CN104474533A - 一种可用于创面修复的复合微球的制备方法 - Google Patents

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魏坤
梁猛
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Abstract

本发明公开了一种可用于创面修复的复合微球的制备方法，该方法主要为：将PLGA溶于二氯甲烷中，得到溶液a；将高比面积SiO2、磷酸三钙和碳酸氢铵溶液加溶液a中，进行搅拌，得到混合液；混合液体加入到聚乙烯醇溶液中，进行搅拌；用去离子水冲洗微球，然后进行冻干，得到一种可用于创面修复的复合微球。与未加碳酸氢铵制作的微球相比，添加碳酸氢铵后，微球表面会观察到很多细小的孔洞，所以使得微球的比表面积增大，将微球附着于皮肤创伤处，由于高比面积SiO2和微球表面孔洞的存在，能够充分吸收皮肤渗透出的体液，而且钙皮肤止血和细胞增殖方面发挥着重要作用，加入磷酸钙盐能促进皮肤创伤部位的快速恢复。

Description

一种可用于创面修复的复合微球的制备方法
技术领域
本发明涉及皮肤创伤药物的载药微球的制备方法，具体涉及一种可用于创面修复的复合微球的制备方法。
背景技术
当今社会随着人们对生活品质需求的提高，人们对外表形象也越来越重视。在日常生活中人们的皮肤会难免受到外界的影响而产生创伤。创伤后皮肤渗透出的体液要及时清理，否则会引发炎症等，使得皮肤创伤部位的组织修复受阻。
高比表面的SiO2内部具有孔洞结构，能够充分吸收体液，将其与PLGA和磷酸钙盐结合制成微球，可以发挥多方面的效果。PLGA作为支架材料广泛用于骨组织修复工程，通过对PLGA的一些改性，使得其在骨组织修复工程领域具有广阔的应用前景。在此微球中，PLGA同样发挥支架作用，其将高比表面的SiO2和磷酸钙盐结合在一起，既能使高比表面的SiO2起到吸收体液的作用，又能发挥磷酸钙盐中钙离子的止血效果。具有孔洞的微球则增大了微球与皮肤的接触面积，更能发挥上述两作用。但传统方法制备得到的多孔微球存在孔道较大，比表面积小的问题。
发明内容
本发明克服上述缺陷，提供一种可用于创面修复的复合微球的制备方法，通过加入少量的碳酸氢铵溶液，让其作为致孔剂来使得微球中产生极小的孔道，孔道的大小与传统方法在制得同等粒径大小的多孔微球相比，形成的孔道小很多，可以增加微球的比表面积。
本发明通过以下技术方案实现。
一种可用于创面修复的复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷中，得到溶液a；
(2)将高比面积SiO2、碱性成纤维细胞生长因子FGF-21、磷酸三钙和碳酸氢铵溶液加入步骤(1)所得溶液a中，进行搅拌，使溶液中各物质分散均匀，得到混合液；
(3)将(2)混合液体加入到聚乙烯醇溶液中，进行搅拌；
(4)用去离子水冲洗微球，然后进行冻干，得到一种可用于创面修复的复合微球。
上述方法中，在步骤(1)中，所述PLGA加入量为0.5～1.5g，二氯甲烷为4.5～5.5ml。
上述方法中，在步骤(2)中，高比面积SiO2和磷酸三钙的加入量均为0.1～0.15g，碱性成纤维细胞生长因子FGF-21为15～25μg，碳酸氢铵溶液浓度为1～1.5mg/ml、体积为1～1.5ml，搅拌速率为2000～2500r/min，搅拌时间为5～7min。
上述方法中，在步骤(3)中，所述聚乙烯醇溶液质量百分比浓度为1～1.5％、体积为500～550ml，搅拌速率为450～550r/min、时间为6～12h。
上述方法中，步骤(4)中，所述冻干的时间为48～72h。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1)微球中加入高比面积SiO2，能够充分吸收受伤处的体液。
2)微球中复合磷酸三钙，可发挥钙离子的止血效果。
3)微球制备时加入碳酸氢铵，产生孔隙，可增大微球与皮肤的接触面积。
4)微球中高比面积SiO2和孔隙为修复皮肤的药物增加了附着位点，提高了修复皮肤的效率。
附图说明
图1为实施例1中未添加碳酸氢铵的复合微球的SEM扫描图像。
图2为实施例1中未添加碳酸氢铵的复合微球的局部SEM扫描图像。
图3为实施例2添加碳酸氢铵的复合微球的SEM扫描图像。
图4为实施例2添加碳酸氢铵的复合微球的局部SEM扫描图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
实施例1
(1)将1gPLGA溶解于5ml二氯甲烷中。
(2)待PLGA完全溶解后，向溶液中加入0.1g高比面积SiO2和0.15g磷酸三钙，在2000r/min下搅拌5min。
(3)上述溶液加入到500ml，1％的聚乙烯醇溶液中，室温以500r/min的转速下搅拌10h。
(4)停止搅拌，用去离子水冲洗10次。
(5)将冲洗后的微球进行冻干，冻干时间为48h，得到磷酸钙盐/PLGA/高比面积SiO2微球。
实施例2
(1)将1gPLGA溶解于5ml二氯甲烷中。
(2)待PLGA完全溶解后，向溶液中加入0.1g高比面积SiO2、0.15g磷酸三钙和1ml浓度为1mg/ml的碳酸氢铵溶液，在2000r/min下搅拌5min。
(3)上述溶液加入到500ml1％的聚乙烯醇溶液中，室温以500r/min的转速下搅拌10h。
(4)停止搅拌，用去离子水冲洗10次。
(5)将冲洗后的微球进行冻干，冻干时间为48h，得到带有孔的磷酸钙盐/PLGA/高比面积SiO2微球。
实施例3
(1)将1gPLGA溶解于5ml二氯甲烷中。
(2)待PLGA完全溶解后，向溶液中加入0.1g高比面积SiO2、20μg碱性成纤维细胞生长因子FGF-21和0.15g磷酸三钙，在2000r/min下搅拌5min。
(3)上述溶液加入到500ml1％的聚乙烯醇溶液中，室温以500r/min的转速下搅拌10h。
(4)停止搅拌，用去离子水冲洗10次。
将冲洗后的微球进行冻干，冻干时间为48h，得到磷酸钙盐/PLGA/高比面积SiO2微球。
实施例4
(1)将1gPLGA溶解于5ml二氯甲烷中。
(2)待PLGA完全溶解后，向溶液中加入0.1g高比面积SiO2、20μg碱性成纤维细胞生长因子FGF-21、0.15g磷酸三钙和1ml浓度为1mg/ml的碳酸氢铵溶液，在2000r/min下搅拌5min。
(3)上述溶液加入到500ml1％的聚乙烯醇溶液中，室温以500r/min的转速下搅拌10h。
(4)停止搅拌，用去离子水冲洗10次。
(5)将冲洗后的微球进行冻干，冻干时间为48h，得到带有孔的磷酸钙盐/PLGA/高比面积SiO2微球。
实施例5
SEM图像对比
图1-4中可以看出，因为制作工艺相同，2组微球的粒径大小相同，均为200μm左右，而且两种微球的表面粗糙度相似。从整体SEM图像中能够看到图3与图1相比，表面有很多微小的孔，在局部SEM图像中能清晰的看到图2中，微球表面没有孔洞，而图4中分散着孔洞，孔径大小为1μm。
实施例6
大鼠皮肤创伤愈合率的对比
取30只200g左右的SD大鼠，麻醉后背部剃毛，以手术刀在背部各做一个5毫米深、3厘米长的切口，对照组使用生理盐水，实验组创伤处涂抹本发明实施例1的创面修复凝胶，分别于3,10,17天记录创伤愈合率。结果表明，具有孔的复合微球愈合效果优于无孔的复合微球，而且因为高比表面积SiO2可以与细胞生长因子相互吸附，具有载药的作用，同时微球的孔洞增大了比表面积，使得载药量增大，能够载更多的细胞生长因子，所以实施例4的愈合效果最为理想。
表1不同时间点记录的不同处理组大鼠皮肤创伤愈合率
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种可用于创面修复的复合微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA溶于二氯甲烷中，得到溶液a；
（2）将高比面积SiO2、碱性成纤维细胞生长因子FGF-21、磷酸三钙和碳酸氢铵溶液加入步骤（1）所得溶液a中，进行搅拌，使溶液中各物质分散均匀，得到混合液；
（3）将（2）混合液体加入到聚乙烯醇溶液中，进行搅拌；
（4）用去离子水冲洗微球，然后进行冻干，得到一种可用于创面修复的复合微球。
2.根据权利要求1所述的可用于创面修复的复合微球的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述PLGA加入量为0.5~1.5g，二氯甲烷为4.5~5.5ml。
3.根据权利要求1所述的可用于创面修复的复合微球的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，高比面积SiO2和磷酸三钙的加入量均为0.1~0.15g，碱性成纤维细胞生长因子FGF-21为15~25μg，碳酸氢铵溶液浓度为1~1.5mg/ml、体积为1~1.5ml，搅拌速率为2000~2500r/min，搅拌时间为5~7min。
4.根据权利要求1所述的可用于创面修复的复合微球的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述聚乙烯醇溶液质量百分比浓度为1~1.5%、体积为500~550ml，搅拌速率为450~550r/min、时间为6~12h。
5.根据权利要求1所述的可用于创面修复的复合微球的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述冻干的时间为48~72h。
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