KR20030011858A - 주사가능한 투여용 장기 방출형 미소구체 및 이의 제조방법 - Google Patents

주사가능한 투여용 장기 방출형 미소구체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030011858A
KR20030011858A KR1020027015881A KR20027015881A KR20030011858A KR 20030011858 A KR20030011858 A KR 20030011858A KR 1020027015881 A KR1020027015881 A KR 1020027015881A KR 20027015881 A KR20027015881 A KR 20027015881A KR 20030011858 A KR20030011858 A KR 20030011858A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microspheres
active ingredient
coating agent
coating
supercritical fluid
Prior art date
Application number
KR1020027015881A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100787669B1 (ko
Inventor
클레르 뒤뤠
조엘 리샤르
잔-피에르 벤와
Original Assignee
멘느랍
라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 멘느랍, 라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠 filed Critical 멘느랍
Publication of KR20030011858A publication Critical patent/KR20030011858A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100787669B1 publication Critical patent/KR100787669B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명의 주제는 프로테인 활성성분 및 이의 방출을 연장하도록 된 활성성분을 코팅하는 코팅제를 포함하고, 주사에 의해 투여되도록 형성된 미소구체에 있어서, 상기 미소구체는 유기 용매를 전혀 함유하지 않고, 상기 미소구체는 교반하에 초임계 유체 중에서 활성물질 및 코팅제를 접촉시키는 것을 포함하는 코팅방법에 따라 얻어질 수 있으며, 상기 코팅제는 초임계 유체에서 용해가능하고, 프로테인 활성성분은 변성되지 않는 것을 특징으로 하는 미소구체이다.

Description

주사가능한 투여용 장기 방출형 미소구체 및 이의 제조방법{Prolonged release microspheres for injection delivery and preparation method}
현재, 유기 용매를 전혀 함유하지 않고, 주사에 의한 프로테인 투여용으로 형성된 장기 방출형 약제학적 제형화제를 필요로 하고 있다.
효과적인 프로테인 투여용 신규 시스템을 개발하도록 노력이 집중되어 왔다. 방출량이 제어된 주사가능한 미립자 시스템을 제조하기 위한 모든 종래 기술은 이들이 에멀젼(유/수) 용매 증발법(Hora et al., Pharm. Res., 7(1990), 1190-1194; Jalil, R. et al., L. Microencapsulation, 7(1990) 294-325), 유기상에서의 코아세르베이션법(Ruiz et al., Pharm. Res., 7(1990) 928-934; McGee, J.P. et al., J. Controlled Release, 34(1995) 77-86) 또는 이중 에멀젼(수/유/수) 용매 증발기법(Ogawa, Y et al., Chem. Pharm. Bull., 36(1988) 1095-1103)에 의한 마이크로캡슐 제조법이든지 간에, 유기 용매를 사용하게 된다. 이들은 이들 레벨을 제한하여, 환자에 대한 어떤 유해한 부작용도 피하도록 잔류 용매의 레벨을 정확히 조절하여, 측정하기 위한 단계를 필요로 한다. 또한, 정부 기관은 제조방법에 고유한 유기 용매로 인한 환경오염을 피하고, 약제 조성물 중의 유기 용매의 사용을 제한하거나 심지어는 제거하기 위한 엄격한 기준을 도입하고 있다. 최종적으로, 프로테인 제형화제에 있어서, 용매와의 접촉으로 인해 유발된 변성 및 용매/물 계면에서의 바람직하지 않은 흡착 현상의 문제가 일어날 수 있다.
특허출원 EP 257 368의 주제는 상기 프로테인의 방출을 연장하도록 된 지방 물질 또는 왁스로 코팅된 프로테인을 함유하는 비경구 투여용 미소구체이다. 이들은 프로테인, 염 및 계면활성제를 함유하는 제형화제의 분무화에 의해 얻어진다. 프로테인 및 첨가제는 분무화하기 전에 용융 상태에서 왁스 또는 지방 물질과 혼합된다. 이 방법에 관련해서, 프로테인은 왁스를 용융하는데 필요한 75∼80℃ 정도의 고온에 노출된다. 이러한 고온으로 인해, 프로테인이 사실상 변성된다. 특허 출원 EP 257 368에 기재된 미소구체는 수의용으로 제조된 것으로, 제형화된 프로테인 활성성분은 고가가 아니므로, 제조시의 이들의 실제 변성은 심각한 단점을 이루지 않는다. 이 공보의 내용은 특히 열민감성으로, 활성을 완전히 보존해야 할 정도의 제조비용이 드는 프로테인 활성성분의 제형화제에는 적합하지 않다.
본 발명은 피하 또는 근육 내 주사 경로에 의해 투여되도록 형성된 미립자 분야에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에 따라 얻어진 3개의 미소구체의 광학 현미경 사진이다.
도 2는 도 1의 미소구체의 매트릭스 구조를 나타내는 도면으로, 몇 방울의 디클로로메탄(코팅제용 용매)의 첨가후에, 약 15개의 BSA 결정(디클로로메탄에 불용성을 나타냄)이 육안으로 관찰된다.
도 3은 이들의 코팅전에, 실시예 2에서 사용되는 에리트로포이에틴의 광학현미경 사진이다.
도 4는 실시예 2에 따라 얻어진 에리트로포이에틴 입자를 포함하는 미소구체의 광학 현미경 사진이다.
도 5는 도 4의 미소구체의 매트릭스 구조를 나타내는 도면으로, 몇 방울의 디클로로메탄(코팅제용 용매)의 첨가후에, 3개의 에리트로포이에틴 결정이 육안으로 관찰된다.
본 발명의 주제는 이의 방출을 연장하도록 된 프로테인 활성성분 및 이 활성성분을 코팅하는 코팅제로 구성되고, 주사에 의해 투여되도록 형성된 미소구체이다.
프로테인 활성성분을 함유하는 본 발명의 미립자는 이들의 매트릭스 구조 및 유기 용매 비함유와, 프로테인 활성성분이 변성되지 않는다는 점에서 종래의 미립자와 구별된다.
본 발명의 미립자는 유기 용매를 전혀 함유하지 않고, 교반하에 초임계 유체 중에서 활성물질 및 코팅제를 접촉시키는 것을 포함하는 코팅방법에 따라 얻어질 수 있으며, 상기 코팅제는 초임계 유체에서 용해가능하다. 프로테인 활성성분은 초임계 유체에서 불용성을 나타내고 변성되지 않는다.
본 발명의 미립자의 평균 크기는 0.1∼150㎛이다.
본 발명의 미립자의 활성성분 함량은 0.5∼50중량%, 바람직하게는 3∼20중량%이다.
초임계 유체 및 이 유체 중에서 용해가능한 코팅제를 사용하는 기술에 의해 미립자를 제조하는 방법의 이용으로, 유리한 특성을 갖는 미소구체를 얻을 수 있음이 입증되었다.
특허출원 EP 706,821의 공보에는 사용된 코팅제가 초임계 CO2중에서 용해가능한 경우의 미립자 활성물질의 코팅이 개시되어 있다. 초임계 CO2중에서의 용해화후에, 코팅제는 교반하에 밀폐된 반응기내에서 코팅될 프로테인과 접촉된다. 반응기의 압력 및 온도를 변화시키면, 코팅제가 탈용매화되어, 활성물질에 대하여 침전된다. 이 방법은 유기 용매나 물을 포함하지 않고, 비교적 저온에서 행해진다. 엄밀히, 활성물질 입자가 초임계 CO2에서 현탁된 다음에, 코팅제가 현탁액 중에 용해된다. 그 다음에 압력 및/또는 온도는 초임계 유체에서의 코팅제의 용해도를 감소시켜, 활성물질의 입자 표면에 코팅제를 석출시키도록 제어된 방법으로 감소된다.코팅제층은 단분자이거나, 두께가 100㎛ 이하이다. 캡슐형 입자 크기는 20㎚∼500㎛이다. 코팅제는 초임계 CO2중에서 용해가능한 지방 물질이거나 생물 분해성 중합체이다. 코팅제의 석출은 교반하에 30분∼4시간 동안 30∼45℃, 70∼280바에서 행해진다.
본 발명의 방법의 이행은 적어도 하나 이상의 그 속에 용해된 코팅제를 함유하는 초임계 유체 중에 교반하에 활성성분을 현탁시킨 다음에, 활성성분의 입자 주위의 코팅제의 탈용매화에 의해 입자의 코아세르베이션, 즉 매질의 물리화학적 변형에 의해 입자의 코아세르베이션을 일으키도록 매질의 압력 및/또는 온도 조건을변화시키는 것이다. 이 방법에 의해, 프로테인 활성성분의 여러가지 입자를 함유하는 매트릭스 미소구체가 얻어진다.
본 발명에 관련해서, 본 발명의 방법의 특정 변수 값, 특히 활성성분/코팅제 비에 상당하는 활성성분의 함량, 교반 모드, 및 코팅제/초임계 유체 비를 이용함으로써, 유리한 특성을 갖고 매트릭스 구조를 갖는 미소구체가 얻어진다는 것을 알아냈다.
사용된 초임계 유체는 초임계 CO2(CO2SC)인 것이 바람직하고, 2개의 변수 중 하나 또는 양쪽 모두가 높은 값을 사용할 수 있지만, 물론 높은 값이 코팅되는 활성성분 또는 코팅제에 대하여 유해하거나 저하 효과를 갖지 않는다면, 이 방법의 전형적인 초기작업조건은 약 30∼45℃ 및 75∼280 ×105㎩이다.
이 방법은 초임계 유체 중에서 불용해성을 나타내는 활성성분을 오토클레이브에서 현탁시킨 다음, 초임계 유체 중에서 용질 상태로 있는 코팅제를 이 오토클레이브 내에 도입하는 것을 포함한다.
그 다음에, 압력 및/또는 온도는 유체 중의 코팅제의 용해도를 감소시키도록 변화된다. 그리하여, 활성성분에 대한 코팅제의 친화도는 이 코팅제가 활성성분 주위에 흡착되도록 증가한다. 일단 이 코팅제가 활성성분에 석출되면, 오토클레이브는 감압되고, 미립자는 회수된다.
이 방법을 수행하기 위해, 코팅될 활성성분은 교반기를 갖춘 오토클레이브 내에 주입된 다음에, 시스템은 초임계 조건하에 공급된 유체를 오토클레이브에 도입함으로써 가압된다. 최종적으로, 코팅제(들)는 오토클레이브에 도입된 다음에, 오토클레이브 내의 온도 및/또는 압력은 코팅제(들)의 용해도를 점차로 감소시키도록 제어되어 규정된 방식으로 변화된다. 초임계 유체 중에서의 이(이들) 코팅제(들)의 용해도가 감소하면, 이것(이것들)은 침전하여, 활성성분의 표면에 대한 이들 코팅제의 친화도로 인해, 활성성분의 표면에 흡착된다. 이 방법의 변형은 그 안에 활성성분을 도입하기 전에, 아니면 양자 택일로 그 안에 활성성분을 도입할 때에 코팅제를 주입한 다음에, 초임계 상태로 변화할 수 있는 유체를 주입하는데 있다. 그 다음에, 초임계 유체 상태를 얻도록 오토클레이브를 가압하면, 코팅제가 상기 초임계 유체 중에서 용해할 것이다.
교반속도는 100∼1000rpm, 바람직하게는 150∼450rpm으로 변화할 수 있다. 교반속도의 선택은 반응기의 크기에 의존한다.
이러한 교반에 의해, 초임계 유체가 도입될 때에 초임계 유체에 활성성분이현탁된다. 초임계 상태는 오토클레이브 내의 온도 및/또는 압력의 변화에 의해 생긴다. 따라서, 오토클레이브의 온도는 30∼45℃이고, 압력은 100∼280 ×105㎩, 바람직하게는 180∼220 ×105㎩이다. 코팅제는 초임계 유체와 동시에 오토클레이브에 도입되거나, 아니면 초임계 유체의 도입후에 오토클레이브에 도입된다. 어떠한 경우에도, 초임계 유체 중에서의 코팅제의 양호한 용해화를 확보하도록, 시스템은 교반하에 평형유지되고, 활성성분 및 코팅제의 충분한 농도는 원하는 미립자에 따라 확정되며, 이 평형은 약 1시간 교반유지된다. 그 다음에, 온도 및 압력은 충분히 저속으로 변화하여, 초임계 유체 중의 코팅제(들)를 활성성분의 표면으로 완전히 이동시키고, 시스템은 오토클레이브로부터 제거되는 미립자를 분리하도록 감압된다. 감압시에, 교반속도는 유지, 감소 또는 정지될 수 있다.
초임계 유체 중의 코팅제의 농도는 바람직하게는 1.5∼4.5g/ℓ, 보다 바람직하게는 2g/ℓ이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 원통형 인서트는 오토클레이브에 배치되어, 밀폐하기 전에 커버에 나사로 죄여진다. 초임계 유체는 오토클레이브의 밀폐후에 인서트의 상부를 통해 도입되는 것이 바람직하다.
이러한 인서트는 초임계 유체의 유입 및 유출을 행하는 2개의 신터(sinter)를 구비하는 것이 유리하다. 인서트는 이의 상부에 환상 신터, 상기 인서트의 하부를 구성하는 원반상 신터를 갖추는 것이 바람직하다. 2개의 신터는 제조하고자 하는 미소구체의 크기보다 적은 다공률을 갖는 것이 유리하다.
인서트로 활성성분을 포함하는 미소구체를 회수할 수 있다. 프로세스의 종료시에, 나사를 느슨하게 하여, 임의로 프로테인 활성성분이 수분에 민감한 경우에 불활성 가스를 포함하는 챔버에 이동시켜서, 미소구체를 회수하도록 역전시킨다. 상기 활성성분이 수분에 민감한 경우에는 불활성 추진가스를 사용하여, 활성성분을 포함하는 미소구체를 용이하게 회수할 수 있다.
본 발명의 미소구체의 조성물의 일부를 이루고, 임의로 미소구체의 제조방법을 행하기 위해 선택되는 코팅제는 생물 분해성 중합체 또는 지방 물질일 수 있다.
코팅제는 특히,
- α- 히드록시카복실산의 생물 분해성 중합체 및 공중합체, 특히 락트산 및 글리콜산, 특히 PLA (폴리-L-락티드) 및 PLGA (폴리락트산-코-글리콜산)의 단독 중합체 및 공중합체,
- 폴리(ε- 카프로락톤) 및 이의 유도체, 폴리(β- 히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트) 및 (β- 히드록시부티레이트-히드록시발레레이트) 공중합체, 폴리말산,
- 폴리락트산-폴리에틸렌옥사이드 형태의 친양쪽성 블록 중합체, 폴리에틸렌글리콜 형태의 생물학적 적합성 중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 형태의 블록 공중합체,
- 다무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
유효한 코팅제로 선택되는 이들 주압체는 몰 질량이 103g/mol 이상, 바람직하게는 2 ×103g/mol 이상, 특히 바람직하게는 2 ×103∼2 ×105g/mol이다.
중합체는 특히 입자 크기, 결정도, 중량 평균 몰 질량, 화학 조성, 측기 및/또는 말단기의 작용화 및 산가를 채용함으로써, 초임계 유체 중에 용해가능하도록 선택된다.
이러한 모든 변수는 원하는 초임계 유체 중의 중합체 용해도를 얻고/얻거나 프로테인 활성물질에 대한 원하는 방출 프로파일을 얻도록 조절된다.
코팅제는 또한 포스포리피드, 특히 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 디포스파티딜글리세롤, 디팔미토일-포스파티딜콜린, 디올레일-포스파티딜에탄올아민, 디올레일-포스파티딜콜린, 디미리스토일-포스파티딜글리세롤, 또는 C10∼C18지방산 글리세리드, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드 및 이들의 혼합물, 특히 카프르산 및 카프릴산 트리글리세리드 등의 C8∼C12트리글리세리드, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 트리글리세리드 및 이들의 혼합물, 고체 지방산에스테르, 특히 에틸팔미테이트, 에틸미리스테이트, 옥틸도데실미리스테이트 등의 C8∼C18지방산 에스테르, 바람직하게는 C8∼C12지방산 에스테르 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
코팅제는 상술한 하나의 중합체와 하나의 지방 물질의 혼합물일 수도 있다.
본 발명에 관련해서, 특히 바람직한 코팅제는(지방산 에스테르의 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드, 및 폴리에틸렌글리콜의 혼합물)이다.
바람직한 실시형태에 따르면, 코팅제는이고, 오토클레이브의 온도는 45℃ 정도이고, 오토클레이브의 압력은 200바 정도이며, 교반속도는 450rpm 정도이다.
프로테인 활성성분은 프로테인 또는 펩티드일 수 있다.
본 발명의 범위내에 속하는 프로테인은 파라티로이드 호르몬과 관련된 프로테인, 생장호르몬(GH), α- 인터페론, β- 인터페론 또는 γ- 인터페론, α- 에리트로포이에틴 또는 β- 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF), PACAP 폴리펩티드(뇌하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 폴리펩티드), 혈관작용성 장내 펩티드(VIP), 타이로트로핀 방출 호르몬(THR), 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 아르기닌 바소프레신(AVP), 안지오텐신, 인슐린, 소마토트로핀, B형 간염의 HBS 항원, 플라스미노젠 조직 활성체, 응고 인자 Ⅷ 및 Ⅸ, 글루코실세라미다제, 사르그라모스팀, 레노그라스틴, 필그라스틴, 인터루킨-2, 도르나제-α, 몰그라모스팀, PEG-L-아스파라기나제, PEG-아데노신 데아미나제, 히루딘, 엡타코그-α(인체 혈액응고인자 Ⅶa) 및 신경성장인자(NGF, CNTF, BDNG, FGF, GDNF) 중에서 선택된다.
본 발명에 있어서의 특히 바람직한 프로테인은 조혈성장인자 작용을 갖는 에리트로포이에틴, 글리코실기와 결합된 프로테인 호르몬이다. 에포에틴 이름하에 유전자 공학에 의해 제조되어, 환자의 적혈구의 레벨을 유지하거나 상승시키는데 임상적으로 사용된다. 화학요법과 병행하여, HIV 환자의 만성 신부전증 환자의 혈액투석시 또는 수술전에, 빈혈 환자에게 필요하다. 치료는 적어도 1주당 3회 이상의 주사가 필요하다.
본 발명에 있어서의 또 하나의 특히 바람직한 프로테인은 α- 인터페론이다. 이의 활성 스펙트럼은 항바이러스성, 항암성 및 면역조절성을 위해 사용되기 때문에, 매우 넓다. 특히, B형 간염, C형 간염, 백혈병 및 카포시 육종의 치료에 사용된다. 치료는 6∼12개월간 1주당 3회의 주사로 이루어진다.
LHRH 유도체 또는 소마토스타틴, 트립토렐린, 봄베신, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 가스트린 방출 펩티드(GRP), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 생장 호르몬 방출 인자(GRF) 등의 펩티드, 펩티드 유도체 Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro 및 아밀린도 본 발명에서 활성성분으로서 사용될 수 있다.
미소구체의 조성물의 일부를 이루는 프로테인 활성성분의 입자 크기는 20㎚∼60㎛, 바람직하게는 15∼50㎛이다.
본 발명의 주제는 또한 상술한 바와 같은 미소구체의 제조방법이다.
실시예 1: 모델 프로테인 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는50/02의 미소구체
재료:
용적이 180㎖인 인서트를 구비한 상하부에 기공(10㎛)이 있는 300㎖ 오토클레이브. 온도 조정용 재킷을 구비한 오토클레이브: 서모스탯된 배스에 의해 가열되거나 냉각되는 실리콘유의 순환. 오토클레이브에서의 교반: PID 콘트롤에 의해 제어되는 모터, 해상용 앵커 형상의 트윈 블레이드 로터를 구비한 샤프트.
제품:
- 막자에서 분쇄되어 체질된 BSA 분획 V(시그마 A-7906). 32∼50㎛ 분획: 118.45㎎
-50/02(), 주걱을 사용하여 칩으로 감소된 납상 물질: 452.8㎎
실험 절차:
2개의 제품을 인서트의 하부에 주입한다. 오토클레이브를 495rpm의 교반하에 밀폐하여 유지한다. 계속해서, 미소구체의 형성을 하기와 같이 순차적으로 행한다:
- 저장기에 이어서, 컬럼과의 평형에 의해, 24.9℃(T) 및 99바의 초기 상태까지 CO2주입.
- 재킷 내의 온수의 순환에 의한 오토클레이브의 가열. 가열은 PID로 조절되고; 가열 지속기간은 34분.
- 45.1℃ 및 183바의 온도/압력 변수의 평형 유지. 이 상태는 495rpm 교반하에 66분간 유지된다.
- 재킷 내의 유체의 순환에 의해 냉각. 지속기간 41분, T=20℃, P=79바.
- 버퍼 용기의 감압: T=25℃, 대기압. 지속기간=7분.
코팅된 입자를 인서트에 회수한다. 약 150㎎을 회수한다.
실시예 2: 고체 에리트로포이에틴()의 시판용 제제를 포함하는50/02의 미소구체
재료:
실시예 1에서 사용된 것과 동일하다.
제품:
-2000 IU: 64㎎
-50/02(), 주걱을 사용하여 칩으로 감소된 납상 물질: 259㎎
실험 절차:
2개의 제품을 인서트의 하부에 주입한다. 오토클레이브를 460rpm의 교반하에 밀폐하여 유지한다. 계속해서, 미소구체의 형성을 하기와 같이 순차적으로 행한다:
- 저장기에 이어서, 컬럼과의 평형에 의해, T=23℃ 및 P=100바의 초기 상태까지 CO2주입.
- 재킷 내의 온수의 순환에 의한 오토클레이브의 가열. 가열은 PID로 조절되고, 가열 지속기간은 24분.
- 45℃ 및 203바의 온도/압력의 안정화. 이 상태는 460rpm 교반하에 65분간 유지된다.
- 재킷 내의 유체의 순환에 의해 냉각. 지속기간 49분, T=17℃, P=74바.
- 배출구를 통한 감압: T=25℃, 대기압. 지속기간=25분.
- 질소 분위기하에서의 입자 회수. 150∼160㎎을 회수.
실시예 3: 고체 에리트로포이에틴()의 시판용 제제를 포함하는의 미소구체
재료:
실시예 1에서 사용된 것과 동일하다.
제품(양):
-2000 IU: 150.2㎎
-C10∼C18지방산 글리세리드, 주걱을 사용하여 칩으로 감소된 납상 물질: 450.2㎎
실험 절차:
2개의 제품을 인서트의 하부에 주입한다. 오토클레이브를 460rpm의 교반하에 밀폐하여 유지한다. 계속해서, 미소구체의 형성을 하기와 같이 순차적으로 행한다:
- 저장기에 이어서, 컴럼과의 평형에 의해, T=22℃ 및 P=131바의 초기 상태까지 CO2주입.
- 재킷 내의 온수의 순환에 의한 오토클레이브의 가열. 가열은 PID로 조절되고; 가열 지속기간은 46분.
- 35℃ 및 199바의 온도/압력의 안정화. 이 상태는 460rpm 교반하에 60분간 유지된다.
- 재킷 내의 냉수의 순환에 의해 냉각. 지속기간 40분, T=4.9℃, P=64바.
- 배출구를 통해 T=25℃ 및 대기압으로 감압. 지속기간 21분.
- 질소 분위기하에서의 입자 회수.
프로테인을 포함하는 미소구체의 유체상 분말 306.2㎎을 회수.
실시예 4: 고체 에리트로포이에틴()의 시판용 제제를 포함하는의 미소구체
재료:
실시예 1에서 사용된 것과 동일하다.
제품(양):
-2000 IU: 173.3㎎
- 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드의혼합물, 주걱을 사용하여 칩으로 감소된 납상 물질: 693.76㎎
실험 절차:
2개의 제품을 인서트의 하부에 주입한다. 오토클레이브를 460rpm의 교반하에 밀폐하여 유지한다. 계속해서, 미소구체의 형성을 하기와 같이 순차적으로 행한다:
- 저장기에 이어서, 컬럼과의 평형에 의해, T=22℃ 및 P=129바의 초기 상태까지 CO2주입.
- 재킷 내의 온수의 순환에 의한 오토클레이브의 가열. 가열은 PID로 조절되고, 가열 지속기간은 26분.
- 35℃ 및 200바의 온도/압력의 안정화. 이 상태는 460rpm 교반하에 60분간 유지된다.
- 재킷 내의 냉수의 순환에 의해 냉각. 지속기간 45분, T=22℃, P=61바.
- 배출구를 통해 대기압으로 감압. 지속기간 31분.
- 질소 분위기하에서의 입자 회수.
프로테인을 포함하는 미소구체의 유체상 분말 439.76㎎을 회수.
실시예 5: 모델 소 혈청 알부민(BSA) 프로테인을 포함하는 디나산(Dynasan)미소구체
재료:
온도 조정용 재킷을 구비한 1ℓ오토클레이브: 서모스탯된 배스를 이용한 온수 또는 냉수의 순환. 오토클레이브에서의 교반, 해상용 앵커 형상의 로터를 구비한 샤프트.
제품:
- 막자에서 분쇄되어 체질된 BSA 분획 V(시그마 A-7906). 50∼125㎛ 분획: 400.30㎎
-, 미리스트산 트리글리세리드: 840.49㎎.
-, 팔미트산 트리글리세리드: 700.6㎎
-, 스테아르산 트리글리세리드: 59.85㎎
실험 절차:
4개의 제품을 인서트의 하부에 주입한다. 오토클레이브를 210rpm의 교반하에 밀폐하여 유지한다. 계속해서, 미소구체의 형성을 하기와 같이 순차적으로 행한다:
- 저장기에 이어서, 컬럼과의 평형에 의해, T=25℃ 및 P=134바의 초기 상태까지 CO2주입.
- 재킷 내의 온수의 순환에 의한 오토클레이브의 가열. 가열은 PID로 조절됨. 가열 지속기간은 23분.
- 45℃ 및 250바의 온도/압력의 안정화. 이 상태는 210rpm 교반하에 60분간유지된다.
- 재킷 내의 냉수의 순환에 의해 냉각. 지속기간 37분, T=15℃, P=72바.
- 교반 정지.
- 배출구를 통해 대기압으로 감압. 지속기간=30분.
- 질소 분위기하에서의 입자 회수.
프로테인을 포함하는 미소구체의 유체상 분말 1.34g을 회수.
실시예 6: 모델 프로테인 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는50/02의 미소구체
재료:
용적이 50ℓ인 인서트를 구비한 60ℓ오토클레이브. 온도 조정용 재킷을 구비한 오토클레이브: 서모스탯된 배스에 의한 온수 또는 냉수의 순환. 오토클레이브에서의 교반, 4-블레이드 프로펠러 형상으로 된 3개의 로터를 구비한 샤프트.
제품(양):
- 막자에서 분쇄되어 체질된 BSA 분획 V(시그마 A-7906). 분획 50∼125㎛: 80g
-50/02(), 주걱을 사용하여 칩으로 감소된 납상 물질: 180g
실험 절차:
2개의 제품을 인서트의 하부에 주입한다. 오토클레이브를 150rpm의 교반하에밀폐하여 유지한다. 계속해서, 미소구체의 형성을 하기와 같이 순차적으로 행한다:
- 저장기에 이어서, 컬럼과의 평형에 의해, T=23℃ 및 P=90바의 초기 상태까지 CO2주입.
- 재킷 내의 온수의 순환에 의한 오토클레이브의 가열.
- 45℃ 및 200바의 온도/압력의 안정화. 이 상태는 150rpm 교반하에 60분간 유지된다.
- 재킷 내의 냉수의 순환에 의해 냉각. 지속기간 50분, T=18℃, P=63바.
- 교반 정지.
- 배출구를 통해 대기압으로 감압. 지속기간=6시간.
- 질소 분위기하에서의 입자 회수.
프로테인을 포함하는 미소구체의 유체상 분말 120g을 회수.

Claims (18)

  1. 프로테인 활성성분 및 이의 방출을 연장하도록 된 활성성분을 코팅하는 코팅제를 포함하고, 피하 또는 근육 내 주사 경로에 의해 투여되도록 형성된 미소구체에 있어서,
    - 상기 미소구체는 유기 용매를 전혀 함유하지 않고,
    - 상기 미소구체는 교반하에 초임계 유체 중에서 활성물질 및 코팅제를 접촉시키는 것을 포함하는 코팅방법에 따라 얻어질 수 있으며, 상기 코팅제는 초임계 유체에서 용해가능하고,
    - 프로테인 활성성분은 변성되지 않는 것을 특징으로 하는 미소구체.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 미소구체의 평균 크기는 0.1∼150㎛인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미소구체의 활성성분 함량은 0.5∼50중량%, 바람직하게는 3∼20중량%인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테인 활성성분은 파라티로이드 호르몬과 관련된 프로테인, 생장호르몬(GH), α- 인터페론, β- 인터페론 또는 γ- 인터페론, α- 에리트로포이에틴, β- 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF), PACAP 폴리펩티드(뇌하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 폴리펩티드), 혈관작용성 장내 펩티드(VIP), 타이로트로핀 방출 호르몬(THR), 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 아르기닌 바소프레신(AVP), 안지오텐신, 인슐린, 소마토트로핀, B형 간염의 HBS 항원, 플라스미노젠 조직 활성체, 응고 인자 Ⅷ 및 Ⅸ, 글루코실세라미다제, 사르그라모스팀, 레노그라스틴, 필그라스틴, 인터루킨-2, 도르나제-α, 몰그라모스팀, PEG-L-아스파라기나제, PEG-아데노신 데아미나제, 히루딘, 엡타코그-α(인체 혈액응고인자 Ⅶa) 및 신경성장인자(NGF, CNTF, BDNG, FGF, GDNF) 중에서 선택되는 프로테인인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  5. 제 4 항에 있어서, 활성성분은 에리트로포이에틴인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 프로테인 활성성분은 LHRH 유도체 또는 소마토스타틴, 트립토렐린, 봄베신, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 가스트린 방출 펩티드(GRP), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 생장 호르몬 방출 인자(GRF) 등의 펩티드, 펩티드 유도체 Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro 및 아밀린 중에서 선택되는 펩티드인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅제는,
    - α- 히드록시카복실산의 생물 분해성 중합체 및 공중합체, 특히 락트산 및 글리콜산, 특히 PLA (폴리-L-락티드) 및 PLGA (폴리락트산-코-글리콜산)의 단독 중합체 및 공중합체,
    - 폴리(ε- 카프로락톤) 및 이의 유도체, 폴리(β- 히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트) 및 (β- 히드록시부티레이트-히드록시발레레이트) 공중합체, 폴리말산,
    - 폴리락트산-폴리에틸렌옥사이드 형태의 친양쪽성 블록 중합체, 폴리에틸렌글리콜 형태의 생물학적 적합성 중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 형태의 블록 공중합체,
    - 다무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미소구체.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅제는
    - 포스포리피드, 특히 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 디포스파티딜글리세롤, 디팔미토일-포스파티딜콜린, 디올레일-포스파티딜에탄올아민, 디올레일-포스파티딜콜린, 디미리스토일-포스파티딜글리세롤,
    - C10∼C18지방산 글리세리드,
    - 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드 및 이들의 혼합물, 특히 카프르산 및 카프릴산 트리글리세리드 등의 C8∼C12트리글리세리드, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 트리글리세리드 및 이들의 혼합물,
    - 고체 지방산에스테르, 특히 에틸팔미테이트, 에틸미리스테이트, 옥틸도데실미리스테이트 등의 C8∼C18지방산 에스테르, 바람직하게는 C8∼C12지방산 에스테르 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미소구체.
  9. 제 8 항에 있어서, 코팅제는인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 제조방법은,
    - 활성성분 및 코팅제를 각각 초임계 유체 중에서 교반하에 현탁 및 용해시키는 단계 및
    - 교반유지하면서, 코팅제를 제어된 방식으로 탈용매화하여, 활성성분에 대한 이의 코아세르베이션을 일으키도록 온도 및/또는 압력을 변화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구체.
  11. 제 10 항에 있어서, 초임계 유체 중에서의 코팅제의 농도는 1.5∼4.5g/ℓ, 바람직하게는 약 2g/ℓ인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 코아세르베이션 온도는 30∼45℃이고, 코아세르베이션 압력은 100∼280 ×105㎩, 바람직하게는 180∼220 ×105㎩이며, 교반속도는 100∼1000rpm, 바람직하게는 450rpm인 것을 특징으로 하는 미소구체.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 인서트는 오토클레이브에 배치되고, 활성성분 및 코팅제의 현탁 및 용해는 각각 인서트에서 행해지는 것을 특징으로 하는 미소구체.
  14. 제 13 항에 있어서, 인서트는 초임계 유체의 유입 및 유출을 행하는 2개의 신터를 구비하는 것을 특징으로 하는 미소구체.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 미소구체를 제조하는 방법에 있어서,
    - 활성성분 및 코팅제를 각각 초임계 유체 중에서 교반하에 현탁 및 용해시키는 단계 및
    - 교반유지하면서, 코팅제를 제어된 방식으로 탈용매화하여, 활성성분에 대한 이의 코아세르베이션을 일으키도록 온도 및/또는 압력을 변화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구체의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 초임계 유체 중에서의 코팅제의 농도는 1.5∼4.5g/ℓ, 바람직하게는 약 2g/ℓ인 것을 특징으로 하는 미소구체의 제조방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 코아세르베이션 온도는 30∼45℃이고, 코아세르베이션 압력은 100∼280 ×105㎩, 바람직하게는 180∼220 ×105㎩이며, 교반속도는 100∼1000rpm, 바람직하게는 450rpm인 것을 특징으로 하는 미소구체의 제조방법.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 인서트는 오토클레이브에 배치되고, 활성성분 및 코팅제의 현탁 및 용해는 각각 인서트에서 행해지는 것을 특징으로 하는 미소구체의 제조방법.
KR1020027015881A 2000-05-23 2001-05-22 주사가능한 투여용 장기 방출형 미소구체 및 이의 제조방법 KR100787669B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00/06587 2000-05-23
FR0006587A FR2809309B1 (fr) 2000-05-23 2000-05-23 Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable
PCT/FR2001/001575 WO2001089481A1 (fr) 2000-05-23 2001-05-22 Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable et procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030011858A true KR20030011858A (ko) 2003-02-11
KR100787669B1 KR100787669B1 (ko) 2007-12-21

Family

ID=8850528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027015881A KR100787669B1 (ko) 2000-05-23 2001-05-22 주사가능한 투여용 장기 방출형 미소구체 및 이의 제조방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040043076A1 (ko)
EP (1) EP1303259B1 (ko)
JP (1) JP2003534267A (ko)
KR (1) KR100787669B1 (ko)
CN (1) CN1438877A (ko)
AR (1) AR029667A1 (ko)
AU (2) AU6399601A (ko)
BR (1) BR0111054A (ko)
CA (1) CA2410219A1 (ko)
ES (1) ES2413406T3 (ko)
FR (1) FR2809309B1 (ko)
HU (1) HU228702B1 (ko)
IL (2) IL153046A0 (ko)
MX (1) MXPA02011560A (ko)
NO (1) NO333742B1 (ko)
TW (1) TWI264310B (ko)
WO (1) WO2001089481A1 (ko)
ZA (1) ZA200209553B (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101156094B1 (ko) * 2010-02-22 2012-06-20 경상대학교산학협력단 약물송달을 위한 양친성 ＰＨＡ－ｍＰＥＧ 공중합 나노 컨테이너
WO2014030913A1 (ko) * 2012-08-21 2014-02-27 경상대학교 산학협력단 폴리(4-하이드록시부티레이트)-ｂ-모노메톡시(폴리에틸렌글리콜) 공중합체 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 뇌질환 치료용 약학적 조성물
WO2014051251A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University Pvax copolymer and pvax microparticles comprising the same
KR20140096327A (ko) * 2011-11-18 2014-08-05 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 폴리머 단백질 미립자

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US20020041927A1 (en) 2000-10-10 2002-04-11 Naoki Nojiri Process for preparing composite particles
WO2002043580A2 (en) 2000-10-27 2002-06-06 Epic Therapeutics, Inc. Production of microspheres
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
US20030064033A1 (en) * 2001-08-16 2003-04-03 Brown Larry R. Propellant-based microparticle formulations
GB0205868D0 (en) * 2002-03-13 2002-04-24 Univ Nottingham Polymer composite with internally distributed deposition matter
US20050142201A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of hGH prepared by controlled phase separation
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
AU2004258971A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Baxter Healthcare S.A. Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
ES2321088T3 (es) 2003-08-08 2009-06-02 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos dirigidos frente a la hormona paratiroidea (pth) y usos de los mismos.
KR100603974B1 (ko) * 2003-12-05 2006-07-25 김갑식 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법
FR2868704B1 (fr) * 2004-04-07 2007-09-14 Ethypharm Sa Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
US8333995B2 (en) 2004-05-12 2012-12-18 Baxter International, Inc. Protein microspheres having injectable properties at high concentrations
CN103432079A (zh) * 2004-05-12 2013-12-11 巴克斯特国际公司 含有寡核苷酸的微球体及其在制备用于治疗1型糖尿病的药物中的应用
EP2072040B1 (en) * 2004-05-12 2013-05-01 Baxter International Inc. Therapeutic use of nucleic acid micropheres
US7390097B2 (en) * 2004-08-23 2008-06-24 3M Innovative Properties Company Multiple channel illumination system
FR2874836B1 (fr) * 2004-09-09 2007-04-27 Pierre Fabre Medicament Sa Procede d'enrobage de poudres
KR100880117B1 (ko) * 2004-11-29 2009-01-23 도꾸리쯔교세이호징 가가꾸 기쥬쯔 신꼬 기꼬 복합 미립자의 제조방법
EP1885335A1 (en) * 2005-04-27 2008-02-13 BAXTER INTERNATIONAL INC. (a Delaware corporation) Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
WO2007009164A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eiffel Technologies Limited Method of particle formation
CN103462943A (zh) * 2005-07-15 2013-12-25 Map药物公司 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
MX2009001226A (es) 2006-08-04 2009-03-20 Baxter Int Composicion basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nuevo inicio.
US20080248122A1 (en) * 2006-10-06 2008-10-09 Baxter International Inc. Microencapsules Containing Surface-Modified Microparticles And Methods Of Forming And Using The Same
AU2008242842B2 (en) * 2007-04-17 2014-06-05 Baxter Healthcare Sa Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery
CA2691531C (en) 2007-06-22 2016-11-01 Board Of Regents,The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
GB0812742D0 (en) 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8323685B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
CA2743789C (en) * 2008-11-16 2017-10-31 Board Of Regents, The Univesity Of Texas System Low viscosity highly concentrated suspensions
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
EP2353588B1 (en) * 2010-01-21 2015-04-15 Agricultural Technology Research Institute A sustained release preparation of factor IX
CN102552169B (zh) * 2012-02-17 2015-07-29 深圳市健元医药科技有限公司 一种醋酸阿肽地尔缓释微球制剂及其制备方法
CN102921011B (zh) * 2012-11-09 2014-10-15 东华大学 一种仿血细胞形貌温敏聚合物微球及其制备方法
GB201317756D0 (en) * 2013-10-08 2013-11-20 Critical Pharmaceuticals Ltd New process
MX2016008496A (es) * 2013-12-31 2017-01-11 Pb&B Sa Composiciones de acido graso de liberacion controlada para usarse en recontruccion corporal y formacion del cuerpo.
CN104474533A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 华南理工大学 一种可用于创面修复的复合微球的制备方法
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CN108042793B (zh) * 2017-11-13 2020-07-07 中国人民解放军第四军医大学 包埋gdnf的多核-单壳微球缓释系统的制备方法
CN110882232A (zh) * 2018-08-20 2020-03-17 中国科学院过程工程研究所 一种基于微囊的疫苗
CN110585055B (zh) * 2019-08-26 2023-06-13 武汉贝缇安卡医疗健康投资有限公司 AcSDKP在增加成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原蛋白含量的应用
CN114209887B (zh) * 2021-08-24 2023-03-03 杭州协合医疗用品有限公司 一种含可控降解聚酯微球的注射用凝胶

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2039219T3 (es) * 1986-08-11 1993-09-16 American Cyanamid Company Composiciones para administracion parenteral y su uso.
EP0706821A1 (en) * 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
ES2159726T3 (es) * 1995-03-10 2001-10-16 Roche Diagnostics Gmbh Formas de administracion farmaceuticas que contienen polipeptidos, en forma de microparticulas, y procedimiento para su fabricacion.
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) * 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
JP3884484B2 (ja) * 1997-01-16 2007-02-21 マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー 吸入用粒子の調製
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
CA2341624C (en) * 1998-08-25 2008-12-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2797398B1 (fr) * 1999-08-11 2002-10-18 Mainelab Microparticules pour administration pulmonaire
US6669960B2 (en) * 1999-12-21 2003-12-30 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
ATE462413T1 (de) * 2000-01-14 2010-04-15 Univ Brown Res Found Verfahren zur herstellung von mikronisierte gefriergetrocknete partikeln
ES2525087T5 (es) * 2000-05-10 2018-06-28 Novartis Ag Polvos basados en fosfolípidos para administración de fármacos

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101156094B1 (ko) * 2010-02-22 2012-06-20 경상대학교산학협력단 약물송달을 위한 양친성 ＰＨＡ－ｍＰＥＧ 공중합 나노 컨테이너
KR20140096327A (ko) * 2011-11-18 2014-08-05 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 폴리머 단백질 미립자
KR20200018712A (ko) * 2011-11-18 2020-02-19 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 폴리머 단백질 미립자
US11291636B2 (en) 2011-11-18 2022-04-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Polymer protein microparticles
US11951216B2 (en) 2011-11-18 2024-04-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Polymer protein microparticles
WO2014030913A1 (ko) * 2012-08-21 2014-02-27 경상대학교 산학협력단 폴리(4-하이드록시부티레이트)-ｂ-모노메톡시(폴리에틸렌글리콜) 공중합체 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 뇌질환 치료용 약학적 조성물
KR101421343B1 (ko) * 2012-08-21 2014-07-18 경상대학교산학협력단 폴리(4-하이드록시부티레이트)-ｂ-모노메톡시(폴리에틸렌글리콜) 공중합체 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 뇌질환 치료용 약학적 조성물
US9481767B2 (en) 2012-08-21 2016-11-01 Industry-Academic Cooperation Foundation Gyeongsang National University Poly(4-hydroxybutyrate)-B-monomethoxy(polyethylene glycol) copolymer nanoparticles, production method for same and pharmaceutical composition for brain disorder treatment containing same as active ingredient
WO2014051251A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University Pvax copolymer and pvax microparticles comprising the same
KR101523231B1 (ko) * 2012-09-28 2015-05-28 전북대학교산학협력단 Ｐｖａｘ 공중합체 및 이를 포함하는 ｐｖａｘ 미립구

Also Published As

Publication number Publication date
TWI264310B (en) 2006-10-21
FR2809309B1 (fr) 2004-06-11
IL153046A0 (en) 2003-06-24
EP1303259A1 (fr) 2003-04-23
CA2410219A1 (fr) 2001-11-29
ES2413406T3 (es) 2013-07-16
WO2001089481A1 (fr) 2001-11-29
HU228702B1 (en) 2013-05-28
BR0111054A (pt) 2003-04-15
HUP0302012A2 (hu) 2003-09-29
AU2001263996B2 (en) 2006-01-19
NO333742B1 (no) 2013-09-02
AR029667A1 (es) 2003-07-10
NO20025552D0 (no) 2002-11-19
AU6399601A (en) 2001-12-03
JP2003534267A (ja) 2003-11-18
NO20025552L (no) 2003-01-20
ZA200209553B (en) 2003-08-26
CN1438877A (zh) 2003-08-27
EP1303259B1 (fr) 2013-03-20
HUP0302012A3 (en) 2005-11-28
KR100787669B1 (ko) 2007-12-21
US20040043076A1 (en) 2004-03-04
IL153046A (en) 2013-12-31
MXPA02011560A (es) 2004-09-10
FR2809309A1 (fr) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100787669B1 (ko) 주사가능한 투여용 장기 방출형 미소구체 및 이의 제조방법
US6967028B2 (en) Prolonged release microspheres for injectable administration
KR100442931B1 (ko) 수용성 펩티드의 서방성 제제 및 그의 제조방법
US6861064B1 (en) Encapsulation method
Ansary et al. Biodegradable poly (D, L-lactic-co-glycolic acid)-based micro/nanoparticles for sustained release of protein drugs-A review
EP0644771B2 (en) Erythropoietin drug delivery system
AU670168B2 (en) Controlled release growth hormone containing microspheres
EP1742616B1 (en) Sustained-release microspheres and methods of making and using same
US6080429A (en) Method for drying microspheres
EP0724433B1 (en) Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step
US6616949B2 (en) Process for producing microparticles
US20100180464A1 (en) Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture
JP2004513706A (ja) 微粒子の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121203

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131209

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee