PL210628B1

PL210628B1 - Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego oraz zastosowanie preparatu przeciwpasożytniczego do stosowania miejscowego

Info

Publication number: PL210628B1
Application number: PL380682A
Authority: PL
Inventors: Albert Boeckh; Luiz Gustavo Cramer; Mark D. Soll
Original assignee: Merial Ltd
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2012-02-29
Also published as: IL176360A; US20090192207A1; RU2361401C2; CR8464A; RU2006125432A; JP2007517782A; AU2004299120A1; EP1694123A4; KR20060131807A; CO5700671A2; BRPI0417209B1; OA13346A; AU2011202218B2; CN1905794A; CN1905794B; US9066515B2; NZ578628A; AU2004299120B2; AP2083A; AU2011202218A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego oraz zastosowanie tego preparatu przeciwpasożytniczego do stosowania miejscowego. Nowe preparaty do stosowania miejscowego są wykorzystywane przy zakażeniach pasożytami u ssaków i ptaków przez stosowanie miejscowe preparatów według wynalazku na wspomniane ssaki i ptaki. Preparaty według wynalazku wykazują aktywność przeciwko pasożytom zewnętrznym takim jak pchły i kleszcze, która jest znacznie lepsza niż preparatów zawierających samą pochodną 1-N-arylopirazolu, taką jak fipronil, przez to wykazując działanie synergiczne. Ten wynik jest jeszcze bardziej niespodziewany wobec faktu, że w tej dziedzinie amitraz nie jest uważany za produkt na pchły.

Choroby pasożytnicze mogą być powodowane albo przez pasożyty wewnętrzne albo przez pasożyty zewnętrzne. Stosowane niniejszym określenie pasożyty wewnętrzne odnosi się do pasożytów żyjących wewnątrz organizmu żywiciela, albo w narządzie (takim jak żołądek, płuca, serce, jelita, itp.) albo po prostu pod skórą. Pasożytami zewnętrznymi są te pasożyty, które żyją na powierzchni zewnętrznej żywiciela, ale wciąż pobierają substancje odżywcze od żywiciela. Choroby powodowane przez pasożyty wewnętrzne można dalej dzielić na podstawie klasy pasożyta zaangażowanego w zakażeniu. Na przykład, choroby powodowane przez pasożyty wewnętrzne ogólnie omawiane jako robaczyca są skutkiem zakażenia żywiciela robakami pasożytniczymi znanymi jako robaki pasożytujące w jelicie. Robaczyca stanowi rozpowszechniony na całym świecie i poważny problem ekonomiczny dotyczący zakażenia zwierząt udomowionych, takich jak świnie, owce, konie, bydło, kozy, psy, koty, i drób. Wiele z tych zaka żeń, powodowanych przez grupę robaków opisanych jako nicienie, powoduje choroby u rozmaitych gatunków zwierząt na świecie. Te choroby są często ciężkie i mogą spowodować śmierć zakażonego zwierzęcia. Najpowszechniejsze rodzaje nicieni zakażających zwierzęta omówionych wyżej obejmują, ale bez ograniczania do tego, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, i Parascaris. Wiele pasożytów jest swoistych gatunkowo (zakażają tylko jednego żywiciela), a większość także ma preferowane miejsce zakażenia u zwierzęcia. I tak Haemonchus i Ostertagia zakaż ają przede wszystkim ż o łądek, zaś Nematodirus i Cooperia atakują gł ównie jelita. Inne pasożyty wewnętrzne przebywają w sercu, oczach, płucach, naczyniach krwionośnych, i tym podobnych, zaś jeszcze inne to pasożyty podskórne. Robaczyca może prowadzić do osłabienia, utraty wagi, niedokrwistości, uszkodzenia jelit, niedożywienia, i uszkodzenia innych narządów. Te choroby, jeśli nie są leczone, mogą spowodować śmierć zwierzęcia.

Przykłady pasożytów wewnętrznych, które zakażają zwierzęta i człowieka, obejmują, ale bez ograniczania się do, pasożyty żołądkowo-jelitowe z rodzajów Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius, i tym podobne. Inne pasożyty wewnętrzne, które zakażają zwierzęta i człowieka, spotyka się we krwi lub w innych narządach. Przykłady takich pasożytów obejmują, ale bez ograniczania do tego, nitkowce Wuchereria, Brugia, Onchocerca, i tym podobne, jak również etapy pozajelitowe robaków jelitowych Strongyloides i Trichinella. Pasożyty zewnętrzne, które zakażają człowieka i zwierzęta domowe, obejmują stawonogi, takie jak kleszcze, pchły, roztocze, komary, wszy, i tym podobne, a zakażenia przez te pasożyty mogą powodować przenoszenie ciężkich, a nawet śmiertelnych chorób.

Zakażenia stawonogami, które są pasożytami zewnętrznymi, obejmującymi, ale bez ograniczania do tego, kleszcze, roztocze, wszy, muchowate (ang. stable flies), muchy krwiopijne (ang. horn flies), muchy plujki (ang. blowflies), muchy Musca autumnalis (ang. face flies), pchły, komary i tym podobne także stanowią poważny problem. Zakażenie przez te pasożyty powoduje nie tylko utratę krwi i zmiany chorobowe na skórze, ale także może zaburzać normalne nawyki jedzeniowe, także powodując utratę wagi. Zakażenia pasożytami zewnętrznymi żywiciela mogą także powodować przenoszenie ciężkich chorób, które obejmują, ale bez ograniczania do tego, zapalenie mózgu, anaplazmozę, babeszjozę, gorączkę plamistą Gór Skalistych, boreliozę z Lyme, ehrlichiozę, wirusa gorączki zachodniego Nilu, ospę świń, malarię, żółtą febrę, i tym podobne, z których wiele może być śmiertelnych dla żywiciela. Zwierzęta mogą być zakażone przez kilka gatunków pasożytów jednocześnie, gdyż zakażenie przez jednego pasożyta może osłabiać zwierzę i może czynić je bardziej podatnym na zakażenie przez drugi gatunek pasożyta.

PL 210 628 B1

Wiele związków stosowanych w niniejszym wynalazku jest także aktywnych przeciw szkodnikom domowym obejmującym, ale bez ograniczania do tego, karaluchy Blatella sp., mole odzieżowe Tineola sp., szubaki Attagenus sp. i muchę domową Musca domestica, oraz przeciwko (importowanym) mrówkom ogniowym Solenopsis invicta, termitom, i tym podobnym.

Te związki są ponadto przydatne przeciwko szkodnikom rolniczym takim jak mszyce (Acyrtiosiphon sp.), szarańcza, oraz kwieciak bawełniany, jak również przeciwko szkodnikom owadzim, które atakują przechowywane ziarno, takim jak Tribolium sp., oraz przeciwko niedojrzałym etapom owadów żyjących na tkance roślinnej. Związki przeciwrobacze są także przydatne jako środki nicieniobójcze do zwalczania nicieni glebowych, które mogą być ważne rolniczo.

Środki przeciwpasożytnicze są także przydatne do leczenia i/lub zapobiegania robaczycy u zwierząt domowych takich jak bydło, owce, konie, psy, koty, kozy, ś winie, i drób. Są one także przydatne do zapobiegania i leczenia zakażeń pasożytniczych tych zwierząt przez pasożyty zewnętrzne, takie jak kleszcze, roztocze, wszy, pchły, komary i tym podobne. Są one także skuteczne w leczeniu zakażeń pasożytniczych ludzi.

Rozmaite sposoby komponowania preparatów przeciwpasożytniczych są znane w stanie techniki. Obejmują one preparaty doustne, przynęty, suplementy pokarmowe, proszki, szampony, itp. Preparaty do zlokalizowanych zastosowań miejscowych preparatów przeciwpasożytniczych są także znane w stanie techniki. Na przykład, roztwory typu pour-on (do polewania zewnętrznego) zawierające pochodne 1-N-fenylopirazolu, takie jak fipronil, są znane w stanie techniki i są opisane, na przykład, w patencie USA nr 6010710, patencie USA nr 6413542, patencie USA nr 6001384, patencie USA nr 6413542, jak również we wspólnie rozpatrywanym zgłoszeniu patentowym nr 10/120691, złożonym 11 kwietnia 2002, na które obecnie udzielono patentu. Inne sposoby komponowania środków przeciwpasożytniczych obejmują preparaty typu spot-on (do nanoszenia stężonego środka na dane miejsce) lub do opryskiwania.

Preparaty spot-on stanowią znane techniki dostarczania miejscowego środka przeciwpasożytniczego na ograniczone pole żywiciela. Na przykład, patent USA nr 5045536 opisuje takie preparaty na pasożyty zewnętrzne. Inne preparaty spot-on obejmują patent USA nr 6426333 i patent USA nr 6482425 i zgłoszenie patentowe USA nr porz. 10/155397, na które obecnie udzielono patentu i opublikowano jako publikację USA nr 2003-0050327A1. Czyni się także odniesienie do publikacji USA nr 2003-166688A1. WO 01/957715 opisuje sposób zwalczania pasożytów zewnętrznych u małych gryzoni, jak również przerywania lub zapobiegania chorobom powodowanym przez stawonogi lub małe gryzonie, który obejmuje nanoszenie preparatów do stosowania miejscowego, takich jak kompozycje spot-on, na skórę, lub sierść gryzoni.

W stanie techniki znane są 1-N-arylopirazole jako klasa związków chemicznych, jak również sposoby ich stosowania w zwalczaniu pasożytów obejmujących owady, takie jak pchły, kleszcze, wszy lub komary u ssaków, takich jak udomowiony inwentarz żywy albo zwierzęta domowe lub ptaki, albo samodzielnie albo w połączeniu z innymi pestycydami, takimi jak regulatory wzrostu owadów. Patrz, np., EP-A-295217, EP 295177, EP-A-840686, EP-A-352944, WO 00/35844, WO 98/39972, patenty USA nr 5122530, 5236938, 5232940, 5576429, 5814652, 5567429, 6090751 i 6096329, oraz publikacja nr US 2002-90381-A1. Patrz także wspólnie rozpatrywane zgłoszenia patentowe USA nr porz. 07/719942; 08/933016; 09/174598; 08/863182; i 08/863692. Związki z rodzin określonych w tych patentach są skrajnie aktywne, a jeden z tych związków zwany, 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol albo fipronil, jest szczególnie skuteczny przeciwko, ale nie tylko, pchłom i kleszczom. 1-Arylopirazole wywierają swoją aktywność przez rozprowadzanie przez gruczoły łojowe zwierzęcia.

WO-A-87/3781, EP-A-295117 i EP-A-500209 opisują klasę insektycydów, które stanowią pochodne N-fenylopirazolu. Podaje się, że te związki mają aktywność przeciwko bardzo dużej liczbie pasożytów, obejmujących owady i roztocza w dziedzinach tak odmiennych jak rolnictwo, zdrowie publiczne i weterynaria. Ogólne informacje w tych dokumentach wskazują, że te związki owadobójcze mogą być podawane różnymi drogami: drogą doustną, pozajelitowe, przezskórnie i miejscowo. Podawanie miejscowe obejmuje, w szczególności, roztwory na skórę (pour-on lub spot-on), do opryskiwania, do zraszania, kąpiele, natryski, strumienie, proszki, mazie, szampony, kremy, itp. Roztwory na skórę typu pour-on mogą być przeznaczone do podawania przezskórnego. Przykład 9 z EP-A-295117

PL 210 628 B1 i Przykł ad 29I z EP-A-500209 opisują roztwór na skórę typu pour-on zawierają cy 15% insektycydu i 85% sulfotlenku dimetylu, do przezskórnego podawania insektycydu. W stanie techniki znane są pochodne 1-N-arylopirazoli do zapobiegania, leczenia lub zwalczania zakażenia pasożytami zewnętrznymi u ssaków, takich jak koty, psy i bydło.

W stanie techniki amitraz znany jest jako pestycyd i jest stosowany do zwalczania przędziorków (ang. red spider mites, leaf mites), czerwcowatych i mszyc. Amitraz jest stosowany do zwalczania kleszczy, roztoczy, i wszy u zwierząt. Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/amitraz.html. Jednak w stanie techniki nie jest znane stosowanie amitrazu do traktowania pcheł. Amitraz należy do grupy związków chemicznych typu formamidyny, która to grupa obejmuje chlordimeform i chlormebuform, z których oba są przydatne do ochrony upraw. Amitraz, opisany w patentach USA nr 3781355 i 3864497 (których zawartość w cał o ś ci stanowi odnoś nik dla niniejszego) ma nastę pują cy wzór strukturalny:

Inne znane w stanie techniki związki do zapobiegania, leczenia lub zwalczania zakażenia pasożytami wewnętrznymi i zewnętrznymi obejmują pochodne milbemycyny lub awermektyny. Związki szeregu awermektyny i milbemycyny stanowią mocne środki przeciwrobacze i przeciwpasożytnicze przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych. Związki, które należą do tego szeregu, są albo produktami naturalnymi albo ich pochodnymi półsyntetycznymi. Struktury tych dwóch szeregów związków są blisko spokrewnione i oba one mają wspólny złożony 16-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy; jednak milbemycyna nie zawiera podstawnika aglikonowego w pozycji 13 pierścienia laktonowego. Awermektyny będące produktami naturalnymi są ujawnione w patencie USA nr 4310519 dla Albers-Schonberg i in., a związki typu 22,23-dihydroawermektyny są ujawnione w patencie USA nr 4199569 dla Chabala i in. Ogólna dyskusja awermektyn, która obejmuje dyskusję ich zastosowań u ludzi i zwierząt - patrz Ivermectin and Abamectin, red. W. C. Campbell, Springer-Verlag, New York (1989). Milbemycyny występujące w przyrodzie są opisane w patencie USA nr 3950360 dla Aoki i in., jak również w rozmaitych odnośnikach cytowanych w The Merck Index, wyd. 12, red. S. Budavari, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Pochodne półsyntetyczne tych klas związków są znane w stanie techniki i są opisane, na przykład, w patencie USA nr 5077308, patencie USA nr 4859657, patencie USA nr 4963582, patencie USA nr 4855317, patencie USA nr 4871719, patencie USA nr 4874749, patencie USA nr 4427663, patencie USA nr 4310519, patencie USA nr 4199569, patencie USA nr 5055596, patencie USA nr 4973711, patencie USA nr 4978677, i patencie USA nr 4920148.

Awermektyny i milbemycyny mają wspólny ten sam 16-członowy macrocykliczny pierścień laktonowy; jednak milbemycyny nie posiadają podstawnika disacharydowego w pozycji 13 pierścienia laktonowego. Chociaż w stanie techniki znanych jest wiele związków typu awermektyny, to reprezentatywna struktura tej klasy związków jest taka, jak następuje:

PL 210 628 B1

gdzie linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne w pozycjach 22, 23;

R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym R1 jest obecny tylko wtedy, gdy linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze;

R2 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkenylową mającą od 3 do 6 atomów węgla lub grupę cykloalkilową mającą od 3 do 8 atomów węgla;

R3 oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową lub grupę =NOR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub grupę niższą alkilową; i

R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub

gdzie R6 oznacza grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę mono- lub di-niższą alkiloaminową lub grupę niższą alkanoiloaminową.

Związki korzystne to awermektyna B1a/B1b (abamektyna), 22,23-dihydroawermektyna B1a/B1b (iwermektyna) oraz pochodna 4-acetyloamino-5-ketoksyiminowa awermektyny B1a/B1b. Zarówno abamektyna jak i iwermektyna są dopuszczone jako środki przeciwpasożytnicze o szerokim spektrum działania.

Struktury abamektyny i iwermektyny są takie, jak następuje:

PL 210 628 B1 gdzie dla abamektyny linia przerywana oznacza wiązanie podwójne i R1 jest nieobecny, zaś dla iwermektyny linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze i R1 oznacza atom wodoru; i

R2 oznacza grupę izopropylową lub grupę sec-butylową.

Pochodna 4-acetyloamino-5-ketoksyiminowa awermektyny B1a/B1b ma następujący wzór strukturalny:

gdzie R2 oznacza grupę izopropylową lub grupę sec-butylową.

Produkty awermektyny ogólnie wytwarza się jako mieszaninę co najmniej 80% związku, w którym R2 oznacza grupę sec-butylową, i nie więcej niż 20% związku, w którym R2 oznacza grupę izopropylową.

Inne korzystne awermektyny obejmują emamektynę, eprynomektynę i doramektynę. Doramektyna jest ujawniona w patencie USA nr 5089490 i EP 214738. Ten związek ma następujący wzór strukturalny:

PL 210 628 B1

Reprezentatywnym wzorem strukturalnym dla milbemycyny jest wzór dla milbemycyny α1:

Szczególnie korzystną awermektyną jest moksydektyna, której wzór strukturalny jest taki, jak następuje:

Ten związek jest ujawniony w patencie USA nr 5089490.

Znane są inne klasy związków do leczenia pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych. Te klasy obejmują benzimidazole, które są skuteczne przeciwko tasiemcom, nicieniom płucnym i obleńcom, imidazotiazole, które są skuteczne przeciwko obleńcom, tasiemcom i nicieniom płucnym, oraz pyretroidy. Przykłady benzimidazoli obejmują albendazol (patent USA nr 3915986); fenbenzazol (patent USA nr 3954791), mebendazol (patent USA nr 3657261), oksybenzazol (patent USA nr 3574845) i triklabenzazol (patent USA nr 4197307). Przykład imidazotiazolu stanowi lewamisol (patent USA nr 3529350).

Pyretroidy stanowią klasę insektycydów występujących w przyrodzie lub pochodzenia syntetycznego. Pyretroidy naturalne obejmują pyretrynę I i pyretrynę II. Pyretroidy syntetyczne obejmują permetrynę (patent USA nr 4113968), resmetrynę, i sumitrynę (patenty USA nr 3934023 i 2348930), deltametrynę i fenwalerat.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są, między innymi, nowe preparaty do stosowania miejscowego zawierające fipronil i amitraz. Preparaty te stosowane są do leczenia, zwalczania, lub zapobiegania zakażeniom pasożytniczym u ssaków lub ptaków. Preparaty według wynalazku obejmują preparaty spot-on, pour-on lub do opryskiwania. Preparat przeciwpasożytniczy według wynalazku zapewnia dłuższy okres trwania zwalczania pasożytów przy większej intensywności zwalczania. Preparat według wynalazku pozostaje skuteczny aż do trzech miesięcy od pierwszego naniesienia. Ponadto, preparaty mogą zapobiegać przyczepianiu się do zwierzęcia kleszczy, przez to zapewniając ochronę przeciwko chorobom roznoszonym przez kleszcze. Pasożyty zewnętrzne, które można

PL 210 628 B1 zwalczać, traktować lub zapobiegać obejmują kleszcze, pchły, roztocze, świerzb, wszy, komary, muchy i larwy gza bydlęcego.

Wynalazek dotyczy preparatu przeciwpasożytniczego do stosowania miejscowego, który zawiera:

a) skuteczną ilość kombinacji przeciw pasożytom zewnętrznym obejmującej fipronil i amitraz;

b) farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny ciekły nośnik; i

c) ewentualnie, inhibitor krystalizacji.

W korzystnym prepάrele przeciwpasożytniczym do stosowania miejscowego

- ciekły nośnik obejmuje rozpuszczalnik i współrozpuszczalnik, przy czym rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, alkohol benzylowy, diglikol butylowy, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, eter n-butylowy glikolu dipropylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu etylenowego, monometyloacetamid, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, ciekłe glikole polioksyetylenowe, glikol propylenowy, 2-pirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, glikol etylenowy, ftalan dietylu, estry kwasów tłuszczowych, i mieszaninę co najmniej dwóch z tych rozpuszczalników, zaś współrozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej etanol, izopropanol i metanol.

- inhibitor krystalizacji jest obecny i wybrany z grupy obejmującej anionowy środek powierzchniowo czynny, kationowy środek powierzchniowo czynny, niejonowy środek powierzchniowo czynny, sól aminy, amfoteryczny środek powierzchniowo czynny lub poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, glikole polietylenowe, alkohol benzylowy, mannit, glicerol, sorbit, polietoksylowane estry sorbitanu, lecytynę, sól sodową karboksymetylocelulozy, i pochodne akrylowe, oraz mieszaninę tych inhibitorów krystalizacji.

W korzystnej kompozycji przeciwpasożytniczej do stosowania miejscowego preparat ponadto zawiera przeciwutleniacz.

W równie korzystnej kompozycji przeciwpasożytniczej do stosowania miejscowego przeciwutleniacz jest wybrany z grupy obejmującej butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu, galusan propylu i tiosiarczan sodu.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie zawiera wodę w ilości od 0 do około 30% obj./obj.

W korzystnym preparacie przeciwpasożytniczym do stosowania miejscowego inhibitor krystalizacji jest obecny w ilości od około 1 do około 20% wag./obj.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie jest preparatem typu pour-on.

Ponadto preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie jest preparatem typu spot-on.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego równie korzystnie jest preparatem do spryskiwania.

W korzystnym prepάrele przeciwpasożytniczym do stosowania miejscowego

- anionowy środek powierzchniowo czynny stanowią stearyniany metali alkalicznych, abietynian sodu; alkilosiarczany, dodecylobenzenosulfonian sodu, dioktylosulfobursztynian sodu, i kwasy tłuszczowe;

- kationowy środek powierzchniowo czynny stanowią rozpuszczalne w wodzie czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze N+R'RR'RY^-, w którym rodniki R niezależnie oznaczają rodniki węglowodorowe, ewentualnie hydroksylowane, a Y^- oznacza anion mocnego kwasu;

- solą aminy jest sól aminy o wzorze N+R'RR', w którym rodniki R niezależnie oznaczają ewentualnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe;

- niejonowy środek powierzchniowo czynny stanowią ewentualnie polietoksylowane estry sorbitanu, polietoksylowane etery alkilowe, stearynian glikolu polietylenowego, polietoksylowane pochodne oleju rycynowego, estry poliglicerolu, polietoksylowane alkohole tłuszczowe, polietoksylowane kwasy tłuszczowe, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu; i

- amfoteryczny środek powierzchniowo czynny stanowią związki betainowe podstawione grupą laurylową.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie ponadto zawiera regulator wzrostu owadów.

W równie korzystnym preparacie przeciwpasożytniczym do stosowania miejscowego farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny nośnik zawiera eter monoetylowy glikolu dietylenowego, inhibitor

PL 210 628 B1 krystalizacji zawiera poliwinylopirolidon, przy czym kompozycja ponadto zawiera przeciwutleniacz, który stanowi butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen lub ich mieszanina.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie ponadto zawiera co najmniej jedną pochodną milbemycyny lub awermektyny, imidazotiazydowy środek przeciwrobaczy, benzimidazolowy środek przeciwrobaczy, lub pyretroid.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie obejmuje inhibitor krystalizacji spełniający warunki testu, w którym 0,3 ml roztworu zawierającego 10% (wag./obj.) fiproilu w noś niku ciekł ym i 10% wag./obj. inhibitora krystalizacji osadza si ę na szkieł ku podstawowym w temperaturze 20°C i odstawia na 24 godziny, po których obserwuje się gołym okiem mniej niż 10 kryształów.

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie zawiera inhibitor krystalizacji, przy czym inhibitorem krystalizacji jest układ inhibitorów krystalizacji zawierający środek polimerowy tworzący warstewkę i środek powierzchniowo czynny, korzystniej środek polimerowy tworzący warstewkę stanowi poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimer octanu winylu i winylopirolidonu, a środkiem powierzchniowo czynnym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny, korzystniej układ inhibitorów krystalizacji stanowi poliwinylopirolidon i polietoksylowany monooleinian sorbitanu.

W korzystnym preparacie przeciwpasożytniczym do stosowania miejscowego noś nik zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik, korzystniej zawiera co najmniej dwa rozpuszczalniki, korzystniej rozpuszczalnikiem jest ester.

Podłoże w preparacie przeciwpasożytniczym do stosowania miejscowego korzystniej zawiera izopropanol, etanol, metanol, aceton, eter(y), glikol propylenowy, glikol polietylenowy, formal glikolu, eter monoetylowy glikolu dietylenowego (DGME) i sulfotlenek dimetylu (DMSO), korzystniej podłoże zawiera sulfotlenek dimetylu (DMSO).

Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego korzystnie obejmuje poliwinylopirolidon.

W innym korzystnym preparacie przeciwpaso ż ytniczym do stosowania miejscowego noś nik obejmuje eter monoetylowy glikolu dietylenowego i etanol.

Wynalazek dotyczy również zastosowania preparatu przeciwpasożytniczego do stosowania miejscowego według wynalazku do zapobiegania, zwalczania, lub eliminowania pasożytów u ssaka lub ptaka, który tego wymaga.

Korzystnie pasożyty u ssaka lub ptaka są zwalczane przez przedłużony okres czasu równy od około jednego miesiąca do około trzech miesięcy.

Korzystnie ssakiem jest kot lub pies, a pasożyty stanowią pchły, kleszcze, albo jedne i drugie.

Szczegółowy opis wynalazku

Inne cele, cechy i aspekty niniejszego wynalazku są ujawnione, albo są oczywiste na podstawie ujawnienia, w następującym szczegółowym opisie. Specjalista zrozumie, że przedstawiona dyskusja to jedynie opis przykładowych wariantów i nie ma ograniczać szerszych aspektów niniejszego wynalazku, które to szersze aspekty są realizowane w przykładach. W istocie specjaliści dostrzegą, że w niniejszym wynalazku moż na dokonywać rozmaitych modyfikacji i odmian bez odbiegania od zakresu wynalazku. Na przykład, cechy zilustrowane lub opisane jako część jednego z wariantów wykonania mogą być stosowane w innym wariancie wykonania, prowadząc do uzyskania kolejnego wariantu wykonania. Niniejszy wynalazek obejmuje takie modyfikacje i odmiany, jakie wchodzą w zakres załączonych zastrzeżeń, oraz ich równoważniki.

Dla wygody zebrano tu pewne określenia wykorzystywane w opisie wynalazku, przykładach, i załączonych zastrzeż eniach.

Definicje: Stosowane niniejszym określenie obejmujący w niniejszym ujawnieniu może oznaczać zawierający albo może mieć znaczenie zwykle przypisywane w prawie patentowym USA określeniu stanowiący.

Preparaty do stosowania miejscowego według wynalazku zawierają:

(a) skuteczną ilość kombinacji przeciw pasożytom zewnętrznym obejmującej fipronil i amitraz, (b) farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny ciekły nośnik, który obejmuje rozpuszczalnik i współrozpuszczalnik, gdzie rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, alkohol benzylowy, diglikol butylowy, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, eter n-butylowy glikolu dipropylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, monometyloacetamid, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, ciekłe glikole polioksyetylenowe, glikol propylenowy, 2-pirolidon, w szczególności N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, glikol etylenowy, ftalan dietylu, estry kwasów tłuszczowych, takie jak ester dietylowy lub adypinian diizobutylu, i mieszanina co najmniej

PL 210 628 B1 dwóch z tych rozpuszczalników, zaś współrozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej etanol, izopropanol lub metanol; i (c) ewentualnie inhibitor krystalizacji, który jest wybrany z grupy obejmującej anionowy środek powierzchniowo czynny, kationowy środek powierzchniowo czynny, niejonowy środek powierzchniowo czynny, sól aminy, amfoteryczny środek powierzchniowo czynny lub poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, glikole polietylenowe, alkohol benzylowy, mannit, gliceryna, sorbit, polietoksylowane estry sorbitanu; lecytyna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i pochodne akrylowe, lub mieszanina tych inhibitorów krystalizacji.

Pochodnymi fipronilu są fipronil tio i fipronil sulfon

cf₃

Oprócz podanej w opisie patentowym dyskusji omawianych poprzednio pochodnych 1-N-arylopirazolu, specjalista może wytwarzać te związki przez dostosowanie procedur opisanych w DE 19928155, DE 19853560, WO 2000031043, DE 19650197, WO 9824769, US 6265430, US 2001007876, z których wszystkie stanowią odnośnik dla niniejszego. Fipronil można wytwarzać zgodnie z ze sposobami opisanych w zgłoszeniach patentowych nr WO 87/3781, 93/6089 i 94/21606, i 00/59862 lub w europejskim zgł oszeniu patentowym nr 295117 lub dowolnym innym sposobem należącym do kompetencji specjalisty, który jest ekspertem w dziedzinie syntezy chemicznej. Uważa się, że przy wytwarzaniu chemicznych produktów według wynalazku, specjalista ma do swojej dyspozycji, między innymi, całą zawartość Chemical Abstracts i dokumentów, które tam są cytowane.

Jak omówiono wyżej, amitraz jest znany w stanie techniki i może być otrzymany ze źródła handlowego. Amitraz należy do grupy związków chemicznych znanych jako formamidyny. Formamidyny to insektycydy mające strukturę -N=CH-N, takie jak amitraz, chlordimeform, chlormebuform, formetanat, i 1-dimetylo-2-(2'-metylo-4'-chlorofenylo)-formamidyna (chlorfenamidyna), które, bez konieczności krępowania się jakąkolwiek szczególną teorią, są przydatne jako insektycydy przez hamowanie oksydazy monoaminowej i/lub zakłócanie układu nerwowego owadów (np. bramek wrażliwych na napięcie w błonach nerwowych) i są przydatne zwłaszcza przeciwko 11 stadiom roztoczy i kleszczy. Ilości do stosowania tych insektycydów u zwierząt można określić ze znanych zastosowań tych insektycydów, bez nadmiernego eksperymentowania, (np., MITABAN to dostępny w handlu produkt amitrazu dopuszczony dla bydła, świń i psów, w USA, typowo stosowany jako obroża dla psów, ale także dostępny w postaciach ciekłych takich jako koncentrat ciekły; amitraz ma doustną LD50 u szczurów równą

PL 210 628 B1

800 mg/kg, przezskórną LD50 u królików równą >200 mg/kg; amitraz naniesiony w roztworze 0,025% na skórę psa powoduje przejściowe uspokojenie polekowe, obniżenie temperatury w odbycie i zwię ksza poziom glukozy we krwi, i amitraz jest dobrze tolerowany, gdy jest podawany z karmą w dawce 0,25 mg/kg/d x 90 dni, przy czym dla dawek 1-4 mg/kg konsekwentnie obserwuje się hiperglikemię, ale najczęstszym działaniem niekorzystnym jest uspokojenie polekowe). Odpowiednio, w opisanych kompozycjach i sposobach można wykorzystywać formamidynę taką jak amitraz.

Związki pasożytobójcze przydatne w niniejszym wynalazku obejmują także związki o działaniu jajobójczym i/lub larwobójczym na niedojrzałe stadia rozmaitych pasożytów zewnętrznych. Wiele z nich jest już znanych, na przykł ad z patentu USA nr 5439924. Wś ród tych zwią zków znajdują się typowe związki będące regulatorami wzrostu owadów (IGR), które działają albo przez blokowanie rozwoju stadiów niedojrzałych (jaj i larw) do stadiów dorosłych, albo przez zahamowanie syntezy chityny. Znany jest ponadto patent FR-A-2713889, który ogólnie opisuje połączenie co najmniej jednego związku typu IGR (regulatora wzrostu owadów), obejmującego związki o aktywności hormonów juwenilnych i inhibitory syntezy chityny, z co najmniej jednym z trzech związków N-arylodiazolowych, w szczególności fipronilem, do zwalczania wielu szkodliwych owadów należących do bardzo różnych rzędów. Patrz także patenty USA nr 6797724, 6685954, 6413542, 6096329, z których każdy, razem z każ dym dokumentem cytowanym w tych patentach oraz je cytują cym, stanowi odnoś nik dla niniejszego, gdyż wspomniane tam IGR oraz preparaty, dodatkowo zawierające jedną lub więcej formamidyn takich jak amitraz lub chlordimeform mogą być stosowane w praktyce niniejszego wynalazku.

Związki IGR stanowią inną klasę insektycydów lub akarycydów, które są zapewniane w preparatach przynęt w niniejszym wynalazku. Związki należące do tej grupy są znane praktykowi i reprezentują szeroki zakres rozmaitych klas chemikaliów. Wszystkie te związki działają przez zakłócanie rozwoju lub wzrostu szkodników owadzich. Związki o działaniu jajobójczym i/lub larwobójczym na niedojrzałe stadia rozmaitych pasożytów zewnętrznych są już znane, na przykład z patentu USA nr 5439924. Wśród tych związków opisane są te związki IGR, które działają albo przez blokowanie rozwoju stadiów niedojrzałych (jaj i larw) do stadiów dorosłych, albo przez hamowanie syntezy chityny. Regulatory wzrostu owadów są opisane, na przykład, w patencie USA nr 3748356; patencie USA nr 3818047; patencie USA nr 4225598; patencie USA nr 4798837; i patencie USA nr 4751225, jak również w EP 179022 lub UK 2140010. Francuski patent nr A-2713889 ogólnie opisuje połączenie IGR obejmującego co najmniej jeden związek o aktywności hormonu juwenilnego i inhibitora syntezy chityny, z co najmniej jednym z trzech związków N-arylopirazolowych, w szczególności fipronilem, do zwalczania wielu szkodliwych owadów należących do bardzo różnych rzędów.

Przykłady związków IGR, które mogą być stosowane w niniejszym wynalazku, obejmują związki, które naśladują hormony juwenilne, w szczególności:

azadirchtin (Agridyne) diofenolan (Novartis) fenoksykarb (Novartis) hydropren (Novartis) kinopren (Novartis) metopren (Novartis) piryproksyfen (Sumitomo/Mgk) tetrahydroazadirachtin (Agridyne)

4-chloro-2-(2-chloro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3(2H)-on, oraz inhibitory syntezy chityny, w szczególności: chlorfluazuron (Ishihara Sangyo) cyromazynę (Novartis) diflubenzuron (Solvay Duphar) fluazuron (Novartis) flucykloksuron (Solvay Duphar) flufenoksuron (Cyanamid) heksaflumuron (Dow Blanco) lufenuron (Novartis) tebufenozyd (Rohm & Haas) teflubenzuron (Cyanamid) triflumuron (Bayer).

PL 210 628 B1

Te związki są określone swoimi nazwami generycznymi (The Pesticide Manual, wyd. 10, 1994, red. Clive Tomlin, Wielka Brytania).

Inhibitory syntezy chityny obejmują także związki takie jak 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-((trifluorometylo))fenylo-mocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy))-fenylomocznik i 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik. Novaluron (Isagro, Italian company) także stanowi przykład związku IGR.

Korzystne związki IGR obejmują metopreny, piryproksyfeny, hydropren, cyromazynę, lufenuron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylomocznik i nowaluron.

Inne klasy związków, które można łączyć z opisaną kombinacją przeciw pasożytom zewnętrznym, obejmują pochodne awermektyny i milbemycyny, pyretroidy, benzamidazole i imidazole. Korzystne awermektyny lub milbemycyny obejmują doramektynę, enamektynę, abamektynę, eprynomektynę, iwermektynę, selamektynę, moksydektynę i oksym milbemycyny. Korzystne pyretroidy obejmują pyretryny, permetrynę, resmetrynę i sumitrynę. Korzystne benzimidazole obejmują albendazol, fenbenazol, mebendazol, oksybendazol i triklobendazol. Korzystnym imidazolotiazolem jest lewamizol. Ilość tych związków do zawarcia w kombinacji przeciw pasożytom zewnętrznym = zależy od typu zwierzęcia i stopnia zakażenia. Specjalista łatwo określi ilości tych związków. Ilości reprezentatywne obejmują 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, przy czym awermektyny mają korzystny zakres od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg, a inne klasy od 0,1 mg/kg do 100 mg/kg.

Podawanie preparatu według wynalazku może być przerywane i może odbywać się raz dziennie, co tydzień, co dwa tygodnie, co miesiąc, co dwa miesiące, co kwartał, lub nawet w dłuższych okresach czasu. Okres czasu między zabiegami zależy od czynników takich jak traktowany pasożyt (pasożyty), stopień zakażenia, typ zwierzęcia, ssaka lub ptaka, i środowisko, w którym one przebywają. W zakresie umiejętności specjalisty leży określenie dla poszczególnej sytuacji właściwego okresu podawania. Niniejszy wynalazek rozważa sposób trwałego zwalczania pasożyta w otoczeniu, w którym zwierzę jest poddawane mocnej presji pasożytniczej, gdzie w tym przypadku podawanie odbywa się z częstością znacznie poniżej podawania raz dziennie. Na przykład, korzystne jest, żeby u ssaków, tak jak u psów i u kotów, podawanie wykonywać raz na miesiąc.

Preparaty spot-on można wytwarzać przez rozpuszczanie składników aktywnych w farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym podłożu. Alternatywnie, preparat spot-on można wytwarzać przez zamykanie składnika aktywnego pozostawiające pozostałość środka leczniczego na powierzchni zwierzęcia. Te preparaty będą się zmieniać w odniesieniu do wagi środka terapeutycznego w kombinacji zależnie od gatunku leczonego zwierzęcia będącego żywicielem, ciężkości i typu zakażenia oraz wagi ciała żywiciela. Związki mogą być podawane ciągle, szczególnie dla profilaktyki, znanymi sposobami. Ogólnie, zadowalająca będzie dawka wynosząca od około 0,001 do około 10 mg na kg wagi ciała podawana jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych przez okres wynoszący od 1 do 5 dni, ale oczywiście może się zdarzyć przypadek, kiedy wskazane będą zakresy dawkowania wyższe lub niższe, i takie leżą w zakresie tego konkretnego okresu dawkowania dla poszczególnej sytuacji. Niniejszy wynalazek rozważa sposób zwalczania komarów w otoczeniu, w którym zwierzę jest poddawane mocnej presji komarów, gdzie w tym przypadku podawanie odbywa się z częstością znacznie poniżej podawania raz dziennie. Na przykład, korzystne jest, żeby u psów i u kotów i/lub ptaków podawanie wykonywać raz na miesiąc.

Preparaty spot-on i pour-on można wytwarzać przez rozpuszczanie składników aktywnych w farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym noś niku. Alternatywnie, preparat spot-on moż na wytwarzać przez zamykanie składnika aktywnego pozostawiające pozostałość środka leczniczego na powierzchni zwierzęcia. Te preparaty będą się zmieniać w odniesieniu do wagi środka terapeutycznego w kombinacji zależnie od gatunku leczonego zwierzęcia będącego żywicielem, ciężkości i typu zakażenia oraz wagi ciała żywiciela. Związki mogą być podawane ciągle, szczególnie dla profilaktyki, znanymi sposobami. Ogólnie, zadowalająca będzie dawka wynosząca od około 0,001 do około 100 mg 1-N-arylopirazolu na kg wagi ciała i 0,01 do około 100 mg amitrazu/kg podawana jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych przez okres wynoszący od 1 do 5 dni, ale oczywiście może się zdarzyć przypadek, kiedy wskazane będą zakresy dawkowania wyższe lub niższe, i takie leżą w zakresie niniejszego wynalazku. W zakresie umiejętności specjalisty leży określenie szczególnego reżimu dawkowania dla konkretnego żywiciela i pasożyta.

Korzystnie, pojedynczy preparat zawierający kombinację przeciw pasożytom zewnętrznym obejmującą fipronil i amitraz znajduje się w nośniku zasadniczo ciekłym i ma postać, która umożliwia naniesienie pojedyncze lub naniesienie powtarzane niewielką liczbę razy. Preparat będzie podawany

PL 210 628 B1 zwierzęciu nad wysoce zlokalizowanym obszarem ciała zwierzęcia, korzystnie między dwiema łopatkami. W zakresie rutynowych umiejętności praktyka leży określenie szczególnego reżimu dawkowania dla konkretnego żywiciela i pasożyta. Najkorzystniej, ten zlokalizowany obszar ciała ma pole powierzchni wynoszące mniej niż 10 cm², zwłaszcza pole między 5 a 10 cm². Co godne uwagi, stwierdzono, że taki preparat jest wysoce skuteczny przeciwko obu docelowym pasożytom.

Leczenie korzystnie prowadzi się tak, żeby podawać żywicielowi, za jednym razem, dawkę zawierającą między około 0,001 a około 100 mg/kg fipronilu.

Ilość fipronilu dla małych zwierząt wynosi korzystnie więcej niż około 0,01 mg, a w szczególnie korzystnym sposobie między około 1 a około 50 mg/kg wagi zwierzęcia.

Korzystne może być także stosowanie preparatów o regulowanym uwalnianiu.

Przedmiotem wynalazku jest także taki sposób mający cel terapeutyczny z zamierzeniem leczenia i zapobiegania zasiedlaniem przez pasożyty, które mają następstwa patogenne.

W innym korzystnym wariancie wykonania przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja do zwalczania pcheł u małych ssaków, w szczególności psów i kotów, cechująca się tym, że zawiera ona co najmniej kombinację przeciw pasożytom zewnętrznym obejmującą fipronil i amitraz.

Preparaty według niniejszego wynalazku umożliwiają podawanie miejscowe stężonego roztworu, zawiesiny, mikroemulsji lub emulsji do stosowania przerywanego na jedno miejsce na zwierzęciu, ogólnie między dwiema łopatkami (roztwór typu spot-on). Stwierdzono, że preparaty według wynalazku są aktywne przeciwko pasożytom zwłaszcza wtedy, gdy preparaty stosuje się na zwierzęta, takie jak ssaki, zwłaszcza psy, koty, owce, świnie, bydło i konie oraz ptaki, zwłaszcza kury, indyki i przepiórki. Kombinacja przeciw pasożytom zewnętrznym może być obecna w tym preparacie korzystnie w proporcji równej około 1 do około 20%, korzystnie równej około 5 do około 15% (procenty jako waga przez objętość = wag./obj.). Nośnik ciekły zawiera farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny i ewentualnie współrozpuszczalnik organiczny.

Jeśli ma to zastosowanie, to rozważa się także farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne sole z kwasami lub zasadami, związków aktywnych według niniejszego wynalazku. Określenie kwas obejmuje wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne kwasy nieorganiczne lub organiczne. Kwasy nieorganiczne obejmują kwasy mineralne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe, takie jak kwasy bromowodorowy i kwas solny, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe i kwasy azotowe. Kwasy organiczne obejmują wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne kwasy karboksylowe alifatyczne, alicykliczne i aromatyczne, kwasy dikarboksylowe, kwasy trikarboksylowe i kwasy tłuszczowe. Korzystnymi kwasami są prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone C1-C20 alifatyczne kwasy karboksylowe, które są ewentualnie podstawione przez atom fluorowca lub przez grupy hydroksylowe, lub C6-C12 aromatyczne kwasy karboksylowe. Przykłady takich kwasów stanowią kwas węglowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas izopropionowy, kwas walerianowy, kwasy α-hydroksylowe, takie jak kwas glikolowy i kwas mlekowy, kwas chlorooctowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy, i kwas salicylowy. Przykłady kwasów dikarboksylowych obejmują kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas winowy i kwas maleinowy. Przykład kwasu trikarboksylowego stanowi kwas cytrynowy. Kwasy tłuszczowe obejmują wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne nasycone lub nienasycone alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe mające 4 do 24 atomów węgla. Przykłady obejmują kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas sec-masłowy, kwas laurynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy, i kwas fenylosterynowy. Inne kwasy obejmują kwas glukonowy, kwas glikoheptonowy i kwas laktobionowy.

Określenie zasada obejmuje wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne zasady nieorganiczne lub organiczne. Takie zasady obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Zasady organiczne obejmują pospolite sole amin z podstawnikami węglowodorowymi i heterocyklicznymi, które obejmują, na przykład, sole morfoliny i piperydyny.

Rozpuszczalnik organiczny dla nośnika ciekłego będzie korzystnie mieć stałą dielektryczną równą między około 10 i około 35, korzystnie między około 20 i około 30, przy czym zawartość tego rozpuszczalnika w całej kompozycji korzystnie stanowi resztę do 100% kompozycji. W zakresie umiejętności specjalisty leży dobór przydatnego rozpuszczalnika na podstawie tych parametrów.

Współrozpuszczalnik organiczny dla nośnika ciekłego będzie korzystnie mieć temperaturę wrzenia niższą niż około 100°C, korzystnie niższą niż około 80°C, i będzie mieć stałą dielektryczną równą między około 10 i około 40, korzystnie między około 20 i około 30; ten współrozpuszczalnik

PL 210 628 B1 może korzystnie być obecny w kompozycji w stosunku wagowym (wag.) do rozpuszczalnika między około 1/15 i około 1/2; współrozpuszczalnik jest lotny, żeby działał w szczególności jako środek ułatwiający schnięcie i jest mieszalny z wodą i/lub z rozpuszczalnikiem. Ponownie, w zakresie umiejętności specjalisty leży dobór przydatnego rozpuszczalnika na podstawie tych parametrów.

Rozpuszczalnik organiczny dla nośnika ciekłego obejmuje powszechnie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne znane w dziedzinie komponowania preparatów. Te rozpuszczalniki można znaleźć, na przykład, w Remington Pharmaceutical Science, wyd. 16 (1986). Te rozpuszczalniki obejmują, na przykład, aceton, octan etylu, metanol, etanol, izopropanol, dimetyloformamid, dichlorometan lub eter monoetylowy glikolu dietylenowego (Transcutol). Te rozpuszczalniki mogą być uzupełniane rozmaitymi zarobkami odpowiadającymi charakterowi pożądanych faz, takimi jak trigliceryd C8-C10 kaprylowy/kaprynowy (Estasan lub Miglyol 812), kwas oleinowy lub glikol propylenowy.

Nośnik ciekły może także zawierać mikroemulsję. Także mikroemulsje dobrze nadają się jako nośnik ciekły. Mikroemulsje stanowią układy czteroskładnikowe obejmujące fazę wodną, fazę olejową, środek powierzchniowo czynny i środek wspomagający powierzchniowo czynny. Są one półprzezroczystymi i izotropowymi cieczami.

Mikroemulsje składają się z trwałych dyspersji mikrokropelek fazy wodnej w fazie olejowej lub odwrotnie z mikrokropelek fazy olejowej w fazie wodnej. Rozmiar tych mikrokropelek jest mniejszy niż 200 nm (dla emulsji 1000 do 100000 nm). Warstewka powierzchni międzyfazowej składa się z naprzemiennie ułożonych cząsteczek środka powierzchniowo czynnego (SA) i środka wspomagającego powierzchniowo czynnego (Co-SA), które, przez obniżanie międzyfazowego napięcia powierzchniowego, umożliwiają tworzenie się mikroemulsji samorzutnie.

Faza olejowa może w szczególności być wytworzona z olejów mineralnych lub roślinnych, z nienasyconych glicerydów poliglikozylowanych lub z triglicerydów, lub alternatywnie z mieszanin takich związków. Faza olejowa korzystnie zawiera triglicerydy, a korzystniej triglicerydy o średniej długości łańcucha, na przykład trigliceryd C8-C10 kaprylowy/kaprynowy. Faza olejowa będzie stanowić, w szczególności, od około 2 do około 15%, bardziej szczególnie od około 7 do około 10%, korzystnie od około 8 do około 9% obj. mikroemulsji.

Faza wodna zawiera na przykład wodę lub pochodne glikoli, takie jak glikol propylenowy, etery glikoli, glikole polietylenowe lub gliceryna. Szczególnie korzystne są glikol propylenowy, eter monoetylowy glikolu dietylenowego i eter monoetylowy glikolu dipropylenowego. Ogólnie, faza wodna będzie stanowić proporcję od około 1 do około 4% obj. w mikroemulsji.

Środki powierzchniowo czynne do mikroemulsji obejmują eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, poliglikozylowane glicerydy C8-C10 lub dioleinian poliglicerylu-6. Oprócz tych środków powierzchniowo czynnych, środki wspomagające powierzchniowo czynne obejmują alkohole krótkołańcuchowe, takie jak etanol i propanol.

Niektóre związki są wspólne dla trzech składników omawianych wyżej, tj., fazy wodnej, środka powierzchniowo czynnego i środka wspomagającego powierzchniowo czynnego. Jednak, w zakresie umiejętności specjalisty leży stosowanie różnych związków dla każdego ze składników tego samego preparatu.

Stosunek środka wspomagającego powierzchniowo czynnego do środka powierzchniowo czynnego będzie korzystnie wynosić od około 1/7 do około 1/2. W mikroemulsji korzystnie obecne będzie od około 25 do około 75% obj. środka powierzchniowo czynnego i od około 10 do około 55% obj. środka wspomagającego powierzchniowo czynnego.

Podobnie, współrozpuszczalniki są także znane specjaliście w dziedzinie komponowania preparatów. Korzystnymi współrozpuszczalnikami są te, które są promotorem schnięcia, i obejmują, na przykład, absolutny etanol, izopropanol (2-propanol) lub metanol.

Inhibitor krystalizacji może w szczególności być obecny w proporcji około 1 do około 20% (wag./obj.), korzystnie około 5 do około 15%. Inhibitor korzystnie odpowiada testowi, w którym 0,3 ml roztworu zawierającego 10% (wag./obj.) związku o wzorze (I) w nośniku ciekłym i 10% inhibitora osadza się na szkiełku podstawowym w temperaturze 20°C i odstawia na 24 godziny. Następnie szkiełko podstawowe obserwuje się gołym okiem. Dopuszczalnymi inhibitorami są te, których dodatek zapewnia niewiele lub brak kryształów, a w szczególności mniej niż 10 kryształów, korzystnie 0 kryształów.

Chociaż nie jest to korzystne, preparat może ewentualnie zawierać wodę, w szczególności w proporcji 0 do okoł o 30% (obję toś ciowo), w szczególnoś ci 0 do okoł o 5%.

PL 210 628 B1

Preparat może także zawierać przeciwutleniacz mający hamować utlenianie na powietrzu, przy czym ten środek jest w szczególności obecny w proporcji około 0,005 do około 1% (wag./obj.), korzystnie około 0,01 do około 0,05%.

Inhibitory krystalizacji, które mogą być stosowane w wynalazku, obejmują:

- poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, glikole polietylenowe, alkohol benzylowy, mannit, glicerynę, sorbit lub polietoksylowane estry sorbitanu; lecytynę lub sól sodową karboksymetylocelulozy; lub pochodne akrylowe, takie jak metakrylany i inne,

- anionowe ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak stearyniany metali alkalicznych, w szczególności stearynian sodu, potasu lub amonu; stearynian wapnia lub stearynian trietanoloaminy; abietynian sodu; alkilosiarczany, w szczególności laurylosiarczan sodu i cetylosiarczan sodu; dodecylobenzenosulfonian sodu lub dioktylosulfobursztynian sodu; lub kwasy tłuszczowe, w szczególności pochodzące od oleju kokosowego,

- kationowe ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak rozpuszczalne w wodzie czwartorzę dowe sole amoniowe o wzorze N⁺R'RR'RY^-, w którym rodniki R oznaczają identyczne lub różne ewentualnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe, a Y^- oznacza anion mocnego kwasu, taki jak aniony halogenkowe, siarczanowe i sulfonianowe; jeden z kationowych środków powierzchniowo czynnych, które mogą być stosowane, stanowi bromek cetylotrimetyloamoniowy,

- sole amin o wzorze N⁺R'RR', w którym rodniki R oznaczają identyczne lub róż ne ewentualnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe; jeden z kationowych środków powierzchniowo czynnych, które mogą być stosowane, stanowi chlorowodorek oktadecyloaminy,

- niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak ewentualnie polietoksylowane estry sorbitanu, w szczególności Polysorbate 80, lub polietoksylowane etery alkilowe; stearynian glikolu polietylenowego, polietoksylowane pochodne oleju rycynowego, estry poliglicerolu, polietoksylowane alkohole tłuszczowe, polietoksylowane kwasy tłuszczowe lub kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu,

- amfoteryczne ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak zwią zki betainowe podstawione grupą laurylową,

- lub korzystnie mieszaninę co najmniej dwóch zwią zków wymienionych powyż ej.

W szczególnie korzystnym wariancie wykonania będzie stosowana para inhibitorów krystalizacji. Takie pary obejmują, na przykład, połączenie środka tworzącego warstewkę typu polimerycznego i ś rodka powierzchniowo czynnego. Te środki będą wybierane w szczególności ze zwią zków wymienionych wyżej jako inhibitor krystalizacji.

Szczególnie korzystne środki tworzące warstewkę typu polimerycznego obejmują:

- rozmaite gatunki poliwinylopirolidonu,

- alkohole poliwinylowe, i

- kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu.

Szczególnie korzystne środki powierzchniowo czynne obejmują środki wytworzone z niejonowych środków powierzchniowo czynnych, korzystnie polietoksylowane estry sorbitanu, a w szczególności rozmaite gatunki polisorbatu, na przykład Polysorbate 80.

Środek tworzący warstewkę i środek powierzchniowo czynny mogą w szczególności być włączane w ilościach podobnych lub identycznych w ramach limitu wymienionych gdzie indziej ilości całkowitych inhibitora krystalizacji.

Para o takim składzie zapewnia, w sposób godny uwagi, cele nieobecności krystalizacji na skórze i utrzymania kosmetycznego wyglądu futra, to znaczy bez tendencji do zlepiania się lub lepkiego wyglądu, mimo wysokiego stężenia materiału aktywnego.

Szczególnie korzystne przeciwutleniacze stanowią przeciwutleniacze konwencjonalne w stanie techniki i obejmują, na przykład, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu, galusan propylu, tiosiarczan sodu, lub mieszaninę nie więcej niż dwóch z nich.

Omawiane wyżej środki wspomagające do preparatów są znane specjaliście w tej dziedzinie i mogą być otrzymywane handlowo lub znanymi technikami. Te kompozycje stężone ogólnie wytwarza się przez proste mieszanie składników jak zdefiniowano powyżej; korzystnie, punktem wyjściowym jest mieszanie materiału aktywnego w głównym rozpuszczalniku, a następnie dodaje się inne składniki lub środki wspomagające.

Nanoszona objętość może być rzędu około 0,3 do około 1 ml, korzystnie rzędu około 0,5 ml, dla kotów, i rzędu około 0,3 do około 5 ml dla psów, zależnie od wagi zwierzęcia.

PL 210 628 B1

Roztwory pour-on według wynalazku, które są korzystnie oleiste, ogólnie zawierają rozcieńczalnik lub podłoże i także rozpuszczalnik (rozpuszczalnik organiczny) dla związku o wzorze (II), jeżeli ten ostatni nie jest rozpuszczalny w rozcieńczalniku. Korzystne są niskie stężenia od około 0,05 do około 10% wag./obj., bardziej szczególnie od około 0,1 do około 2%. Optymalnie, wartość leży między około 0,25 i około 1,5%, w szczególności w obszarze około 1%.

Jako rozpuszczalniki organiczne, które mogą być stosowane w roztworach pour-on według wynalazku, można wymienić w szczególności: cytrynian acetylotributylu, estry kwasów tłuszczowych takie jak ester dimetylowy, adypinian diizobutylu, aceton, acetonitryl, alkohol benzylowy, diglikol butylowy, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, eter n-butylowy glikolu dipropylenowego, etanol, izopropanol, metanol, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu etylenowego, monometyloacetamid, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, ciekłe glikole polioksyetylenowe, glikol propylenowy, 2-pirolidon, w szczególności N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, glikol etylenowy i ftalan dietylu, lub mieszaninę co najmniej dwóch z tych rozpuszczalników.

Jako podłoże lub rozcieńczalnik dla roztworów pour-on według wynalazku, można wymienić w szczególnoś ci:

oleje roślinne takie jak olej sojowy, olej arachidowy, olej rycynowy, olej kukurydziany, olej bawełniany, oliwę z oliwek, olej z pestek winogron, olej słonecznikowy, itp.; oleje mineralne takie jak olej parafinowy, parafina, olej silikonowy, itp.; węglowodory alifatyczne lub cykliczne lub alternatywnie, na przykład, triglicerydy o średniej długości łańcucha (w szczególności C8 do C12).

Korzystnie dodawany będzie środek zmiękczający i/lub środek rozprzestrzeniający i/lub tworzący warstewkę, który to środek wybiera się w szczególności spośród następujących:

- poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, glikole polietylenowe, alkohol benzylowy, mannit, gliceryna, sorbit, polietoksylowane estry sorbitanu; lecytyna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, oleje silikonowe, oleje polidiorganosiloksanowe, w szczególności oleje polidimetylosiloksanowe (PDMS), na przykład oleje zawierając silanolowe grupy funkcyjne, lub olej 45V2,

- anionowe ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak stearyniany metali alkalicznych, w szczególności stearyniany sodu, potasu lub amonu; stearynian wapnia, stearynian trietanoloaminy; abietynian sodu; alkilosiarczany, w szczególności laurylosiarczan sodu i cetylosiarczan sodu; dodecylobenzenosulfonian sodu, dioktylosulfobursztynian sodu; kwasy tłuszczowe, w szczególności pochodzące od oleju kokosowego,

- kationowe ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak rozpuszczalne w wodzie czwartorzę dowe sole amoniowe o wzorze N⁺R'RR'RY^-, w którym rodniki R oznaczają ewentualnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe, a Y^- oznacza anion mocnego kwasu, taki jak aniony halogenkowe, siarczanowe i sulfonianowe; wśród kationowych środków powierzchniowo czynnych, które mogą być stosowane, znajduje się bromek cetylotrimetyloamoniowy,

- sole amin o wzorze N⁺R'RR', w którym rodniki R oznaczają ewentualnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe; wśród kationowych środków powierzchniowo czynnych, które mogą być stosowane, znajduje się chlorowodorek oktadecyloaminy,

- niejonowe ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak estry sorbitanu, które s ą ewentualnie polietoksylowane, w szczególności Polysorbate 80, polietoksylowane etery alkilowe; polipropoksylowane alkohole tłuszczowe takie jak eter polipropoksylowostyrolowy; stearynian glikolu polietylenowego, polietoksylowane pochodne oleju rycynowy, estry poliglicerolu, polietoksylowane alkohole tłuszczowe, polietoksylowane kwasy tłuszczowe, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu,

- amfoteryczne ś rodki powierzchniowo czynne, takie jak zwią zki betainowe podstawione grupą laurylową;

- lub mieszanina co najmniej dwóch z tych środków.

Rozpuszczalnik będzie stosowany w proporcji do stężenia fipronilu i jego rozpuszczalności w tym rozpuszczalniku.

Środek zmiękczający korzystnie stosuje się w proporcji od około 0,1 do około 10%, w szczególności od około 0,25 do około 5%, objętościowo.

Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku są preparaty pasożytobójcze do opryskiwania, które obejmują:

a) ilość skuteczną kombinacji przeciw pasożytom zewnętrznym zawierającej fipronil i amitraz; i

b) farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny nośnik ciekły.

PL 210 628 B1

Korzystne podłoża obejmują izopropanol, etanol, metanol, aceton, eter(y), glikol propylenowy, glikol polietylenowy, formal glikolu, DGME i DMSO.

Przykłady:

Wynalazek ilustrują następujące nieograniczające go przykłady:

P r z y k ł a d 1.

Technikami konwencjonalnymi wytworzono następujący preparat według niniejszego wynalazku:

Składnik fipronil amitraz etanol Powidok Polysorbate 80 butylowany hydroksyanizol butylowany hydroksytoluen eter monoetylowy glikolu dietylenowego P r z y k ł a d 2.

Ilość (% wag./obj.) 10,0 5,0 10,0 5,0 5,0 0,02 0,01 QS 100

Technikami konwencjonalnymi wytworzono następujący preparat według niniejszego wynalazku

Składnik Fipronil Amitraz Etanol Powidok Polysorbate 80 butylowany hydroksyanizol butylowany hydroksytoluen eter monoetylowy glikolu dietylenowego P r z y k ł a d 3.

Ilość (% wag./obj.) 10,0 15,0 10,0 5,0 5,0 0,02 0,01 QS 100

Składnik Fipronil Amitraz Etanol Powidok Polysorbate 80 butylowany hydroksyanizol butylowany hydroksytoluen eter monoetylowy glikolu dietylenowego Przykład porównawczy 4.

Ilość (% wag./obj.) 10,0 12,0 10,0 5,0 5,0 0,02 0,01 QS 100

Technikami konwencjonalnymi wytworzono następujący preparat nieleżący w zakresie niniej

szego wynalazku: Składnik fipronil etanol powidon Polysorbate 80 butylowany hydroksyanizol butylowany hydroksytoluen eter monoetylowy glikolu dietylenowego P r z y k ł a d 5.

Ilość (% wag./obj.) 10,0 10,0 5,0 5,0 0,02 0,01 QS 100

Czas trwania skuteczności preparatu z Przykładu 3 (według niniejszego wynalazku) porówny wano z preparatem z Przykładu porównawczego 4 dla kleszczy u psów.

Wyniki są przedstawione poniżej:

PL 210 628 B1

Czas trwania skuteczności przeciwko kleszczom psim Rhipicephalus sanguineus na psach. (% skuteczności przy zliczeniach 48-godzinnych)

	Dni po zabiegu
	2	9	16	23	30	37	44	51	58
Fipronil 10%	99,1%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	87,6%	74,8%	66,2%	36,3%
Fipronil 10% + Amitraz 12%	99,1%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	94,8%	84,1%	83,5%

Jak można zauważyć, preparat według niniejszego wynalazku pozostawał skuteczny przez znacznie dłuższy okres czasu niż sam fipronil.

P r z y k ł a d 6.

Szybkość działania preparatu z Przykładu 3 (według niniejszego wynalazku) porównywano z preparatem z Przykł adu porównawczego 4 dla kleszczy u psów.

Wyniki są przedstawione poniżej:

Szybkość działania przeciwko kleszczom psim Rhipicephalus sanguineus na psach.

(Zliczanie skuteczności przeprowadzano po 6 godzinach od każdego zakażenia przez tydzień)

	Dni po zabiegu
	0	7	14	21	28	35	42
Fipronil 10%		98,6%	91,0%	21,3%	18,8%	7,9%	-
Fipronil 10% + Amitraz 12%	23,8%	100,0%	100,0%	95,6%	95,2%	52,2%	7,6%

Jak można zauważyć, preparat według niniejszego wynalazku wykazuje szybsze działanie niż preparat zawierający sam fipronil.

P r z y k ł a d 7.

Czas trwania skuteczności preparatu z Przykładu 3 (według niniejszego wynalazku) porównywano z preparatem z Przykładu porównawczego 4 na pchłach u psów.

Wyniki są przedstawione poniżej:

Czas trwania skuteczności przeciwko pchłom (% skuteczności przeciwko pchłom zmierzony po 24 godzinach od każdego zakażenia przez tydzień)

	Dni po zabiegu
	2	23	30	37	44	51
Fipronil 10%	100,0%	100,0%	99,0%	93,8%	69,4%	41,48%
Fipronil 10% + Amitraz 12%	100,0%	100,0%	100,0%	98,4%	96,3%	94,6%

Jak można zauważyć, preparat według niniejszego wynalazku pozostawał skuteczny przez znacznie dłuższy okres czasu niż preparat zawierający sam fipronil. Ta zwiększona skuteczność jest niespodziewana, gdyż w stanie techniki nie jest znane stosowanie amitrazu do leczenia zakażeń pchłami u ssaków i ptaków.

Claims

1. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego, znamienny tym, że zawiera: a) skuteczną ilość kombinacji przeciw pasożytom zewnętrznym obejmującej fipronil i amitraz; b) farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny ciekły nośnik; i

c) ewentualnie, inhibitor krystalizacji.

2. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1, znamienny tym, że

PL 210 628 B1

3. Kompozycja przeciwpasożytnicza do stosowania miejscowego według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że preparat ponadto zawiera przeciwutleniacz.

4. Kompozycja przeciwpasożytnicza do stosowania miejscowego według zastrz. 3, znamienna tym, że przeciwutleniacz jest wybrany z grupy obejmującej butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu, galusan propylu i tiosiarczan sodu.

5. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że preparat zwiera wodę w ilości od 0 do około 30% obj./obj.

6. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że inhibitor krystalizacji jest obecny w ilości od około 1 do około 20% wag./obj.

7. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że preparat jest preparatem typu pour-on.

8. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że preparat jest preparatem typu spot-on.

9. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że preparat jest preparatem do spryskiwania.

10. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 2, znamienny tym, że

- kationowy środek powierzchniowo czynny stanowią rozpuszczalne w wodzie czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze N⁺R'RR'RY^-, w którym rodniki R niezależnie oznaczają rodniki węglowodorowe, ewentualnie hydroksylowane, a Y^- oznacza anion mocnego kwasu;

- solą aminy jest sól aminy o wzorze N⁺R'RR', w którym rodniki R niezależnie oznaczają ewentualnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe;

- niejonowy środek powierzchniowo czynny stanowią ewentualnie polietoksylowane estry sorbitanu,

- polietoksylowane etery alkilowe, stearynian glikolu polietylenowego, polietoksylowane pochodne oleju rycynowego, estry poliglicerolu, polietoksylowane alkohole tłuszczowe, polietoksylowane kwasy tłuszczowe, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu; i

11. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że preparat ponadto zawiera regulator wzrostu owadów.

12. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny nośnik zawiera eter monoetylowy glikolu dietylenowego, inhibitor krystalizacji zawiera poliwinylopirolidon, przy czym kompozycja ponadto zawiera przeciwutleniacz, który stanowi butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen lub ich mieszanina.

13. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że ponadto zawiera co najmniej jedną pochodną milbemycyny lub awermektyny, imidazotiazydowy środek przeciwrobaczy, benzimidazolowy środek przeciwrobaczy, lub pyretroid.

PL 210 628 B1

14. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje inhibitor krystalizacji spełniający warunki testu, w którym 0,3 ml roztworu zawierającego 10% (wag./obj.) fiproilu w nośniku ciekłym i 10% wag./obj. inhibitora krystalizacji osadza się na szkiełku podstawowym w temperaturze 20°C i odstawia na 24 godziny, po których obserwuje się gołym okiem mniej niż 10 kryształów.

15. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że preparat zawiera inhibitor krystalizacji, przy czym inhibitorem krystalizacji jest układ inhibitorów krystalizacji zawierający środek polimerowy tworzący warstewkę i środek powierzchniowo czynny.

16. Preparat przeciwpasożytniczy do stresowania miejscowego według zastrz. 15, znamienny tym, że środek polimerowy tworzący warstewkę stanowi poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimer octanu winylu i winylopirolidonu, a środkiem powierzchniowo czynnym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny.

17. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 15, znamienny tym, że układ inhibitorów krystalizacji stanowi poliwinylopirolidon i polietoksylowany monooleinian sorbitanu.

18. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1, znamienny tym, że nośnik zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik.

19. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera co najmniej dwa rozpuszczalniki.

20. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 18, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest ester.

21. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 18, znamienny tym, że podłoże zawiera izopropanol, etanol, metanol, aceton, eter(y), glikol propylenowy, glikol polietylenowy, formal glikolu, eter monoetylowy glikolu dietylenowego (DGME) i sulfotlenek dimetylu (DMSO).

22. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 21, znamienny tym, że podłoże zawiera sulfotlenek dimetylu (DMSO).

23. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat obejmuje poliwinylopirolidon.

24. Preparat przeciwpasożytniczy do stosowania miejscowego według zastrz. 1, znamienny tym, że nośnik obejmuje eter monoetylowy glikolu dietylenowego i etanol.

25. Zastosowanie preparatu przeciwpasożytniczego do stosowania miejscowego określonego w zastrz. 1 do zapobiegania, zwalczania, lub eliminowania pasoż ytów u ssaka lub ptaka, który tego wymaga.

26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że pasożyty u ssaka lub ptaka są zwalczane przez przedłużony okres czasu równy od około jednego miesiąca do około trzech miesięcy.

27. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że ssakiem jest kot lub pies, a pasożyty stanowią pchły, kleszcze, albo jedne i drugie.