CN103394120A - 一种磷酸钙基复合微球支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型磷酸钙基复合微球支架及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将聚乙交酯-丙交酯溶于二氯甲烷中得到聚乙交酯-丙交酯溶液；将结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙分散于聚乙交酯-丙交酯溶液，得到溶液1；将吐温-80加到液体石蜡中，得到溶液2；在搅拌状态下将溶液1加入到溶液2中去，得到复合微球；将复合微球倒入模具中，加入去离子水，脱模后于恒温恒湿箱中养护，于冷丙酮浸泡后冷冻干燥得到磷酸钙基微球支架。本发明制备的微球支架拥有三维贯通的孔隙结构，孔隙尺寸适中，力学性能好，生物相容性好，而且聚乙交酯-丙交酯降解后支架孔隙进一步增大，有利于新骨形成；制备工艺简单，原料易得，成本低廉，易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料的制备技术领域，具体涉及一种磷酸钙基复合微球支架及其制备方法。
背景技术
骨是人体重要的组织之一，它在保护体内器官、为肌肉提供附着、产生血液细胞等方面具有重要的作用。人体因外伤、老龄化、运动、炎症、肿瘤和先天畸形所造成的骨缺损或肢体不全者不计其数，因此，对骨修复材料的需要量极大。骨修复材料能够替代或修复人体病损骨组织并实现再生功能，骨修复材料的研究和开发是全球性的问题，也是生物材料研究中一个非常活跃的领域。据民政部门的报告，我国仅肢体不全的患者约有1500万，其中残疾约780万，全国每年骨缺损患者近300万：我国每年骨缺损、牙缺失患者人数达总人口的1/5～1/3。加之我国目前正走向老龄化社会，对生物材料的需求量更大。因此，骨修复生物材料的研究和开发有着非常重要的医学和社会经济价值。
骨属于硬组织，由细胞、纤维和基质组成。骨基质中含有无机盐，约占骨组织质量的60%.另外约40%是有机物。无机物决定骨的硬度，有机物决定骨的弹性和韧性，骨组织可以看成是无机/有机复合材料。骨略中的无机盐组成主要为:无定形磷酸钙(新骨或幼骨)、羟基磷灰石(Hydroxyapatite.HA)、磷酸氢钙、拧核酸钙等，其中以羟基磷灰石为主。
磷酸钙骨水泥（CPC）具有高度的生物相容性、可临时塑形性、良好的密闭性能、良好的自固化性、固化过程近等温，其成分最终转化为HA以及具有成骨活性等特点，使得CPC日益受到重视，有广阔的应用前景。但目前CPC仍力学性能不足、降解缓慢等缺点，使其应用受到一定程度的限制。增强型磷酸钙骨水泥一般采用添加生物惰性材料、纤维或者无机颗粒进行复合增强。对于不降解添加物在生物体内不易降解，并且随着细胞长入骨水泥材料，这些没有降解的组分可能沉积在组织中，甚至进入血液堵塞血管，损害材料的生物相容性。生物惰性物质的加入，不但影响材料的生物活性和成骨能力，而且这些增强剂也往往是不可降解或难降解的。而添加纤维等增强方式尽管效果明显，但纤维不容易分散均匀，影响可注射性，临床应用过程操作复杂，目前尚无这种类型的骨水泥商品。
羟基磷灰石（简称：HA）是生物骨骼和牙齿的主要无机成分，与硬组织有良好的生物相容性、亲和性和骨传导性。聚乙交酯-丙交酯（简称：PLGA）是商业上应用最广范的生物高分子之一，也是最早经过美国食品药品局认证可用于人体的生物材料之一。部分结晶磷酸钙（PCCP），无水磷酸钙（DCPA）均为磷酸钙盐，其生物相容性好，且都有利于成骨。
中国专利200810015202.8公开了磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢唑啉钠复合材料及其制备方法；中国专利200410023705.1公开了一种磷酸钙骨水泥生物复合材料及其制备方法；中国专利200610113465.3公开了一种复合多孔磷酸钙骨水泥及其制备方法；中国专利201010232747.1公开了一种磷酸钙骨水泥及其制备方法；叶建东等[叶建东，王秀鹏，白波，徐谦.一种可注射可降解磷酸钙骨水泥的结构与性能,功能材料,2008.2.271-278]对制备的可降解磷酸钙骨水泥进行研究；靳安民等[靳安民，姚伟涛，张辉，王瑞，时冠军.新型可注射性磷酸钙骨水泥对松质骨成骨作用的实验研究,中国脊柱脊髓杂志,2005.1.38-42]制备了可注射性磷酸钙骨水泥并对其成骨性能进行研究。但上述现有技术制得的支架普遍存在抗溃散性有限，力学强度有限，孔径较低的问题。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种磷酸钙基复合微球支架的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述制备方法获得的磷酸钙基复合微球支架。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种磷酸钙基复合微球支架的制备方法，包括以下步骤：
（1）将聚乙交酯-丙交酯溶于二氯甲烷中得到聚乙交酯-丙交酯溶液，然后将部分结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙分散于聚乙交酯-丙交酯溶液，得到溶液1；将吐温-80加到液体石蜡中，得到溶液2，然后在搅拌状态下将溶液1加入到溶液2中，并持续搅拌8～12h得到复合微球；
（2）将步骤（1）所得的复合微球倒入模具中并加入水，放置10～15min后用圆柱体施压，然后脱模；脱模后将复合微球于37℃、97%湿度下养护12～24h，再置于冷丙酮中浸泡4～6h后冷冻干燥得到所述磷酸钙基复合微球支架。
步骤（1）中使用液体石蜡作为外油相，吐温-80作为外油相的乳化剂，避免了部分结晶磷酸钙（PCCP）和无水磷酸氢钙（DCPA）提前凝固。
在步骤（2）中复合微球加水后放置10～15min可使微球表面的部分结晶磷酸钙（PCCP）和无水磷酸氢钙（DCPA）充分与水反应，并生成羟基磷灰石。
在步骤（2）中使用冷冻的丙酮浸泡微球支架，丙酮吸附到微球支架中可以除去作为反应介质的水，使微球支架水化反应终止；并且低温可以避免对微球支架造成损伤。
优选的，步骤（1）中所述聚乙交酯-丙交酯与二氯甲烷的质量体积比为（0.3～0.5）：10g/mL；所述部分结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙的质量比为（1.0～1.5）：1；所述部分结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙的总质量与聚乙交酯-丙交酯溶液的体积比为（0.5～0.6）：10g/ml；所述吐温-80与液体石蜡的体积比为（2～6）：100；所述溶液1与溶液2的体积比为1：（300～500）。
通过原料质量或体积参数的优选，能使复合微球表面富集部分结晶磷酸钙（PCCP）和无水磷酸氢钙（DCPA），上述各参数都为最佳范围，超出后可能：1，会造成微球表面无机物含量少，后续无法用水将微球粘起来；2，微球表面无机物太多，制备出来的微球成球性差，影响支架的孔隙率。
优选的，步骤（1）中得到的复合微球先用无水乙醚洗涤、冷冻干燥并过筛后再进行步骤（2）的操作。
二氯甲烷、液体石蜡可溶于无水乙醚，使用无水乙醚清洗微球，可去除有机溶剂残留；同时，无水乙醚不会使PCCP和DCPA凝固。
更优选的，所述复合微球用无水乙醚清洗3～5次；过筛后的复合微球粒径为300～450μm。
优选的，步骤（1）中所述持续搅拌速度为300～500rpm。
优选的，步骤（2）中所述复合微球与水的质量体积比为（0.28～0.35）：1g/mL。
优选的，步骤（2）中所述圆柱体施压压力500～800kpa，施压时间为4～6s。
优选的，步骤（2）中所述冷丙酮温度为-85～-75℃。
优选的，步骤（2）中所述冷冻干燥时间为40～60h。
上述制备方法得到的磷酸钙基复合微球支架。
上述磷酸钙基复合微球支架作为骨修复材料的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
（1）本发明的制备方法使用了机械性能良好的高分子聚乙交酯-丙交酯，相对于传统方法制备的多孔磷酸钙骨水泥，有效地增强了其力学性能。
（2）本发明的制备方法所得到的复合微球支架植入体内时能生物降解，降解过程中能适度增大支架的孔径，有利于新骨的长入，相对于传统方法制备的多孔磷酸钙骨水泥，其成骨活性更高。
（3）本发明将聚乙交酯-丙交酯、部分结晶磷酸钙（PCCP）和无水磷酸氢钙（DCPA）混合制成复合微球，固化后聚乙交酯-丙交酯有粘结剂的作用，相对于传统方法制备的多孔磷酸钙骨水泥，其抗溃散性更高。
（4）本发明制备复合微球支架用的粘合剂为水，相比传统方法制备微球支架的溶剂粘结剂法，本发明不存在有机溶剂残留，安全可靠。
（5）本发明的制备方法工艺简单，对设备要求低，原料易得，成本低廉，易于实现产业化。
（6）本发明制备的复合微球支架拥有三维贯通的孔隙结构，孔隙尺寸适中，力学性能好，生物相容性好。
（7）相对于现有技术中在骨水泥制备过程中混入事先制备好的PLGA微球、然后注射体内成型的方法，本发明所制备复合微球支架是在体外成型，避免了传统骨水泥成型放热对人体造成损伤。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
将0.3g聚乙交酯-丙交酯溶解于10mL二氯甲烷中得到聚乙交酯-丙交酯溶液；将0.3g部分结晶磷酸钙（PCCP）和0.2g无水磷酸氢钙（DCPA）分散于聚乙交酯-丙交酯溶液，得到溶液1；将8mL吐温-80加到400mL液体石蜡中，得到溶液2；在搅拌状态下将溶液1加入到溶液2中去，持续400rpm搅拌10h得到复合微球，用无水乙醚洗涤4遍后冷冻干燥；将过筛后的得到的350～400um的0.28g微球倒入模具中，加入1mL去离子水，放置12min后用圆柱体以500kPa施压4s；脱模后于37℃、97%湿度的恒温恒湿箱中养护18h，于-75℃冷丙酮浸泡4h后冷冻干燥50h得到磷酸钙基微球支架。
支架降解平均孔径测试：取支架加入PBS缓冲液至总体积为30mL，密封后，保持温度在37±1℃，60rpm下置于Forma481型摇床（Forma公司，美国）中振摇，每隔一段时间，取出支架，用Micro-CT扫描并计算其平均孔径尺寸；降解总时间为21天。结果如表1所示，可以看出，随着时间延长，支架的平均孔径尺寸逐渐增大，到第21天时，其平均孔径尺寸从130um增大到210um。
实施例2
将0.4g聚乙交酯-丙交酯溶解于10mL二氯甲烷中得到聚乙交酯-丙交酯溶液；将0.35g部分结晶磷酸钙（PCCP）和0.25g无水磷酸氢钙（DCPA）分散于聚乙交酯-丙交酯溶液，得到溶液1；将6mL吐温-80加到300mL液体石蜡中，得到溶液2；在搅拌状态下将溶液1加入到溶液2中去，持续300rpm搅拌8h得到复合微球，用无水乙醚洗涤3遍后冷冻干燥；将过筛后的得到的300～350um的0.3g微球倒入模具中，加入1mL去离子水，放置15min后用圆柱体以800kPa施压5s；脱模后于37℃、97%湿度的恒温恒湿箱中养护12h，于-85℃冷丙酮浸泡5h后冷冻干燥40h得到磷酸钙基微球支架。
支架降解平均孔径测试：取支架加入PBS缓冲液至总体积为30mL，密封后，保持温度在37±1℃，60rpm下置于Forma481型摇床（Forma公司，美国）中振摇，每隔一段时间，取出支架，用Micro-CT扫描并计算其平均孔径尺寸；降解总时间为21天。结果如表1所示，可以看出，随着时间延长，支架的平均孔径尺寸逐渐增大，到第21天时，其平均孔径尺寸从128um增大到226um。
实施例3
将0.5g聚乙交酯-丙交酯溶解于10mL二氯甲烷中得到聚乙交酯-丙交酯溶液；将0.275g部分结晶磷酸钙（PCCP）和0.275g无水磷酸氢钙（DCPA）分散于聚乙交酯-丙交酯溶液，得到溶液1；将30mL吐温-80加到500mL液体石蜡中，得到溶液2；在搅拌状态下将溶液1加入到溶液2中去，持续500rpm搅拌8h得到复合微球，用无水乙醚洗涤5遍后冷冻干燥；将过筛后的得到的400～450um的0.35g微球倒入模具中，加入1mL去离子水，放置10min后用圆柱体以700kPa施压6s；脱模后于37℃、97%湿度的恒温恒湿箱中养护24h，于-80℃冷丙酮浸泡6h后冷冻干燥60h得到磷酸钙基微球支架。
支架降解平均孔径测试：取支架加入PBS缓冲液至总体积为30mL，密封后，保持温度在37±1℃，60rpm下置于Forma481型摇床（Forma公司，美国）中振摇，每隔一段时间，取出支架，用Micro-CT扫描并计算其平均孔径尺寸；降解总时间为21天。结果如表1所示，可以看出，随着时间延长，支架的平均孔径尺寸逐渐增大，到第21天时，其平均孔径尺寸从141um增大到223um。
表1 支架降解平均孔径变化
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磷酸钙基复合微球支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将聚乙交酯-丙交酯溶于二氯甲烷中得到聚乙交酯-丙交酯溶液，然后将部分结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙分散于聚乙交酯-丙交酯溶液，得到溶液1；将吐温-80加到液体石蜡中，得到溶液2，然后在搅拌状态下将溶液1加入到溶液2中，持续搅拌8～12h得到复合微球；
（2）将步骤（1）所得的复合微球倒入模具中并加入水，放置10～15min后用圆柱体施压，然后脱模；脱模后将复合微球于37℃、97%湿度下养护12～24h，再置于冷丙酮中浸泡4～6h后冷冻干燥得到所述磷酸钙基复合微球支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述聚乙交酯-丙交酯与二氯甲烷的质量体积比为（0.3～0.5）：10g/mL；所述部分结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙的质量比为（1.0～1.5）：1；所述部分结晶磷酸钙和无水磷酸氢钙的总质量与聚乙交酯-丙交酯溶液的体积比为（0.5～0.6）：10g/mL；所述吐温-80与液体石蜡的体积比为（2～6）：100；所述溶液1与溶液2的体积比为1：（300～500）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中得到的复合微球先用无水乙醚洗涤、冷冻干燥并过筛后再进行步骤（2）的操作。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述复合微球用无水乙醚清洗3～5次；过筛后的复合微球粒径为300～450μm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述搅拌速度为300～500rpm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述复合微球与水的质量体积比为（0.28～0.35）：1g/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述圆柱体施压压力500～800kpa，施压时间为4～6s。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述冷丙酮温度为-85～-75℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述冷冻干燥时间为40～60h。
10.权利要求1至9任一项所述的制备方法得到的磷酸钙基复合微球支架。
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