NO333742B1 - Mikrosfaerer vesentlig fri for ethvert losningsmiddel for anvendelse som medikament ment for subkutan eller intramuskulaer injeksjonsrute. - Google Patents

Mikrosfaerer vesentlig fri for ethvert losningsmiddel for anvendelse som medikament ment for subkutan eller intramuskulaer injeksjonsrute. Download PDF

Info

Publication number
NO333742B1
NO333742B1 NO20025552A NO20025552A NO333742B1 NO 333742 B1 NO333742 B1 NO 333742B1 NO 20025552 A NO20025552 A NO 20025552A NO 20025552 A NO20025552 A NO 20025552A NO 333742 B1 NO333742 B1 NO 333742B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
microspheres
coating agent
supercritical fluid
autoclave
active ingredient
Prior art date
Application number
NO20025552A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025552D0 (no
NO20025552L (no
Inventor
Joel Richard
Jean-Pierre Benoit
Claire Dulieu
Original Assignee
Ethypharm Sa
Mainelab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethypharm Sa, Mainelab filed Critical Ethypharm Sa
Publication of NO20025552D0 publication Critical patent/NO20025552D0/no
Publication of NO20025552L publication Critical patent/NO20025552L/no
Publication of NO333742B1 publication Critical patent/NO333742B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelses gjenstand er mikrosfærer ment til å bli administrert ved injeksjon, som omfatter en aktiv proteiningrediens og et middel som belegger den aktive ingrediensen, som er ment å forlenge dets frigjøring, fri for ethvert spor av organisk oppløsningsmiddel og som kan oppnås i henhold til en beleggingsmetode som innbefatter å bringe den aktive ingrediensen og beleggingsmiddelet i kontakt, under omrøring, i et superkritisk fluid, hvor nevnte beleggingsmiddel er oppløselig i det superkritiske fluidet. Den aktive proteiningrediensen blir ikke denaturert.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår området mikropartikler for administrering ved subkutan eller intramuskulær injeksjonsrute.
Det er for tiden et behov for farmasøytiske formuleringer med forsinket frigjøring ment for administrering av proteiner ved injeksjon som er fri for ethvert spor av organiske oppløsningsmidler.
Store anstrengelser er blitt gjort for å utvikle effektive nye systemer for administrering av proteiner. Alle konvensjonelle teknikker til fremstilling av injiserbare mikropartikkelsystemer med kontrollert frigjøring, enten at de er fremstilling av mikrokapsler ved emulsjon (olje/vann)/oppløsningsmiddel-inndampingsmetode (Hora et al., Pharm. Res., 7 (1990), 1190-1194; Jalil, R. et al., L. Microencapsulation, 7 (1990) 294-325), koaservasjonsfremgangsmåte i organisk fase (Ruiz et al., Pharm. Res., 7 (1990) 928-934; McGee, J.P. et al., J. Controlled Res., 34 (1995) 77-86) eller ved dobbel emulsjons(vann/olje/vann)/ oppløsnings-middelinndampingsteknikk (Ogawa, Y et al., Chem. Pharm. Bull., 36 (1988) 1095-1103), fører til anvendelse av organiske oppløsningsmidler. Disse krever trinn for nøyaktig kontroll og utmåling av nivåene av restoppløsningsmidler for å begrense disse nivåene og for å unngå enhver skadelig bivirkning på pasienten. Videre innfører myndighetene strenge standarder for å unngå kontaminering av omgivelsene med de organiske oppløsningsmidlene innebygget i fremgangsmåten til produksjon og for å begrense og til og med eliminere anvendelse av organiske oppløsningsmidler i farmasøytiske sammensetninger. Til slutt kan problemer med denaturering i proteinformuleringer indusert av kontakt med oppløsningsmidler og uønskede fenomener med hensyn til adsorpsjon ved oppløsningsmiddel/vanngrense-snitt skje.
Gjenstanden til søknad EP 257 368 er mikrosfærer for parenteral administrering som inneholder et protein belagt med et fettstoff eller en voks ment til å forlenge frigjøringen av nevnte protein. De blir oppnådd ved nebulisering av en formulering som inneholder protein, et salt og et overflateaktivt middel. Proteinet og tilsetningene blandes med voksen eller med fettstoffet i smeltet tilstand før de blir utsatt for nebulisering. I sammenheng med denne fremgangsmåten blir proteinet eksponert for høye temperaturer, i størrelsesorden 75 til 80°C som er nødvendig for å forårsake smelting av voksen. Anvendelse av slike temperaturer forårsaker betydelig denaturering av proteinet. Mikrosfærene beskrevet i søknad EP 257 368 er ment for veterinæranvendelse og de formulerte proteiner som aktive ingredienser er ikke kostbare, slik at deres betydelige denaturering ved denne fremgangsmåten til fremstilling ikke utgjør en alvorlig ulempe. Læren i dette dokumentet er ikke tilpasset formulering av de aktive proteiningredienser som er spesielt varme-sensitive og hvis produksjonskostnader er slik at aktiviteten må i det store og hele preserveres.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er mikrosfærer for anvendelse som et medikament for administrasjon ved injeksjon, som omfatter en aktiv proteiningrediens og et middel som belegger den aktive ingrediensen ment for å forlenge frigjøringen, og som er vesentlig fri for ethvert løsemidde.
Nærmere bestemt tilveiebringes matrisemikrosfærer vesentlig fri for ethvert løsningsmiddel for anvendelse som et medikament ment for subkutan eller intramuskulær injeksjonsrute, hvori nevnte mikrosfærer består av:
i) et ikke-denaturert aktiv proteiningrediens; og
i i) et belegningsmiddel ment for å forlenge frigjøringen av nevnte aktive ingrediens, hvori belegningsmiddelet er en blanding av mono-, di- og triglyserider av fettsyreestere og av polyetylenglykol,
hvori nevnte mikrosfærer oppnås ved koacervasjon av belegningsmiddelet i nærvær av et superkritisk fluid i en autoklav, hvor nevnte koacervasjon omfatter trinnene: - suspendere og løse de respektive ingredienser og belegningsmiddelet i det superkritiske fluidet under omrøring; og - modifisere temperaturen og/eller trykket for å desolvatisere belegningsmiddelet på en kontrollert måte for å forårsake koacervasjon på det aktive prinsipp, under fortsatt omrøring.
