HU228702B1 - Prolonged release microspheres for injection delivery and preparation method - Google Patents
Prolonged release microspheres for injection delivery and preparation method Download PDFInfo
- Publication number
- HU228702B1 HU228702B1 HU0302012A HUP0302012A HU228702B1 HU 228702 B1 HU228702 B1 HU 228702B1 HU 0302012 A HU0302012 A HU 0302012A HU P0302012 A HUP0302012 A HU P0302012A HU 228702 B1 HU228702 B1 HU 228702B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- coating agent
- supercritical fluid
- microspheres
- hormone
- coating
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims description 35
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 title 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 55
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 9
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- -1 ethyl palmitate Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 3
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N pentaneperoxoic acid Chemical compound CCCCC(=O)OO UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- HJDRXEQUFWLOGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-acetamido-3-hydroxypropanoyl)amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O HJDRXEQUFWLOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 claims 1
- 229940067592 ethyl palmitate Drugs 0.000 claims 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 claims 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 claims 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- YNBJVVSSKUMOGH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.CCCC(O)C(O)=O YNBJVVSSKUMOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059801 Lactase-Phlorizin Hydrolase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229940017913 hemax Drugs 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány a szubkután vagy Intramuszkuíárís injekcióval adagolható mikrorészecskék területét érinti, közelebbről a találmány tárgya injekcióval adagolható nyújtott hatóanyagleadásó mikrogómbök és eljárás előállításukra.
Nagy igény tapasztalható jelenleg olyan nyújtott hatőanyagleadású gyógyszerészeti készítmények iránt, amelyekkel injekció útján fehérjék adagolhatok, és amelyek teljesen mentesek szerves oldószer nyomoktól, A fehérjék adagolására alkalmas új hatékony rendszerek kifejlesztésére nagy erőfeszítéseket kell végezni. A szabályozott hafóanyagleatíásű injektálható mikrorészecske rendszerek valamennyi hagyományos előállítási eljárásánál szerves oldószereket alkalmaznak. Ilyenek például az alábbi ismert eljárások: míkrokapszuíák előállítása, otaja-vízben típusú emulzió és oldószer lepárlási módszer [lásd Hóra és munkatársai., Pharm. Rés., 7, 1190-1194 (1990); Jalil, R. és munkatársai, L Microencapselatíon, 7, 294-325 (1990)}, a szerves fázisban végzett koacerváció [lásd Ruiz és munkatársai, Pharm. Rés., 7, 928-934 (1990): Mc Gee, 3.P. és munkatársai, J. Coníroiled
97990-1913-BÉ-fa
Reíease, 34. 77-86 (1995)] vagy a víz-az-oíajban-avízben típusú kettős emulzió előállításával és az oldószer lepárlásával végzett eljárás [lásd Ogawam Y. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull, 36, 1095-1103 (1988)}. Az említettekhez szükség van a visszamaradó oldószerek mennyiségének ellenőrzésére és pontos meghatározására szolgáló lépésekre abból a óéiból, hogy ez a mennyiség bizonyos korlátok között maradjon, és elkerülhető legyen a betegnél a káros mellékhatások kialakulása. Ezen kívül a kormányzati szervek szigorú szabványokat vezetnek be, hogy elkerüljék a környezet szennyezését a gyártási eljárásokhoz tartozó szerves oldószerekkel, és korlátozzák, esetleg megtiltsák a szerves oldószereknek gyógyszerészeti készítményekben történő alkalmazását. Végül a fehérje készítményekben előfordulhatnak a denaturálődássál kapcsolatos problémák (amelyeket a szerves oldószerekkel történő érintkezés vált ki), továbbá az oldőszerZviz határfelületeken megjelenő nemkívánatos adszorpcióval kapcsolatos jelenségek.
Az EP 257 368 számú szabadalmi bejelentés tárgya mikrogömbök parenterális adagoláshoz. Ezek egy zsírral vagy viasszal bevont fehérjét tartalmaznak, ahol a bevonat célja a fehérje felszabadulásának elnyújtása. Ezeket a készítményeket úgy állítják elő, hogy egy fehérjét, sót és felületaktív anyagot tartalmazó készítményből ködöt képeznek. A fehérjét és az adalékokat olvadékban keverik a viaszhoz vagy zsírhoz, majd azután végzik a ködképzést, Az eljárás során a fehérjét magas, 7580 öC'-os hőmérsékletnek teszik ki, ez szükséges a viasz megolvasztásához. Az ilyen hőmérsékletek alkalmazása kiváltja a fehérje jelentős denaiurálódását. Az EP 25? 368 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett mikrogömböket állatgyógyászati célra szánják, a formált fehérje jellegű hatóanyagok nem drága hatóanyagok, ily módon az előállítási eljárás során végbemenő jelentős denaturálódás nem jelent komoly hátrányt. Az idézett dokumentumban található khanltás nem alkalmas hőre különősen érzékeny olyan fehérje jellegű hatóanyagok formálására, amelyek előállítási költsége olyan magas, hogy ezek hatását teljes egészében meg kell őrizni.
A találmány tárgya injekcióval adagolható mlkrogömbök, amelyek tartalmaznak egy fehérje jellegű hatóanyagot és egy hatóanyagot bevonó szert, amely a hatóanyag felszabadulását megnyújtja.
A találmány szerinti mikrorészecskék, amelyek fehérje jellegű hatóanyagot tartalmaznak, abban különböznek az Ismert mikrorészecskéktől, hogy eltérő a mátrix szerkezetük, teljesen mentesek szerves oldószertől és a fehérje jellegű hatóanyag nincs denaturálődva.
A találmány szerinti mikrorészecskék teljesen mentesek szerves oldószer nyomoktól, olyan bevonó eljárással lehet ezeket előállítani, amely tartalmazza a hatóanyag és a bevonószer szuperkritikus fíuidumban keverés mellett történő érinfkeztetését, ahol a bevonó anyag oldható a szuperkritikus fíuidumban. A fehérje jellegű hatóanyag oldhatatlan a szuperkritikus fíuidumban, és nincs denaturáíódva.
A találmány szerinti mikrorészecskék átlagos mérete 0,1 és ISO prn közötti.
Hatóanyag tartalmuk 0,5-50 tomeg%, előnyösen 3-20 tő me g % közötti.
Kimutattuk, hogy ha a mikrorészecskék előállítására olyan eljárást alkalmazunk, amelynek során egy szuperkritikus fluídumot és egy ebben a fluidomban oldható bevonőszert alkalmazunk, akkor előnyös tulajdonságokkal rendelkező mikrogömbökef tudunk előállítani.
Az EP 706 821 számú szabadalmi bejelentésben részecskékből állő hatóanyagok bevonását ismertetik olyan esetben, amikor az alkalmazott bevonószer oldható a szuperkritikus CÖ^-ben. Miután a bevonőszert feloldják a szuperkritikus CO2-ben, keverés közben zárt reaktorban érintkezésbe hozzák a bevonandó fehérjével. A reaktorban ezután módosítják a nyomást és a hőmérsékletet, így elérik a bevonőszer deszolvatáíását, tehát azt, hogy kicsapódik a hatóanyagra. Ebben az eljárásban nem szerepei sem szerves oldószer, sem viz, és ezt viszonylag alacsony hőmérsékleten végzik. Pontosabban a hatóanyag részecskéket szuszpendálják a szuperkritikus CO2-ben, majd a bevonószert feloldják a szuszpenzióban. Ezután szabályozott módon csökkentik a nyomást és/vagy a hőmérsékletet abból a célból, hogy csökkentsék a bevonöszernek a szuperkritikus fluidomban való oldhatóságát, és kiváltsák a bevonószernek a hatóanyag részecskék felöleiére történő lerakódását. A bevonat rétege
- 5 lehet monomotekuláris vagy elérheti a 100 μηι vastagságot. A kapszulázott részecskék mérete 20 nm és 500 pm közötti. A bevonó anyag valamely a szuperkritikus CO2~ ben oldható zsír vagy biodegradálható polimer. A bevonőanyag lerakódása 30 és 45 °C közötti hőmérsékleten, 70 és 280 bar közötti nyomáson 30 perc és 4 óra közötti időtartam alatt keverés közben megy végbe.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy hatóanyagot keverés mellett szuszpendálunk egy olyan szuperkritikus fíuidumban, amely oldva tartalmaz legalább egy bevonószert, majd módosítjuk a közegben a nyomás és a hőmérséklet paramétereket, ezáltal biztosítva a részecskék koacerváíását, amely úgy megy végbe, hogy a bevonószer a hatóanyag részecskék köré deszolvatálódik, azaz a részecskék koacerváíását a közeg fizikokémiaí módosításával váltjuk ki. Az eljárás olyan mikrorészecske mátrixhoz vezet, amely több fehérje jellegű hatóanyag részecskét tartalmaz.
A találmány keretében felismertük, hogy ha az eljárás bizonyos paramétereit, így a hatőanyag/bevonószer aránnyal ekvivalens hatóanyagtartalmat, a keverés módját és a bevonószer/szuperkritikus fluidom arányát megfelelően választjuk meg, akkor mátrix szerkezetű, előnyős tulajdonságokkal rendelkező mikrogömböket kapunk.
Az előnyösen alkalmazott szuperkritikus fíuídum a szuperkritikus CÖ2 (CO2SC) az eljárás tipikus kezdeti működési paraméterei körülbelül 30-45 °C és 75-280 x 10° Pa, bár alkalmazhatunk az egyik vagy másik párámé- 8térből vagy mindkettőből magasabb értékeket, természetesen azzal a feltétellel, hogy a magasabb értékek nem károsítják vagy bontják le a bevonás során a hatóanyagot vagy a bevonó anyagot.
Az eljárás abból ált hogy egy autoklávban a szuperkritikus fíuidumban szuszpendálunk egy abban nem oldódó hatóanyagot, majd az autoklávba beadagoljuk a bevonó anyagot, amely a szuperkritikus fíuidumban oldott állapotban van.
Ezután a nyomást és/vagy a hőmérsékletet úgy módosítjuk, hogy csökkenjen a bevonószernek a fluidomban való oldhatósága. így megnő a bevonószer affinitása a hatóanyaggal szemben úgy, hogy a bevonószer a hatóanyag koré adszorbeálódlk. Miután a bevonószer lerakódott a hatóanyagra, az autoklávban a nyomást megszüntetjük, és a mikrorészecskéket kinyerjük.
Az eljárást úgy végezzük, hogy a hatóanyagot, amelyet bevonattal kívánunk ellátni, keverővei ellátott autoklávba helyezzük, majd a rendszert nyomás alá helyezzük olymódon, hogy az autoklávba szuperkritikus körülmények közé vitt fluídumot vezetünk be. Végül az autoklávba beadagoljuk az egy vagy több bevonóanyagot, és az autokláv belsejében szabályozott és ellenőrzött módon módosítjuk a hőmérsékletet és/vagy a nyomást, így fokozatosan csökkentjük az egy vagy több bevonószer oldhatóságát. Amint az egy vagy több bevonószer oldhatósága a szuperkritikus fíuidumban csökken, ez vagy ezek kicsapódnak, és ezeknek a szereknek a hatóanyag felületéhez való affinitása azt eredményezi, hogy az egy vagy több Ilyen szer a felületre adszorbeálődik. Az eljárás egyik változata abból áll, hogy a bevonószerí az autokiávba helyezzük, mielőtt beadagoljuk a hatóanyagot, vagy egy hatóanyagot adagolunk először, majd egy olyan fluidumot, amely képes szuperkritikus állapotba jutni. Az autoklávot ezután nyomás alá helyezzük, ezáltal a fluldum szuperkritikus állapotba kerül, és ez azt eredményezi, hogy a bevonószer oldódik a szuperkritikus fluidomban.
A keverés sebessége 100 és 1000 ford./perc között változhat, előnyösen ISO és 450 ford./perc közötti. A keverési sebességet a reaktor mérete függvényében választjuk meg.
A keverés biztosítja, hogy amikor a hatóanyagot beadagoljuk, az a szuperkritikus fluidomban szuszpenzióba kerül. A szuperkritikus állapotot azáltal váltjuk ki, hogy az autokláv belsejében módosítjuk a hőmérsékletet és/vagy a nyomást. így az autokláv hőmérséklete 30 és 45 °C közötti, a nyomás 100 és 280 x 10:> Fa közötti, előnyösen 180 és 220 x 1Ü5 Pa közötti. A bevonószert a szuperkritikus fluidommal együtt adagoljuk az autokiávba, vagy azután adagoljuk, hogy a szuperkritikus fluidumot az autokiávba bevezettük. Mindenesetre annak érdekében, hogy biztosítsuk a bevonószer jó oldódását a szuperkritikus fluidomban, a rendszert keverés mellett tartjuk egyensúlyban, megállapítjuk a kívánt mikrorészecske függvényében a hatóanyag és a bevonószer megfelelő koncentrációját, majd ezt az egyensúlyi állapotot keverés
4* .♦ 4 *
- s~ * * »* ·♦:♦ ♦ ♦ ♦ ♦ mellett körülbelül 1 órán keresztül fenntartjuk. Ezután változtatjuk a hőmérsékletet és a nyomást olyan sebességgel, amely elég alacsony ahhoz, hogy az egy vagy több bevonoszer a szuperkritikus fluidomból teljesen átmenjen a hatóanyag felületére, majd megszüntetjük a rendszer nyomás alá helyezését, és a mikrorészecskéket izoláljuk, majd kivesszük az autoklávból. Amikor a nyomást megszüntetjük, a keverési sebességet megtarthatjuk, csökkenthetjük vagy a keverést le is állíthatjuk.
A bevonószernek a szuperkritikus fluidomban való koncentrációja előnyösen 1,5 és 4,5 g/l közötti, még előnyösebben 2 g/l.
A találmány egyik előnyös megvalósításánál az autökíávba egy henger alakú betétet helyezünk, amelyet zárás előtt a fedélhez csavarunk, A szubkritikus fluidomot előnyösen az autokláv lezárása után a betét felső részén keresztül adagoljuk.
Ez a betét előnyösen el van látva két zsugorított elemmel, amely lehetővé teszi a szuperkritikus fluidom belépését és kilépését. A betét előnyösen a felső részén egy gyűrű alakú zsugorított elemmel van ellátva, és egy tárcsa alakú zsugorított elem alkotja a betét alját. Előnyösen a két zsugorított elem porozítása kisebb, mint az előállítani kívánt mikrogömbök mérete.
Ez a betét lehetővé teszi, hogy kinyerjük a hatóanyagot tartalmazó mikrogömböket. Az eljárás végén lecsavarjuk és kivesszük, adott esetben, amennyiben a fehérje jellegű hatóanyag nedvességre érzékeny, inért gázt
- 8χχ* tartalmazó edénybe, majd megfordítjuk, és így a míkrogömbök ősszegyöjthetők, Alkalmazhatunk ínért hajtógázt az olyan míkrogömbök kinyerésénél, amelyek nedvességre érzékeny hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti mlkrogömb készítményben felhasznált bevonószer; amelyet adott esetben úgy választunk meg, hogy azt az előállítási eljárásánál felhasználjuk, lehet valamely biodegradálf polimer vagy zsíros anyag, A bevonószert előnyösen az alábbiak közöl választjuk:
- α-hidroxikarbonsavak biodegradálható polimerjei és kopolímerjeí, így a tejsav és glikolsav homo- és kopolímerjeí, különösen a PIA {poti-L-Iaklid) és a PLGA (poh-tej- és -glikolsav),
- a pofi (s-kaprolakton) és származékai, a ροϋ(β-hidroxibutirát), poh'(hidroxivaleráf) és a (β-hídroxibutiráthídroxivalerát) kopolimerjeí. a poliaímasav,
- a poíitejsav-pölieíUén-oxid típusú ámfifil blokkpolimerek, polietilén-glíkol típusú biokompatíbíhs polimerek, políethén-oxídök, pohefilén-oxid-polipropllén-oxid tipusú blokk-kopolimerek,
- políanhfdndek, poliortoészterek, polífoszfazének és keverékeik.
Az említett polimerek, amelyeket hatékony bevonószerként választunk, molekulatömege nagyobb, mint 1Ö3 g/móh előnyösen nagyobb, mint 2 x 10s g/mól, különösen előnyösen 2x102 és 2 x lö5 g/möí közötti.
A polimer úgy választjuk meg, hogy az oldható lew« * *4 « »< « ν ♦· * # * * * Α Λ ** *
J* χ «
Jt* * « ♦ v
Sf* !»*·.« gyen a szuperkritikus fíuidumban, és megfelelőek legyenek a szemcseméret elosztása, a kristályos tulajdonságai, a tömeg szerinti molekulatömege, kémiai összetétele, az oldalsó és/vagy terminális csoportok reakciókészsége és a savszáma.
Valamennyi említett paramétert úgy átütjük be, hogy a polimernek a szuperkritikus fluidumöan való kívánt oldhatóságát érjük el és/vagy a fehérje jellegű hatóanyagnak a kívánt felszabadulási profilját kapjuk.
A bevonószert választhatjuk a zsíros anyagok közül is, ilyenek például az alábbiak:
- foszfolípldek, így a foszfaiidUkolm, foszfát?diigíícenn, tíifoszfatidilgUcerin, dípaímhoii-íoszfafídííkoíin, dioleil-foszfatidíletanol-amín, diolefl-föszfatídilkolin, dírnl· riszfoíl-foszfatídílglicerin,
- 10-18 szénatomos zsírsavak gliceridjei,
- mono-, dl- vagy trígíicerídek és keverékei, így a 8-12 szénatomos trígíicerídek, például a kaprin- és kapriisavak trígliceridjeí, mírlsztinsav-, palmítínsav-, sztearinsav trígliceridjeí és keverékeik,
- szilárd zsírsav-észterek, így a 8-18 szénatomos zsírsavak észterei, például az etíl-palmhát, etíl-mirisztát, oktiidodecil-mlrisztáí, előnyösen a 8-12 szénatomos zsírsavak észterei és keverékeik.
A bevonoszer lehet valamely fentebb említett polimer és zsíros anyag keveréke ís.
A találmány szerint különösen előnyös bevonószer egy Gélucíre® (amely mono-, dl- és frigheerídek, zsírsav11 * *·* *
>»·* észterek és poliefilén-glíkol keveréke).
A találmány egyik előnyös megvalósításé esetén a bevonószer egy Gélucíre®, az autokláv hőmérséklete 45 °C körüli, az autokláv nyomása 200 bar közötti, és a keverési sebesség 450 ford./perc körüli.
Á fehérje jellegű hatóanyag lehet valamely fehérje vagy egy pepiid.
A találmány szerint alkalmazott fehérjéket az alábbiak közül választjuk: a paratlroíd hormonnak megfelelő fehérje (Parathyroíd hormoné reíated protein”), növekedési hormon (Growth hormoné'”, GH), α, β vagy γ interferon, α vagy β erifropoietin (EPO), granulocita kolóniákat stimuláló faktor (Granuíöcyíe colony stimuiatíng factor, GCSF), granulocita makrofág kolóniákat stimuláló faktor (Granulocyte maorophage colony stimuiatíng factor”, GMCSF), PACAP polipeptid (”Pitultary adenyiate cyclase aetivating polypeptide”), vazoaktlv bél peptid
C’Vasoactíve infestinal peptlde'', VIP), tírotropin felszabadító hormon (Thyrotropln releaslng hormoné'’, THR), kortikotropin felszabadító hormon (Corticitropln releaslng hormoné. CRH), arginin vazopresszín (AVP), angiotenzln, inzulin, szomatotropín, hepatitisz B vírus HBS antigénje, plazmínogén szövet aktivátora. Vili és IX koagulációs faktorok, a glükozilceramidáz, szargramoszfín, lenograsztin, filgraszfln, interleukin 2, α dornáz, molgramosztlm, PEG-L-aszparagináz, PEG-adenozin dezamínáz, birudín, « eplakog (az emberi vér koaguláció VIla faktora) és az idegi növekedési faktorok (NGF, « φ » * * ♦ « V *
CNTF, BONG, FGF, GDNF).
A találmány szerint alkalmazott egyik különösen előnyös fehérje az erítropoíetín, amely gh'kozilezett protein hormon, amely hematopoíetíkus növekedési faktorként hat. Ezt biotechnológiai módszerekkel állítják elő epoefín néven, és klinikallag alkalmazzák a betegben a vörösvértestek arányának fenntartására vagy növelésére. A hatóanyag javallatai közé tartozik a vérszegénység, a krónikus veseelégtelenségnél a hemodialízis, kemoterápiával párhuzamos alkalmazás, AIDS-es betegek kezelése vagy sebészeti beavatkozás előtt. A kezeléshez hetenként legalább három injekció szükséges.
A találmány szerint alkalmazott fehérjék közül ugyancsak különösen előnyös az alfa interferon. Ennek hatásspektruma nagyon széles, mivel alkalmazzák mind vírusellenes, mind rákellenes, mind immunmoduláló hatása miatt. Különösen alkalmazzák a hepatitisz B, hepatitisz C, bizonyos leukémiák és Kaposi szindróma kezelésére. A kezelés 6-12 hónapon keresztül heti három injekcióból áll.
A találmány szerint hatóanyagként ugyancsak alkalmazhatunk peptideket, ilyenek például az alábbiak: LHRH vagy szomatosztatin származékok, tríptoreíin, bombezin, kalcltonin, paratiroid hormon, gasztrin felszabadító pepiid {“Gasfríne releasing pepfideY GRP), luetinizáíó hormont felszabadító hormon f’Luteinízíng hormoné releasing hormoné”, LHRH), növekedési hormont felszabadító faktor (Growth hormoné releasing factor”, »«χ«
GRF), az aeetH-Ser-Asp-Lys-Pro peptidszármazéic és az amilin.
A mikrogömb készítményben alkalmazott fehérje jellegű hatóanyag részecskemérete 20 nm és 60 pm közötti, előnyösen 15 és 50 pm közötti,
A találmány további tárgya eljárás a fentiekben ismertetett mikrogömbök előállítására.
Az alábbiakban az ábrákat ismertetjük, az 1. ábrán bárom 7. példa szerint előállított mikrogömb optikai mikroszkóppal készült fényképét matatjuk be.
A 2, ábrán nyilvánvalóvá válik az 1. ábra szerinti mirkogömbök mátrix szerkezete. Néhány csepp dikiórmetán (a bevonószer oldószere) hozzáadása után mintegy 15 8SA kristály válik láthatóvá (ez oldhatatlan a
A 3. ábra a 2. példa szerint alkalmazott eritropoietín részecskék optikai mikroszkóppal készített fényképét mutatja bevonat előtt.
A 4. ábra a 2. példa szerint előállított eritropoletin részecskéket tartalmazó mikrogömb optikai mikroszkóppal
Az 5.
nyilvánvalóvá válik a 4. ábra szerinti mikrogömb mátrix szerkezete. Néhány csepp dikiórmetán hozzáadása után (ez oldja a bevonó anyagot) három eritropoietin kristály válik láthatóvá.
A találmányt az alábbiakban példákkal illusztráljuk.
.. μGélucire® 5ÖZÖ2 mikrogömbök, amelyek a szarvasmarha szérum albumin (BSA) fehérjét tartalmazzák
A berendezés
300 ml-es autokláv, amely felül és alul porózus (10 pm), 180 ml térfogatú betéttel van ellátva. Az autokláv a hőmérséklet szabályozása céljából külső köpennyel van ellátva, ebben szilikon olaj elrkulál, amelyet termosztáttal ellátott fürdővel fűtünk vagy hűtőnk. Az autoklávban a keverés Plö-vel szabályzót! motorral történik, a tengelyen tengeri horgony alakú két lemez mozog.
A felhasznált termékek a következők:
- mozsárban őrölt és szitáit BSA V frakció (Sigma A-7906). 32-50 pm-ig tartó frakció: 118,45 mg.
- Géluoire® 50/02 (Gattefossé) viaszos massza, amelyet spatulával darabokra osztunk: 452,8 mg.
A két terméket a betét aljára helyezzük. Az autoklávot lezárjuk és 495 ford./perc sebességgel a keverő! megindítjuk. A mikrogömbök kialakulásának egymást kővető lépései ezután a következők:
- CO2 injektálás, az egyensúlyt a tartállyal, majd a kolonnával teremtjük meg. a 24,9 °C hőmérséklet és 99 bar nyomás kezdeti körülmények eléréséig,
- Az sufoklávof fütjük úgy, hogy a köpenyben meleg vizet cirkuláltatunk. A fűtést PÍD~vel szabályozzuk, a fűtés 34 percig fart.
- A hőmérséklef/nyomás paramétereket egyensúlyi * ♦ értéken tartjuk 45,1 °C-on és 183 báron. Ezeket a körülményeket 86 percig tartjuk fenn, a keverést 495 fór d. / p e r c c e 1 ve g e z z ü k.
- A köpenyben a folyadék cirkuíáhatásávaí hűtést végzünk 41 percig 20 °C eléréséig, P ~ 79 bar, ~ Egy puffer edényben a nyomást megszüntetjük, T = 25 °G, P atmoszférikus, időtartam 7 perc.
A bevonattal ellátott részecskéket a betétben gyűjtjük össze. Körülbelül 150 rng-ot kapunk.
2. példa
Géludre^ 50/02 mikrogömbök, amelyek szilárd kereskedelmi eritropoiefln készítményt tartalmaznak (Hémax®)
Azonos az 1. példában alkalmazottal.
Az alkalmazott termékek
- Hémax® 2000 ül: 84 mg.
- Géledre® 50/02 (Gattefossé) viaszos massza, amelyet spatulával forgácsolunk fel: 259 mg.
Az alábbi eljárást alkalmazzuk:
A két terméket a betét aljára helyezzük. Az autokfávot bezárjuk és 460 ford./perc sebességgel keverni kezdjük. A mikrogömbök kialakításának egymást követő lépései ezután az alábbiak:
- CO-2 injektálás, az egyensúlyt a tartállyal, majd a kolonnával teremtjük meg, a 23 ÖC hőmérséklet és 100 bar nyomás kezdeti körülmények eléréséig, * :· ♦ úgy, hogy a köpenyben meleg vizet eirkuláltatunk. A fűtést PiD-vei szabályozzuk, a fűtés 24 percig tart.
A hömérsékl öC»on és
203 báron stabilizáljuk. Ezeket a körülményeket 65 percig tartjuk fenn, a keverést 460 törd./perccel végezzük.
- A köpenyben a folyadék clrkuláltatásával hűtést végzünk 49 percig 17 °C eléréséig, P ~ 74 bar.
- A nyomást a szellőzőbe nyitással szüntetjük meg, T = 25 °C, P atmoszférikus, időtartam 25 perc.
A bevonattal ellátott részecskéket nitrogénatmoszférában nyerjük ki. Körülbelül 150-160 mg-ot kapunk.
WHepsol® E85 mikrogömbök, amelyek szilárd kereskedelmi eritropoiefin készítményt (Hémax®) tartalmazA berendezés
Azonos az 1. példában alkalmazotté
A felhasznált termékek a következők:
- Hémax^ 2000 Ul: 150,2 mg
- Witepsol® £85 (Condéa) 10-18 szénatomos zsirsav-gboerid, viaszos massza, amelyet spatulával forgácsolunk fel: 450,2 mg.
Az alábbi eljárást alkalmazzuk:
A két terméket a betét aljára helyezzük. Az autók- 17 lávot bezárjuk és 480 ford./perc sebességgel a keverni kezdjük. A mikrogömbök kialakításának egymást követő lépései ezután az alábbiak:
- CO2 injektálás, az egyensúlyt a tartállyal, majd a kolonnával teremtjük meg, a 22 °C hőmérséklet és 131 bar nyomás kezdeti körülmények eléréséig,
- Az autók távot f ötjük úgy, hogy a köpenyben meleg vizet cirkuláltatunk. A fűtést PlD-vel szabályozzuk, a fűtés 48 percig tart.
- A hömérséklef/nyomás értékeket 35 °C-on és 199 báron stabilizáljuk. Ezeket a körülményeket 60 percig tartjuk fenn, a keverést 460 ford./perooel végezzük.
- A köpenyben a folyadék cirkulálfatásávai hűtést végzünk 40 percig 4,9 °C eléréséig, P - 64 bar.
- A nyomást a szellőzőbe nyitással szűntetjük meg, T ~ 25 °C, P atmoszférikus, időtartam 21 perc.
A bevonattal ellátott részecskéket nifrogénatmcszférában nyerjük kk
306,2 mg fehérjetartalmú mikrogömböt nyerünk ki önthető por formájában,
4. példa
Snppooire® HD mikrogömbök, amelyek szilárd kereskedelmi eritropoietínt készítményt (Hémax®) tartalmaznak
A berendezés
Azonos az 1, példában alkalmazottak »·*.« > * <' * *4 * * * » ··' ♦ itt ♦ * * * *
4*
A felhasznált termékek a következők:
~ Hémax® 2000 Ul: 173,3 mg <KS ~ Sappocíre'0' MD (Gattefossé) mono*, di és Iriglieeridek keveréke, viaszos massza, amelyet spatulával forgácsokra darabolunk: 693,76 mg.
A két terméket a betét aljára helyezzük. Az autóklávot bezárjuk és 460 törd./pere sebességgel a keverni kezdjük. A mlkrogomhök kialakításának egymást követő lépései ezután az alábbiak:
- CO2 injektálás, az egyensúlyt a tartállyal, majd a kolonnával teremtjük meg, a 22 °C hőmérséklet és 129 bar nyomás kezdeti körülmények eléréséig,
- Az autoklávof fűfjük úgy, hogy a köpenyben meleg vizet cirkuláltatunk. A fűtést PlD-vel szabályozzuk, a fűtés 26 percig tart.
- A hömérséklet/nyomás értékeket 35 °C~on és 200 báron stabilizáljuk. Ezeket a körülményeket 80 percig tartjuk fenn, a keverést 480 férd./perccel végezzük.
~ A hűtést hideg víz cirkuláltatásával végezzük 45 percig 22 °C eléréséig, P - 61 bar.
- A nyomást a szellőzőbe nyitással szüntetjük meg, T ~ 25 °G, P atmoszférikus, Időtartam 31 perc.
A bevonattal ellátott részecskéket nitrogénatmoszférában nyerjük ki.
439,76 mg fehérjetartalmú mikrorészecskét nyerünk kí önthető por formájában.
* ♦ »» *♦ * ♦ · * * β A « »* «
Szarvasmarha szérum albumin (SSA) fehérjét tartalmazó Dynasan mlkrogömbök
A berendezés l~es autokláv, amelyet a hőmérséklet szabályozása céliából külső köpennyel látunk el: meleg vagy hideg vizet crrkuláltatunk, amelyet termosztáttal szabályozott fürdőből veszünk. Az autokiávban a keverést tengeri horgony alakú mobil résszel ellátott tengellyel végezzük.
Az alábbi termékeket alkalmazzuk
- BSA Fraction V (Sígma A - 7906), amelyet mozsárban őrölünk és szitálunk. S0 és 125 μτη közötti frakciót alkalmazzuk: 400,30 mg-ot.
- Dynasan® 114 (Condéa) mirísztinsav-triglíceríd: 840,49 mg.
- Dynasan® 116 (Condéa) paimitinsav-tnglíeend: 700,6 mg.
- Dynasan® 118 (Condéa) szteannsav-frigiicerid: 59,59 mg.
Az eljárás a következő
A négy terméket az autokláv aljára helyezzük, az autoklávot lezárjuk és 210 ford./perc sebességgel megindítjuk a keverést. A mlkrogömbök kialakításának egymást követő lépései az alábbiak:
- CO2 injektálás, az egyensúlyt a tartállyal, majd a kolonnával teremtjük meg, a 25 °C hőmérséklet és 134 bar nyomás kezdeti körülmények eléréséig,
- Az autoklávot fűtjük úgy, hogy a köpenyben me- 20fc «Φ V* * »4 « ♦ * * * 9 ♦ « ♦ * 4 * 4*4 fc fc X 4 « φ Φ* 4 4 .· χ lég vizet cirkuláltatunk. A fűtést PiD-vel szabályozzuk, a fűtés 23 percig tart.
- A hőmérséklet/nyomás értékeket 45 °C-on és 250 báron stabilizál
Ezeket a körülményeket 80 percig tartjuk fenn, a keverést 210 ford./perccel végezzük.
- A köpenyben a hideg víz církoíáHaíásávaí hűtést végzünk 37 percig 15 eC eléréséig, P ~ 72 bar.
- A keverést leállítjuk.
- A nyomást megszüntetjük, atmoszférikus nyomás eléréséig, időtartam 30 perc.
A bevonattal ellátott részecskéket nhrogénatmoszférában nyerjük ki. 1,34 g fehérjetartalmú mikrorészecskét nyerünk ki önthető por formájában.
6, példa
Szarvasmarha szérum albumin (BSA) fehérjét tartalmazó Gélucíre® 50/02 mikrogömbök
Berendezés l-es, 50 I térfogatú betéttel ellátott autokláv. Az autokláv a hőmérséklet szabályozása céljából készült köpennyel van ellátva: ebben meleg vagy hideg vizet církuláltatunk termosztáttal szabályozott hőmérsékletű fürdőből. Az autoklávban a keverést 4 lemezű, propeller formájú, három mozgó részt tartalmazó tengellyel végezzük.
A termékek a következők:
- BSA Fraction V (Slgma A - 7908}, amelyet mozsárban őriünk és szitálunk. 50-125 pm-es frakció: 80 g.
- Géfucire® 50/02 (Gattefossé), viaszos massza, «· » V «φ
- 21 amelyet spatulval forgácsokra aprítunk: 180 g.
A két terméket a és 1 lépései ezután az alábbiak:
tét aljára helyezzük. Az autók,/perc sebességgel a keverni kialakításának egymást követő
- CO2 injektálás, az egyensúlyt a tartállyal·, majd a kolonnával teremtjük meg, a 23 °C hőmérséklet és 90 bar nyomás kezdeti körülmények eléréséig,
- Az autoklávot főijük úgy, hogy a köpenyben meleg vizet cífkuláitatunk.
- A hőmérséklet/nyomás értékeket 45 °C-on és 200 báron stabilizáljuk. Ezeket a körülményeket 60 percig tartjuk fenn, a keverést 150 ford./perccel végezzük,
- A köpenyben hideg víz cirkuláltatásával hűtést végzünk 50 percig 18 °C eléréséig, P ™ 83 bar,
- A keverést leáííitiuk.
- A nyomást megszüntetjük és atmoszférikus nyomásig időtartam 6 éra..
- A bevonattal ellátott részecskéket nitrogénatmoszférában nyerjük ki.
12.0 g fehérjetartalmú mikrorészecskét nyerünk ki önthető por formájában.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Szubkután vagy mlramuszkuláris injekcióvá! adagolható mikrogömbök, amelyek tartalmaznak egy fehérje jellegű hatóanyagot és egy hatóanyagot bevonó szert, amely a hatóanyag felszabadulását megnyújtja, azzal jellemezve, hogy:- mátrix szerkezetűek és több fehérje hatóanyag részecskét tartalmaz n a k,- hatóanyag tartalmuk 3 és 20 tömeg % közötti,- teljesen mentesek szerves oldószer nyomoktól- olyan bevonó eljárással lehet ezeket előállítani, amely magában foglalja a hatóanyag és a bevonószer szuperkritikus fluidomban keverés mellett történő érinfkezfetésék és a nyomás és/vagy a hőmérséklet szabályozott módon történő csökkentését, ahol a bevonó anyag oldható a szuperkritikus fíuidumban, és a hatóanyag oldhatatlan a szuperkritikus fíuidumban, és a bevonószer koncentrációja a szuperkritikus fíuidumban 1,5 és 4,5 g/l közötti,- a fehérje jellegű hatóanyag nincs denaturálva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy átlagos méretük 0,1 és 150 pm közötti
- 3. Az l.vagy 2. igénypont szerinti mikrogömbök, azzal jeli e m e ζ v e, hogy a fehérje jellegű ható**» «ί * ♦ *- 23anyagot az alábbi fehérjék közül választjuk: a parafiroid hormonnak megfelelő fehérje {Parathyrold hormoné related protein), növekedési hormon (Growth hormoné, GH), α, β vagy y interferon, a vagy β eritropoietin (EPÖ), granulocita kolóniákat stimuláló faktor (Granulocyte colony sfimulafing factor, GCSF), granulooita makrofág kolóniákat stimuláló faktor (Granulocyte macrophage colony stlmulatlng factor, GMCSF), PACAP polipeptid (’THuitary adenylate cyclase activating polypeptlde), vazoaktlv bél peptid (Vascactíve iníestinai peptide, VIP), tirotropín felszabadító hormon (Thyrotropin releasing hormoné, THR), kortíkofropin felszabadító hormon (Cortícltropm releasing hormoné, CRH), argim'n vazopresszín (AVP), angiotenzin, inzulin, szomatotropin, hepatitisz B vírus HBS antigénje, plazmínogén szövet aktíváiéra. Vili és IX koagulációé faktorok, a g 1 ü k ο z i I c e r a m idéz, s z a r g r a m o s z ti η, I e π o g r a s z f i n , fíigrasztin, ínferleukin 2, a dornáz, molgramosztim, PEGL-aszparagináz, PEG-adenozin dezamináz, hírudln, a eptakog (az emberi vér koaguláció Vila faktora) és az idegi növekedési faktorok (NGf, CNTF, BONG, FGF, GDNF).
- 4, A 3. igénypont szerinti mikrogömbők, azzal j e I lem e z v e, hogy a hatóanyag az eritropoietin.
- 5. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti mikrogömbők, azzal j e I I e m e z v e, hogy a fehérje jellegű ható9 9 99 9 9ΛΧ9 # *Φ Φ » Φ Φ Α Φ « φ > »- 24anyagot az alábbi peptídek közül választjuk: LHRH vagy szomatosztafin származékok, trlptorelin, foombezin, kalc'itonm, paratiroíd hormon, gasztrín felszabadító peptid (Gasfnne releasíng pepiidé”, GRP), luteínlzáió hormont felszabadító hormon (Luteínizing hormoné releasíng hormoné”, LHRH), növekedési hormont felszabadító faktor (“Growth hormoné releasíng íaclor, GRF), az acetil-SerAsp-Lys-Pro pepfidszármazék és az amilin.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti roíkrogömbök, azzal j ellemezv a, hogy a bevonó anyagot az alábbiak közül választjuk:- a-hidroxlkarbonsavak bíodegradálható polímerjei és kopoíimerjeL így a tejsav és glikolsav homo- és ko~ poHmerjeL különösen a PLA (pon-L-lakhd) és a PLGA (poh-tej- és -glikolsav},- a pofi (s-kaprolakton) és származékai, a polifp-h id rox í buti rét), poh(hídroxívalerát> és a (p-hídroxibutkáthidroxivaleráf) kopolimerjei, a poiíalmasav,- a poldejsav-polietllén-oxld típusú amfifil blokkpolimerek, poííefUén-ghkol típusú biokompatibíhs polimerek, pohetilén-oxidok, pohefiíén-oxíd-pohpropilén-oxid típusú blokk-kopolimerek,- poiianhidridek, políortoészterek, polífoszfazének és keverékeik.
- 7. Az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbők, azzal jellemezve, hogy a bevonóX* φΑ φ Φ φ * * X · £κ\Λ anyagot a zsíros anyagok, így az aíábbíak közül választjuk:- foszfolipídek, így a foszfatidilkolin, foszfatldíígí leérin, dlfoszfatldíigiícerin. dípaímifolí-foszfatídilkolín, dióiéi!-foszfát idUetanoí-a min, dioíeil-foszf ati d iíkoiin, dimírisztoíí-foszfatídiígiícerin,- 10-18 szénatomos zsírsavak gííoerídjei,- mono-, di- vagy tríglíceridek és keveréket így a 8-12 szénatomos tríglíceridek, például a kaprin- és kapríisavak trigíicerídjei, miriszfinsav-, palmlfinsav-, szfearinsav trígiicerídjei és keverékeik,- szilárd zsírsav-észterek, így a 8-18 szénatomos zsírsavak észterei, például az etil-palmitát, efíí-minsztát, öktUdodecii-mirisztát, előnyösen a 8-12 szénatomos zsírsavak észterei és keverékeik.
- 8. A 7. igénypont szerinti mikrogömbök, azzal j e I lem e z v es hogy a bevonószer egy zsírsav-gíicerinészter.
- 9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármeíyike szerinti mikrogömbok előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépésekből áll.- keverés közben a hatóanyagot szuszpendáíjuk, és a bevonószert feloldjuk a szuperkritikus fluidomban,- a hőmérsékletet és/vagy a nyomást úgy módosítjuk, hogy a hevonószer szabályozott módon deszoívatáiődjon, és a hatóanyagra koacerváíjon, miközben a ke26verést fenntartjuk.
- 10. A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal j e ti e~ m e z v e, hogy a bevonószer koncentrációja a szuperkritikus fluidumban 1,5 és 4,5 g/i közötti, előnyösen körülbelül 2: q/l
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a koacerválási hőmérséklet 30 és 45 ÖC közötti, a koacerválási nyomás 100 és 280 x 1ös Fa közötti, előnyösen ISO és 220 x 1Ö5 Pa közötti, a keverési sebesség 100 és 1000 ford./perc közötti, előnyösen 450 ford./perc.
- 12. A 9-11. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás mlkrogömbök előállítására, azzal jelleme z v e5 hogy az autoklávba egy betétet helyezünk, és a hatóanyag szuszpendálását, és a bevonóanyag oldását a betétben végezzük.A bejelentő helyett a meghatalmazott
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0006587A FR2809309B1 (fr) | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable |
| PCT/FR2001/001575 WO2001089481A1 (fr) | 2000-05-23 | 2001-05-22 | Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable et procede de preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302012A2 HUP0302012A2 (hu) | 2003-09-29 |
| HUP0302012A3 HUP0302012A3 (en) | 2005-11-28 |
| HU228702B1 true HU228702B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=8850528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302012A HU228702B1 (en) | 2000-05-23 | 2001-05-22 | Prolonged release microspheres for injection delivery and preparation method |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040043076A1 (hu) |
| EP (1) | EP1303259B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003534267A (hu) |
| KR (1) | KR100787669B1 (hu) |
| CN (1) | CN1438877A (hu) |
| AR (1) | AR029667A1 (hu) |
| AU (2) | AU2001263996B2 (hu) |
| BR (1) | BR0111054A (hu) |
| CA (1) | CA2410219A1 (hu) |
| ES (1) | ES2413406T3 (hu) |
| FR (1) | FR2809309B1 (hu) |
| HU (1) | HU228702B1 (hu) |
| IL (2) | IL153046A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02011560A (hu) |
| NO (1) | NO333742B1 (hu) |
| TW (1) | TWI264310B (hu) |
| WO (1) | WO2001089481A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200209553B (hu) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| EP1197513B1 (en) | 2000-10-10 | 2005-03-30 | Kao Corporation | Process for preparing composite particles |
| US7374782B2 (en) | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
| WO2003015750A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Baxter International, Inc. | Propellant-based microparticle formulations |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| GB0205868D0 (en) * | 2002-03-13 | 2002-04-24 | Univ Nottingham | Polymer composite with internally distributed deposition matter |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| KR101137785B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
| WO2005009375A2 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| CN1838968A (zh) | 2003-08-08 | 2006-09-27 | 艾伯吉尼斯公司 | 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途 |
| US7318925B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
| KR100603974B1 (ko) * | 2003-12-05 | 2006-07-25 | 김갑식 | 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법 |
| FR2868704B1 (fr) * | 2004-04-07 | 2007-09-14 | Ethypharm Sa | Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires |
| DK1765294T3 (da) * | 2004-05-12 | 2008-11-10 | Baxter Int | Nukleinsyremikrokugler samt deres fremstilling og afgivelse |
| US7884085B2 (en) * | 2004-05-12 | 2011-02-08 | Baxter International Inc. | Delivery of AS-oligonucleotide microspheres to induce dendritic cell tolerance for the treatment of autoimmune type 1 diabetes |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| EP1753404A1 (en) | 2004-05-12 | 2007-02-21 | Baxter International Inc. | Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent |
| US7390097B2 (en) * | 2004-08-23 | 2008-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Multiple channel illumination system |
| FR2874836B1 (fr) * | 2004-09-09 | 2007-04-27 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede d'enrobage de poudres |
| WO2006057374A1 (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Japan Science And Technology Agency | 複合微粒子の製造方法 |
| MX2007013356A (es) * | 2005-04-27 | 2008-03-26 | Baxter Int | Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas. |
| WO2007011989A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Multiple active pharmaceutical ingredients combined in discrete inhalation particles and formulations thereof |
| US8475845B2 (en) * | 2005-07-15 | 2013-07-02 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of particle formation |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| JP5118139B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2013-01-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および／または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物 |
| EP2068845A2 (en) * | 2006-10-06 | 2009-06-17 | Baxter International Inc. | Microencapsules containing surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| MX2009011218A (es) * | 2007-04-17 | 2010-02-11 | Baxter Int | Microparticulas de acido nucleico para administracion pulmonar. |
| US8968786B2 (en) | 2007-06-22 | 2015-03-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| GB0812742D0 (en) * | 2008-07-11 | 2008-08-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Process |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| WO2010056657A2 (en) * | 2008-11-16 | 2010-05-20 | Board Of Regents, The Univesity Of Texas System | Low viscosity highly concentrated suspensions |
| US20100291221A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Robert Owen Cook | Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation |
| EP2353588B1 (en) * | 2010-01-21 | 2015-04-15 | Agricultural Technology Research Institute | A sustained release preparation of factor IX |
| KR101156094B1 (ko) * | 2010-02-22 | 2012-06-20 | 경상대학교산학협력단 | 약물송달을 위한 양친성 ＰＨＡ－ｍＰＥＧ 공중합 나노 컨테이너 |
| CA2855749C (en) | 2011-11-18 | 2020-05-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Polymer protein microparticles |
| CN102552169B (zh) * | 2012-02-17 | 2015-07-29 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种醋酸阿肽地尔缓释微球制剂及其制备方法 |
| KR101421343B1 (ko) * | 2012-08-21 | 2014-07-18 | 경상대학교산학협력단 | 폴리(4-하이드록시부티레이트)-ｂ-모노메톡시(폴리에틸렌글리콜) 공중합체 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 뇌질환 치료용 약학적 조성물 |
| WO2014051251A1 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University | Pvax copolymer and pvax microparticles comprising the same |
| CN102921011B (zh) * | 2012-11-09 | 2014-10-15 | 东华大学 | 一种仿血细胞形貌温敏聚合物微球及其制备方法 |
| GB201317756D0 (en) * | 2013-10-08 | 2013-11-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | New process |
| CA2935311C (en) * | 2013-12-31 | 2018-11-27 | Pb&B Sa | Controlled release fatty acid compositions for use in body reconstruction and body-shaping |
| CN104474533A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-01 | 华南理工大学 | 一种可用于创面修复的复合微球的制备方法 |
| US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| CN108042793B (zh) * | 2017-11-13 | 2020-07-07 | 中国人民解放军第四军医大学 | 包埋gdnf的多核-单壳微球缓释系统的制备方法 |
| US20210308258A1 (en) * | 2018-08-20 | 2021-10-07 | Institute Of Process Engineering, Chinese Academy Of Sciences | Microcapsule-based vaccine |
| CN110585055B (zh) * | 2019-08-26 | 2023-06-13 | 武汉贝缇安卡医疗健康投资有限公司 | AcSDKP在增加成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原蛋白含量的应用 |
| CN114209887B (zh) * | 2021-08-24 | 2023-03-03 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种含可控降解聚酯微球的注射用凝胶 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3777721D1 (de) * | 1986-08-11 | 1992-04-30 | American Cyanamid Co | Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung. |
| EP0706821A1 (en) * | 1994-10-06 | 1996-04-17 | Centre De Microencapsulation | Method of coating particles |
| ATE201983T1 (de) * | 1995-03-10 | 2001-06-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Polypeptid-enthaltende pharmazeutische darreichungsformen in form von mikropartikeln und verfahren zu deren herstellung |
| FR2753639B1 (fr) * | 1996-09-25 | 1998-12-11 | Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede | |
| US5766637A (en) * | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
| WO1998031346A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| WO2000004916A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| DK1107743T3 (da) * | 1998-08-25 | 2007-10-22 | Advanced Inhalation Res Inc | Stabile, spraytörrede proteinformuleringer |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| FR2797398B1 (fr) * | 1999-08-11 | 2002-10-18 | Mainelab | Microparticules pour administration pulmonaire |
| EP1242112A4 (en) * | 1999-12-21 | 2005-02-09 | Rxkinetix Inc | PRODUCTS CONTAINING MEDICINANT SUBSTANCE PARTICLES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| CA2397404C (en) * | 2000-01-14 | 2008-12-02 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| DK1280520T4 (en) * | 2000-05-10 | 2018-06-25 | Novartis Ag | Phospholipid based powders for drug delivery |
-
2000
- 2000-05-23 FR FR0006587A patent/FR2809309B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-22 WO PCT/FR2001/001575 patent/WO2001089481A1/fr active IP Right Grant
- 2001-05-22 EP EP01938300A patent/EP1303259B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-22 AU AU2001263996A patent/AU2001263996B2/en not_active Ceased
- 2001-05-22 IL IL15304601A patent/IL153046A0/xx unknown
- 2001-05-22 CN CN01809902A patent/CN1438877A/zh active Pending
- 2001-05-22 MX MXPA02011560A patent/MXPA02011560A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-22 BR BR0111054-3A patent/BR0111054A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-22 HU HU0302012A patent/HU228702B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 KR KR1020027015881A patent/KR100787669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 ES ES01938300T patent/ES2413406T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-22 CA CA002410219A patent/CA2410219A1/fr not_active Abandoned
- 2001-05-22 AU AU6399601A patent/AU6399601A/xx active Pending
- 2001-05-22 US US10/296,314 patent/US20040043076A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-22 JP JP2001585726A patent/JP2003534267A/ja active Pending
- 2001-05-23 AR ARP010102466A patent/AR029667A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 TW TW090112316A patent/TWI264310B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-19 NO NO20025552A patent/NO333742B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-24 IL IL153046A patent/IL153046A/en active IP Right Grant
- 2002-11-25 ZA ZA200209553A patent/ZA200209553B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2809309A1 (fr) | 2001-11-30 |
| JP2003534267A (ja) | 2003-11-18 |
| TWI264310B (en) | 2006-10-21 |
| ES2413406T3 (es) | 2013-07-16 |
| CA2410219A1 (fr) | 2001-11-29 |
| AR029667A1 (es) | 2003-07-10 |
| MXPA02011560A (es) | 2004-09-10 |
| ZA200209553B (en) | 2003-08-26 |
| AU2001263996B2 (en) | 2006-01-19 |
| US20040043076A1 (en) | 2004-03-04 |
| HUP0302012A3 (en) | 2005-11-28 |
| KR100787669B1 (ko) | 2007-12-21 |
| EP1303259A1 (fr) | 2003-04-23 |
| NO20025552D0 (no) | 2002-11-19 |
| IL153046A (en) | 2013-12-31 |
| KR20030011858A (ko) | 2003-02-11 |
| WO2001089481A1 (fr) | 2001-11-29 |
| AU6399601A (en) | 2001-12-03 |
| EP1303259B1 (fr) | 2013-03-20 |
| FR2809309B1 (fr) | 2004-06-11 |
| IL153046A0 (en) | 2003-06-24 |
| NO20025552L (no) | 2003-01-20 |
| NO333742B1 (no) | 2013-09-02 |
| CN1438877A (zh) | 2003-08-27 |
| BR0111054A (pt) | 2003-04-15 |
| HUP0302012A2 (hu) | 2003-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228702B1 (en) | Prolonged release microspheres for injection delivery and preparation method | |
| EP0644771B2 (en) | Erythropoietin drug delivery system | |
| EP1033973B1 (en) | Encapsulation method | |
| CA2150803C (en) | Controlled release growth hormone containing microspheres | |
| US6080429A (en) | Method for drying microspheres | |
| EP0724433B1 (en) | Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step | |
| US6967028B2 (en) | Prolonged release microspheres for injectable administration | |
| WO2002058672A2 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |