseptable uorganiske eller organiske baser. Slike baser innbefatter, for eksempel, alkalimetall og jordalkaliske metallsalter, slik som litium, natrium, kalium, magnesium- eller kalsiumsalter. Organiske baser innbefatter det alminnelige hydrokarbyl og heterosykliske aminsalter, som for eksempel innbefatter morfolin- og piperdinsalter.

Det organiske løsningsmidlet i den flytende bæreren vil fortrinnsvis ha en dielektrisk konstant på mellom 10 og ca. 35, fortrinnsvis mellom ca. 20 og ca. 30, idet innholdet av dette løsningsmidlet i sammensetningen som helhet fortrinnsvis representerer det som fyller ut sammensetningen for å gjøre den 100%. Det er godt innefor en fagmanns vitensområde å kunne velge ut et passende løsningsmiddel på bakgrunn av disse parametrene.

Det organiske co-løsningsmidlet i den flytende bæreren vil fortrinnsvis ha et kokepunkt som er lavere enn ca. 100°C, fortrinnsvis lavere enn ca. 80°C, og vil ha en dielektrisk konstant på mellom ca. 10 og ca. 40, fortrinnsvis mellom ca. 20 og ca. 30; dette co-løsningsmidlet kan med fordel være tilstede i sammensetningen ifølge vekt/vekt (V/V)-forholdet i henhold til løsningsmidlet på mellom ca. 1/15 og ca. 1/2; co-løsningsmidlet er ustadig især for å kunne fungere som uttørkende promoter, og er ikke blandbar med vann og/eller med løsningsmidlet. Det er godt innenfor en fagmanns vitensområde å kunne velge ut et passende løsningsmiddel på bakgrunn av disse parametrene.

Det organiske løsningsmidlet i den flytende bæreren innbefatter de allment akseptable organiske løsningsmidlene i kjente formuleringer. Disse løsningsmidlene kan for eksempel finnes i "Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986)". Disse løsningsmidlene innbefatter for eksempel aceton, etylacetat, metanol, etanol, isopropanol, dimetylformadin, diklormetan- eller dietylenglykolmonoetyleter (Transcutol). Disse løsningsmidlene kan suppleres med diverse eksipienser ifølge de ønskede fasenes karakter, slik som Cs-Cio-kapryl/kaprintriglycerid (Estasan eller Miglyol 812), oleinsyre eller propylenglykol.

Den flytende bæreren kan også omfatte en mikroemulsjon. Mikroemulsjoner er også passende som flytende bærer. Mikroemulsjoner er kvarternære systemer som omfatter en vannløselig fase, en oljeaktig fase, et overflateaktivt middel og et co-overflateaktivt middel. De er gjennomsiktige og isotropiske væsker.

Mikroemulsjoner er sammensatt av stabile dispersjoner av mikrodråper fra den vannløselige fasen i den oljeaktige fasen eller motsatt av mikrodråper fra den oljeaktige fasen i den vannløselige fasen. Størrelsen på disse mikrodråpene er mindre enn 200 nm (1000 til 100000 nm for emulsjoner). Grenseflatefilmen er sammensatt av en veksling mellom overflateaktive (SA) og co-overflateaktive (Co-SA) molekyler som, ved senking av grenseflatespenningen, lar mikroemulsjonen dannes spontant.

Den oljeaktige fasen kan især dannes fra mineral- eller vegetabilske oljer, fra umettede polyglykosylerte glycerider eller fra triglycerider, eller eventuelt fra blandinger av slike forbindelser. Den oljeaktige fasen omfatter fortrinnsvis triglycerider og mer fortrinnsvis middelkjedete triglycerider, for eksempel Cs-Cio-kapryl/kaprintriglycerid. Den oljeaktige fasen skal især representere fra ca. 2 til ca. 15 volum/volumprosent, mer især fra ca. 7 til ca. 10 volum/volumprosent, fortrinnsvis fra ca. 8 til ca. 9 volum/volumprosent av mikroemulsjonen.

Den vannløselige fasen innbefatter for eksempel vann eller glykolderivater, slik som propylenglykol, glykoletere, polytylenglykoler eller glyserol. Propylenglykol, dietylenglykolmonoetyleter og dipropylenglykolmonoetyleter er især foretrukket. Den vannløselige fasen representerer generelt et størrelsesforhold på fra ca. 1 til ca. 4 volum/volumprosent i mikroemulsjonen.

Mikroemulsjonens overflatemidler innbefatter dietylenglykolmonoetyleter, dipropyelenglykolmonometyleter, polyglykolisert Cs-Cio-glycerider eller polyglyceryl-6 dioleat. I tillegg til disse overflatemidlene innbefatter co-overflatemidlene kort kjed ete alkoholer, slik som etanol og propanol.

Noen forbindelser er alminnelige i de tre komponentene som er drøftet overfor, dvs. vannløselig fase, overflateaktivt middel og co-overflateaktivt middel. Det ligger innenfor en fagmanns vitensområde å bruke forskjellige forbindelser for hver komponent i den samme formuleringen.

Forholdet mellom det co-overflateaktive middelet og det overflateaktive middelet vil fortrinnsvis være fra ca. 1/7 til ca. 1/2. Fortrinnsvis vil mikroemulsjonen bestå av ca. 25 til ca. 75 volum/volumprosent overflateaktivt middel og fra ca. 10 til ca. 55 volum/volumprosent co-overflateaktivt middel.

Likedan er fagfolk godt kjent med co-løsningsmidler i formuleringer. Foretrukne co-løsningsmidler er de som har en promoter med tørkende effekt og innbefatter for eksempel absolutt etanol, isopropanol (2-propanol) eller metanol.

Krystalliseringsinhibitoren kan især være til stede i et størrelsesforhold på ca. 1 til ca. 20 vekt/volumprosent, fortrinnsvis på ca. 5 til ca. 15%. Inhibitoren svarer fortrinnsvis til testen hvor 0,3 ml av en oppløsning som omfatter 10 vekt/volumprosent av forbindelsen ifølge formelen (I) i den flytende bæreren og 10% av inhibitoren plasseres i et objektglass ved 20°C og får stå slik i 24 timer. Deretter observeres glasset med det blotte øye. Akseptable inhibitorer er de som når tilsatt gir få eller ingen krystaller, og især færre enn 10 krystaller, fortrinnsvis 0 krystaller.

Selv om dette ikke er foretrukket, kan formuleringen eventuelt omfatte vann, især i et størrelsesforhold på 0 til ca. 30 volum/volumprosent, især på 0 til ca. 5%.

Formuleringen kan også omfatte et antioksiderende middel som skal hindre oksidasjon av luften, dette midlet er især tilstede i et størrelsesforhold på ca. 0,005 til ca. 1 vekt/volumprosent, fortrinnsvis på ca. 0,01 til ca. 0,05%.

Krystalliseringsinhibitorer som kan brukes i oppfinnelsen innbefatter:

- polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, co-polymere av vinylacetat og av vinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, benzylalkoholer, mannitol, glyserol, sorbitol eller polyoksyetylenetere av sorbitan; lecitin eller natriumkarboksymetylcellulose; eller akrylderivater, slik som metakrylater og andre, - anioniske overflatemidler, slik som alkalinstearater, især natrium-, kalium-eller ammoniumstearat; kalsiumstearat eller trietanolaminstearat; natriumabietat; alkylsuIfater, især natriumlaurylsulfat og natriumcetylsulfat; natriumdodecylbenzensulfonat eller natriumdioctylsulfosuccinat; eller fettsyrer, især de som stammer fra kokosolje, - kationiske overflatemidler, slik som vannløselige kvarternære ammoniumsalter ifølge formelen N<+>R'R"R"'R""Y~, hvori R radikalene er identiske eller forskjellige eventuelt hydroksylerte hydrokarbonradikaler og Y~er et anion fra en sterk syre, slik som halid, sulfat og sulfonatanioner; cetyltrimetylammoniumbromid er en av de kationiske overflatemidlene som kan anvendes, - aminsalter ifølge formelen N<+>R'R"R"', hvori R radikalene er identiske eller forskjellige eventuelt hydroksylerte hydrokarbonradikaler; oktadecylaminhydroklorid er en av de kationiske overflatemidlene som kan anvendes, - ikke-ioniske overflatemidler, slik som eventuelt polyoksyetylenerte estere av sorbitan, især polysorbat 80, eller polyoksyetylenerte alkyletere; polyetylenglykolstearat, polyoksyetylenerte derivater av ricinusolje, polyglyceroletere, polyoksyetylenerte fettalkoholer, polyoksyetylenerte fettsyrer eller co-polymere av etylenoksid og av propylenoksid, - amfoteriske overflatemidler, slik som lauryl-substiuerte betainforbindelser,

- eller fortrinnsvis en blanding av minst to av de ovennevnte forbindelsene.

I en særlig foretrukket utførelsesform vil et par krystalliseringsinhibitorer anvendes. Slike par innbefatter for eksempel kombinasjonen av et polymerisk filmdannende middel og et overflateaktivt middel. Disse midlene vil især bli valgt som krystalliseringsinhibitorer fra de ovennevnte forbindelsene.

Især foretrukne polymeriske filmdannende midler innbefatter:

- de forskjellige kvaliteter av polyvinylpyrrolidon,

- polyvinylalkoholer, og

- co-polymere av vinylacetat og av vinylpyrrolidon.

Især foretrukne overflateaktive midler innbefatter de dannet av ikke-ioniske overflatemidler, fortrinnsvis polyoksyetylenerte estere av sorbitan og især de varierende polysorbatkvalitetene, for eksempel polysorbat 80.

Det filmdannende midlet og det overflateaktive midlet kan især innlemmes i lignende eller identiske mengder innenfor grensen for den totale mengden av krystalliseringsinhibitor nevnt andre steder.

Paret sikrer derfor, på en bemerkelsesverdig måte, målet som er fraværet av krystallisering på pelsen og av pleie av pelsen i skjønnhetsøyemed, hvilket vil si uten tendens til klistring eller klebrig utseende, på tross av det høye innholdet av virksomt stoff.

Især foretrukne antioksiderende midler er alminnelige midler på området og innbefatter for eksempel butylert hydroksyanisol, butyltert hydroksytoluen, askorbinsyre, natriummetabisulfit, propylgallat, natriumtiosulfat eller en blanding av to, men ikke flere av dem.

De adjuvante formuleringene som er drøftet ovenfor er godt kjent av fagfolk på dette området og kan anskaffes kommersielt eller gjennom kjente fremgangsmåter. Disse konsentrerte sammensetningene er generelt fremstilt ved alminnelig blanding av bestanddelene som definert ovenfor; det er fordelaktig å blande det virksomme stoffet i hovedoppløsningen og så tilsette de øvrige ingredienser eller adjuvanter.

Mengden som påføres kan ordineres fra ca. 0,3 til ca. 1 ml, fortrinnsvis skal det ordineres 0,5 ml til katter og det skal ordineres fra ca. 0,3 til ca. 5 ml til hunder, avhengig av dyrets vekt.

Pour-on-oppløsningen ifølge oppfinnelsen, som med fordel er oljeaktig, omfatter generelt en diluent eller bærer samt et løsningsmiddel (organisk løsningsmiddel) i forbindelsen ifølge formelen (II) hvis sistnevnte ikke er diluentoppløselig. Små konsentrasjoner på fra ca. 0,05 til ca. 10 vekt/volumprosent, mer især fra ca 0,1 til ca. 2%, er foretrukket. Verdier mellom ca. 0,25 og ca. 1,5% eller helst i området rundt 1% er optimalt.

Av de organiske løsningsmidler som kan anvendes i oppfinnelsen pour-on-oppløsninger kan især følgende nevnes: acetyltributylcitrat, fettsyreestere slik som dimetylester, diisobutyladipat, aceton, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglykol, dimetylacetamid, dimetylformamid, dipropylenglykol-n-butyleter, etanol, isopropanol, metanol, etylenglykolmonoetyleter, etylenglykolmonometyleter, monometylacetamid, dipropylenglykolmonometyleter, flytende polyoksyetylenglykoler, propylenglykol, 2-pyrrolidon, især n-metylpyrrolidon, dietylenglykolmonoetyleter, etylenglykol og dietylphthalat, eller en blanding av minst to av disse løsningsmidlene.

Av bærere eller diluenter ifølge oppfinnelsens pour-on-oppløsninger, kan især følgende nevnes: planteoljer slik som soyaolje, jordnøttolje, ricinusolje, maisolje, bomullsfrøolje, olivenolje, druekjerneolje, solsikkeolje, osv.; mineraloljer slik som petrolatum, parafin, silikon, osv.; alifatiske eller sykliske hydrokarboner eller eventuelt f.eks. mellomleddete (Cs til C12især) triglycerider.

Et bløtgjøringsmiddel og/eller spredning og/eller filmdannende stoff tilsettes fortrinnsvis, dette stoffet velges især fra: polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, copolymere av vinylacetat og vinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, benzylalkohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoksyetylenerte sorbitanetere; lecitin, natriumkarboksymetylcellulose, silikonoljer, polydiorganosiloksanoljer, især polydimetylsiloksan (PDMS) oljer, for eksempel de som inneholder silanolfunksjoner, eller en 45V2-olje, - anioniske overflatemidler, slik som alkalinstearater, især natrium-, kalium- eller ammoniumstearat; kalsiumstearat eller trietanolaminstearat; natriumabietat; alkylsulfater, især natriumlaurylsulfat og natriumcetylsulfat; natriumdodecylbenzensulfonat eller natriumdioctylsulfosuccinat; fettsyrer, især de som stammer fra kokosolje,

kationiske overflatemidler, slik som vannløselige kvarternære ammoniumsalter ifølge formelen N<+>R'R"R"'R"'Y~, hvori R-radikalene eventuelt er hydroksylerte hydrokarbonradikaler og Y"er et anion fra en sterk syre, slik som halid, sulfat og sulfonatanioner; cetyltrimetylammoniumbromid er ett av de kationiske overflatemidlene som kan anvendes,

aminsalter ifølge formelen N<+>R'R"R"', hvori R radikalene eventuelt er hydroksylerte hydrokarbonradikaler; oktadecylaminhydroklorid er et av de kationiske overflatemidlene som kan anvendes,

ikke-ioniske overflatemidler slik som sorbitanestere, som eventuelt er polyoksyetylenerte, især polysorbat 80, polyoksyetylenerte alkyletere; polyoksypropylerte fettalkoholer slik som polyoksypropylen-styroleter; polyetylenglykolstearat, polyoksyetylenerte derivater av ricinusolje, polyglycerolestere, polyoksyetylenerte fettalkoholer, polyoksyetylenerte fettsyrer, co-polymere av etylenoksid og propylenoksid,

amfoteriske overflatemidler, slik som lauryl-substituerte betainforbindelser;

eller en blanding av minst to av disse stoffene.

Løsningsmidlet skal brukes i samsvar med konsentrasjonen ifølge forbindelsen II og dens oppløsbarhet i dette løsningsmidlet.

Bløtgjøringsmidlet er fortrinnsvis anvendt i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 10 volumprosent, især fra ca. 0,25 til ca. 5 volumprosent.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre parasittære spray-formuleringer som omfatter:

a) en effektiv mengde av en ektoparasittær kombinasjon som omfatter fipronil og amitraz; og b) en farmasøytisk eller veterinært akseptabel flytende bærer.

Foretrukne bærere innbefatter isopropanol, etanol, metanol, aceton, eter(e),

propylenglykol, polyetylenglykol, glykolformal, DGME og DMSO.

Eksempler:

De følgende ubegrensede eksemplene illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

Følgende formulering ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble tilberedt ved hjelp av alminnelig fremgangsmåte:

Eksempel 2

Følgende formulering ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble tilberedt ved hjelp av alminnelig fremgangsmåte:

Eksempel 3

Følgende formulering ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble tilberedt ved hjelp av alminnelig fremgangsmåte:

Komparativt eksempel 4

Følgende formulering ikke ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble tilberedt ved hjelp av alminnelig fremgangsmåte:

Eksempel 5

Varigheten av formuleringens yteevne ifølge eksempel 3 (ifølge den foreliggende oppfinnelsen) ble sammenliknet med den komparative formuleringen ifølge eksempel 4 mot flått hos hunder. Resultatene er vist nedenfor:

Varighet av yteevne mot Rhipicephalus sanguineus flått hos hunder.

(% yteevne talt med 48 timers mellomrom)

Som vist forblev formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen effektiv for en betydelig lengre periode enn med fipronil alene.

Eksempel 6

Hurtigheten av formuleringens yteevne ifølge eksempel 3 (ifølge den foreliggende oppfinnelsen) ble sammenliknet med den komparative formuleringen ifølge eksempel 4 mot flått hos hunder. Resultatene er vist nedenfor:

Hurtighet av yteevne mot Rhipicephalus sanguineus flått hos hunder.

(Telling av yteevne ble foretatt 6 timer etter hver ukentlige infisering)

Som vist utviser formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen en hurtigere yteevne enn en formulering som kun omfatter fipronil.

Eksempel 7

Varigheten av formuleringens yteevne ifølge eksempel 3 (ifølge den foreliggende oppfinnelsen) ble sammenliknet med den komparative formuleringen ifølge eksempel 4 mot lopper hos hunder. Resultatene er vist nedenfor:

Varighet av yteevne mot lopper

(% yteevne mot lopper målt 24 timer etter hver ukentlig infisering)

Som vist forble formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen effektiv for en betydelig lengre periode enn med en formulering som kun omfatter fipronil. Den økte yteevnen er overraskende fordi det ikke er kjent blant fagfolk at amitraz kan anvendes til behandling av loppeinfiserte pattedyr og fugler.

Claims (30)

1. Parasittær topisk formulering for behandling eller forebygging av parasittære infestasjoner hos pattedyr eller fugler, som omfatter: a) en effektiv mengde av en ektoparasittær kombinasjon som omfatter fipronil og amitraz; b) en farmasøytisk eller veterinært akseptabel flytende bærer; og c) eventuelt en krystalliseringsinhibitor.

2. Parasittær topisk formulering ifølge krav 1, hvor den flytende bærer omfatter et løsningsmiddel og et co løsningsmiddel hvor løsningsmidlet er valgt blant gruppen bestående av aceton, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglykol, dimetylacetamid, dimetylformamid, dipropylenglykol-n-butyleter, etylenglykolmonoetyleter, etylenglykolmonometyleter, monometylacetamid, dipropylenglykolmonometyleter, flytende polyoxyetylenglykoler, propylenglykol, 2-pyrrolidon, dietylenglykolmonoetyleter, etylenglykol, dietylphthalatfettsyreestere, og en blanding av minst to av disse løsningsmidler, og hvor co-løsningsmidlet er valgt blant gruppen bestående av etanol, isopropanol og metanol. krystalliseringsinhibitoren er til stede og velges blant gruppen bestående av et anionisk overflateaktivt middel, et kationisk overflateaktivt middel, et ikke-ionisk overflateaktivt middel, et aminsalt, et amfoterisk overflateaktivt middel eller polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, polymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, polytylenglykoler, benzylalkohol, mannitol, glyserol, sorbitol, polyoksyetylenerte sorbitanestere, lecitin, natriumkarboksymetylcellulose, og akrylderivater, og en blanding av disse krystalliseringsinhibitorer.

3. Parasittær topisk formulering ifølge krav 2, hvor formuleringen videre omfatter en antioksidant.

4. Parasittær topisk formulering ifølge krav 3, hvor antioksidanten er valgt blant gruppen som består av butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, propylgallat og natriumtiosufat.

5. Parasittær topisk formulering ifølge krav 2, hvor vann er til stede i et størrelsesforhold fra 0 til 30 volum/volumprosent.

6. Parasittær topisk formulering ifølge krav 2, hvor krystalliseringsinhibitoren er til stede i et størrelsesforhold på fra 1 til 20 vekt/volumprosent.

7. Parasittær topisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor formuleringen er en pour on-formulering.

8. Parasittær topisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor formuleringen er en spot on-formulering.

9. Parasittær topisk formulering ifølge et eller flere av kravene 1 til 6, hvor formuleringen er en spray-formulering.

10. Parasittær topisk formulering ifølge krav 2, hvor det anioniske overflatemidlet er alkalimstearater, natriumabietat, alkylsulfater; natriumdodecylbenzensulfonat, natriumdioctylsulfosuccinat, og fettsyrer; det kationiske overflatemidlet er vannløselige kvarternære ammoniumsalter ifølge formelen N<+>R'R"R' "R" " Y hvor radikalene R er uavhengige hydrokarbonradikaler, eventuelt hydroksylerende, og Y er et anion av en sterk syre, aminsaltet er et aminsalt av N<+>R'R"R' hvor radikalene R uavhengig eventuelt er hydroksylerte hydrokarbonradikaler; det ikke-ioniske overflatemidlet er eventuelt polyoksyetylenerte sorbitanestere, polyoksyetylenerte alkyletere, polyetylenglykolstearat, polyoksyetylenerte ricinusoljederivater, polyglyserolestere, polyoksyetylenerte fettalkoholer, polyoksyetylenerte fettsyrer, etylenoksidcopolymerer og propylenoksid; og det amfoteriske overflatemidlet er laurin-substituerte betainforbindelser.

11. Parasittær topisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor formuleringen videre omfatter en insektvekstregulator.

12. Parasittær topisk formulering ifølge krav 4, hvor den farmasøytiske eller veterinært akseptable bærer omfatter dietylenglykolmonoetylester, krystalliseringsinhibitoren er til stede og omfatter polyvinylpyrrolidon, overflatemidlet er polysorbat 80 og antioksidanten er butylert hydroksyanisol og butylert hydroksytoluen.

13. Parasittær topisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, som videre omfatter minst en milbemycin eller et vermectin- derivat, antelmintisk imidazotiazid, antelmintisk benzimidazol eller et pyretroid.

14. Fremgangsmåte for å tilveiebringe antiparasittisk aktivitet til forebyggelse, kontroll eller eliminasjon av parasitter hos et pattedyr eller fugl med behov for dette som omfatter påføring av en effektiv mengde av den topiske formuleringen i henhold til krav 1 på pattedyret eller fuglen.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor den antiparasittære aktiviteten varer i en forlenget periode på fra en måned til tre måneder.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor pattedyret er en katt eller en hund og parasittene er lopper, flått eller begge.

17. Parasittær topisk formulering ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske eller veterinært akseptable flytende bærer omfatter et organisk løsningsmiddel som har en dielektrisk konstant på mellom 10 og 35.

18. Parasittær topisk formulering ifølge krav 2, hvor den farmasøytiske eller veterinært akseptable flytende bærer omfatter et organisk løsningsmiddel og et organisk co-løsningsmiddel, hvor det organiske co-løsningsmiddel har en dielektrisk konstant på mellom 10 og 40.

19. Parasittær topisk formulering ifølge krav 1, hvor det organiske løsningsmidlet er valgt blant gruppen av aceton, etylacetat, etanol, isopropanol, dimetylformadin, dietylenglykolmonoetyleter.

20. Parasittær topisk formulering ifølge krav 1, hvor - den flytende bærer omfatter et løsningsmiddel og et co-løsningsmiddel hvor løsningsmidler er butyldiglykol, dipropylenglykol-n-butyleter, dipropylenglykolmonoetyleter, eller en blanding av minst to av disse løsningsmidler; og hvor co-løsningsmidlet er til stede og er en ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyvinylpyrrolidon, co-polymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, polyety leng ly koler, eller en blanding av disse krystalliseringsinhibitorer.

21. Parasittær topisk formulering ifølge krav 1, hvor den flytende bærer omfatter et løsningsmiddel og et co-løsningsmiddel hvor løsningsmidlet er butyldiglykol, dipropylenglykol-n-butyleter, dipropylenglykolmonometyleter, eller en blanding av minst to av disse løsningsmidler; og hvor co-løsningsmidlet er etanol eller isopropanol; og krystalliseringsinhibitoren er til stede og er en ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyvinylpyrrolidon, co-polymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, polyty leng ly koler, eller en blanding av disse krystalliseringsinhibitorer.

22. Parasittær topisk formulering ifølge krav 21, hvor det ikke-ionisk overflateaktive middel eventuelt er polyoksyetylenerte sorbitanestere, polyoksyetylenerte alkyletere, polyetylenglykolstearat, polyoksyetylenerte ricinusoljederivater, polyglyserolestere, polyoksyetylenerte fettalkoholer, polyoksyetylenerte fettsyrer eller copolymerer av etylenoxid og propylenoxid.

23. Parasittær topisk formulering ifølge krav 1, hvor formuleringen omfatter et krystalliseringsinhibitor system omfattende et polymerisk filmdannende middel og et overflateaktivt middel.

24. Topisk formulering ifølge krav 23, hvor det polymerisk filmdannende middel er polyvinylpyrrolidon, en polyvinylalkohol, eller en co-polymer av vinylacetate og vinylpyrrolidon og det overflateaktivt middel er et ikke-ionisk overflateaktivt middel.

25. Topisk formulering ifølge krav 24, hvor krystalliseringsinhibitor systemet er en blanding av polyvinylpyrrolidon og polyoxetylensorbitan.

26. Topisk formulering ifølge krav 1, hvor den flytende bærer omfatter en fettsyreester.

27. Topisk formulering ifølge krav 1, hvor den flytende bærer omfatter isopropanol, etanol, polyetylenglykol, glykolformal, dietylenglykolmonoetyleter eller dimetylsulfoxid.

28. Topisk formulering ifølge krav 27, hvor den flytende bærer omfatter dimetylsulfoxid

29. Topisk formulering ifølge krav 1, hvor formuleringen omfatter polyvinylpyrrolidon.

30. Topisk formulering ifølge krav 1, hvor bæreren omfatter dietylenglykolmonoetyleter og etanol