I følge en utførelsesform tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikament, hvori mikrosfærene har en gjennomsnittlig størrelse på mellom 0,1 og 150 um.
I følge en annen utførelsesform tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikament, hvori innholdet av aktiv ingrediens er mellom 0,5 og 50 vekt%, fortrinnsvis mellom 3 og 20 vekt%.
I følge enda en annen utførelsesform tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikament, hvori nevnte aktive proteiningrediensen er et protein valgt fra gruppen proteiner svarende til paratyroidhormonbeslektet protein, veksthormon (GH), granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF), granulocytt makrofagkolonistimulerende faktor (GMCSF), vasoaktivt intestinalpeptid (VIP), tyrotropin-frigjørende hormon (THR), argininvasopressin (AVP), angiotensin, insulin, somatotropin, HBS-antigenet i hepatitt B-viruset, plasminogen vevsaktivator, koagulasjonsfaktorene VIII og IX, glukosylceramidase, sargramostim, lenograstin, filgrastin, interleukin-2, dornase-a, molgramostim, PEG-L-asparaginase, PEG-adenosindeaminase, hirudin, eptacog-cc (human blodkoagulasjonsfaktor Vila), erytropoietin og nervevekstfaktorer (NGF, CNTF, BDNG, FGF, GDNF).
I følge enda en utførelsesform tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikament, hvori nevnte aktive ingrediensen er erytropoietin.
I følge ytterligere en annen utførelsesform tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikamenf^-h<y>ori"nevnte aktive proteiningrediensen er et peptid valgt fra triptorelin, bombesin, kalsitonin, paratyroidhormon, gastrinfrigjørende peptid (GRP), luteiniserende hormonfrigjøringshormon (LHRH), veksthormon-frigjørende faktor (GRF) og amylin. Ytterligere tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge oppfinnelsen, hvori konsentrasjonen av nevnte belegningsmiddel i det superkritiske fluidet er mellom 1,5 og 4,5 g/l, fortrinnsvis lik ca. 2 g/l.
I følge enda en annen utførelsesform tilveiebringes mikrosfærer for anvendelse som et medikament i oppfinnelsen, hvori de er oppnådd ved en koacervasjonstemperaturen på fra mellom 30 og 45°C, ved et koacervasjonstrykk på mellom 100 og 280 x 10<5>Pa, og ved en omrøringshastighet på mellom 100 og 1000 opm.
Ytterligere tilveiebringes i følge enda en utførelsesform mikrosfærer for anvendelse som et medikament, hvori en innsats er plassert i autoklaven og at suspensjonen og suspensjonen av nevnte aktive ingrediensen og oppløsningen av nevnte belegningsmiddel er henholdsvis utført i nevnte innsats.
Endelig tilveiebringes i følge en utførelsesform mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge krav 9, hvori nevnte innsats inneholder to sintere som muliggjør tilførsel og utførsel av det superkritiske fluid. Mikropartikler i henhold til oppfinnelsen er som nevnt fri for ethvert spor av organisk oppløsningsmiddel og de kan oppnås i henhold til en belegningsmetode som innbefatter å bringe den aktive ingrediensen og belegningsmiddelet i kontakt, under omrøring, i en superkritisk væske, hvor nevnte belegningsmiddel er oppløselig i den superkritiske væsken. Den aktive proteiningrediensen er uoppløselig i den superkritiske væsken og blir ikke denaturert.
Gjennomsnittlig størrelse på mikropartiklene i henhold til oppfinnelsen er mellom 0,1 og 150 u,m.
Deres innhold av aktiv ingrediens er mellom 0,5 og 50 vekt%, fortrinnsvis mellom 3 og 20 vekt%.
Det er blitt vist at anvendelse av en fremgangsmåte til å fremstille mikropartikler ved en teknikk som benytter en superkritisk væske og et belegningsmiddel som er oppløselig i denne væsken gjør det mulig å oppnå mikrosfærer med fordelaktige egenskaper.
Søknad EP 706,821 beskriver belegning av aktive partikkelstoffer i tilfellet hvor det anvendte belegningsmiddelet er oppløselig i superkritisk CO2. Etter oppløsning i superkritisk CO2blir belegningsmiddelet brakt i kontakt med proteinet som skal belegges i en lukket reaktor med omrøring. Trykk- og temperaturmodifikasjoner i den siste fører til desolvering av belegningsmiddelet og derfor til dens utfelling over det aktive stoffet. Denne fremgangsmåten innbefatter hverken organisk oppløsningsmiddel eller vann og blir utført ved en relativ lav temperatur. Mer presist er partiklene i det aktive stoffet suspendert i den superkritiske CO2og deretter blir belegningsmiddelet oppløst i suspensjonen. Trykk og/eller temperatur blir deretter senket på en kontrollert måte slik at oppløseligheten til belegget i det superkritiske fluidet reduseres og forårsaker deponering av belegget på overflaten av partiklene med det aktive stoffet. Belegningslaget kan være monomolekylært eller det kan være opp til 100 um tykt. Størrelsen på de innkapslede partiklene er mellom 20 nm og 500 (.im. Belegget er et fettstoff eller et biodegraderbart polymer som er oppløselig i superkritisk CO2. Deponering av belegget blir utført ved mellom 30 og 45°C, mellom 70 og 280 bar i 30 minutter til 4 timer med omrøring.
Utføring av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består av å suspendere en aktiv ingrediens, med omrøring, i et superkritisk fluid som inneholder minst ett belegningsmiddel oppløst deri, og deretter å modifisere trykk- og/eller temperatur-betingelsene til mediet for å forårsake koaservasjon av partiklene ved desolvering av belegningsmiddelet rundt partiklene av aktiv ingrediens, det vil si å forårsake koaservasjon av partiklene ved fysiokjemisk modifikasjon av mediet. Denne fremgangsmåten fører til matrisemikropartikler som inneholder flere partikler av aktiv proteiningrediens.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er det blitt oppdaget at ved å tilpasse verdien av visse parametere i fremgangsmåten, spesielt innholdet av aktiv ingrediens ekvivalent til det aktive ingrediens/belegningsmiddelforholdet, omrøringsmåte og forholdet mellom belegningsmiddel og superkritisk fluid, oppnås mikrosfærer med fordelaktige egenskaper og som har en matrisestruktur.
Det superkritiske fluidet som fortrinnsvis blir brukt er superkritisk CO2(CO2SC), de typiske initiale operative betingelser for denne fremgangsmåten er ca. 30 til 45°C og fra 75 til 280 x 10<3>Pa, skjønt det er mulig å anvende høyere verdier av hver av de to parameterne eller av begge, selvfølgelig forutsatt at de høyere verdiene ikke har noen skadelige eller degraderende virkning på den aktive ingrediensen som blir belagt eller på belegningsmidlene.
Denne fremgangsmåten innbefatter å suspendere i en autoklav en aktiv ingrediens som er uoppløselig i det superkritiske fluidet og deretter innføre i denne autoklaven belegningsmiddelet som er i oppløst tilstand i det superkritiske fluidet.
Trykket og/eller temperaturen blir deretter modifisert slik at oppløseligheten til belegningsmiddelet i fluidet reduseres. Således vil affiniteten for belegnings middelet for den aktive ingrediensen økes slik at dette belegget blir adsorbert rundt den aktive ingrediensen. Så snart dette belegningsmiddelet er deponert på den aktive ingrediensen, blir trykket redusert i autoklaven og mikropartiklene blir gjenvunnet.
For å utføre denne fremgangsmåten, blir den aktive ingrediensen som skal belegges plassert i en autoklav utstyrt med en omrører og deretter blir systemet satt under trykk ved å innføre i autoklaven et fluid tilført under superkritiske betingelser. Til slutt blir belegningsmiddelet(ene) innført i autoklaven og deretter blir temperaturen og/eller trykket i autoklaven modifisert på en kontrollert og regulert måte slik at oppløseligheten av belegningsmiddelet(ene) gradvis reduseres. Når oppløseligheten til dette (disse) belegningsmiddelet(ene) i det superkritiske fluidet reduseres, felles det (de) ut og affiniteten til disse midlene for overflaten av den aktive ingrediensen fører til deres adsorpsjon på denne overflaten. En variant av denne fremgangsmåten består av å plassere belegningsmiddelet i autoklaven før innføring av den aktive ingrediensen deri eller alternativt i å innføre den aktive ingrediensen deri og deretter et fluid som er i stand til å skifte til superkritisk tilstand. Trykksetting av autoklaven for å produsere en superkritisk fluidtilstand til deretter forårsake oppløsning av belegningsmiddelet i nevnte superkritiske fluid.
Omrøringshastighetene kan variere mellom 100 og 1000 omdreininger/minutt, fortrinnsvis mellom 150 og 450 opm. Valg av omrøringshastighet avhenger av størrelsen på reaktoren.
En slik omrøring forårsaker suspensjon av den aktive ingrediensen i det superkritiske fluidet når den siste blir innført. De superkritiske betingelsene blir for-årsaket av en modifikasjon av temperatur og/eller trykk på innsiden av autoklaven. Således er temperaturen i autoklaven mellom 30 og 45°C og trykket er mellom 100 og 280 x 10<5>Pa, og fortrinnsvis mellom 180 og 220 x IO<5>Pa. Belegningsmiddelet blir innført i autoklaven på samme tid som det superkritiske fluidet eller alternativt etter innføring av det superkritiske fluidet i autoklaven. I ethvert tilfelle, for å sikre god oppløsning av belegningsmiddelet i det superkritiske fluidet, blir systemet opprettholdt ved likevekt under omrøring, adekvat konsentrasjon av aktiv ingrediens og av belegningsmiddel blir etablert i henhold til den ønskede mikropartikkelen og denne likevekten blir holdt under omrøring i ca. 1 time. Temperaturen og trykket blir deretter variert med en tilstrekkelig lav hastighet for fullstendig å overføre belegningsmiddelet(ene) i det superkritiske fluidet til overflaten av den aktive ingrediensen og trykket i systemet blir redusert for å isolere mikropartiklene som er fjernet fra autoklaven. Samtidig med trykkreduksjonen kan omrøringshastigheten opprettholdes, reduseres eller stoppes.
Konsentrasjonen av belegningsmiddel i det superkritiske fluidet er fortrinnsvis mellom 1,5 og 4,5 g/l, fortrinnsvis lik 2 g/l.
I henhold til en foretrukket utforming, blir en sylindrisk innsats plassert i autoklaven og skrudd fast til dekselet før lukking. Det superkritiske fluidet blir fortrinnsvis innført gjennom toppdelen av innsatsen etter å ha lukket autoklaven.
Denne innsatsen er fordelaktig utstyrt med to sintere som tillater innstrømming og utstrømming av det superkritiske fluidet. Innsatsen blir fortrinnsvis tilveiebrakt ved en ringformet sinter i innsatsens toppdel og med en skiveformet sinter som utgjør bunnen av nevnte innsats. De to sintere har fortrinnsvis en porøsitet som er mindre enn størrelsen mikrosfærene som er det er ønskelig å fremstille.
Innsatsen gjør det mulig å gjenvinne mikrosfærene som inneholder den aktive ingrediensen. Ved avslutning av fremgangsmåten blir den skrudd av og fjernet, eventuelt i et kammer som inneholder en inert gass når den aktive proteiningrediensen er følsom for fuktighet, og blir invertert for å gjenvinne mikrosfærene. Den tillater anvendelse av en inert drivgass for å fasilitere gjenvinning av mikrosfærene som inneholder den aktive ingrediensen når nevnte aktive ingrediens er følsom for fuktighet.
Belegningsmiddelet som føres inn i sammensetningen av mikrosfærene i henhold til oppfinnelsen, eventuelt valgt for å utføre fremstillingsfremgangsmåten, kan være en biodegraderbar polymer eller et fettstoff.
Belegningsmiddelet er spesielt valgt fra
- biodegraderbare polymerer og kopolymerer av oc-hydroksykarboksylsyrer, særlig homopolymerer og kopolymerer av melkesyre og glykolsyre, mer foretrukket PLA (poly-L-laktid) og PLGA (polymelkekoglykolsyre), - poly(e-kaprolakton) og dens derivater, poly(p-hydroksybutyrat), poly(hydroksyvalerat) og (P-hydroksybutyrat-hydroksyvalerat) kopolymerer , polymelkesyre, - amfifile blokkpolymerer av polymelkesyre-polyetylenoksidtype, biokompatible polymerer av polyetylenglykoltypen, polyetylenoksider, blokk kopolymerer av polyetylenoksid-polypropylenoksidtypen,
- polyanhydrider, polyortoestere, polyfosfazener og blandinger derav.
Disse polymerene som er valgt for å være effektive belegningsmidler har en molar masse som er større enn 10 g/mol, fortrinnsvis større enn 2x10 g/mol og mer spesielt mellom 2 x 10<3>og 2 x 10<5>g/mol.
Polymeren er valgt slik at den er oppløselig i det superkritiske fluidet ved spesielt å tilpasse partikkelstørrelsen, krystalliniteten, vektgjennomsnittlig molekylærmasse, den kjemiske sammensetningen, funksjonaliseringen av side- og/eller endegrupper og syreverdien.
Alle disse parameterne blir justert for å oppnå den ønskede oppløseligheten av polymeren i det superkritiske fluidet og/eller for å oppnå den ønskede frigjøringsprofilen for den aktive proteiningrediensen.
Belegningsmiddelet er også valgt fra fettstoffer så som fosfolipider, spesielt fosfatidylcholin, fosfatidylglyserol, difosfatidylglyserol, dipalmitoylfosfatidyl-cholin, dioleylfosfatidyletanolamin, dioleyl-fosfatidyl-cholin, dimyristoylfosfatidyl-glyserol eller glyserider av Cio-Cis fettsyrer, mono-, di- eller triglyserider og blandinger derav, særlig C%til Ci2triglyserider så som triglyserider av kapron og kaprylsyrer, triglyserider av myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre og blandinger derav, faste fettsyreestere, spesielt Cs til Cig fettsyreestere så som etylpalmitat, etylmyristat, oktyldodecylmyristat, fortrinnsvis Cs til C12fettsyreestere og blandinger derav.
Belegningsmiddelet kan også være en blanding av en av polymerene og ett av fettstoffene nevnt ovenfor.
Et spesielt foretrukket belegningsmiddel i sammenheng med foreliggende oppfinnelse er Gélucire<®>(blanding av mono-, di- og triglyserider, av fettsyreestere og av polyetylenglykol).
I henhold til en foretrukket utforming, er belegningsmiddelet Gélucire<®>, temperaturen i autoklaven er i størrelsesorden 45°C, trykket i autoklaven er i størrelsesorden 200 bar og omrøringshastigheten er i størrelsesorden 450 opm.
Den aktive proteiningrediensen kan være et protein eller et peptid.
Proteinene som faller innenfor området av den foreliggende oppfinnelsen er valgt fra paratyroid hormonbeslektet protein, veksthormon (GH), a-, P- eller y-inter-feroner, a- eller P-erytropoietin (EPO), granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF), granulocytt makrofagkolonistimulerende faktor (GMCSF), PACAP polypeptid (hypofyseadenylatcylaseaktiverende polypeptid), vasoaktivt intestinalpeptid (VIP), tyrotropinfrigjørende hormon (THR), korticotropinfrigjørende hormon (CRH), arginin vasopressin (AVP), angiotensin, insulin, somatotropin, HBS-antigenet til hepatitt B-virus, plasminogen vevsaktivator, koagulasjonsfaktorene VIII og IX, glukosylceramidase, sargramostim, lenograstin, filgrastin, interleukin-2-, dornase-a, molgramostim, PEG-L-asparaginase, PEG-adenosindeaminase, hirudin, eptacog-oc (human blodkoagulasjonsfaktor Vila) og nervevekstfaktorer (NGF,
CNTF, BDNG, FGF, GDNF).
Et spesielt foretrukket protein i forbindelse med oppfinnelsen er erytropoietin, et glykosylert proteinhormon som har en hematopoietisk vekstfaktorvirkning. Det er fremstilt ved genetisk konstruksjon under navnet epoetin, og brukt klinisk for å opprettholde eller heve nivået for pasientens røde blodceller. Det er indisert ved anemitilfeller, under hemodialyse i personer som lider av kronisk renal insuffisiens, parallelt med kjemoterapi hos HIV-pasienter eller før en kirurgisk operasjon. Behandlingen krever minst tre injeksjoner pr uke.
Et annet spesielt foretrukket protein i forbindelse med oppfinnelsen er alfa-interferon. Dets aktivitetsspektrum er meget bredt, ettersom det blir brukt både for sine antivirale, anticancer og immunmodulatoriske egenskaper. Det er spesielt brukt til behandling av hepatitt B, hepatitt C, noen leukemier og Kaposi's syndrom. Behandlingen omfatter tre injeksjoner pr uke i 6 til 12 måneder.
Peptider så som derivater av LHRH eller av somatostatin, triptorelin, bombesin, kalsitonin, paratyroidhormon, gastrin fri gjørende peptid (GRP), luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH), veksthormonfrigjørende faktor (GRF), peptidderivatet acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro og amylin kan også anvendes som aktiv ingrediens i den foreliggende oppfinnelsen.
Størrelsen på partiklene med den aktive proteiningrediensen som inngår i sammensetningen av mikrosfærene er mellom 20 nm og 60 u.m, fortrinnsvis mellom 15 og 50 u.m.
Hensikten med den foreliggende oppfinnelsen er også en fremgangsmåte til å fremstille mikrosfærene som beskrevet ovenfor. Figur 1 er et optisk mikro fotografi av tre mikrosfærer oppnådd som angitt i eksempel 1. Figur 2 gjør det mulig å vise matrisestrukturen til mikrosfærene i figur 1. Etter tilsetning av noen få dråper diklormetan (oppløsningsmiddel for belegningsmiddelet), er ca. 15 krystaller av BSA (uoppløselig i diklormetan) synlige. Figur 3 er et optisk mikrofotografi av erytropoietinpartikler brukt i eksempel 2, før belegning. Figur 4 er et optisk mikrofotografi av en mikrosfære som inneholder partikler av erytropoietin oppnådd i henhold til eksempel 2. Figur 5 gjør det mulig å vise matrisestrukturen av mikrosfæren i figur 4. Etter tilsetting av noen få dråper av diklormetan (oppløsningsmiddel for belegningsmiddelet), er 3 krystaller av erytropoietin synlige.
Eksempel 1: Mikrosfærer av Gélucire<®>50/02 som inneholder modellprotein bovint serum albumin (BSA)
Materialer
300 ml autoklav tilveiebrakt med en innsats med et volum på 180 ml som er porøs (10 u,m) på toppen og i bunnen. En autoklav tilveiebrakt med en kappe for regulering av temperatur: Sirkulering av silikonolje, oppvarmet eller avkjølt ved et termostatert bad. Omrøring i autoklaven: Motorkontrollert ved PID-kontroll, skaft med en marineankerformet dobbeltbladet rotor.
Produkter
- BSA-fraksjon V (Sigma A-7906) malt i en morter og silt. 32 til 50 (im fraksjon: 118,45 mg. - Gélucire<®>50/02 (Gattefossé), voksaktig masse redusert til spon med en spatel: 452,8 mg.
Prosedyre
De to produktene blir plassert i bunnen av innsatsen. Autoklaven blir lukket og plassert under omrøring med 495 opm. De påfølgende sekvenser for dannelse av mikrosfærene er som følger: - injeksjon av CO2ved ekvilibrering med reservoaret og deretter kolonnen opp til de initiale betingelsene på 24,9°C (T) og 99 bar. - oppvarming av autoklaven ved sirkulering av varmt vann i kappen. Oppvarmingen blir regulert med PID; varighet av oppvarmingen er 34 minutter. - opprettholdelse av likevekt av temperatur-/trykkparameterne ved 45,1 °C og 183 bar. Disse betingelsene ble opprettholdt i 66 minutter under omrøring ved 495 opm. - avkjøling ved sirkulasjon av fluid i kappen. Varighet 41 minutter opp til: T = 20°C, P = 79 bar. - dekompresjon i en bufferbeholder til T = 25°C, atmosfærisk P. Varighet er 7 minutter.
De belagte partiklene blir deretter gjenvunnet i innsatsen. Omkring 150 mg derav blir gjenvunnet.
Eksempel 2; Mikrosfærer av Gélucire<®>50/02 som inneholder et kommersielt preparat av fast erytropoietin (Hémax<®>)
Materiale
Identisk til det som er brukt i eksempel 1.
Produkter
- Hémax<®>2000 IU: 64 mg.
- Gélucire<®>50/02 (Gattefossé), voksaktig masse redusert til spon med en spatel: 259 mg.
Prosedyre
De to produktene blir plassert i bunnen av innsatsen. Autoklaven blir lukket og plassert under omrøring med 460 opm. De påfølgende sekvenser for dannelse av mikrosfærer er deretter som følger: - injeksjon av CO2ved ekvilibrering med reservoaret og deretter kolonnen opp til de initiale betingelsene på T = 23°C og P = 100 bar. - oppvarming av autoklaven ved sirkulering av varmt vann i kappen. Oppvarmingen blir regulert med PID. Varighet av oppvarmingen er 24 minutter. - stabilisering av temperatur/trykk ved 45°C og 203 bar. Disse betingelsene ble opprettholdt i 65 minutter, med omrøring med 460 opm. - avkjøling ved sirkulasjon av fluid i kappen. Varighet 49 minutter til T = 17°C, P = 74 bar. - dekompresjon gjennom ventilåpning til T = 25°C, atmosfærisk P. Varighet = 25 minutter - gjenvinning av partiklene under en nitrogenatmosfære. 150 til 160 mg derav blir gjenvunnet.
Eksempel 3: Mikrosfærer av Witepsol<®>E85 som inneholder et kommersielt preparat av fast erytropoietin (Hémax<®>)
Materiale
Identisk til det som er brukt i eksempel 1.
Produkter (mengder)
- Hémax<®>2000 IU: 150,2 mg.
- Witepsol<®>E85 (Condéa) C10-C18fettsyreglyserid, voksaktig masse redusert til spon med en spatel: 450,2 mg.
Prosedyre
De to produktene blir plassert i bunnen av innsatsen. Autoklaven blir lukket og plassert under omrøring med 460 opm. De påfølgende sekvenser for dannelse av mikrosfærer er deretter som følger: - injeksjon av CO2ved ekvilibrering med reservoaret og deretter med kolonnen opp til de initiale betingelsene T = 22°C og P = 131 bar. - oppvarming av autoklaven ved sirkulasjon av varmt vann i kappen. Oppvarmingen blir regulert med PID. Varigheten av oppvarmingen er 46 minutter. - stabilisering av temperatur/trykk ved 35°C og 199 bar. Disse betingelsene ble opprettholdt i 60 minutter, under omrøring med 460 opm. - avkjøling ved sirkulasjon av kaldt vann i kappen. Varighet 40 minutter til T = 4,9°C, P = 64 bar. - dekompresjon gjennom ventilåpning til 25°C og atmosfærisk P. Varighet 21 minutter.
- gjenvinning av partiklene under nitrogenatmosfære.
306,2 mg av et fluidpulver av mikropartikler som inneholder proteinet blir gjenvunnet.
Eksempel 4; Mikrosfærer av Suppocire ND som inneholder et kommersielt preparat av fast erytropoietin (Hémax<®>)
Materiale
Identisk til det som er brukt i eksempel 1.
Produkter (mengder)
- Hémax® 2000 IU: 173,3 mg.
- Suppocire<®>ND (Gattefossé) blanding av mono-, di- og triglyserider, voksaktig masse redusert til spon med en spatel: 693,76 mg.
Prosedyre
De to produktene blir plassert i bunnen av innsatsen. Autoklaven blir lukket og plassert under omrøring med 460 opm. De påfølgende sekvenser for dannelse av mikrosfærer er deretter som følger: - injeksjon av CO2ved ekvilibrering med reservoaret og deretter med kolonnen opp til de initiale betingelsene T = 22°C og P = 129 bar. - oppvarming av autoklaven ved sirkulasjon av varmt vann i kappen.
Oppvarmingen er regulert av PID. Varighet av oppvarmingen er 26 minutter. - stabilisering av temperatur/trykk ved 35°C og 200 bar. Disse betingelsene ble opprettholdt i 60 minutter, under omrøring med 460 opm. - avkjøling ved sirkulasjon av kaldt vann i kappen. Varighet 45 minutter til T = 22°C,P = 61 bar. - dekompresjon gjennom ventilåpning til atmosfærisk P. Varighet = 31 minutter.
- gjenvinning av partiklene under en nitrogenatmosfære.
439,76 mg av et fluidpulver av mikropartikler som inneholder proteinet blir gjenvunnet.
Eksempel 5: Mikrosfærer av Dynasan som inneholder et modell bovint serum albumin (BSA) protein
Materiale
En 1 autoklaven tilveiebrakt med en kappe for regulering av temperaturen: Sirkulasjon av varmt eller kaldt vann ved å bruke et termostatert bad. Omrøring i autoklaven, et skaft med en rotor som har formen til et marint anker.
Produkter
- BSA-fraksjon V (Sigma A - 7906) malt i en morter og silt. 50-125 u.m fraksjon: 400,30 mg.
- Dynasan 114 (Conéa) myristinsyretriglyserid: 840,49 mg.
- Dynasan<®>116 (Conéa) palmitinsyretriglyserid: 700,6 mg.
- Dynasan 118 (Conéa) stearinsyretriglyserid: 59,85 mg.
Prosedyre
De fire produktene blir plassert i bunnen av innsatsen. Autoklaven blir lukket og plassert under omrøring med 210 opm. De påfølgende sekvenser for dannelse av mikrosfærer er deretter som følger: - injeksjon av CO2ved ekvilibrering med reservoaret og deretter med kolonnen opp til de initiale betingelsene T = 25°C og P = 134 bar. - oppvarming av autoklaven ved sirkulasjon av varmt vann i kappen. Oppvarmingen blir regulert med PID. Varighet av oppvarmingen: 23 minutter. - stabilisering av temperatur/trykk ved 45°C og 250 bar. Disse betingelsene blir opprettholdt i 60 minutter, under omrøring med 210 opm. - avkjøling ved sirkulasjon av kaldt vann i kappen. Varighet 37 minutter, til T = 15°C, P = 72 bar.
- avslutning av omrøring,
- dekompresjon gjennom ventilåpning til atmosfærisk P. Varighet = 30 minutter.
- gjenvinning av partiklene under nitrogenatmosfære.
1,34 g av et fluidpulver av mikropartikler som inneholder proteinet blir gjenvunnet.
Eksempel 6: Mikrosfærer av Gélucire<9>50/02 som inneholder et modell bovint serum albumin (BSA) protein
Materiale
Seksti 1 autoklav tilveiebrakt med en innsats på 50 1 i volum. En autoklav tilveiebrakt med en kappe for regulering av temperaturen: Sirkulasjon av varmt eller kaldt vann ved fra et termostatert bad. Omrøring i autoklaven, skaft med tre rotorer som har fasongen til en firebladers propell.
Produkter (mengder)
- BSA-fraksjon V (Sigma A - 7906) malt i en morter og silt. Fraksjon 50-125 u.m: 80 g. - Gélucire<®>50/02 (Gattefossé), voksaktig masse redusert til spon med en spatel: 180 g.
Prosedyre
De to produktene blir plassert i bunnen av innsatsen. Autoklaven blir lukket og plassert under omrøring med 150 opm. De påfølgende sekvenser for dannelse av mikrosfærer er deretter som følger: - injeksjon av CO2ved ekvilibrering med reservoaret og deretter med kolonnen opp til de initiale betingelsene T = 23°C og P = 90 bar.
- oppvarming av autoklaven ved sirkulering av varmt vann i kappen.
- stabilisering av temperatur/trykk ved 45°C og 200 bar. Disse betingelsene blir opprettholdt i 60 minutter, under omrøring med 150 opm. - avkjøling ved sirkulasjon av kaldt vann i kappen. Varighet 50 minutter, til T = 18°C,P = 63 bar.
- avslutning av omrøring,
- dekompresjon gjennom ventilåpning til atmosfærisk P. Varighet = 6 timer.
- gjenvinning av partiklene under en nitrogenatmosfære.
120 g av et flytende pulver av mikropartikler som inneholder proteinet blir gjenvunnet.

Claims (10)

1. Matrisemikrosfærer vesentlig fri for ethvert løsningsmiddel for anvendelse som et medikament ment for subkutan eller intramuskulær injeksjonsrute, hvori nevnte mikrosfærer består av: i) et ikke-denaturert aktiv proteiningrediens; og ii) et belegningsmiddel ment for å forlenge frigjøringen av nevnte aktive ingrediens, hvori belegningsmiddelet er en blanding av mono-, di- og triglyserider av fettsyreestere og av polyetylenglykol, hvori nevnte mikrosfærer oppnås ved koacervasjon av belegningsmiddelet i nærvær av et superkritisk fluid i en autoklav, hvor nevnte koacervasjon omfatter trinnene: - suspendere og løse de respektive ingredienser og belegningsmiddelet i det superkritiske fluidet under omrøring; og - modifisere temperaturen og/eller trykket for å desolvatisere belegningsmiddelet på en kontrollert måte for å forårsake koacervasjon på det aktive prinsipp, under fortsatt omrøring.
2. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge i krav 1, hvori mikrosfærene har en gjennomsnittlig størrelse på mellom 0,1 og 150 um.
3. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge krav 1 eller 2, hvori innholdet av aktiv ingrediens er mellom 0,5 og 50 vekt%, fortrinnsvis mellom 3 og 20 vekt%.
4. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge ett av de foregående krav, hvori nevnte aktive proteiningrediensen er et protein valgt fra gruppen proteiner svarende til paratyroidhormonbeslektet protein, veksthormon (GH), granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF), granulocytt makrofagkolonistimulerende faktor (GMCSF), vasoaktivt intestinalpeptid (VIP), tyrotropin-frigjørende hormon (THR), argininvasopressin (AVP), angiotensin, insulin, somatotropin, HBS-antigenet i hepatitt B-viruset, plasminogen vevsaktivator, koagulasjonsfaktorene VIII og IX, glukosylceramidase, sargramostim, lenograstin, filgrastin, interleukin-2, dornase-a, molgramostim, PEG-L-asparaginase, PEG-adenosindeaminase, hirudin, eptacog-a (human blodkoagulasjonsfaktor Vila), erytropoietin og nervevekstfaktorer (NGF, CNTF, BDNG, FGF, GDNF).
5. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge krav 4, hvori nevnte aktive ingrediensen er erytropoietin.
6. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge ett av de foregående krav, hvori nevnte aktive proteiningrediensen er et peptid valgt fra triptorelin, bombesin, kalsitonin, paratyroidhormon, gastrinfrigjørende peptid (GRP), luteiniserende hormonfrigjøringshormon (LHRH), veksthormonfrigjørende faktor (GRF) og amylin.
7. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge ett av kravene 1-6, hvori konsentrasjonen av nevnte belegningsmiddel i det superkritiske fluidet er mellom 1,5 og 4,5 g/l, fortrinnsvis lik ca. 2 g/l.
8. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge ett av kravene 1-7, hvori de er oppnådd ved en koacervasjonstemperaturen på fra mellom 30 og 45°C, ved et koacervasjonstrykk på mellom 100 og 280 x 10<5>Pa, og ved en omrøringshastighet på mellom 100 og 1000 opm.
9. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge ett av kravene 7 til 8, hvori en innsats er plassert i autoklaven og at suspensjonen og suspensjonen av nevnte aktive ingrediensen og oppløsningen av nevnte belegningsmiddel er henholdsvis utført i nevnte innsats.
10. Mikrosfærer for anvendelse som et medikament i følge krav 9, hvori nevnte innsats inneholder to sintere som muliggjør tilførsel og utførsel av det superkritiske fluid.
NO20025552A 2000-05-23 2002-11-19 Mikrosfaerer vesentlig fri for ethvert losningsmiddel for anvendelse som medikament ment for subkutan eller intramuskulaer injeksjonsrute. NO333742B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0006587A FR2809309B1 (fr) 2000-05-23 2000-05-23 Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable
PCT/FR2001/001575 WO2001089481A1 (fr) 2000-05-23 2001-05-22 Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable et procede de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025552D0 NO20025552D0 (no) 2002-11-19
NO20025552L NO20025552L (no) 2003-01-20
NO333742B1 true NO333742B1 (no) 2013-09-02

Family

ID=8850528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025552A NO333742B1 (no) 2000-05-23 2002-11-19 Mikrosfaerer vesentlig fri for ethvert losningsmiddel for anvendelse som medikament ment for subkutan eller intramuskulaer injeksjonsrute.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040043076A1 (no)
EP (1) EP1303259B1 (no)
JP (1) JP2003534267A (no)
KR (1) KR100787669B1 (no)
CN (1) CN1438877A (no)
AR (1) AR029667A1 (no)
AU (2) AU2001263996B2 (no)
BR (1) BR0111054A (no)
CA (1) CA2410219A1 (no)
ES (1) ES2413406T3 (no)
FR (1) FR2809309B1 (no)
HU (1) HU228702B1 (no)
IL (2) IL153046A0 (no)
MX (1) MXPA02011560A (no)
NO (1) NO333742B1 (no)
TW (1) TWI264310B (no)
WO (1) WO2001089481A1 (no)
ZA (1) ZA200209553B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US20020041927A1 (en) 2000-10-10 2002-04-11 Naoki Nojiri Process for preparing composite particles
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
GB0205868D0 (en) * 2002-03-13 2002-04-24 Univ Nottingham Polymer composite with internally distributed deposition matter
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
RU2426590C2 (ru) * 2003-07-18 2011-08-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением
JP2007508240A (ja) * 2003-07-22 2007-04-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 低分子量有機分子の小球状粒子ならびにその調製方法および使用方法
BR0318454A (pt) 2003-08-08 2006-09-12 Abgenix Inc anticorpos dirigidos a hormÈnio da paratireóide (pth) e seus usos
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
KR100603974B1 (ko) * 2003-12-05 2006-07-25 김갑식 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법
FR2868704B1 (fr) * 2004-04-07 2007-09-14 Ethypharm Sa Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires
US8333995B2 (en) 2004-05-12 2012-12-18 Baxter International, Inc. Protein microspheres having injectable properties at high concentrations
PT1765294E (pt) * 2004-05-12 2008-12-30 Baxter Healthcare Sa Microesferas de ácido nucleico, sua produção e entrega
MXPA06012989A (es) * 2004-05-12 2007-06-12 Baxter Int Microesferas de acidos nucleicos, produccion y suministro de las mismas.
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
US7390097B2 (en) * 2004-08-23 2008-06-24 3M Innovative Properties Company Multiple channel illumination system
FR2874836B1 (fr) * 2004-09-09 2007-04-27 Pierre Fabre Medicament Sa Procede d'enrobage de poudres
US20080274275A1 (en) * 2004-11-29 2008-11-06 Japan Science And Technology Agency Method For Preparing Composite Fine Particles
AU2006241145B2 (en) * 2005-04-27 2011-04-28 Baxter Healthcare S. A. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
WO2007009164A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eiffel Technologies Limited Method of particle formation
CA2615378C (en) * 2005-07-15 2015-02-17 Map Pharmaceuticals, Inc. Multiple active pharmaceutical ingredients combined in discrete inhalation particles and formulations thereof
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
EP2056883B1 (en) 2006-08-04 2021-09-22 Baxter International Inc. Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes
CA2663589A1 (en) * 2006-10-06 2008-05-22 Baxter International Inc. Microencapsules containing surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
CA2682135A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Baxter International Inc. Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery
US8968786B2 (en) 2007-06-22 2015-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
GB0812742D0 (en) * 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
US8323685B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
KR20110103961A (ko) * 2008-11-16 2011-09-21 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 저점도 고농축 현탁액
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
EP2353588B1 (en) * 2010-01-21 2015-04-15 Agricultural Technology Research Institute A sustained release preparation of factor IX
KR101156094B1 (ko) * 2010-02-22 2012-06-20 경상대학교산학협력단 약물송달을 위한 양친성 ＰＨＡ－ｍＰＥＧ 공중합 나노 컨테이너
PT3384903T (pt) * 2011-11-18 2020-06-25 Regeneron Pharma Micropartícula contendo proteína terapêutica revestida com polímero biodegradável para uso médico
CN102552169B (zh) * 2012-02-17 2015-07-29 深圳市健元医药科技有限公司 一种醋酸阿肽地尔缓释微球制剂及其制备方法
KR101421343B1 (ko) 2012-08-21 2014-07-18 경상대학교산학협력단 폴리(4-하이드록시부티레이트)-ｂ-모노메톡시(폴리에틸렌글리콜) 공중합체 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 뇌질환 치료용 약학적 조성물
WO2014051251A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University Pvax copolymer and pvax microparticles comprising the same
CN102921011B (zh) * 2012-11-09 2014-10-15 东华大学 一种仿血细胞形貌温敏聚合物微球及其制备方法
GB201317756D0 (en) * 2013-10-08 2013-11-20 Critical Pharmaceuticals Ltd New process
US10258588B2 (en) * 2013-12-31 2019-04-16 Pb&B Sa Controlled release fatty acid compositions for use in body reconstruction and body-shaping
CN104474533A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 华南理工大学 一种可用于创面修复的复合微球的制备方法
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CN108042793B (zh) * 2017-11-13 2020-07-07 中国人民解放军第四军医大学 包埋gdnf的多核-单壳微球缓释系统的制备方法
EP3842069A4 (en) * 2018-08-20 2022-06-01 Institute Of Process Engineering Chinese Acadamy Of Sciences MICROCAPSULE BASED VACCINE
CN110585055B (zh) * 2019-08-26 2023-06-13 武汉贝缇安卡医疗健康投资有限公司 AcSDKP在增加成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原蛋白含量的应用
CN114209887B (zh) * 2021-08-24 2023-03-03 杭州协合医疗用品有限公司 一种含可控降解聚酯微球的注射用凝胶

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3777721D1 (de) * 1986-08-11 1992-04-30 American Cyanamid Co Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung.
EP0706821A1 (en) * 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
CA2214889C (en) * 1995-03-10 2005-05-24 Hans Koll Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) * 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
DE69732306T2 (de) * 1997-01-16 2006-01-12 Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge Zubereitung von partikelhaltigen arzneimitteln zur inhalation
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
PT1107743E (pt) * 1998-08-25 2007-10-01 Advanced Inhalation Res Inc Formulações proteicas estáveis secas por pulverização
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2797398B1 (fr) * 1999-08-11 2002-10-18 Mainelab Microparticules pour administration pulmonaire
WO2001045731A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
DE60141680D1 (de) * 2000-01-14 2010-05-12 Univ Brown Res Found Verfahren zur herstellung von mikronisierte gefriergetrocknete partikeln
US7442388B2 (en) * 2000-05-10 2008-10-28 Weers Jeffry G Phospholipid-based powders for drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
EP1303259B1 (fr) 2013-03-20
NO20025552D0 (no) 2002-11-19
KR20030011858A (ko) 2003-02-11
TWI264310B (en) 2006-10-21
CN1438877A (zh) 2003-08-27
MXPA02011560A (es) 2004-09-10
NO20025552L (no) 2003-01-20
BR0111054A (pt) 2003-04-15
IL153046A0 (en) 2003-06-24
AU2001263996B2 (en) 2006-01-19
US20040043076A1 (en) 2004-03-04
FR2809309B1 (fr) 2004-06-11
HUP0302012A2 (hu) 2003-09-29
AU6399601A (en) 2001-12-03
IL153046A (en) 2013-12-31
CA2410219A1 (fr) 2001-11-29
FR2809309A1 (fr) 2001-11-30
ZA200209553B (en) 2003-08-26
JP2003534267A (ja) 2003-11-18
ES2413406T3 (es) 2013-07-16
KR100787669B1 (ko) 2007-12-21
HUP0302012A3 (en) 2005-11-28
HU228702B1 (en) 2013-05-28
WO2001089481A1 (fr) 2001-11-29
AR029667A1 (es) 2003-07-10
EP1303259A1 (fr) 2003-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333742B1 (no) Mikrosfaerer vesentlig fri for ethvert losningsmiddel for anvendelse som medikament ment for subkutan eller intramuskulaer injeksjonsrute.
US6967028B2 (en) Prolonged release microspheres for injectable administration
EP1033973B1 (en) Encapsulation method
Ansary et al. Biodegradable poly (D, L-lactic-co-glycolic acid)-based micro/nanoparticles for sustained release of protein drugs-A review
US6692770B2 (en) Starch microparticles
US6080429A (en) Method for drying microspheres
CA2172508C (en) Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step
AU2001294458B2 (en) Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight
US20090104274A1 (en) Process of making microspheres
AU2001294458A1 (en) Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight
Ogawa Injectable microcapsules prepared with biodegradable poly (α-hydroxy) acids for prolonged release of drugs
US7105181B2 (en) Microparticles
JP2004501188A (ja) インスリンの放出制御製剤及びその方法
US20100180464A1 (en) Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture
WO2002058671A1 (en) Burst free pharmaceutical microparticules
WO2002039986A1 (en) Process for producing microparticles

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees