NO329942B1

NO329942B1 - Karbaminsyreforbindelser som innbefatter en piperazinbinding som HDACinbibitorer

Info

Publication number: NO329942B1
Application number: NO20044744A
Authority: NO
Inventors: Clare J Watkins; Maria-Rosario Romero-Martin; James Ritchie; Paul W Finn; Ivars Kalvinsh; Einars Loza; Klara Dikovska; Igor Starchenkov; Daina Lolya; Vija Gailite
Original assignee: Topo Target Uk Ltd
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2011-01-24
Also published as: CA2479906A1; ATE399012T1; MXPA04009490A; CA2479906C; US7981895B2; US20110275810A1; NZ536116A; US20080269237A1; AU2003229883B2; AU2003229883A1; JP2005527556A; US7629343B2; ES2309313T3; DE60321775D1; US20050143385A1; BR0308908A; EP1492534B1; JP4606027B2; WO2003082288A1; EP1492534A1

Abstract

Legemiddel

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt feltet biologisk aktive forbindelser, mer spesielt visse karbaminsyreforbindelser som inhiberer HDAC (histon deacetylase) aktivitet. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser og anvendelsen av slike forbindelser og sammensetninger, både in vitro og in vivo, for å inhibere HDAC, og ved behandling av tilstander formidlet av HDAC, kreft, prohferative tilstander og psoriasis.

Gjennom foreliggende beskrivelse, som inkluderer kravene som følger, med mindre sammenhengen angir på annen måte, er ordet "innbefatte" og variasjoner av dette ordet å forstå og implisere inklusjon av et angitt heltall eller trinn eller gruppe av heltall eller trinn, men ikke eksklusjon av andre heltall eller trinn eller gruppe av heltall eller trinn.

Det er å forstå at, slik det anvendes i beskrivelsen og kravene, angir ubestemte og bestemte artikler også flertall med mindre sammenhengen klart indikerer annet. Således inkluderer en referanse for eksempel til "en farmasøytisk akseptabel bærer" også blandinger av to eller flere slike bærere, og lignende.

Områder blir ofte uttrykt heri som fra "cirka" en bestemt verdi og/eller til "cirka" en annen bestemt verdi. Når et slikt område uttrykkes inkluderer en annen utførelsesform fra den ene bestemte verdien og/eller til den andre bestemte verdien. Tilsvarende, når verdier uttrykkes som tilnærminger, ved anvendelse av "cirka" er det å forstå at den bestemte verdien danner en annen utførelsesform.

DNA i eukaryote celler er tett komplekser! med proteiner (histoner) for å danne kromatin Histoner er små positivt ladede proteiner som er rike når det gjelder basiske aminosyrer (positivt ladet ved fysiologisk pH). som kontakter fosfatgruppene (negativt ladet ved fysiologisk pH) til DNA. Det er fem hovedklasser av histoner, Hl, H2A. H2B, H3 og H4. Aminosyresekvensene til histonene H2A, H2B, H3 og H4 viser bemerkelsesverdig konservering mellom artene, mens Hl varierer i noen grad og, i noen tilfeller er erstattet med annet histon, for eksempel H5. Fire par av hver av H2A, H2B, H3 og H4 danner sammen en skiveformet oktometrisk proteinkjerne. rundt hvilken DNA (cirka 140 basepar) er nøstet for å danne et nukleosom. Individuelle nukleosomer er forbundet ved korte bindings DNA strekk assosiert med et annet lustonmolekyl (for eksempel H1, eller i visse tilfeller, H5) for å danne en struktur som ligner en perlet streng, som i seg selv er arrangert i en heliksstabel, kjent som en solenoid.

Hoveddelen av histonene blir syntetisert i løpet av S fasen i cellesyklen og nylig syntetiserte histoner kommer raskt inn i kjernen for å bh assosiert med DNA. I løpet av minutter av dens syntese blir ny DNA assosiert med histoner i nukleosomale strukturer.

En liten fraksjon av histonene. mer spesifikt aminosyrekjedene derav, blir enzymatisk modifisert ved post-translatasjonal tilsetting av metyl, acetyl eller fosfatgrupper, som nøytraliserer den positive ladningen til sidekjeden og omdanner den til en negativ ladning. For eksempel kan arginingrupper metyleres, lysingrupper kan acetyleres og seringrupper kan fosforyleres. For lysin kan -(CH2)4-NH2sidekjeden bli acetylert for eksempel ved et acetyltransferaseenzym for å gi amidet -(CH2)4-NHC(=0)CH3. Metylering, acetylering og fosforylering av aminotermini til histoner som strekker seg fra nukleosomalkjernen påvirker kromatinstrukturer og genekspresjon. (Se for eksempel Spencer og Davie, 1999).

Acetylering og deacetylering av histoner er assosiert med transknpsjonale hendelser som fører til celleproliferasjon og/eller differensiering. Regulering av funksjonen til transkripsjonsfaktorer blir også formidlet gjennom acetylering. Nylige gjennomganger av histondeacetylering inkluderer Kouzarider, 1999 og Pazin et al., 1997.

Korrelering mellom acetyleringsstatus til histoner og transkripsjon av gener har vært kjent i over 30 år (se for eksempel Howe et al., 1999). Visse enzymer, spesifikt acetylaser (for eksempel histonacetyltransferase, HAT) og deacetylaser (for eksempel histondeacetylase, HDAC), som regulerer acetyleringstilstanden til histoner har blitt identifisert i mange organismer og har blitt implisert når det gjelder regulering av et antall gener, som bekrefter binding mellom acetylering og transkripsjon Se for eksempel Davie, 1998. Generelt korrelerer histonacetylering med transkripsjonal aktivering, mens histondeacetylering er assosiert med gen represjon.

Et økende antall histondeacetylaser (HDACer) har blitt identifisert (se for eksempel Ng og Bird, 2000) Den første deacetylasen, HDAC1, ble identifisert i 1996 (se for eksempel Tauton et al., 1996). Deretter ble to nukleære pattedyrsdeacetylaser funnet, HDAC2 og HDAC3 (se for eksempel Yang et al. 1996, 1997, og Emihani et al., 1998). Se også Grozinger et al., 1999; Kao et al., 2000; og Van den Wyngaert et al., 2000.

Elleve (11) humane HDACer har blitt klonet så langt:

HDAC1 (Genbank assesjonsnr. NP 004955)

HDAC2 (Genbank assesjonsnr. NP_001518)

HDAC3 (Genbank assesjonsnr. 015379)

HDAC4 (Genbank assesjonsnr AAD29046)

HDAC5 (Genbank assesjonsnr. NP_005465)

HDAC6 (Genbank assesjonsnr. NP_006035)

HDAC7 (Genbank assesjonsnr. AAF63491)

HDAC8 (Genbank assesjonsnr. AAF73428)

HDAC9 (Genbank assesjonsnr. AAK66821)

HDAC 10 (Genbank assesjonsnr. AAK84023)

HDAC11 (Genbank assesjonsnr. NM_024827)

Disse elleve humane HDACene faller innenfor to atskilte klasser, HDACer 1, 2, 3 og 8 er i klasse I og HDACer 4, 5, 6, 7, 9, 10 og 11 er i klasse II.

Det er et antall histondeacetylaser i gjær, som inkluderer følgende:

RPD3 (Genbank assesjonsnr. NP_014069)

HDA1 (Genbank assesjonsnr. P53973)

HOSI (Genbank assesjonsnr. Q12214)

HOS2 (Genbank assesjonsnr. P53096)

HOS3 (Genbank assesjonsnr. Q02959)

Det er også et antall plantedeacetylaser, for eksempel HD2, i hagetorn (Genbank Assesjons Nr. AF254073_1).

HDACer fungerer som en del av store multiproteinkomplekser, som blir festet til promoteren og undertrykker transkripsjon. Godt karakteriserte transkripsjonale undertrykkere, slik som Mad (Laherty et al., 1997), pRb (Brehm et al., 1998), nukleære reseptorer (Wong et al, 1998) og YY1 (Yang et al., 1997) assosierer med HDAC komplekser for å fremvise deres undertrykker funksjon.

Studien av inhibitorer av histondeacetylaser indikerer at disse enzymene spiller en viktig rolle i celleproliferasjon og differensiering. Inhibitoren Trichostatin A (TSA)

(Yoshida et al., 1990a) forårsaker cellesyklusstans ved både Gl og G2 fasene (Yoshida og Beppu, 1988), bringer tilbake den transformerte fenotypen ved forskjellige cellelinjer og induserer differensiering av Fnend leukemiceller og andre (Yoshida et al., 1990b). TSA (og SAHA) har blitt rapportert og inhibere cellevekst, indusere terminal differensiering og hindre dannelse av tumorer hos mus (Fmnin et al.. 1999).

Trichostatin A (TSA)

Suberoylanilid hydroksaminsyre (SAHA)

Cellesyklusstans ved TSA korrelerer med en økt ekspresjon av gelosolin (Hoshikawa et al., 1994), og aktin reguleringsprotein som blir nedregulert ved malignant brystkreft (Mielnicki et al., 1999). Tilsvarende effekter på cellesykel og differensiering er blitt observert ved et antall deacetylaseinhibitorer (Kim et al., 1999).

Trikostatin A har blitt rapportert å være anvendelig ved behandling av fibrose, for eksempel leverfibrose og levercirrhose. Se for eksempel Geerts et al., 1998.

Nylig har visse forbindelser som induserer differensiering blitt rapportert å inhibere histondeacetylaser. Flere eksperimentelle antitumorforbindelser, slik som trikostatin A (TSA), trapoksin, suberoylanilidhydroksamsyre (SAHA) og fenylbutyrat har blitt rapportert å virke, i det minste delvis, ved å inhibere histondeacetylase (se for eksempel Yoshida et al., 1990; Richon et al., 1998; Kijima et al., 1993). I tillegg har diallylsulfid og relaterte molekyler (se for eksempel Lea et al., 1999), oksamflatin (se for eksempel Kim et al., 1999; Sonoda et al., 1996), MS-27-275, et syntetisk benzamidderivat (se for eksempel Saito et al., 1999; Suzuki et al., 1999; bemerk at MS-27-275 fikk senere navnet MS-275), butyratderivater (se for eksempel Lea og Tulsyan, 1995), FR901228 (se for eksempel Nokajima et al., 1998), depudecin (se for eksempel Kwon et al., 1998), og m-karboksykanelsyrebishydroksamid (se for eksempel Richon et al., 1998) blitt rapportert å inhibere histondeacetylaser. In vitro er noen av disse forbindelsene blitt å rapportere veksten av fibroblastceller ved å forårsake cellesykelstans i Gl og G2 fasene, og kan føre til terminal differensiering og tap av trans fonn erende potensial til et antall transformerte cellelinjer (se for eksempel Richon et al., 1996; Kimet al., 1999; Yoshida et al., 1995; Yoshida & Beppu. 1988). hi viva er fenylbutyrat blitt rapportert å være effektiv når det gjelder behandling av akutt promyelocytisk leukemi i forbindelse med retinonsyre (se for eksempel VVarrell et al., 1998). SAHA er rapportert å være effektiv når det gjelder å hindre dannelse av pattedyrtumorer hos rotter, og lungetumorer hos mus (se for eksempel Desai et al., 1999).

Den klare involveringen av HDACer når det gjelder kontroll av celleproliferasjon og -differensiering viser at aberrant HDAC aktivitet kan spille en rolle ved kreft. Den mest direkte demonstrasjonen når det gjelder at deacetylase bidrar til kreftutvikling kommer fra analysen av forskjellige akutte promyelocytiske leukemier (APL). Hos de fleste APL pasienter resulterer en translokasjon av kromosomene 15 og 17 (t(15;17)) i ekspresjon av et fusjonsprotein som inneholder den N-terminale delen til PML genproduktet bundet til de fleste av RARa (retinonsyre reseptor). I noen tilfeller forårsaker en forskjellig translokasjon (t(l l;17)) fusjon mellom sinkfingerproteinet PLZF og RARa. Under fråvær av ligand representerer villtype RARa målgenene ved festing av HDAC uttrykningskomplekser til promotor DNA. I løpet av normal hematopoiesi binder retinonsyre (RA) RARa og erstatter undertrykningskomplekset og muliggjør ekspresjon av gener implisert i myeloiddifferensiering. RARa fusjonsproteinene som opptrer hos APL pasienter er ikke lenger ansvarlige for fysiologiske nivåer av RA og de kan inter-ferere med ekspresjon av RA induserbare gener som fremmer myeloiddifferensiering. Dette resulterer i en klonal ekspansjon av promyelocytiske celler og utvikling av leukemi. In vitro eksperimenter har vist at TSA er i stand til å gjenopprette RA ansvarlighet for fusjons RARa proteinene og muliggjøre myeloiddifferensiering. Disse resultatene etablerer en binding mellom HDACer og onkogenese og foreslår av HDACer er potensielle mål for farmasøytisk intervensjon hos APL pasienter. Se for eksempel Kitamura et al., 2000; David et al., 1998; Lin et al., 1998).

Videre viser forskjellige teorier at HDACer kan være viktige terapeutiske mål i andre typer kreft. Cellelinjer avledet fra mange forskjellige krefttyper (prostata, kolorektal, bryst, neuronal, hepatisk) blir indusert for å differensiere av HDAC inhibitorer (Yoshida og Horinouchi, 1999). Et antall HDAC inhibitorer har blitt studert i dyremodeller for kreft. Disse reduserer tumorvekst og forlenger livet til mus som bærer forskjellige typer transplanterte tumorer, som inkluderer melanom, leukemi, kolon, lunge og gastriske karsinomer, etc. (Ueda et al., 1994: Kim et al., 1999).

Psoriasis er en vanlig kronisk skjemmende hudsykdom som er kjennetegnet ved demarkerte, røde, harde, skall aktige plakk og disse kan være begrenset eller spredt. Hyppigheten av psoriasis er cirka 2%, det vil si 12.5 millioner som lider av den i USA, Europa og Japan. Mens sykdommen sjelden er fatal har den helt klart alvorlig skadelige effekter på livskvaliteten til pasienten. Sykdommen har heller ingen effektive behandlinger. Behandlinger per i dag er enten ineffektive, kosmetisk uakseptable eller fremviser uønskede bivirkninger. Det er således et stort ikke-bemøtet klinisk behov for effektive og sikre legemidler for denne tilstanden.

Psoriasis er en sykdom med kompleks etiologi. Mens den har en klar genetisk komponent, med et antall gen loki som er involvert, har den også udefinerte miljø-triggere. Uansett årsak til psoriasis, er den ved det cellulære nivåetkarakterisert vedlokal T-celleformidlet inflammasjon, ved keratinocytthyperproliferasjon og ved lokalisert angiogenese. Disse er alle prosesser hvori histondeacetylase har blitt implisert (se for eksempel Saunders et al., 1999; Bernhard et al., 1999; Takahashi et al., 1996; BCim et al., 2001). Derfor kan HDAC inhibitorer ha anvendelse ved behandling av psoriasis. Kandidatlegemidler kan screenes for eksempel ved anvendelse av proliferasjonsundersøkelser med T-celler og/eller keratinocytter.

Således er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som er potente inhibitorer av histondeacetylaser (HDACer). Det er et stort behov for slike forbindelser, særlig for anvendelse som antiproliferative midler, for eksempel antikreft-midler, midler for behandling av psoriasis etc.

Slike molekyler har ønskelig en eller flere av følgene egenskaper og/eller effekter:

(a) enkelt gi adgang til, og virke på tumorceller; (b) nedregulerer HDAC aktivitet; (c) inhiberer dannelsen av HDAC komplekser; (d) inhiberer interaksjoner med HDAC komplekser; (e) inhiberer tumorcelleproliferasjon; (f) fremmer tumorcelleapoptose;

(g) inhiberer tumorvekst; og

(h) komplettere aktiviteten til tradisjonelle terapeutiske midler.

Et antall karbaminsyreforbindelser har blitt beskrevet.

Visse klasser av karbaminsyreforbindelser som inhiberer HDAC er beskrevet i Watkins et al, 2002a, 2002b og 2002c.

Alpegiani et al, 1999 beskriver forbindelser av følgende type (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen; er cc-substituert) som foreslås å være anvendelig ved behandling av sykdommer som involverer matriksmetalloproteaser (MMPer) og/eller tumornekrosefaktor a (TNF-a).

Alpegiani et al, 1999 beskriver også følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen; er a-substituert):

Billedeau et al, 2000, beskriver forbindelser av følgende type (hvori R<1>er for eksempel fenyl)(Q<2>har ryggrad=3; er alkylen; er a-substituert), som tilsynelatende inhiberer prokollagen C-proteinase, og er foreslått anvendt ved behandling av fibrotiske sykdommer.

Broadhurst et al.-. 1993, beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen: er a-substituert). som tilsynelatende inhiberer kollagenase.

Broadhurst et al, 1995, beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen; er a-substituert), som tilsynelatende inhiberer kollagenase, og er foreslått for anvendelse ved behandling av kreft, arteriosklerose og inflammasjon.

Hou et al, 2001, beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen; er a-substituert), som tilsynelatende inhiberer proteinasegelatinase-A.

Owen et al, 2001, beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2, er alkylen), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer, og foreslås for anvendelse ved behandling av inflammasjon.

Pratt et al.. 2001, beskriver følgende forbindelser (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen), som tilsynelatende har antibakteriell aktivitet.

Et antall hydroksamsyrer som innbefatter en piperazindel med karbonylgrupper tilstøtende hvert nitrogenatom til piperazinringer er kjente.

Chong et al, 2002 beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen) som inhibitor av peptiddeformylase for anvendelse som et antibiotisk middel.

Billedeau et al, 2000 beskriver følgende to forbindelser (Q" har ryggrad=3: er alkylen; er a-substituert) som inhibitorer av prokollagen C-proteinase for anvendelse ved behandling av fibrose, sklerose, artritt og akutt respirasjonsstressyndrom.

Barlaam et al, 2000, beskriver forbindelser med følgende type (hvori RJ kan for eksempel være fenyl) (Q~ har ryggrad=2; er alkylen; er eventuelt P-substituert), som tilsynelatende inhiberer MMP-13.

To eksempler på slike forbindelser (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen) inkluderer følgende.

Barlaam et al, 2001, beskriver forbindelser av følgende type (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen) som tilsynelatende inhiberer MMP-13 og kollagenase 3.

Barta et al, 2000, beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er fenylen), som tilsynelatende inhiberer MMP-2 og MMP-13.

Baxter et al, 1999, (Darwin Discovery, UK) beskriver følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

Baxter et al, 2000. (Darwin Discovery, UK) beskriver forbindelser av følgende type (Q~ har ryggrad=2; er alkylen). som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

Bedell et al, 2000, og Bedell et al, 2001, beskriver forbindelser av følgende type (Q~ har ryggrad=2; er fenylen), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

De Crescenzo et al, 2000, beskriver forbindelser av følgende type (Q har ryggrad=2; er alkylen), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

Hannah et al.. 2001, (Darwin Discovery, UK.) beskriver forbindelser med følgende type (Q<2>har ryggrad=2; er alkylen; er eventuelt a-substituert), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

Martin et al, 2000, beskriver følgende forbindelse (Q~ har ryggrad=2; er alkylen), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

Owen et al, 2000, (Darwin Discovery, UK) beskriver forbindelser med følgende type (Q~ har ryggrad=2; er fenylen), som tilsynelatende inhiberer visse MMPer.

Owen et al, 2000, (Darwin Discovery, UK) beskriver også følgende forbindelse (Q<2>har ryggrad=3; er fenylen):

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive karbaminsyreforbindelser som beskrevet heri.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser som beskrevet heri som inhiberer HDAC aktivitet.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser, som beskrevet heri, som behandler tilstander som er kjent for å være formidlet av HDAC, eller som er kjent for å bli behandlet ved HDAC inhibitorer (slik som for eksempel trikostatin A).

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser, som beskrevet heri, som (a) regulerer (for eksempel inhiberer) celleproliferasjon; (b) inhiberer cellesykelprogresjon; (c) fremmer apoptose; eller (d) en kombinasjon av en eller flere av disse.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser, som beskrevet heri, som er anti-HDAC midler, og som behandler en tilstand formidlet av HDAC.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser, som beskrevet heri, som er anti-kreftmidler, og som behandler kreft.

Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser, som beskrevet hen, som er anti-proliferative midler, og som behandler en proliferativ tilstand.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår aktive forbindelser, som beskrevet heri, som er anti-psoriasismidler, og som behandler psoriasis.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon som innbefatter en forbindelse, som beskrevet hen, og en bærer.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår en sammensetning som innbefatter en forbindelse, som beskrevet heri, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en aktiv forbindelse, som beskrevet heri, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en tilstand formidlet av HDAC, en tilstand kjent for å bli behandlet med HDAC inhibitorer (slik som for eksempel trikostatin A), kreft, en proliferativ tilstand eller psoriasis.

Slik det vil fremgå for fagmannen vil trekk og foretmkne utførelsesformer av et aspekt ifølge oppfinnelsen også angå andre aspekter ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at de er valgt fra forbindelser med den følgende formel, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav:

hvori:

piperazin-l,4-diylgruppen er usubstituert eller substituert ved en eller flere av 2-, 3-, 5- og 6-posisjonene med C1.4alkyl;

og hvon:

J1 er en kovalent binding;

J<2>er-C(=0)-; og

Q2 er mettet alifatisk C4-salkylen,

og har en kjedelengde på minst 4 atomer;

eller:

J1 er-C(=0)-;

J2 er -C(=0)-; og

Q<2>er mettet alifatisk C4-salkylen,

og har en kjedelengde på minst 4 atomer;

eller-

J<1>er en kovalent binding;

J<2>er -S(=0)2-; og

Q2 er:

og har en kjedelengde på minst 4 atomer;

og hvori:

Cy er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, pyrimidinyl, naftyl eller benzotiofuranyl, og er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra: -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -C(O)0(Pr), -C(=0)0(iPr), -C(=0)0(nBu), -C(=0)0(sBu), -C(=0)0(iBu), -C(=0)0(tBu), -C(=0)0(nPe), -C(=0)OCH2CH2OH, -C(=0)OCH2CH2OMe, -C(=0)OCH2CH2Oet, -(C=0)NH2, -C(=0)NHMe, -(C=0)NMe2, -(C=0)NEt2, -(C=0)N(iPr)2, -(C=0)N(CH2CH2OH)2, -(C=0)Me, -(C=0)Et, -(C=0)-cHex, -(C=0)Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCF3, -OCH2CF3,-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2Oet, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2,-0-CH2-Ph,-OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH:N(iPr)2-CH2-Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, -S02Me, -S02Et, -S02Ph, -S02NH2, -S02NMe2, -S02NEt2; -NMe2, -NEt2, morfolino, -N02, -CN og -OCH20-;

og hvori;

Q<1>er uavhengig:

en kovalent binding;

mettet alifatisk C|.3alkylen,

eventuelt substituert med fenyl eller fluorfenyl,

delvis umettet alifatisk C2.3alkylen; eller

-0-(mettet alifatisk Ci.3alkylen).

Foretrukne utførelsesformer er angitt1de uselvstendige patentkravene tilknyttet krav 1. I foretrukne utførelsesformer er karbaminsyregruppen, -C(=0)NHOH, ikke modifisert (for eksempel er ikke en ester).

Bemerk at hver av gruppene danner -j'-Q'-Cy og -J<2->Q<2->C(=0)NHOH er en monovalent eller monodentat bestanddel; og at det er ikke tiltenkt at disse gruppene er bundet annet enn via N-l og N-4 atomene, respektivt, til piperazin-1,4-diylgruppen.

Piperazin-l,4-diylgruppen er eventuelt substituert, for eksempel usubstituert eller substituert.

I en utførelsesform er piperazin-1,4-diylgruppen usubstituert (det vil si usubstituert i 2-, 3-, 5- og 6-posisjonene).

I en utførelsesform er piperazin-1,4-diylgruppen substituert (det vil si substituert i en eller flere av 2-, 3-, 5- og 6-posisjonene).

For eksempel, i en utførelsesform, er piperazin-1,4-diylgruppen substituert (det vil si substituert ved en eller flere av 2-, 3-, 5- og 6-posisjonene med Ci^alkyl, for eksempel

-Me eller -Et).

For eksempel, i en utførelsesform, er piperazin-1,4-diylgruppen:

Usubstituert piperazin-1,4-diyl eller 2-metyl-piperazin-l,4-diyl.

Piperazin-1,4-diylgruppen kan være i en hvilken som helst konformasjon, som inkludert, men ikke begrenset til, stol-, båt- eller vridd form.

I en utførelsesform er J1 uavhengig en kovalent binding.

I en utførelsesform er J<1>uavhengig -C(=0)-.

I en utførelsesform er J~ uavhengig -C(=0)

I en utførelsesform er J" uavhengig -S(=0)2-.

I en utførelsesform:

er J<1>en kovalent binding og J<2>er -C(=0)-; eller

J<1>er -C(=0)- og J<2>er -C(=0)-; eller

J<1>er en kovalent binding og J<2>er -S(=0)2-.

1 en utførelsesform-

er J<1>en kovalent binding og J<2>er -C(=0)-; eller:

J1 er -C(=0)- og J2 er -C(=0)-.

I en utførelsesform er J<1>en kovalent binding og J<2>er -C(=0)- (og forbindelsene kan refereres til som "piperazino-amider"):

I en utførelsesform er J<1>-C(=0)- og J<2>er -C(=0)- (og forbindelsene kan refereres til som "piperazino-bisamider"):

1 en utførelsesform er J<1>en kovalent binding og J<2>er -S(=0)2- (og forbindelsene kan refereres til som "piperazino-sulfonamider"):

I en utførelsesform er J1 -C(=0)- og J<2>er -S(=0)2- (og forbindelsene kan refereres til som "piperazino-amid-sulfonamider"):

For å unngå tvil er det tiltenkt at hvis det er en -C(=0)- gruppe umiddelbart tilstøtende N-l atomet til piperazin- 1,4-diylgruppen da må denne -C(=0)- gruppen være angitt som J<1>(det vil si J<1>er -C(=0)-) og ikke som del av Q<1>(for eksempel som del av en okso-substituert Q<1>gruppe). For eksempel hvis Cy-Q'-J'-gruppen er Ph-CH2-C(=0)- da er Cy Ph-, Q<1>er -CH2- og J<1>er -C(=0)-.

Hvis det i gruppen -j'-Q'-Cy er et antall kandidatgrupper som tilfredsstiller definisjonen av Cy (referert til som kandidat Cy grupper), da er kandidat Cy gruppen som er lengst fra N-l atomet til piperazin-1,4-diylgruppen definert som Cy (og refereres til som "den relevante Cy gruppen").

[ denne sammenheng blir distansen (det vil si langt bort. lengst borte) målt som antallet kjedeatomer i den korteste kontinuerlige kjeden som binder gruppene (det vil si N-l atomet og Cy).

Hvis det er et antall kandidat Cy grupper som er lengst borte er det med høyest molekylvekt (som inkluderer eventuelle substituenter) det relevante.

Hvis det er et antall kandidat Cy grupper som er tyngst da er det det med flest annulære heteroatomer (ekskludert eventuelle substituenter) det relevante.

Hvis det er et antall kandidat Cy grupper som er lengst borte og med mest annulære heteroatomer, da er det som har et IUPAC navn som alfabetisk går foran de andre det relevante.

Noen illustrative eksempler er vist nedenfor.

Hvis gruppen Q<1>er en cyklylledergruppe (det vil si ikke en kovalent binding) og/eller J<1>er -C(=0)-, har gruppen -Q'-j'- en ryggradlengde som bestemmes ved antall kjedeatomer i den kortest kontinuerlig kjeden av atomer som binder den relevante cyklyl-gruppen, Cy, og N-l atomet til piperazin- 1,4-diylgruppen. 1 de følgende eksempler har

-Q1 -J1 - en ryggradlengde på 2.

Cy er uavhengig: fenyl. pyridyl. indolyl. pyrimidinyl, naftyl eller benzotiofuranyl; og er eventuelt substituert.

Noen individuelle utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse inkluderer følgende forbindelser.

Bemerk at når ovenfor angitte eksempler er salter (for eksempel PXl 18932, PX118882) kan andre analoge salter også fremstilles.

Begrepet "karbo", "karbyl", "hydrokarbo" og "hydrokarbyl" slik det anvendes heri angår forbindelser og/eller grupper som har kun karbon og hydrogenatomer (men se "karbosyklisk" nedenfor).

Begrepet "hetero" slik det anvendes hen angår forbindelser og/eller grupper som har minst et heteroatom, for eksempel multivalente heteroatomer (som også er egnet som ringheteroatomer) slik som bor, silisium, nitrogen, fosfor, oksygen, svovel og selen (mer vanlig nitrogen, oksygen og svovel) og monovalente heteroatomer, slike som fluor, klor, brom og jod.

Begrepet "mettet", slik det anvendes heri, angår forbindelser og/eller grupper som ikke har noen karbon-karbondobbeltbindinger eller karbon-karbontirppelbindinger. Begrepet "umettet" slik det anvendes heri angår forbindelser og/eller grupper som har minst en karbon-karbondobbeltbinding eller karbon-karbon tnppelbinding.

Begrepet "alifatisk" slik det anvendes heri, angår forbindelser og/eller grupper som er lineære eller forgrenet, men ikke syklisk (også kjent som "asyklisk" eller "åpenkjedede" grupper).

Begrepet "ring", slik det anvendes heri, angår en lukket ring med fra 3 til 10 kovalent bundede atomer, mer foretrukket 3 til 8 kovalent bundede atomer, ennå mer foretrukket 5 til 6 kovalent bundede atomer. En ring kan være en ahsyklisk ring eller en aromatisk ring. Begrepet "alisyklisk ring", slik det anvendes heri, angår en ring som ikke er en aromatisk ring.

Begrepet "karbosyklisk ring", slik det anvendes heri, angår en ring hvori alle ringatomene er karbonatomer.

Begrepet "karboaromatisk ring", slik det anvendes heri, angår en aromatisk ring hvori alle ringatomene er karbonatomer.

Begrepet "heterosykhsk ring", slik det anvendes heri, angår en ring hvori minst et av ringatomene er et multivalent ringheteroatom, for eksempel nitrogen, fosfor, silisium, oksygen eller svovel, selv om nitrogen, oksygen eller svovel er mest vanlig. Foretrukket heterosyklisk nng har fra 1 til 4 heteroatomer.

Begrepet "syklisk forbindelse" slik det anvendes heri, angår en forbindelse som har minst en ring. Begrepet "cyklyl", slik det anvendes hen, angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et nngatom til en syklisk forbindelse.

Der en syklisk forbindelse har to eller tiere ringer kan de være sammensmeltet (for eksempel som i naftalen), bro dannet (for eksempel som i norboman), spiro (for eksempel som i spiro[3.3]heptan), eller en kombinasjon derav. Sykliske forbindelser med en ring kan refereres til som "monosyklisk" eller "mononukleær", mens sykliske forbindelser med to eller flere nnger kan refereres til som "polysyklisk" eller "polynukleær".

Begrepet "karbosyklisk forbindelse", slik det anvendes hen, angår en syklisk forbindelse som kun har karbosykhske ringer.

Begrepet "heterosyklisk forbindelse", slik det anvendes heri. angår en syklisk forbindelse som har minst en heterosyklisk ring.

Begrepet "aromatisk forbindelse", slik det anvendes hen, angår en syklisk forbindelse som har minst en aromatisk ring.

Begrepet "karboaromatisk forbindelse", slik det anvendes heri, angår en syklisk forbindelse som har kun karboaromatiske ringer.

Begrepet "heteroaromatisk forbindelse", slik det anvendes heri, angår en syklisk forbindelse som har minst en heteroaromatisk ring.

Begrepet "monodentate substituenter", slik det anvendes heri, angår substituenter som har et punkt for kovalent binding.

Begrepet "monovalente monodentate substituenter", slik det anvendes heri, angår substituenter som har et kovalent bindingspunkt, via en enkeltbinding. Eksempler på slike substituenter inkluderer halo, hydroksy og al kyl.

Begrepet "multivalente monodentate substituenter", slik det anvendes heri, angår substituenter som har et kovalent bindingspunkt, men gjennom en dobbeltbinding eller trippelbinding. Eksempler på slike substituenter inkluderer okso, imino, alkyliden og alklidyn.

Begrepet "bidentate substituenter". slik det anvendes hen, angår substituenter som har to kovalente bindingspunkter, og som tjener som en bindings gruppe mellom to andre deler. Eksempler på slike substituenter inkluderer alkylen og arylen.

Begrepet "eventuelt substituert", slik det anvendes heri, angår en morgruppe som kan være usubstituert eller som kan være substituert.

Med mindre annet er spesifikt angitt angår begrepet "substituert", slik det anvendes hen. en morgruppe som bærer en eller flere substituenter. Begrepet "substituent" er anvendt heri på vanlig måte og refererer til en kjemisk del som er kovalent bundet til. festet til. eller hvis hensiktsmessig, sammensmeltet med. en morforbindelse. Et bredt spekter av substituenter er godt kjente og fremgangsmåter for deres dannelse og introduksjon til et antall morgrupper er også godt kjent

Substituentene er beskrevet mer i detalj nedenfor.

Alkyl: Begrepet "alkyl", slik det anvendes heri, angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et karbonatom til en hydrokarbonforbindelse som fra 1 til 20 karbonatomer (med mindre annet er angitt), som kan være alifatisk eller ahsykhsk, og kan være mettet, delvis umettet eller ftillt umettet. Således inkluderer begrepet "alkyl" underklassene alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, etc., diskutert nedenfor.

I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel Cm, C1.7, C1.20, C2-7, C3.7, etc.) antallet karbonatomer, eller området av antall karbonatomer. For eksempel angår begrepet "CMalkyl", slik det anvendes heri en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på grupper av alkylgrupper inkluderer C|.4alkyl ("lavere alkyl"), Ci.7alkyl og Ci.20alkyl.

Eksempler på (usubstituerte) mettede alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl (C,), etyl (C2), propyl (C3), butyl (C4), pentyl (C5), heksyl (C6), heptyl (C7), oktyl (Cs), nonyl (C9), decyl (Cio), undecyl (Ci 1), dodecyl (Ci2), tridecyl (C!3), tetradecyl (Ci4), pentadecyl (Ci5) og eikodecyl (C20).

Eksempler på (usubstituerte) mettede lineære alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl (Ci), etyl (C2), n-propyl (C3), n-butyl (C4), n-pentyl (amyl) (C5), n-heksyl (C6) og n-heptyl (C7).

Eksempler på (usubstituert) mettede forgrenede alkylgrupper inkluderer iso-propyl (C3), iso-butyl (C4). sec-butyl (C4), tert-butyl (C4), iso-pentyl (C5) og neo-pentyl (C5).

Cykloalkyl: Begrepet "cykloalkyl", slik det anvendes heri, angår en alkylgruppe som også er en cyklylgruppe; det vil si en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et alisyklisk ringatom til en syklisk hydrokarbon (karbosyklisk) forbindelse, hvilken del har fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er spesifisert). Foretrukket har hver ring fra 3 til 7 ringatomer.

Eksempler på (usubstituerte) mettede cykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til. de som er avledet fra: cvklopropan (C3). cyklobutan (Cj). cyklopentan

(C5), cykloheksan (Cé), cykloheptan (C7). norbornan (C7), norpinan (C7), norkaran (C7), adamantan (Cio) og dekahn (dekahydronaftalen) (Cio).

Eksempler på (substituerte) mettede cykloalkylgrupper, som også blir referert til heri som "alkyl-cykloalkyl" grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metylcyklopropyl, dimetylcyklopropyl, metylcyklobutyl, dimetylcyklobutyl, metylcyklopentyl, dimetyl-cyklopentyl, metylcykloheksyl og dimetylcykloheksyl, mentan, tujan, karan, pinan, bornan, norkaran og kamfen.

Eksempler på (substituerte) umettede sykliske alkenylgrupper, som også refereres til heri som "alkyl-cykloalkenyl" grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl-cyklopropenyl, dimetylcyklopropenyl, metylcyklobutenyl, dimetylcyklobutenyl, metylcyklopentenyl, dimetylcyklopentenyl, metylcykloheksenyl og dimetylcyklo-heksenyl.

Eksempler på (substituerte) cykloalkylgrupper, med en eller flere andre ringer sammensmeltet til mot cykloalkylgruppen inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra: inden (C9), indan (for eksempel 2,3-dihydro-lH-inden) (CgVtetralin (1,2,3,4-tetrahydronaftalen (Cio), acenaften (C12), fluoren (Cu), fenalen (Cu), acefenantren (Ci5), aceantren (Ci6). For eksempel er 2H-inden-2-yl en C5cykloalkyl gruppe med en substituent (fenyl) sammensmeltet dertil.

Alkenyl: Begrepet "alkenyl", slik det anvendes heri, angår en alkylgruppe som har en eller flere karbon-karbondobbeltbindinger. Eksempler på grupper av alkenyl grupper inkluderer C2-4alkenyl, C2-7alkenyl, C2-2oalkenyl.

Eksempler på (usubstituerte) umettede alkenylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl (vinyl, -CH=CH2), 1-propenyl (-CH=CH-CH3), 2-propenyl (allyl, -CH-CH=CH2), isopropenyl (-C(CH3)=CH2), butenyl (C4), pentenyl (C5) og heksenyl (C6).

Eksempler på (usubstituerte) umettede sykliske alkenylgrupper, som også refereres til heri som "cykloalkenyr-grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropenyl (C3), cyklobutenyl (C4), cyklopentenyl (C5) og cykloheksenyl (C6).

Alkynyl: Begrepet "alkynyl", slik det anvendes heri, angår en alkylgruppe som har en eller flere karbon-karbontnppelbindinger. Eksempler på grupper av alkynylgrupper inkluderer C2.4alkynyl, d^alkynyl, C2-2oalkynyl.

Eksempler på (usubstituerte) umettede alkynylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl (etinyl, -OCH) og 2-propynyl (propargyl, -CH2-OCH).

Alkyliden: Begrepet "alkyliden", slik det anvendes heri, angår en divalent monodentat del oppnådd ved å fjerne to hydrogenatomer fra et karbonatom til en hydrokarbonforbindelse som har fra t til 20 karbonatomer (med mindre annet er angitt), som kan være alifatisk eller ahsyklisk, eller en kombinasjon derav, og som kan være mettet, delvis umettet eller fullt umettet. Eksempler på grupper av alkylidengrupper inkluderer C[.4alkyliden, Ci^alkyliden, Ci.2oalkyliden.

Eksempler på alkylidengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyliden (=CH2), etyliden (=CH-CH3), vinyliden (=C=CH2) og isopropyliden (=C(CH3)2). Et eksempel på et substituert alkyliden er benzyliden (=CH-Ph).

Alkylidyn: Begrepet "alkylidyn", slik det anvendes heri, angår en trivalent monodentat-del oppnådd ved å fjerne tre hydrogenatomer fra et karbonatom til en hydrokarbonforbindelse som har fra 1 til 20 karbonatomer (med mindre annet er angitt), som kan være alifatisk eller ahsyklisk, eller en kombinasjon derav, og som kan være mettet, delvis umettet eller fullt umettet. Eksempler på grupper av alkylidyngrupper inkluderer CMalkyhdyn, Ci.7alkylidyn, C|.2oalkylidyn.

Eksempler på alkylidyngrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metylidyn (=CH) og etylidyn (=C-CH3).

Karbocyklyl: Begrepet "karbocyklyl", slik det anvendes heri, angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et nngatom til en karbocyklisk forbindelse, hvilken del har fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er spesifisert). Foretrukket har hver ring fra 3 til 7 ringatomer.

I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel C3.2o, C3.7, C5.6, etc.) antallet ringatomer. eller området av antall ringatomer. For eksempel angår begrepet "Ci-bkarbocyklyl", slik det anvendes hen. en karbocyklylgruppe som har 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av karbocyklylgrupper inkluderer C^okarbocyklyl, C3-iokarbocyklyl, Cs-iokarbocyklyl, C3.7karbocyklyl og Cs^karbocyklyl.

Eksempler på karbosykhske grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet ovenfor som cykloalkylgrupper; og de som er beskrevet nedenfor som karboaryl grupper.

Heterocyklyl: Begrepet "heterocyklyl", slik det anvendes heri, angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et ringatom til en heterocyklisk forbindelse, hvilken del har fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er spesifisert), av hvilke fra 1 til 10 er ringheteroatomer. Foretrukket har hver ring fra 3 til 7 ringatomer, av hvilke 1 til 4 har ringheteroatomer.

I denne sammenheng angir prefiksene (for eksempel C3.20, C3.7, C5.6, etc.) antall ringatomer, eller område av antall ringatomer, om det er karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel angår begrepet "Cs^heterocyklyl", slik det anvendes heri, en heterocyklylgruppe som har 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av heterocyklylgrupper inkluderer C3-2oheterocyklyl, C3.7heterocyklyl, Cs^heterocyklyl og C5_6heterocyklyl.

Eksempler på (ikke-aromatiske) monosykliske heterocyklylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra: N\ : azindin (C3), azetidin (C4), pyrrolidin (tetrahydropyrrol) (C5), pyrrolin (for eksempel 3-pyrrolin, 2,5-dihydropyrrol) (C5), 2H-pyrrol eller 3H-pyrrol (isopyrrol, isoazol) (C5), pipendin ( Ct,), dihydropyndin (Cr,), tetrahydropyridin ( C(,). azepin (C7);

Oi: oksiran (C3), oksetan (C4), oksolan (tetrahydrofuran) (C5), oksol (dihydrofuran)

(C5), oksan (tetrahydropyran) (Ce), dihydropyran (C6), pyran { Ce), oksepin (C7);

Si: ti i ran (C3), tietan (C4), tiolan (tetrahydrotiofen) (C5), tian (tetrahydrotiopyran) (QO, tiepan (C7);

O2: dioksolan (C5), choksan (Cé) og dioksepan (C7);

O3: tnoksan ( Cf,) ;

Nr. lmidazolidm (C5). pyrazolidin (diazolidin) (C5), imidazolin (C5), pyi-azolin (dihydropyrazol) (C5). piperazin (C6): Nid: tetrahydrooksazol (C5). dihydrooksazol (C5), tetrahydroisoksazol (C5), dihydroisoksazol (C5), morfolin (Ce), tetrahydrooksazin (C6), dihydrooksazin ( Cc), oksazin ( Cf,) ;

N|Si: tiazolin (C5), tiazolidin (C5), tiomorfohn (Ce);

N2O1: oksadiazin (Ce);

'OiSi: oksatiol (C5) og oksatian (tioksan) (Ce); og,

NidSj: oksatiazin (Ce).

Eksempler på substituerte (ikke-aromatiske) monocykliske heterocyklylgrupper inkluderer sakkarider, i syklisk fonn, for eksempel furanoser (C5), slik som arabinofuranose, lyksofuranose, ribofuranose og xylofuranse og pyranoser (Ce), slik som allopyranose, altropyranose, glukopyranose, mannopyranose, gulopyranose, idopyranose, galaktopyranose og talopyranose.

Eksempler på heterocyklylgrupper som også er heteroarylgrupper er beskrevet nedenfor med arylgrupper.

Aryl: Begrepet "aryl", slik det anvendes heri, angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et aromatisk ringatom til en aromatisk forbindelse, hvilken del har fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er spesifisert). Foretrukket har hver ring fra 5 til 7 ringatomer.

I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel C3.20, C5.7, Cj-e, etc.) antall ringatomer eller område av antall ringatomer, om det er karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel angår begrepet "Cs-earyl", slik det anvendes heri, en arylgruppe som har 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av arylgrupper inkluderer C3.2oaryl. C3-i2aryl, C5.|2aryl. C5.7aryl, og C5.6aryl.

Ringatomene kan alle være karbonatomer som i "karboarylgrupper" (for eksempel C5-2okarboaryl).

Eksempler på karboarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra benzen (for eksempel fenyl) ( C^), naftalen (Cio), azulen (Cio), antracen (Cu), fenantren (Cm), naftacen (Ci<g>), og pyren (C|6).

Eksempler på arylgrupper som innbefatter sammensmeltede ringer, hvor minst en av disse er en aromatisk ring, inkluderer, men er ikke begrenset til, grupper avledet fra inden (Cg), isoinden (Cg), og fluoren (Ci3).

Alternativt kan ringatomene inkludere et eller flere heteroatomer, som1"heteroaryl grupper" (for eksempel C5-2oheteroaryl).

Eksempler på monocykliske heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra: Ni: pyrrol (azol) (C5), pyridin (azin) (Cå);

O,: furan(oksol) (C5);

Si: tiofen (tiol) (C5);

N[Oi: oksazol (C5), isoksazol (C5), isoksazin (C6);

N2O1: oksadiazol (furazan) (C5);

N3O1: oksatirazol (C5);

NjSi: tiazol (C5), isotiazol (C5);

N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pyrazol (1,2-diazol) (C5), pyridazin (1,2-diazin) (C6), pyrimidin (1,3-diazin) (Ce) (for eksempel cytosin, tymin, uracil), pyrazin (1,4-diazin)

(C6);

N3: tnazol (C5), triazin ( Cf,) ; og,

N4: tetrazol (C5).

Eksempler på heterocykhske grupper (hvor noen av disse også er heteroarylgrupper) som innbefatter sammensmeltede ringer, inkluderer, men er ikke begrenset til: Ccjheterocykliske grupper (med 2 sammensmeltede ringer) avledet fra benzofuran (Oi), isobenzofuran (Oi), indol (Ni), isoindol (N|), indolizin (Ni), indolin (NO, isoindolin (Ni), purin (N4) (for eksempel adenin. guanin). benzimidazol (N2). indazol (N2), benzoksazol (N|Oi), benzisoksazol (N1O1). benzodioksol (O2). benzofurazan (N2O1). benzotriazol (N3), benzotiofuran (S|), benzotiazol (N|Si), benzotiadiazol (N2S); Cioheterocykliske grupper (med 2 sammensmeltede ringer) avledet fra kromen (Oi), isokromen (Oi), kroman (Oi), isokroman (Oi), benzodioksan (O2), kinolin (Ni), isokinolin (Ni), kinolizin (Ni), benzoksazin (N1O1), benzodiazin (N2), pyi-idopyridin (N2), kinoksalin (N2), kinazolin (Ni), cinnohn (N2), ftalazin (N2). naftyridin (N2), ptendin (N4);

Cnheterocykliske grupper (med 3 sammensmeltede ringer) avledet fra karbazol (N|), dibenzofuran (Oi), dibenzotiofen (SO, karbolin (No), perimidin (N2), pyridoindol (N2); og,

Cuheterocykliske grupper (med 3 sammensmeltede ringer) avledet fra akridin (NO, xanten (OO, tioksanten (SO, oksantren (02), fenoksatiin (O1S1), fenazin (N2), fenoksazin (N1O1), fenotiazin (NiSO, tiantren (S2), fenantndin (NO, fenantrolin (N2), fenazin (N2).

Heterocykliske grupper (som inkluderer heteroarylgrupper) som har et nitrogenringatom i formen til en -NH- gruppe kan være N-substituert, det vil si som -NR-. For eksempel kan pyrrol være N-metyl substituert for å gi N-metypyrrol. Eksempler på N-substituenter inkluderer, men er ikke begrenset til Ci-7alkyl, C3_2oheterocyklyl, Cs.2oaryl, og acylgrupper.

Heterocykliske grupper (som inkluderer heteroarylgrupper) som har et nitrogenringatom i form av en -N= gruppe kan være substituert i fonn av et N-oksid, det vil som -N(—>0)= (også betegnet -N<+>(—>0")=). For eksempel kan kinolin være substituert for å gi kinolin N-oksid; pyndin for å gi pyridin N-oksid; benzo furazan for å gi benzofurazan N-oksid (også betegnet som benzofuroksan).

Sykliske grupper kan i tillegg bære en eller flere okso (=0) grupper på nngkarbon-atomene. Monocykliske eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til. de som er avledet fra: C5: cyklopentanon, cyklopentenon, cyklopentadienon;

C6: cykloheksanon, cykloheksenon, cykloheksadienon;

Of furanon (C5), pyron (Ce);

Ni: pyrrohdon (pyrrolidinon) (C5). pipendinon (piperidon) (Ce), piperidindion (C6): N2: imidazohdon (imidazohdinon) (C5), pyrazolon (pyrazohnon) (C5), piperazinon (Ce), piperazindion (C6), pyndazinon (C6), pyrimidinon (Ce) (for eksempel cytosin), pynmidindion (C6) (for eksempel tymin, uracil), barbitur syre (C6);

jMjS]: tiazolon ( Cs), isotiazolon (C5);

N|Oi: oksazolinon (C5).

Polycykliske eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra: C9: indendion;

Cio: tetralon, dekalon;

C14: antron, fenantron;

Ni: oksindol (Cg);

Cv benzopyron (for eksempel coumann, isocoumarin, kromon) (Cio);

Nid: benzoksazolinon (Cg), benzoksazolinon (Cio);

N2: kinazolinedion (Cio);

N4: purinon (Cg) (for eksempel guanin).

Enda ytterligere eksempler på sykliske grupper som bærer en eller flere okso (=0) grupper på ringkarbonatomene inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra: sykliske anhydrider (-C(=0)-0-C(=0)- i en ring), som inkluderer, men er ikke begrenset til, maleinsyreanhydrid (C5), ravsyreanhydrid (C5), og glutarsyreanhydrid (C6);

sykliske karbonater (-0-C(=0)-0- i en ring), slike som etylenkarbonat (C5) og 1,2-propylenkarbonat (C5);

imider (-C(=0)-NR-C(=0)- i en ring), som inkluderer, men er ikke begrenset til, suksinunid (C5), maleimid (C5), ftalimid. og glutanmid (C6);

laktoner (sykliske estere, -0-C(=0)-1en ring), som inkluderer, men er ikke begrenset til, P-propiolakton, y-butyrolakton, 8-valerolakton (2-piperidon), og e-kaprolakton;

laktamer (sykliske amider, -NR-C(=0)- i en ring), som inkluderer, men er ikke begrenset til P-propiolaktam (C4). y-butyrolaktam (2-pyrrohdon) (C5), 8-valerolaktam ( Ce), og e-kaprolaktam (C7);

sykliske karbamater (-0-C(=0)-NR-1en ring), slik som 2-oksazolidon (C5):

sykliske ureaer (-NR-C(=0)-NR- i en ring), slike som 2-imidazolidon (C5) og pynmidin-2,4-dion (for eksempel tymin, uracil) (C6).

Alkyl, alkyliden, alkylidyn, heterocyklyl, og arylgruppene ovenfor, om de er alene eller del av en annen substituent, kan selv eventuelt være substituert med en eller flere grupper utvalgt fra dem selv og ytterligere substituenter listet nedenfor.

Hydrogen: -H. Bemerk at hvis substituenten1en bestemt posisjon er hydrogen kan det være hensiktsmessig å referere til forbindelsen som værende "usubstituert" ved denne posisjonen.

Halo: -F, -Cl, -Br, og -I.

Hydroksy: -OH.

Eter: -OR, hvori R er en etersubstituent, for eksempel, en Ci^alkylgruppe (også referert til som en C|.7alkoksygruppe, diskutert nedenfor, en C3-2oheterocyklylgruppe (også referert til som en C3-2oheterocyklyloksygruppe), eller en Cs^oarylgruppe (også referert til som en Cs^oaryloksygruppe), foretrukket en Ci-7alkylgruppe.

Ci_7alkoksy: -OR, hvori R er en C|.7alkylgruppe. Eksempler på Ci-7alkoksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OMe (metoksy), -OEt (etoksy), -O(nPr) (n-propoksy), -O(iPr) (isopropoksy), -O(nBu) (n-butoksy), -O(sBu) (sec-butoksy), -O(iBu)

(isobutoksy), og -O(tBu) (tert-butoksy).

Acetal: -CH(0R')(0R<2>), hvori R<1>og R2 er uavhengig acetalsubstituenter, for eksempel en C ^alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgn.1ppe eller en C5-2oarylgruppe, foretrukket en C|.7al kyl gruppe, eller,1tilfelle en "syklisk" acetalgruppe, danner R<1>og R<2>, sammen med de to oksygenatomene til hvilket de er bundet og karbonatomene til hvilket de er bundet en heterocyklisk ring som har fra 4 til 8 ringatomer. Eksempler på acetalgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -CH(OMe)2, -CH(OEt)2, og -CH(OMe)(OEt).

Hemiacetal: -CH(OH)(OR'), hvori R<1>er en hemiacetalsubstituent, for eksempel en C1.7alkylgn.1ppe. en C3_2oheterocykl yl gruppe eller en Ci^oarylgruppe, foretrukket en C1.7alkylgn.1ppe Eksempler på hemiacetalgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-CH(OH)(OMe) og -CH(OH)(OEt).

Ketal: -CR(OR')(OR<2>), hvori R<1>og R<2>er som definert for acetaler. og R er en ketal-substituent forskjellig fra hydrogen, for eksempel en Cj^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cj.^oarylgruppe, foretrukket en C1.7alkylgn.1ppe. Eksempler på ketalgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(Me)(OMe)2. -C(Me)(OEt)2,

-C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)2. -C(Et)(OEt)2, og -Cf Et)(OMe)(OEt).

Hemiketal: -CR(OH)(OR'), hvori R<1>er som definert for hemiacetaler, og R er en hemiketalsubstituent forskjellig fra hydrogen, for eksempel en Ci^alkylgruppe, en C3_2oheterocyklylgruppe eller en C5.20arylgn.1ppe, foretnikket en C ^alkylgruppe. Eksempler på hemiacetalgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt), og -C(Et)(OH)(OEt).

Okso (keto, -on): =0.

Tion (tioketon): =S.

Imino (imin): =NR, hvori R er en iminosubstituent, for eksempel hydrogen, Ci^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs^oarylgruppe, foretrukket hydrogen eller en Ci^alkylgruppe. Eksempler på estergrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, =NH, =NMe, =NEt, og =NPh.

Fonn yl (karbaldehyd, karboksaldehyd): -C(=0)H.

Acyl (keto): -C(=0)R, hvori R er en acylsubstituent, for eksempel en C|^alkylgruppe (også referert til som C|.7alkylacyl eller Ci^alkanoyl), en C3.20heterocyklylgn.1ppe (også referert til som C3.2oheterocyklylacyl) eller en C5.20arylgn.1ppe (også referert til som C5-2oarylacyl), foretmkket en C|.7alkylgruppe Eksempler på acylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(=0)CH3(acetyl), -C(=0)CH2CH3(propionyl),

-C(=0)C(CH3)3(t-butyryl), og -C(=0)Ph (benzoyl, fenon).

Acylhahd (haloformyl, halokarbonyl). -C(=0)X, hvori X er -F, -Cl, -Br eller -I. foretrukket -Cl. -Br eller -I.

Karboksy (karboksylsyre): -C(=0)OH

Tiokarboksy (tiokarboksylsyre): -C(=S)SH.

Tiolokarboksy (tiolokarboksylsyre): -C(=0)SH.

Tionokarboksy (tionokarboksylsyre): -C(=S)OH.

Imidsyre: -C(=NH)OH.

Hydroksamsyre: -C(=NOH)OH.

Ester (karboksylat, karboksylsyreester, oksykarbonyl): -C(=0)OR, hvori R er en estersubstituent, for eksempel en Ci^alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgn.1ppe, eller en C5-2oarylgruppe, foretrukket en C1.7alk.ylgruppe. Eksempler på estergrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3og

-C(=0)OPh.

Acyloksy (revers ester): -OC(=0)R, hvori R er en acyloksysubstituent, for eksempel en Cwalkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en C5.2oarylgruppe, foretrukket en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på acyloksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OC(=0)CH3(acetoksy), -OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, -OC(=0)Ph og

-OC(=0)CH2Ph.

Oksykarboyloksy: -OC(=0)OR, hvori R er en estersubstituent, for eksempel en C|.7alkylgruppe, en C3.2oheterocykl yl gruppe eller en Cs^oarylgruppe, foretrukket en C|_7al kyl gruppe. Eksempler på estergrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-OC(=0)OCH3, -OC(=0)OCH2CH3, -OC(=0)OC(CH3)3og -OC(=0)OPh.

Amido (karbamoyl, karbamyl, aminokarbonyl, karboksamid)- -C(=0)NR'R<2>, hvori R<1>og R<2>uavhengig er substituenter, som definert for aminogrupper. Eksempler på amidogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3):, -C(=0)NHCH2CH3og -C(=0)N(CH2CH3)2, så vel som amidogrupper hvori R<1>og R<2>, sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet, danner en heterocykhsk struktur som i for eksempel pipendinokarbonyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl og piperazinokarbonyl.

Acylamido (acylamino): -NR'C(=0)R<2>, hvori R<1>er en amidsubstituent, for eksempel hydrogen, en C|.7alkylgruppe. en C3.2oheterocyklylgruppe eller en C5.20arylgn.1ppe, foretrukket hydrogen eller en C|.7alkylgruppe, og R2 er en acylsubstituent, for eksempel en C1-7alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs-ioaryl gruppe, foretrukket hydrogen eller en C| ^alkylgruppe. Eksempler på acylamidgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -NHC(=0)CH3, -NHC(=0)CH2CH3og -NHC(=0)Ph. R<1>og R<2>kan sammen danne en syklisk struktur som for eksempel i suksinimidyl, maleimidyl og ftahmidyl:

Aminokarbonyloksy: -0C(=0)NR'R<2>, hvori R<1>og R2 uavhengig er aminosubstituenter, som definert for aminogrupper. Eksempeler på aminokarbonyloksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OC(=0)NH2, -OC(=0)NHMe, -OC(=0)NMe2og

-OC(=0)NEt2.

Tioamido (tiokarbamyl): -C(=S)NR'R<2>, hvori R<1>og R<2>uavhengig er aminosubstituenter som definert for aminogrupper. Eksempler på amidogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2og -C(=S)NHCH2CH3.

Ureido: -N(R')CONR2R3 hvori R<2>og R<3>uavhengig er aminosubstituenter, som definert for aminogrupper, og RI er en ureidosubstituent, for eksempel hydrogen, en C|.7alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs.2oarylgruppe, foretrukket hydrogen eller en C|_7alkylgruppe. Eksempler på ureidogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -NHCONH?, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEb, -NMeCONH?,

-NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2og -NMeCONEb.

Guanidino: -NH-C(=NH)NH2.

Tetrazolyl: en fem leddet aromatisk ring som har fire nitrogenatomer og et karbonatom,

Amino'-NR1 R2, hvori R<1>og R<2>uavhengig er aminosubstituenter. for eksempel hydrogen, en C|.7alkylgruppe (også referert til som Ci.7alkylamino eller di-C|.7alkylamino). en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en C5.2oarylgruppe, foretrukket H eller en C|.7al kyl gruppe, eller i tilfelle en "syklisk" aminogruppe danner R<1>og R<2>sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet med en heterocyklisk ring som har fra 4 til 8 ringatomer. Aminogrupper kan være primære (-NH2), sekundære (-NHR<1>), eller tertiære (-NHR^<2>), og i kationisk fonn, kan være kvatemære (-<+>NR'R<2>R<3>). Eksempler på aminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -NH2. -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2og -NHPh. Eksempler på sykliske aminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino og tiomorfolino.

Imino: =NR, hvori R er en iminosubstituent, for eksempel hydrogen, en Ci^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en Cs.2oarylgruppe, foretrukket H eller en Ci_7alkylgruppe. Eksempler på iminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, =NH, =NMe og =NEt.

Amidin (amidino): -C(=NR)NR2, hvori hver R er en amidinsubstituent, for eksempel hydrogen, en Ci^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en C5.2oarylgruppe, foretrukket H eller en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på amidingrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2og -C(=NMe)NMe2.

Nitro: -N02.

Cyano (nitril, karbonitril): -CN.

Isocyano: -NC.

Cyanato: -OCN.

Isocyanato: -NCO.

Isotiocyano (isotiocyanato): -NCS.

Sulfhydryl (tiol, merkapto): -SH.

Tioeter (sulfid): -SR, hvori R er en tioetersubstituent. for eksempel en Ci ^alkylgruppe (også referert til som en C|.7alkyltiogruppe). en C3.2oheterocyklylgruppe. eller en C5.2oarylgruppe, foretrukket en Ci^alkylgruppe Eksempler på C|.7alkyltiogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -SCH3og -SCH2CH3.

Disulfid: -SS-R, hvori R er en disulfidsubstituent, for eksempel en Ct.7alkylgn.1ppe, en C3-2oheterocykl yl gruppe, eller en Cs^oaryl gruppe, foretrukket en C|.7alkyl gruppe (også referert til hen som Ci^alkyldisulfid). Eksempler på Ci^alkyldisulfidgnipper inkluderer, men er ikke begrenset til, -SSCH3og -SSCH2CH3.

Sulfin (sulfinyl, sulfoksid): -S(=0)R, hvori R er en sulfinsubstituent, for eksempel en Ci^alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe, eller en Cs^oarylgnappe, foretrukket en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på sulfingrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-S(=0)CH3og -S(=0)CH2CH3.

Sulfon (sulfonyl): -S(=0)2R, hvori R er en sulfonsubstituent, for eksempel en Ci^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs^oarylgruppe, foretnikket en Ci.7alkylgruppe, som inkludert for eksempel en fluorert eller perfluorert Ci^alkylgruppe. Eksempler på sulfongrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -S(=0)2CH3(metansulfonyl, mesyl), -S(=0)2CF3(triflyl), -S(=0)2CH2CH3(esyl), -S(=0)2C4F9(nonaflyl), -S(=0)2CH2CF3(tresyl), -S(=0)2CH2CH2NH2(tauryl), -S(=0)2Ph (fenylsulfonyl, besyl), 4-metylfenylsulfonyl (tosyl), 4-klorofenylsulfonyl (klosyl), 4- bromofenylsulfonyl (brosyl), 4-nitrofenyl (nosyl), 2-naftalensulfonat (napsyl), og 5- dimetylamino-natfalen-1 -ylsulfonat (dansyl).

Sulfinsyre (sulfino): -S(=0)OH, -S02H.

Sulfonsyre (sulfo): -S(=0)2OH, -S03H.

Sulfinat (sulfinsyre ester): -S(=0)OR; hvori R er en sulfinatsubstituent. for eksempel en Ci^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en Cs^oarylgmppe, foretrukket en Ci_7al kyl gruppe. Eksempler på sulfinatgmpper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-S(=0)OCH3(metoksysulfinyl; metylsulfinat) og -S(=0)OCH2CH3(etoksysulfinyl; etyl sulfinat)

Sulfonat (sulfonsyreester): -S(=0)20R, hvori R er en sulfonatsubstituent, for eksempel en C|.7alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgn.1ppe, eller en Cs^oarylgmppe, foretnikket en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på sulfonatgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -S(=0)2OCH3(metoksysulfonyl: metylsulfonat) og-S(=0)2OCH2CH3(etoksysulfonyl; etylsulfonat).

Sulfinyloksy: -OS(=0)R, hvori R er en sulfinyloksysubstituent, for eksempel en C ^alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en Cj-aoarylgruppe, foretrukket en C|.7alkylgruppe. Eksempler på sulfinyloksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OS(=0)CH3og -OS(=0)CH2CH3.

Sulfonyloksy: -OS(=0)2R, hvori R er en sulfonyloksysubstituent, for eksempel en C1.7alkylgn.1ppe, en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en C5-2oarylgruppe, foretrukket en C ^alkylgruppe. Eksempler på sulfonyloksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OS(=0)2CH3(mesylat) og -OS(=0)2CH2CH3(esylat).

Sulfat: -OS(=0)20R; hvori R er en sulfatsubstituent, for eksempel en C1.7alkylgn.1ppe, en C3.2oheterocyklylgruppe, eller en Cj^oarylgruppe, foretrukket en Cj^alkylgruppe. Eksempler på sulfatgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OS(=0)20CH3og

-SO(=0)2OCH2CH3.

Sulfamyl (sulfamoyl; sulfinsyre amid; sulfinamid): -S(=0)NR<1>R<2>, hvori R<1>og R<2>er uavhengig aminosubstituenter, som definert for aminogrupper. Eksempler på sulfamyl-grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -S(=0)NH2, -S(=0)NH(CH3),

-S(=0)N(CH3)2, -S(=0)NH(CH2CH3), -S(=0)N(CH2CH3)2og-S(=0)NHPh. Sulfonamido (sulfinamoyl; sulfonsyreamid; sulfonamid): -S(=0)2NR<l>R<2>, hvori R<1>og R<2>er uavhengig aminosubstituenter, som definert for aminogrupper. Eksempler på sulfon-amidogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NH(CH3), -S(=0)2N(CH3)2, -S(=0)2NH(CH2CH3), -S(=0)2N(CH2CH3)2og -S(=0)2NHPh.

Sulfamino: -NR<1>S(==0)20H, hvori R<1>er en aminosubstituent, som definert for aminogrupper. Eksempler på sulfaminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-NHS(=0)2OH og -N(CH3)S(=0)2OH.

Sulfonamino: -NR'S(=0)2R, hvori R<1>er en aminosubstituent, som definert for aminogrupper. og R er en sulfonaminosubstituent, for eksempel en Ci.7al kyl gruppe, en C3.2oheterocykl yl gruppe, eller en C5.2oaryl gruppe, foretrukket en C|.7alkylgruppe. Eksempler på sulfonaminogiupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -NHS(=0)2CH3og -N(CH3)S(=0)2C6H5.

Sulfinamino- -NR'S(=0)R, hvori R<1>er en aminosubstituent, som definert for aminogrupper, og R er en sulfinaminosubstituent. for eksempel en C|.7alkylgruppe. en C3.

2oheterocyklylgruppe. eller en C5.20arylgru.ppe, foretrukket en C|.7alkylgruppe. Eksempler på sulfinaminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -NHS(=0)CHjog -N(CH3)S(=0)C6H5.

I mange tilfeller kan substituentene i seg selv være substituert. For eksempel kan en C|.7alkylgruppe være substituert med for eksempel hydroksy (også referert til som en C|_7hydroksyalkylgruppe), C|_7alkoksy (også referert til som en Ci^alkoksyalkyl-gruppe), amino (også referert til som en C1.7am1noalkylgn.1ppe), halo (også referert til som en Ci^haloalkylgruppe), karboksy (også referert til som en Ci.7karboksyalkyl-gruppe), og C5-2oaryl (også referert til som en C5.2oaryl-Ci.7alkylgruppe).

Tilsvarende kan en Cs^oarylgnippe være substituert med for eksempel hydroksy (også referert til som en Cs^ohydroksyaryl gruppe), halo (også referert til som en Cs^ohaloaryl-gruppe), amino (også referert til som en Cs^oaminoarylgruppe, for eksempel som i anilin), Ci^alkyl (også referert til som en Ci.7alkyl-C5.2oarylgruppe, for eksempel som i toluen), og Ci-7alkoksy (også referert til som en Ci-7alkoksy-C5.2oarylgruppe, for eksempel som i anisol).

Disse og andre spesifikke eksempler på substituerte-substituenter er beskrevet nedenfor.

Ci.7haloalkylgruppe: Begrepet "C^haloalkyl gruppe", slik det anvendes heri, angår en Ci-7alkylgruppe hvori minst et hydrogenatom (for eksempel 1, 2, 3) har blitt erstattet med et halogenatom (for eksempel F, Cl, Br, I). Hvis mer enn et hydrogenatom har blitt erstattet med et halogenatom, kan halogenatomene uavhengig være like eller forskjellige. Hvert hydrogenatom kan erstattes med et halogenatom, hvor i hvert tilfelle gruppen kan hensiktsmessig refereres til som en "C|.7perhaloalkylgruppe". Eksempler på C].7haloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -CF3, -CHF2, -CH2F,

-CCI3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2og -CH2CF3.

Ci-7haloalkoksy: -OR. hvori R er en Ci.7haloalkylgruppe. Eksempler på Ci.7halo-alkoksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F,

-OCCI3, -OCBr3, -OCH2CH2F. -OCH2CHF2, og -OCH2CF3.

Ci.7hydroksyalkyl: Begrepet •'C|.7hydroksyalkylgruppe,\ slik det anvendes heri, angår en C1.7alky]gruppe hvori minst et hydrogenatom har blitt erstattet med en hydroksygruppe. Eksempler på C|.7hydroksyalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til.

-CH2OH,-CH2CH2OH og -CH(OH)CH2OH.

Ci.7karboksyalkyl: Begrepet "Ci^karboksyalkylgruppe", slik det anvendes hen, angår en Ci.7alkylgruppe hvon minst et hydrogenatom har blitt erstattet med en karboksy-gruppe. Eksempler på C|.7karboksyalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-CH2COOH og -CH2CH2COOH.

Ci-7aminoalkyl: Begrepet "Ci^aminoalkylgruppe", slik det anvendes hen, angår en C [^alkylgruppe hvori minst et hydrogenatom har blitt erstattet med en aminogruppe. Eksempler på C\.7aminoalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-CH2NH2,-CH2CH2NH2og -CH2CH2N(CH3)2.

Ci.7aminoalkylamino: Begrepet "C|_7aminoalkylamino", slik det anvendes heri, angår en aminogruppe, -NR1 R2, hvori en av substituentene R<1>eller R<2>i seg selv er en Ci-7aminoalkylgruppe (-Ci^alkyl-NR^<2>). Ci-7aminoalkylaminoet kan være representert for eksempel med formelen -NR -Ci_7alkyl-NR R . Eksempler på amino-Ci.7alkyl-aminogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, grupper med formelen

-NR<1>(CH2)nNR<1>R<2>, hvori n er 1 til 6, for eksempel -NHCH2NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), -NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), -NH(CH2)3NH(Et),

-NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et) og -NH(CH2)6NH(Et).

C|.7alkyl-C5-2oaryl: Begrepet "Ci^alkyl-Cs^oaryl", slik det anvendes hen, beskriver visse C5-2oarylgmpper som har blitt substituert med en d^alkylgruppe. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tolyl (fra toluen), xylyl (fra xylen), mesityl (fra mesitylen) og kumenyl (eller kumyl, fra kumen) og duryl (fra duren).

C|.7alkyl-C5-2oaryloksy: Begrepet "Ci^alkyl-Cj^oaryloksy", slik det anvendes heri beskriver visse Cj^oaryloksygrupper som har blitt substituert med en Cj^alkylgruppe. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tolyloksy, xylyloksy. mesityloksy, kumenyloksy og duryloksy.

C5-2oaryl-C|.7alkyl: Begrepet "C5.2oaryl-C|.7alkyl",slik det anvendes hen beskriver visse Ci^alkylgnipper som har blitt substituert med en C5.20arylgn.1ppe. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, benzyl (fenylmetyl. PhCH?-), benzhydryl (Ph:CH-). tri tyl (tri fenylmetyl. Ph3C-), fenetyl (fenyletyl, Ph-CH2CH2-). styryl (Ph-CH=CH-), cinnamyl (Ph-CH=CH-CH2-).

C5-2oaryl-C|-7alkoksy. Begrepet !'C5-2oaryl-C|.7alkoksy". slik det anvendes heri beskriver visse C|.7alkoksygrupper som har blitt substituert med en Cj.joarylgruppe Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til. benzyloksy. benzhydryloksy. tntyloksy. fenetoksy. styryloksy og cimmamyloksy.

Cs.iohaloaryl. Begrepet "Cs-iohaloaryl". slik det anvendes hen beskriver visse Cf.ioarylgrupper som har blitt substituert med en eller flere halogrupper Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til. halofenyl (for eksempel fluorofenyl. klorofenyl, bromofenyl, eller joclofenyl. om de erorto-, meta- eller para-substituert). dihalofenyl, trihalofenyl, tetrahalofenyl. og pentahalofenyl.

Begrepet "bidentate substituenter", slik det anvendes heri. angår substituenter som har to kovalente bindingspunkter, og som tjener som en bindingsgruppe mellom to andre deler.

I noen tilfeller der (A) en bidentat substituent kovalent bundet til et enkelt atom. I noen tilfeller (B) er en bidentat substituent kovalent bundet til to forskjellige atomer, og tjener således som en bindingsgruppe der mellom.

Innenfor (B). og i noen tilfeller (C) er en bidentatsubstituent kovalent bundet til to forskjellige atomer, som i seg selv ikke på annen måte er kovalent bundet (direkte eller via intermecliat grupper) 1 noen tilfeller (D) er en bidentatsubstituent kovalent bundet til to forskjellige atomer som i seg selv er allerede kovalent bundet (direkte eller via intermediatgrupper), i slike tilfeller resulterer dette i en syklisk struktur I noen tilfeller er den bidentate gruppen kovalent bundet til visinale atomer, det vil si tilstøtende atomer, i morgruppen.

1 noen tilfeller (A og D) danner den bidentate gruppen, sammen med atomene til hvilke de er bundet (og eventuelt interveneiende atomer, hvis tilstede) en ytterligere syklisk struktur På denne måten kan den bidentate subsntuenten gi opphav ril en syklisk eller polysyklisk (for eksempel sammensmeltet, brodannet, spiro) struktur, som kan være aromatisk.

Eksempler på bidentate grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, Q^alkylen-grupper, C3-2oheterocyklylengrupper, og Cs^oarylengrupper, og substituerte former derav.

Alkylen: Begrepet "alkylen", slik det anvendes heri, angår en bidentatdel oppnådd ved å fjerne to hydrogenatomer, enten begge fra samme karbonatom eller et fra hvert av de to forskjellige karbonatomene, til en hydrokarbongruppe som har fra 1 til 20 karbonatomer (med mindre annet er angitt), som kan være alifatisk eller ahsyklisk og som kan være mettet, delvis umettet eller fullt umettet. Således inkluderer begrepet "alkylen" underklassene alkenylen, alkynylen, cykloalkylen, etc, diskutert nedenfor.

I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel Cj.4, C1.7, C1.20, C2-7, C3.7, etc.) antallet karbonatomer eller området av antall karbonatomer. For eksempel angår begrepet "Ci^alkylen", slik det anvendes heri en alkylengruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på grupper av alkyl engrupper inkluderer Ci ^alkylen ("lavere alkylen"), Ci^alkylen og Ci.2oalkylen.

Eksempler på lineære mettede Ci.7alkylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til,

-(CH2)n- hvori n er et heltall fra 1 til 7, for eksempel, -CH2- (metylen), -CH2CH2-(etylen), -CH2CH2CH2- (propylen) og -CH2CH2CH2CH2- (butylen). Eksempler på forgrenede mettede Ci^alkylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2- og

-CH2CH(CH2CH3)CH2-.

Eksempler på lineære delvis umettede Ci.7alkylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -CH=CH- (vinylen), -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-. -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH- og -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH.

Eksempler på forgrenede delvis umettede C|.7alkylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2- og -CH=CH-CH(CH3)-

Eksempler på alisykliske mettede C|.7alkylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopentylen (for eksempel cyklopent-l,3-ylen) og cykloheksylen (for eksempel cykloheks-1,4-ylen).

Eksempler på alisykliske delvis umettede C^alkylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopentenylen (for eksempel 4-cyklopenten-l,3-ylen), cykloheksenylen (foreksempel 2-cykloheksen-l,4-ylen; 3-cykloheksen-l,2-ylen; 2,5-cykloheksadien-1,4-ylen).

Arylen: Begrepet "arylen", slik det anvendes hen, angår en bidentatdel oppnådd ved å gjerne to hydrogenatomer, et fra hver av de to forskjellige aromatiske ringatomene til en aromatisk forbindelse, hvilken del har fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er angitt). Foretrukket har hver ring fra 5 til 7 ringatomer.

I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel C3.20, C5.7, C5.6, etc.) antallet ringatomer, eller området av antall ringatomer, om det er karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel angår begrepet "Cs^arylen", slik det anvendes heri, en arylen-gruppe som har 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av arylengrupper inkluderer C3.2oarylen, C3.i2arylen, Cs.^arylen, Cs^arylen og Cs^arylen.

Ringatomene kan alle være karbonatomer som i "karboarylengrupper" (for eksempel Csookarboarylen).

Alternativt kan ringatomene inkludere et eller flere heteroatomer, som1"heteroarylen grupper" (for eksempel C5.2oheteroarylen).

Eksempler på Cs^oarylengrupper som ikke har ringheteroatomer (for eksempel C5-2okarboarylengrupper) inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra forbindelser diskutert ovenfor med hensyn til karboarylgrupper.

Eksempler på Cv2oheteroarylengrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra forbindelsene diskutert ovenfor med hensyn til heteroaryl grupper.

Med mindre annet er angitt er inkludert i det ovenfor angitte godt kjente ioniske, salt. solvat eller beskyttede fonner av disse substituentene. For eksempel inkluderer en referanse til karboksylsyre (-COOH) også den anioniske (karboksylat) fonnen (-COCQ, et salt eller solvat derav, så vel som vanlige beskyttede fonner. Tilsvarende inkluderer en referanse til en aminogruppe den protonerte formen (-N<t>HR'R<2>), et salt eller solvat av aminogruppen, for eksempel et hydroklondsalt, så vel som vanlige beskyttede former av en aminogruppe. Tilsvarende inkluderer en referanse til en hydroksylgruppe også den anioniske formen (-0"), et salt eller solvat derav, så vel som vanlige beskyttede fonner.

Visse forbindelser kan eksistere i en eller flere spesielle geometriske, optiske, enantiomere, diasteriomere, epimere, atropiske, stereoisomere. tautomere, konfonnasjons eller anomere former, som inkluderer, men ikke begrenset til, cis- og trans-fonner; E- og Z-fonner; c-, t- og r- fonner, endo- og ekso-fonner, R-, S- og meso-fonner; D- og L-former; d- og 1-fonner; (+) og (-) fonner; keto-, enol- og enolat-fonner; syn- og anti-former; synklinale- og antiklinale-fonner; a- og P-fonner; aksiale og ekvatoriale fonner; båt-, stol-, vridd-, konvolutt- og halvstol-former; og kombinasjoner derav, heretter kollektivt referert til som "isomere" (eller "isomere fonner").

Bemerk at, unntatt som diskutert nedenfor for tautomere former, er spesifikt ekskludert fra begrepet "isomerer", slik det anvendes heri, strukturelle (eller konstitusjonelle) isomerer (for eksempel isomerer som er forskjellige når det gjelder binding mellom atomer eller enn kun posisjonen av atomene i rommet). For eksempel er en referanse til en metoksygruppe, -OCH3, ikke å anse som en referanse til dens strukturelle isomer, en hydroksymetylgruppe, -CH2OH. Tilsvarende er en referanse til orto-klorofenyl ikke å anse som en referanse til dens strukturelle isomer, meta-klorofenyl. Imidlertid kan en referanse til en klasse strukturer godt inkludere strukturelle isomere former som faller innenfor denne klassen (for eksempel Ci^alkyl inkluderer n-propyl og iso-propyl; butyl inkluderer n-, iso-, sec- og teit-butyl; metoksyfenyl inkluderer orto-, meta- og para-metoksyfenyl).

Eksklusjonen ovenfor angår ikke tautomere fonner, for eksempel, keto-, enol- og enolat-fonner, som for eksempel de følgende tautomere par: keto/enol (illustrert nedenfor),linin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitroso/oksim. tioketon/enetiol, N-nitroso/hyroksyazo og nitro/aci-nitro.

Bemerk at spesifikt inkludert innenfor begrepet •'isomer" er forbindelser med en eller flere isotope substitusjoner For eksempel kan H være1en hvilken som helst isotop fonn, som inkluderer 'H, 2H (D) og<3>H (T); C kan være i en hvilken som helst isotop fonn, som inkluderer<12>C,<l3>C og l<4>C; 0 kan være i en hvilken som helst isotop fonn. som inkluderer O og O; og lignende.

Med mindre annet er angitt inkluderer en referanse til en bestemt forbindelse alle slike isomere former, som inkluderer (helt eller delvis) rasemiske og andre blandinger derav. Fremgangsmåter for fremstilling (for eksempel asymmetriske synteser) og separasjon (for eksempel fraksjonell krystallisasjon og kromatografiske metoder) av slike isomere fonner er enten kjente i litteraturen eller oppnås lett ved tilsetting av fremgangsmåter beskrevet heri, eller kjente fremgangsmåter, på en kjent måte.

Med mindre annet er spesifisert inkluderer en referanse til en bestemt forbindelse også ioniske, salt, solvat og beskyttede fonner derav, for eksempel som diskutert nedenfor.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et korresponderende salt av den aktive forbindelsen, for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på fannasøytisk akseptable salter er diskutert i Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sei.. Vol. 66, s. 1-19.

For eksempel hvis forbindelsen er anionisk eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (for eksempel -COOH kan være -COO'), da kan et salt dannes med et passende kation. Eksempler på egnede uorganiske kationer inkluderer, men er ikke begrenset til, alkahmetallioner slik som Na<+>og K<+>, jordalkahkationer slik som Ca2"1"og Mg<2+>, og andre kationer slik som Al<+3>. Eksempler på egnede organiske kationer inkluderer, men er ikke begrenset til, ammoniumion (det vil si NH4+) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NH3R<+>, NH:R2<+>, NHR3<4>", NR4~). Eksempler på noen egnede substituerte ammoniumioner inkluderer de som er avledet fra: etylamin, dietylamin, dicykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin, fenylbenzylamin, kohn, meglumin og trometamin, så vel som aminosyrer, slik som lysin og arginin. Et eksempel på et vanlig kvatemært ammoniumion er N(CH3)4<+.>

Hvis forbindelsen er kationisk eller har en funksjonell gruppe som kan være kationisk (for eksempel -NH2kan være -NH3<+>), da kan et salt dannes med et passende anion. Eksempler på egnede uorganiske anioner inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende uorganiske syrer: saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, svovelsyrling, salpetersyre, salpetersyrling, fosforsyre og fosforsyrling. Eksempler på egnede organiske anioner inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende organiske syrer: 2-acetyoksybenzosyre, eddiksyre, askorbinsyre, aspartainsyre, benzosyre, kamforsulfonsyre, kanelsyre, sitronsyre, edetinsyre, etandisulfonsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukheptonsyre. glukonsyre, glutamsyre, glykolsyre, hydroksymaleinsyre, hydroksynaftalenkarboksylsyre, isetionsyre, melkesyre, laktobionsyre. laurinsyre, maleinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, mucinsyre, oljesyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, pantotensyre, fenyleddiksyre, fenylsulfonsyre, propionsyre, pyrodruesyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilsyre, vinsyre, toluensulfonsyre og valennsyre. Eksempler på egnede polymere organiske anioner inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende polymere syrer: tanninsyre, karboksymetyl cellulose.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et korresponderende solvat av den aktive forbindelsen. Begrepet "solvat" slik det anvendes heri refererer til den vanlige betydningen av et kompleks eller løsning (for eksempel aktiv forbindelse, salt av aktiv forbindelse) og løsemiddel. Hvis løsemiddelet er vann kan solvatet hensiktsmessig refereres til som et hydrat, for eksempel et mono-hydrat, et di-hydrat, et tri-hydrat etc.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i en kjemisk beskyttet fonn. Begrepet "kjemisk beskyttet form" anvendes heri i den vanlige kjemiske betydningen og angår en forbindelse hvori en eller flere reaktive funksjoner eller grupper er beskyttet fra uønskede kjemiske reaksjoner under spesifiserte betingelser (for eksempel pH, temperatur, bestråling, løsemiddel og lignende). I praksis blir godt kjente kjemiske fremgangsmåter anvendt for å gjøre en funksjonell-gruppe ureaktiv på en reversibel måte, som ellers vil være reaktiv, under spesifikke betingelser. I en kjemisk beskyttet fonn er en eller flere reaktive funksjonelle grupper i fonn av en beskyttet eller beskyttende gruppe (også kjent som en maskering eller maskerende gruppe eller en blokkering eller blokkerende gruppe). Ved å beskytte en reaktiv funksjonell gruppe kan reaksjoner som involverer andre ubeskyttede reaktive funksjonelle grupper utføres, uten å påvirke den beskyttede gruppen; den beskyttede gruppen kan fjernes, vanligvis i et etterfølgende trinn, uten i det vesentlige å påvirke resten av molekylet. Se for eksempel. Protective Groups in Oruanic Svnthesis (T. Green og P. Wuts: 3. utgave; John Wiley and Sons, 1999).

Et bredt spekter av "beskyttende", "blokkerende" eller "maskerende" fremgangsmåter blir bredt anvendt og er godt kjent i organisk litteratur. For eksempel kan en forbindelse som har to ikke ekvivalente reaktive funksjonelle grupper, hvor begge vil være reaktive under spesifikke betingelser, denvatiseres for å gjøre en av de funksjonelle gruppene "beskyttet" og derfor ureaktiv, under de spesifikke betingelsene; og forbindelsen kan etter beskyttelsen anvendes som en reaktant som har effektivt kun en reaktiv funksjonell gruppe. Etter den ønskede reaksjon (som inkluderer andre funksjonelle grupper) er fullstendig kan den beskyttede gruppen "avbeskyttes" for å gå tilbake til sin opprinnelige funksjonalitet.

For eksempel kan en hydroksygruppe beskyttes som en eter (-OR) eller en ester (-OC(=0)R) for eksempel, som: en t-butyleter; en benzyl, benzhydryl (difenylmetyl), eller trityl (trifenylmetyl) eter; en trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl eter; eller en acetylester (-OC(=0)CH3, -OAc).

For eksempel kan et aldehyd eller ketongruppe beskyttes som et acetal (R-CH(OR)2) eller ketal (R2C(OR)2), respektivt, hvori karbonylgruppen (>C=0) omdannes til en dieter (>C(OR)2) ved for eksempel reaksjon med en primær alkohol. Aldehydet eller ketongruppen kan enkelt regenereres ved hydrolyse ved anvendelse av stort overskudd vann under nærvær av en syre.

For eksempel kan en amingruppe beskyttes for eksempel som et amid (-NRCO-R) eller et uretan (-NRCO-OR) for eksempel som: et metylamid (-NHCO-CH3); et benzyloksy-amid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); som et t-butoksyamid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); et 2-bifenyl-2-propoksyamid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), som et 9-fluorenylmetoksyamid (-NH-Fmoc), som et 6-nitroveratryloksyamid (-NH-Nvoc), som et 2-tnmetylsilyletyloksyamid (-NH-Teoc), som et 2,2,2-tnkloroetyloksy-amid (-NH-Troc), som et allyloksyamid (-NH-Alloc), som et 2(-fenylsulfonyl)etyloksy-amid (-NH-Psec): eller i egnede tilfeller (som sykliske aminr), som et nitroksidradikal (>N-0).

For eksempel kan en karboksylsyregruppe beskyttes som en ester for eksempel som: en C|.7alkylester (for eksempel en metylester, en t-butylester), en Ci^haloalkylester (for eksempel en C1.7tnhaloalkylest.er); en triC|.7alkylsilyl-Ci.7alkylester; eller en Cj^oaryl-Ci.7alkylester (for eksempel en benzylester: en nitrobenzylester); eller som et amid. for eksempel som et metylamid.

For eksempel kan en tiolgruppe beskyttes som en tioeter (-SR), for eksempel som: en benzyltioeter; en acetamidometyleter (-S-CH2NHC(=0)CH3).

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i fonn av et prodrug. Begrepet "prodrug", slik det anvendes heri, angår en forbindelse som, når den metaboliseres (for eksempel in vivo). gir den ønskede aktive forbindelsen. Typisk er prodruget inaktivt, eller mindre aktiv enn den aktive forbindelse, men kan tilveiebringe fordelaktig håndterings, administrasjons eller metabolittiske egenskaper.

For eksempel er noen prodrug estere av den aktive forbindelsen (for eksempel en fysiologisk akseptabel metabolittisk labil ester). I løpet av metabolismen blir ester-gruppen (-C(=0)OR) spaltet for å gi det aktive legemiddelet. Slike estere kan dannes ved forestring, for eksempel av en hvilken som helst av karboksylsyregruppene (-C(=0)OH) i morforbindelsen, hvis hensiktsmessig før beskyttelse av andre reaktive grupper tilstede i morforbindelsen, fulgt av avbeskyttelse hvis nødvendig.

Eksempler på metabolittiske labile estere inkluderer de med formel -C(=0)OR hvori R er: Ci-7alkyl (for eksempel -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

Ci-7aminoalkyl (for eksempel aminoetyl; 2-(N,N-dietylamino)etyl; 2-(4-morfolino)etyl); og

acyloksy-C|.7alkyl

(for eksempel acyloksymetyl;

acyloksyetyl;

pivaloyloksymetyl:

acetoksymetyl; 1-acetoksyetyl; 1 -(1 -metoksy-1 -metyl)etyl-karbonksyloksyetyl; 1 -(benzoyloksy)etyl, isopropoksy-karbonyloksymetyl;

1-isopropoksy-karbonyloksyetyl, cykloheksyl-karbonyloksymetyl, 1-cykloheksyl-karbonyloksyetyl;

cykloheksyloksy-karbonyloksymetyl;

1-cykloheksyloksy-karbonyloksyetyl:

(4-tetrahydropyranyloksy) karbonyloksymetyl: l-(4-tetrahydropyranyloksy)karbonyloksyetyl;

(4-tetrahydropyranyl)karbonyloksymetyl; og

1 -(4-tetrah ydropyranyl )karbonyloksyetyl).

I tillegg blir noen prodrug aktivert enzymatisk for å gi den aktive forbindelsen, eller en forbindelse som. etter ytterligere kjemisk reaksjon, gir den aktive forbindelsen (for eksempel som i ADEPT, GDEPT, LIDEPT. etc.) For eksempel kan prodruget være et sukkerdenvat eller annet glukosidderivat, eller kan være et aminosyreesterderivat.

Av hensiktsmessige grunner blir mange kjemiske deler representert ved anvendelse av godt kjente forkortelser, som inkluderer, men ikke begrenset til, metyl (Me), etyl (Et), n-propyl (nPr), iso-propyl (iPr), n-butyl (nBu), sec-butyl (sBu), iso-butyl (iBu), tert-butyl (tBu), n-heksyl (nHeks), cykloheksyl (cHeks), fenyl (Ph), bifenyl (biPh), benzyl (Bn), naftyl (naph), metoksy (MeO), etoksy (EtO), benzoyl (Bz) og acetyl (Ac).

Av hensiktsmessige grunner blir mange kjemiske forbindelser representert ved anvendelse av godt kjente forkortelser, som inkluderer, men ikke begrenset til, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metyletylketon (MEK), eter eller dietyleter (Et20), eddiksyre (AcOH), diklorometan (metylenklorid, DCM), acetonitril (ACN), trifluoroeddiksyre (TFA), dimetylfonnamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) og dimetylsulfoksid (DMSO).

Fremgangsmåtene for de kjemiske syntesene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er beskrevet heri. Disse fremgangsmåtene kan modifiseres og/eller tilpasses på kjent måte for å syntetisere ytterligere forbindelser innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet heri, eller ved å tilpasse disse eller andre kjente fremgangsmåter på kjente måter.

1 fremgangsmåtene blir et egnet klorosulfonat (som også har en beskyttet karboksylsyre-gaippe, for eksempel ester) fremstilt, for eksempel fra et aldehyd ved en reaksjon for eksempel med H2SO4og SO3, fulgt av reaksjon med for eksempel et passende fosfat, for eksempel (MeO)2P(0)R, fulgt av reaksjon for eksempel med S02C12. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illusterertlfølgende skjema.

Klorosulfonatet blir deretter omsatt med et passende piperazin for å gi det korresponderende piperazinosulfonamidet. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte A nedenfor).

Den beskyttede karboksylsyregruppen (for eksempel ester) blir deretter omdannet til en hydroksamsyre, for eksempel ved avbeskyttelse med NaOH, fulgt av reaksjon med (COCO2, fulgt av reaksjon med NH?OH. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte B, C og D nedenfor).

I en annen fremgangsmåte blir en passende fenylakrylsyre omsatt for eksempel med klorsulfonsyre (HSO3CI) for å danne den korresponderende para-klorosulfonylfenyl akrylsyren, som deretter omsettes med piperazin for å danne det korresponderende piperazinosulfonamidet. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema.

Karboksylsyregruppen (for eksempel ester) blir deretter omdannet til en kloroacyl-gruppe, for eksempel med reaksjon med (COCl)?, og blir deretter omdannet til en hydroksamsyre ved reaksjon for eksempel med NEbOH. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema.

I en annen fremgangsmåte blir egnede piperazinforbindelser fremstilt ved å omsette piperazin og en passende karboksylsyre (R-COOH) for eksempel under nærvær av hydroksybenzotriazol for å gi det korresponderende amidet. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte E nedenfor).

I en annen fremgangsmåte blir et passende beskyttet (for eksempel t-butoksykarbonyl beskyttet) piperazin omsatt for eksempel med en haloacylforbindelse (for eksempel kloroacylbenzen, PhCOCl) eller en passende karboksylsyre (R-COOH), for å gi det korresponderende amidet, fulgt av avbeskyttelse (for eksempel med HCl/MeOH og NaOH). Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte F og G, nedenfor).

I en annen fremgangsmåte blir piperazinamidet hydrogenert for eksempel ved reaksjon med IJAIH4/THF, for å gi det korresponderende N-substituerte piperazinet. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte H nedenfor).

Et antall N-substituerte piperazinforbindelser er kommersielt tilgjengelige, og/eller kan lett fremstilles ved anvendelse av kjente fremgangsmåter. Eksempler på slike fremgangsmåter inkluderer følgende: N-fenylpiperazin ( 17a); 1 -(difenylmetyl)piperazin ( 17b); l-(2-metoksyfenyl)piperazin hydroklorid ( 17c); l-(2-klorofenyl)piperazin (17d); l-(3-klorofenyl)piperazin (17e); 1 -(4-metoksyfenyl)piperazin ( 17f); 1 -(3-metoksyfenyl)piperazin ( 17g); 1 -(4-nitrofenyl)piperazin ( 17h); 1 -(3,4-diklorofenyl)piperazin ( 17i); 1 -(4-fluorofenyl)piperazin ( 17j); 1 -(4-klorofenyl)piperazin ( 17IQ;

1- (2-pyridinyl)piperazin (171);

2- (l-piperazinyl)pynmidin ( 17m); og

l -(3,4-dimetyl fenyl)piperazin (I7n).

I en annen fremgangsmåte blir en passende karboksylsyre (som også har en beskyttet karboksylsyregruppe) omsatt med et passende piperazin, for eksempel under nærvær av karbonyldumidazol (CD1). Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte J, K. og L nedenfor)

Den beskyttede karboksylsyregruppen (for eksempel ester) blir deretter omdannet til en hydroksamsyre, for eksempel ved reaksjon med NH2OH og NaOMe i metanol. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte Q og R nedenfor).

I en annen fremgangsmåte blir en passende karboksylsyre (som også har en beskyttet karboksylsyregruppe) omsatt med (C0C1)2og H2NOBn for å gi det korresponderende benzyloksyamidet. Den beskyttede karboksylsyregruppen blir deretter avbeskyttet, for eksempel ved reaksjon med NaOH, og deretter omsatt med et passende piperazin for å gi det korresponderende piperazinamidet. Benzyloksyamidet blir deretter omdannet til en karbamtnsyre, for eksempel ved reaksjon med H2over Pd(C). Et eksempel på en slik fremgangsmåte er illustrert ifølgende skjema (se også fremgangsmåte M, N, P, og S nedenfor).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer aktive forbindelser, særlig aktive karbamin-syrer, som beskrevet heri.

Uttrykket "aktiv", slik det anvendes heri, inkluderer spesifikt både forbindelsene med iboende aktivitet (legemidler) så vel som prodrug av slike forbindelser, hvilke prodrug kan i seg selv fremvise liten eller ingen iboende aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også aktive forbindelser som inhiberer HDAC aktivitet.

Det beskrives også fremgangsmåter for å inhibere HDAC i en celle, som innbefatter å bringe nevnte celle i kontakt med en effektiv mengde av en aktiv forbindelse. En slik fremgangsmåte kan praktiseres in vitro eller in vivo. I en utførelsesform blir fremgangsmåten utført in vitro. I en utførelsesform blir fremgangsmåten utført in vivo. Foretrukket blir den aktive forbindelsen tilveiebrakt i form av en farmasøytisk akseptabel sammensetning.

Begrepet "inhibere HDAC" slik det anvendes heri. inkluderer: inhibere HDAC aktivitet; inhibere dannelsen av HDAC komplekser; og inhibere aktiviteten til HDAC komplekser.

Fagmannen er i stand til å bestemme om en kandidat forbindelse inhiberer eller ikke HDAC aktivitet. For eksempel er en undersøkelse som hensiktsmessig kan anvendes for å bestemme HDAC inhibenngen gitt ved en bestemt forbindelse beskrevet i eksemplene nedenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også aktive forbindelser som (a) regulerer (for eksempel inhiberer) celleprohferasjon; (b) inhibere cellesykelprogresjon; (c) fremmer apoptose; eller (d) en kombinasjon av en eller flere av disse.

Således beskrives også fremgangsmåter for (a) å regulere (for eksempel inhibere) celleprohferasjon; (b) inhibere cellesykelprogresjon; (c) fremme apoptose: eller (d) en kombinasjon av en eller flere av disse, in vitro eller in vivo, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv mengde av en aktiv forbindelse, som beskrevet heri.

Fagmannen er i stand til å bestemme om en kandidatforbindelse regulerer (for eksempel inhiberer) celleprohferasjon etc. eller ikke. For eksempel er undersøkelser som hensiktsmessig kan anvendes for å bestemme aktiviteten tildelt ved en bestemt forbindelse beskrevet i eksemplene nedenfor.

For eksempel kan en prøve av celler (for eksempel fra en tumor) dyrkes in vitro og en aktiv forbindelse kan bringes i kontakt med nevnte celler og effekten av forbindelsen på disse cellene kan observeres. Som et eksempel på "effekt" kan den morfologiske statusen til cellene (for eksempel i live eller død etc.) bestemmes. Hvor den aktive forbindelsen viser seg å fremvise en innflytelse på cellene, kan dette anvendes som en prognostisk eller diagnostisk markør på effektiviteten til forbindelsen i fremgangsmåter for behandling av en pasient som har celler av samme cellulære type.

Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelse av en aktiv forbindelse og fremstilling av et medikament for eksempel for behandling av en tilstand formidlet av HDAC, en tilstand kjent for å kunne behandles med HDAC inhibitorer (slik som for eksempel trikostatin A), kreft, en prohferativ tilstand, eller en annen tilstand som beskrevet hen.

Begrepet "behandling", slik det anvendes heri i sammenheng med å behandle en tilstand, angår generelt behandling og terapi, om det er et menneske eller et dyr (for eksempel i veterinær applikasjoner), hvori noen grad av ønsket terapeutisk effekt oppnås, for eksempel inhibering av progresjon av tilstanden, og inkluderer en reduksjon i progresjonshastighet, stopp i progresjonshastighet, lindring av tilstanden og helbrednirtg av tilstanden. Behandling som et profylaktisk middel (for eksempel profylakse) er også inkludert.

Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" slik det anvendes heri angår den mengden av en aktiv forbindelse, eller et materiale, sammensetning eller doseringsform som innbefatter en aktiv forbindelse som er effektiv til å gi noe ønsket terapeutisk effekt, hensyntagen til et rimelig fordel/risikoforhold.

Begrepet "behandling" inkluderer kombinasjonsbehandlinger og terapier, hvori to eller flere behandlinger eller terapier kombineres, for eksempel sekvensielt eller simultant. Eksempler på behandlinger og terapier inkluderer, men er ikke begrenset til, kjemoterapi (administrasjon av aktive midler som for eksempel inkluderer legemidler, antistoffer (for eksempel som i immunoterapi), prodrug (for eksempel som i fotodynamisk terapi, GDEPT, ADEPT, etc.); kirurgi; strålebehandling; og genbehandling.

Aktive forbindelser kan også anvendes som beskrevet ovenfor i kombinasjonsbehandlinger, det vil si i forbindelse med andre midler, for eksempel cytotoksiske midler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også aktive forbindelser som er anti-HDAC midler, og som behandler en tilstand formidlet ved HDAC.

Begrepet "en tilstand formidlet ved HDAC", slik det anvendes hen, angår en tilstand hvori HDAC og/eller virkningen av HDAC er viktig eller nødvendig, for eksempel for utbrudd, prograsjon. ekspresjon etc. av den tilstand, eller en tilstand som er kjent for å kunne behandles av HDAC inhibitorer (slik som for eksempel trikostatin A).

Eksempler på slike tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:

Kreft (se for eksempel Vigushin et al, 2001).

Psoriasis (se for eksempel Iavarone et al, 1999).

Fibroproliferative tilstander (for eksempel leverfibrose) (se for eksempel Niki et al, 1999, Comeil et al, 1998).

Glattmuskelprohferative tilstander (for eksempel aterosklerose, restenose) (se for eksempel Kim ura et al, 1994).

Neurodegenative sykdommer (for eksempel Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellar degenerering) (se for eksempel Kuusisto et al, 2001).

Inflammasjonssykdommer (for eksempel osteoartritt, reumatoid artritt) (se for eksempel Dangond et al, 1998; Takahashi et al, 1996).

Sykdommer som involverer angiogenese (for eksempel kreft, reumatoid artritt, psoriasis, diabetisk retinopati) (se for eksempel Kim et al, 2001).

Haematopoietiske forstyrrelser (for eksempel anaemi, sickle cell anaemi, thalassaeimi)

(se for eksempel McCaffrey et al, 1997).

Fungal infeksjon (se for eksempel Bernstein et al, 2000; Tsuji et al, 1976).

Parasittinfeksjon (for eksempel malaria, trypanosomiasis, helmintiasis, protozoal-infeksjoner (se for eksempel Ogrews et al, 2000).

Bakterieinfeksjon (se for eksempel Onishi et al, 1996).

Viral infeksjon (se for eksempel Chang et al, 2000).

Tilstander som kan behandles ved immun modulering (for eksempel multipell sklerose, autoimmune sykdommer, lupus, atopisk dermatitt, allergier, astma, allergisk rhinitt, inflammasjons bowel sykdom; og for å forbedre grafting av transplantater) (se for eksempel Dangond et al, 1998; Takahashi et al, 1996).

Fagmannen er i stand til å bestemme om en kandidatforbindelse behandler en tilstand formidlet ved HDAC for en hvilken som helst bestemt celletype eller ikke. For eksempel er undersøkelser som hensiktsmessig kan anvendes for å bestemme aktiviteten som oppnås ved en bestemt forbindelse beskrevet i eksemplene nedenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer aktive forbindelser som er anti-kreftmidler, og behandler kreft.

Fagmannen er i stand til å bestemme om kandidatforbindelsen behandler en krefttilstand av en hvilken som helst celletype eller ikke. For eksempel er undersøkelser som hensiktsmessig kan anvendes for å bestemme aktiviteten som oppnås ved en bestemt forbindelse beskrevet i eksemplene nedenfor.

Begrepet "anti-kreftmiddel" slik det anvendes heri, angår en forbindelse som behandler kreft (det vil si en forbindelse som er anvendelig ved behandling av kreft). En anti-kreft-effekt kan oppstå ved en eller flere mekanismer, som inkluderer, men ikke begrenset til, regulering av celleprohferasjon, inhibering av cellesykelprogresjon, inhibering av angiogenese (dannelse av nye blodkar), inhibering av metastase (spredning av en tumor fra dens opprinnelige), inhibering av invasjon (spredning av tumorceller over i nabo-strukturer som er normale), eller fremming av apoptose (programmert celledød). Eksempler på kreft er diskutert nedenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også aktive forbindelser som er antiproliferative midler. Begrepet "antiproliferativt middel", slik det anvendes heri, angår en forbindelse som behandler en proliferativ tilstand (det vil si en tilstand som er anvendelig ved behandling av en proliferativ tilstand).

Fagmannen er i stand til å besemme om en kandidatforbindelse behandler en proliferativ tilstand for en hvilken som helst bestemt celletype eller ikke. For eksempel er under-søkelser som hensiktsmessig kan anvendes for å bestemme aktiviteten som oppnås ved en bestemt forbindelse beskrevet i eksemplene nedenfor.

Begrepene "celleproliferasjon", "proliferativ tilstand", "proliferativ forstyrrelse" og "proliferativ sykdom", anvendes innbyrdes utbyttbart heri og angår en uønsket eller ikke kontrollert celleproliferasjon av overdrevne eller abnormale celler som er uønsket, slik som neoplastisk eller hyperplastisk vekst, om det er in vitro eller in vivo.

Eksempler på proliferative tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, benign, pre-malignant og malignant celleproliferasjon, som inkluderer, men er ikke begrenset til, neoplasmer og tumorer (for eksempel histocytom, gliom, astrocyom, osteom), kreft-former (for eksempel lungekreft, småcellelungekreft. gastrointestinal kreft, bowelkreft, kolonkreft, brystkarcinom, ovanankarcinom. prostatakreft, testikkelkreft, leverkreft, nyrekreft, blærekreft, bukspyttkjertelkreft. hjernekreft, sarkom, osteosarkom, Kaposis sarkom, melanom), leukemier, psoriasis, bensykdommer, fibroproliferative forstyrrelser (for eksempel når det gjelder bindevev), og aterosklerose.

En hvilken som helst celletype kan behandles, som inkluderer, men er ikke begrenset til, lunge, gastrointestinal (som inkluderer for eksempel bovvel, kolon), bryst (mammary), ovanan, prostata, lever (hepatisk), nyre (renal), blære, bukspyttkjertel, hjerne og hud.

Aktive forbindelser kan også anvendes som cellekulturadditiver for å inhibere HDAC, for eksempel for å regulere (for eksempel inhibere) celleprohferasjon in vitro.

Aktive forbindelser kan også anvendes som del av en m vitro undersøkelse, for eksempel for å bestemme om en kandidatvert har sannsynlighet for å oppnå fordel av behandling med forbindelsen det gjelder.

Aktive forbindelser kan også anvendes som en standard, for eksempel i en undersøkelse for å identifisere andre aktive forbindelser, andre HDAC inhibitorer, andre anti-kreftmidler, andre antiproliferative midler etc.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i fremgangsmåter for å forbedre proteinproduksjon av dyrkede celler (se for eksempel Furukawa et al, 1998).

Den aktive forbindelsen eller den farmasøytiske sammensetningen som innbefatter den aktive forbindelsen kan administreres til et subjekt ved en hvilken som helst hensiktsmessig administrasjonsrute, om det er systemisk/periferalt eller topisk (det vil si ved sete for ønsket virkning).

Administrasjonsruter inkluderer, men er ikke begrenset til, oral (for eksempel ved innføring i munnen); bukal; sublingual; transdermal (som inkluderer for eksempel et plaster etc); transmukosal (som inkluderer for eksempel ved et plaster, etc); intranasal (for eksempel ved nasal spray); okulær (for eksempel ved øyedråper); pulmonær (for eksempel ved inhalasjon eller insufflasjonsbehandling ved anvendelse for eksempel av en aerosol, for eksempel gjennom munnen eller nesen); rektal (for eksempel ved stikkpille eller enem); vaginal (for eksempel ved pessar): parenteral, for eksempel ved injeksjon, som inkluderer subkutan, intradermal. intramuskulær, intravenøs, intraarterial, intrakardisk, intratekal, intraspinal. intrakapsulær. subkapsulær, intraorbital, intraperitoneal. intratrakeal, subkutikulær, intraartikulær, subaraknoid og intrastemal; ved implantat av et depot eller reservoir, for eksempel subkutant eller intramuskulært

Subjektet kan være en prokaryot (for eksempel bakterie) eller eukaryot (for eksempel protoctista, fungi. planter, dyr).

Subjektet kan være et protoctista, en alge eller en protozoan.

Subjektet kan være en plante, en angiosperm, en dikotyledon, en monokotyledon, en gymnosperm, en konifer, en ginkgo, en cycad, en bregne, en hestehale, en clubmoss, en levermose, eller en mose.

Subjektet kan være et dyr.

Subjektet kan være en kordat, en invertebrat, en echinoderm (for eksempel sjøstjerne, sjø urchiner, brittlestars), en artropod, en annelid (segmentert mark) (for eksempel meitemark, fjæremark, igler), et bløtdyr (tiarmet blekkspryt, åttearmet blekksprut), muslinger (for eksempel østers, blåskjell, sandmusling), gastropoder (for eksempel snegler, snegl), a nematode (rund mark), en platyhelmintes (flatmark) (for eksempel planarier, flyndrer, bendelorm), en cnidaria (for eksempel manet, sjø anemone, koraller) eller en porifera (for eksempel svamper).

Subjektet kan være en artropod, et insekt (for eksempel biller, sommerfugl, møll), en chilopoda (tusenbein), en diplopoda (tusenbein), en krustacean (for eksempel reker, krabber, hummer) eller en araknid (for eksempel edderkopp, skorpioner, midd).

Subjektet kan være et kordat, et vertebrat, et pattedyr, en fugl, et reptil (for eksempel slanger, firfisler, krokodiller), et amfibie (for eksempel frosker, padde), en benfisk (for eksempel laks, rødspette, ål, lungefisk), en kartilaginøs fisk (for eksempel hai, rokke) eller en munnløs fisk (for eksempel lamprett, slimål).

Subjektet kan være et pattedyr, et placentalt pattedyr, en maursupial (for eksempel kenguru, vvombat), en monolrem (for eksempel andenebbdyr), en gnager (for eksempel marsvin, hamster, rotte, mus), murin (for eksempel en mus), en lagomorf (for eksempel en kanin), avian (for eksempel en fugl), kanin (for eksempel en hund), felin (for eksempel en katt), ekin (for eksempel en hest), porcin (for eksempel en gris), ovin (for eksempel en sau), bovin (for eksempel en ku), et primat, simian (for eksempel en ape), en ape (for eksempel silkaape. bavian), en ape (for eksempel gorilla, sjimpanse, orangutang, gibbon) eller et menneske.

Videre kan subjektet være en hvilken som helst utviklingsform, for eksempel en spore, et frø, et egg, en larve, en puppe eller et foster.

Mens det er mulig for den aktive forbindelsen å bh anvendt (for eksempel administrert) alene er det ofte foretrukket å presentere den som en formulering.

Således angår et aspekt ved foreliggende oppfinnelse en sammensetning som innbefatter en forbindelse, som beskrevet heri, og en bærer.

r en utførelsesform er sammensetningen en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering, preparat, medikament) som innbefatter en forbindelse, som beskrevet heri, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

I en utførelsesform er sammensetningen en farmasøytisk sammensetning som innbefatter minst en forbindelse, som beskrevet heri, sammen med en eller flere andre farmasøytisk akseptable ingredienser godt kjente i litteraturen, som inkluderer, men ikke er begrenset til, farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienter, adjuvanser, fyllstoffer, buffere, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, stabilisatorer, løseligshetsfremmere, surfaktanter (for eksempel fuktemidler), maskeringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer.

I en utførelsesform innbefatter sammensetningen ytterligere andre aktive ingredienser, for eksempel andre terapeutiske eller profylaktiske midler.

Egnede bærere, fortynningsmidler, eksipienter etc. kan finnes i standard farmasøytiske tekster. Se for eksempel Ho<g>book of Pharmaceutical Additives, 2. utg (eds. M. Ash og I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc, Endicott, New York. USA), Remin<g>torTs Pharmaceutical Sciences. 18. utg, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1990; og Hogbook of Pharmaceutical Excipients, 2. utg, 1994.

Det beskrives også fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter sammenblanding av minst en aktiv forbindelse, som definert ovenfor, sammen med en eller flere andre farmasøytisk akseptable ingredienser godt kjente i litteraturen, for eksempel bærere, fortynningsmidler. ekspipenter etc. Hvis formulert som adskilte enheter (for eksempel tabletter etc.) inneholder hver enhet en forhåndsbestemt mengde (dosering) av den aktive forbindelsen.

Begrepet "farmasøytisk akseptable" slik det anvendes heri angår forbindelser, ingredienser, materialer, sammensetninger, doseringsformer etc, som er, innenfor omfanget av fornuftig medisinsk vurdering, egnet for anvendelse i kontakt med vevet til subjektet det gjelder (for eksempel mennesket) uten overdreven toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon, hensyntagen til et rimelig fordel/risikoforhold. Hver bærer, fortynningsmiddel, eksipient etc. må også være "akseptabel" når det gjelder å være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen.

Formuleringene kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen innen farmasi. Slike fremgangsmåter inkluderer trinnet med å bringe i assosiasjon den aktive forbindelsen med en bærer som utgjør en eller flere hjelpe-ingredienser. Generelt blir formuleringene fremstilt ved enhetlig og inngående å bringe i assosiasjon den aktive forbindelsen sammen med bærere (for eksempel flytende bærere, fint oppdelte faste bærere etc.) og deretter forme produktet, hvis nødvendig.

Formuleringen kan fremstilles for å tilveiebringe rask eller langsom frigivelse; umiddelbar, forsinket, tidsstilt eller vedvarende frigivelse; eller en kombinasjon derav.

Formuleringene kan egnet være i form av væsker, løsninger (for eksempel vandige, ikke-vandige), suspensjoner (for eksempel vandige, ikke-vandige), emulsjoner (for eksempel olje-i-vann, vann-i-olje), eliksirer, siruper, elektuarier, munnvaskinger, dråper, tabletter (som inkluderer for eksempel belagte tabletter), granuler, pulvere, losenger, pastiller, kapsler (som for eksempel inkluderer harde og myke gelatinkapsler), kacheter, piller, ampuller, boluser, stikkpiller, passarer, tinkturer, geler, pastaer, salver, kremer, lotioner, oljer, skum, sprayer, tåker eller aerosoler.

Formuleringene kan hensiktsmessig tilveiebringes som et plaster, adhesiv plaster, bandasje, klede eller lignende som impregneres med en eller flere aktive forbindelser og eventuelt en eller flere andre farmasøytisk akseptable ingredienser, som inkluderer for eksempel penetrering, gjennomtrengning og absorpsjonsforsterkninger. Formuleringer kan også egnet tilveiebringes i fonn av et depot eller rescrvoir.

Den aktive forbindelsen kan løses i, eller suspenderes i eller blandes med en eller flere andre farmasøytisk akseptable ingredienser. Den aktive forbindelsen kan presenteres som et liposom eller annet mikropartikulært materiale som er designet for å bh målrettet den aktive forbindelsen, for eksempel til blodkomponentene eller et eller flere organer. Formuleringer egnet for oral administrasjon (for eksempel ved inntak gjennom munnen) inkluderer væsker, losninger (for eksempel vandige, tkke-vandige), suspensjoner (for eksempel vandige, ikke-vandige), emulsjoner (for eksempel olje-i-vann. vann-i-olje), eliksirer, siruper, elekturaier, tabletter, granuler, pulvere, kapsler, kacheter, piller, ampuller, boluser.

Formuleringer egnet for bukal administrasjon inkluderer munnvaskinger, losenger, pastiller, så vel som plastre, adhesiv plastre, depoter og reservoirer. Losenger innbefatter typisk den aktive forbindelsen på en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasia eller tragakant. Pastiller innbefatter typisk den aktive forbindelsen i en inert matriks, slik som gelatin og glyserin, eller sukrose og akasia. Munnvaskinger inneholder typisk den aktive forbindelsen i en passende flytende bærer.

Formuleringer egnet for sublingual administrasjon inkluderer tabletter, losenger, pastiller, kapsler og piller.

Formuleiinger egnet for oral transmukosal administrasjon inkluderer væsker, løsninger (for eksempel vandige, ikke-vandige), suspensjoner (for eksempel vandige, ikke-vandige), emulsjoner (for eksempel olje-i-vann, vann-i-olje), munnvaskinger, losenger, pastiller, så vel som plastre, adhesivplastre, depoter og reservoirer.

Formuleringer egnet for ikke-oral transmukosal administrasjon inkluderer væsker, løsninger (for eksempel vandige, ikke-vandige), suspensjoner (for eksempel vandige, ikke-vandige), emulsjoner (for eksempel olje-i-vann, vann-i-olje). stikkpiller, pessarer, geler, pastaer, salver, kremer, lotioner, oljer, så vel som plastre, adhesivplastre, depoter og reservoirer.

Formuleringer egnet for transdermal administrasjon inkluderer geler, pastaer, salver, kremer, lotioner, og oljer, så vel som plastre, adhesivplastre, bandasjer, kleder, depoter og reservoirer. Tablettene kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter, for eksempel sammenpresning eller stopning, eventuelt med en eller tiere hjelpe ingredienser. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i en egnet maskin av den aktive forbindelsen i en fnttflytende form slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et eller flere bindemidler (for eksempel povidon. gelatin, akasia, sorbttol, tragakant. hydroksypropylmetylcellulose). fyllstoffer og fortynningsmidler (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talkum, silika); disintegrater (for eksempel natnumstivelseglykolat, tven'bundet povidon, tverrbundet natnumkarboksymetylcellulose); overflateaktive eller dispergenngs- eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat); konserveringsmidler (for eksempel metyl p-hydroksybenzoat, propyl p-hydroksybenzoat, sorbinsyre); smaksstoffer, smaksforsterkende midler og søtningsstoffer. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelsen fuktet med et intert flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller skjæres hakk i og kan formuleres for å tilveiebringe langsom eller kontrollert frigivelse av den aktive forbindelsen den for eksempel ved anvendelse av hydroksypropylmetylcellulose i forskjellige andeler for å tilveiebringe den ønskede frigivelsesprofilen. Tablettene kan eventuelt tilveiebringes med et belegg, for eksempel for å påvirke frigivelse, for eksempel et enterisk belegg, for å tilveiebringe frigivelse i deler av tarmen og ikke magen.

Salver blir typisk fremstilt fra den aktive forbindelsen og en parafinisk eller en vann-blandbar salvebase.

Kremer blir typisk fremstilt fra den aktive forbindelsen og en olje-i-vann krembase. Hvis ønskelig kan den vandige fasen av krembasen for eksempel inkludere minst cirka 30 vekt% av en polyhydroksysyre, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksyl-grupper slik som propylenglykol, butan- 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol og blandinger derav. De topiske formuleringene kan ønskelig inkludere en forbindelse som forsterker absorpsjon eller penetrering av den aktive forbindelsen gjennom huden eller andre berørte områder. Eksempler på slike dermale penetrenngsforsterkere inkluderer dimetylsulfoksid og relaterte analoger.

Emulsjoner blir typisk fremstilt fra den aktive forbindelsen og en oljefase, som eventuelt kan innbefatte kun en emulgator (ellers kjent som en emulgent), eller den kan innbefatte en blanding av minst en emulgator og et fett eller en olje eller med både fett og olje. Foretrukket er en hydrofil emulgator inkludert sammen med en lipofil emulgator som tjener som en stabilisator. Det er også foretrukket å inkludere både fett og olje. Sammen utgjør emulgatoren med eller uten stabilisator den såkalte emulgerende voksen, og voksen sammen med en olje og/eller fett utgjør den såkalt emulgerende salvebasen som danner den oljedispergerte fasen til kremformulermgene

Egnede emulgatorer og emulsjonsstabihsatorer inkluderer Tween 60. Span 80, cetostea-rylalkohol, mynstylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat. Valget av egnet olje eller fett for formuleringene basert oppnåelse av ønsket kosmetiske egenskaper, siden løseligheten til den aktive forbindelsen i de fleste oljer som ofte anvendes i farmasøytiske eimilsjonsformuleringer kan være svært lav. Således bør kremen foretrukket være i et ikke-klissete, ikke-fargende og vaskbart produkt med passende konsistens for å unngå lekkasje fra rør og andre beholdere. Rett og forgrenet kjedede mono eller dibasiske alkylestere slik som di-isoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenetkjedede estere kjente som Crodamol CAP kan anvendes, hvor de siste tre er de foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon avhengig av de ønskede egenskapene. Alternativt kan høytsmeltende lipider slik som hvit myk parafin og/eller flytende parafin eller andre mineraloljer anvendes.

Formuleringer egnet for intranasal administrasjon, hvor bæreren er en væske, inkluderer for eksempel nasalspray, nasaldråper eller ved aerosol administrasjon ved forstøver, inkluderer vandige eller oljeløsninger av den aktive forbindelsen.

Formuleringer egnet for intranasal administrasjon, hvor bæreren er et fast stoff, inkluderer for eksempel de som er presentert som et grovt pulver som er som har en partikkelstørrelse for eksempel i området fra 20 til cirka 500 mikron, som administreres på en måte hvori sniffet blir tatt, det vil si ved rask inhalering gjennom nasalpassasjen fra en beholder av pulveret holdt nær opptil nesen.

Formuleringer egnet for pulmonær administrasjon (for eksempel ved inhalasjon ellerlnsufflasjonsterapi) inkluderer de som er presentert som en aerosol spray fra en trykksatt beholder, ved anvendelse av egnet drivemiddel, slik som diklorodifluorometane, triklorofluorometan, dikloro-tetrafluoroetan, karbondioksid eller andre egnede gasser.

Formuleringer egnet for okulær administrasjon inkluderer øyedråper hvori den aktive forbindelsen løses eller suspenderes i en egnet bærer, særlig et vandig løsemiddel for den aktive forbindelsen.

Formuleringer egnet for rektal administrasjon kan presenteres som en stikkpille med en egnet base som for eksempel innbefatter naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, delvis væske eller væskepolyoler. for eksempel kakaosmør eller et sahcylat; eller en løsning eller suspensjon for behandling ved enemi.

Formuleringer egnet for vaginal administrasjon kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformulermger som inneholder i tillegg til den aktive forbindelsen slike bærere som er kjent i litteraturen for å være passende.

Formuleringer egnet for parenteral administrasjon (for eksempel ved injeksjon) inkluderer vandige eller ikke-vandige, isotone, pyrogen-fne, sterile væsker (for eksempel løsninger, suspensjoner), hvori den aktive forbindelsen løses, suspenderes eller på annen måte tilveiebringes (for eksempel i en liposom eller annet mikropartikkulært materiale). Slike væsker kan i tillegg inneholde andre farmasøytisk akseptable ingredienser, slik som antioksidanter, buffere, konserveringsmidler, stabilisatorer, bakteriostater, suspenderingsmidler, fortykningsmidler og oppløst materiale som gjør formuleringen isoton med blodet (eller annet relevant kroppsfluid) til den tiltenkte resipienten. Eksempler på eksipienter inkluderer for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer og lignende. Eksempler på egnede isotone bærere for anvendelse i slike formuleringer inkluderer natriumkloirdinjeksjon, Ringers løsning eller laktatert Ringers injeksjon. Typisk er konsentrasjonen av den aktive forbindelsen i væsken fra cirka 1 ng/ml til cirka 10 ug/ml, for eksempel fra cirka 10 ng/ml til cirka 1 ug/ml. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose eller multidoseforseglede beholdere, for eksempel ampuller og medisinglass, og kan lagres under frysetørrede (lyofiliserte) betingelser som krever kun tilsetting av den sterile vandige bæreren, for eksempel vann for injeksjon, umiddelbart før anvendelse. Ekstemporære injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter.

Det vil være klart for fagmannen at passende doseringer av de aktive forbindelsene og sammensetningene som innbefatter de aktive forbindelsene kan variere fra pasient til pasient. Bestemmelse av optimal dose vil generelt involvere balansering av nivået av terapeutisk fordel mot eventuell risiko eller uheldige bivirkninger. Det valgte doserings-nivået vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer, men ikke er begrenset til, aktiviteten til den bestemte forbindelsen, administrasjonsrute, administrasjonstid, titski 11 elseshastighet av forbindelsene, varighet på behandlingene, andre legemidler, forbindelser, og/eller materialer anvendt i kombinasjon, alvorlighet til tilstanden, og art, kjønn, alder, vekt. tilstand, generell helse og tidligere medisinsk historikk til pasienten. Mengden forbindelse og administrasjonsrute vil til slutt bh bestemt av legen, veterinæren eller klinisk personale, selv om den generelle doseringen vil velges for å oppnå lokale konsentrasjoner ved virkningssetet som oppnår den ønskede effekten uten å forårsake vesentlig skadelige etler uheldige bivirkninger.

Administrasjon kan utføres i en dose, kontinuerlig eller periodevis (for eksempel i oppdelte doser ved passende intervaller) i løpet av behandlingen. Fremgangsmåter for å bestemme den mest effektive måten og administrasjonsdoseringen er godt kjent for fagmannen og vil variere med formuleringen som anvendes for terapi, formålet med terapien, målcellen som behandles og subjektet som behandles. Enkle eller multiple administrasjoner kan utføres med dosenivået og mønsteret valgt ved den behandlende legen, veterinæren eller det kliniske personalet.

Generelt er en egnet dose av den aktive forbindelsen i området fra cirka 0,1 til cirka 250 mg per kilogram kroppsvekt til subjektet per dag. Hvor den aktive forbindelsen er et salt, en ester, et amid, et prodrug eller lignende blir den administrerte mengden beregnet på basis av morforbindelsen og således blir den virkelige vekten som anvendes økt proporsjonalt.

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår et kit som innbefatter (a) den aktive ingrediensen, foretrukket tilveiebrakt i en passende beholder og/eller med passende emballasje; og (b) anvendelsesinstruksjoner, for eksempel skrevne instruksjoner som viser hvordan den aktive forbindelsen administreres etc.

De skrevne instruksjonene kan også inkludere en liste av indikasjoner for hvilke den aktive ingrediensen er en egnet behandling.

Følgende eksempler er tilveiebrakt kun som illustrasjon på foreliggende oppfinnelse og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av oppfinnelsen, slik den er beskrevet heri.

'H NMR spektra ble avlest ved omgivelsestemperatur med WH-90/DS eller Mercury 200 (Varian) spektrometere. HPLC målinger ble utført på et Gilson Modell 302 system utstyrt med et spektrofotometer Elementanalyse ble oppnådd med et Carlo Erba EA 1108 instrument. Smeltepunktene ble målt på en "Boétius" mikrosmeltepunktapparatur og er ukorrigert. Silikagel, 0,035-0,070 mm, (Acros) ble anvendt for kolonnekromato-grafi. Alle løsemidlene ble renset før anvendelse ved rutineteknikker. For å isolere

reaksjonsproduktene ble løsemidlene fjernet ved fordamping ved anvendelse av vakuumrotasjonsfordamper, vannbadtemperatuier ikke overstigende 40°C.

Forskjellige reagenser ble levert fra Sigma-Aldrich (The Old Backyard, Nvve Road, Gillingham. Dorset, UK), Acros Organics (Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgia), Lancaster Synthesis Ltd. (Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, UK), og Bapeks Ltd. (Riga. Latvia).

Eksempel 1

3-formylbenzensulfonsyre, natnumsalt (]_)

Oleum (5 mL) ble plassert i reaksjonskolbe og benzaldehyd (2,00 g, 18,84 mmol) ble sakte tilsatt mens temperaturen til reaksjonsblandingen ikke overskred 30°C. Den oppnådde løsningen ble rørt ved 40°C i 10 timer og ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i is og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble behandlet med CaC03til utvikling av CO2stoppet opp (pH~6-7), og deretter ble presipitert CaSOafiltrert fra og vasket med vann. Filtratet ble behandlet med Na2C03til pH til reaksjonsmediet økte til pH 8, oppnådd CaC03ble filtrert fra og vannløsningen ble fordampet1vakuum. Residuet ble vasket med metanol, vaskingene ble fordampet og residuet ble tørket1desikator over P2O5som ga tittel forbindelsen (2,00 g, 51%).

'H NMR (D20), 5: 7.56-8,40 (4H, m); 10,04 (1H, s).

Eksempel 2

3-(3-sulfofenyl)akrylsyremetylester. natnumsalt (2)

Natriumsaltet av 3-formylbenzensulfonsyre (1) (1,00 g, 4,80 mmol), kahumkarbonat (1,32 g, 9,56 mmol), trimelylfosfonoacetat (1,05 g. 5.77 mmol) og vann (2 mL) ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 mm, og det presipiterte faste stoffet ble filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble fordampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,70 g, 55%). "H NMR (DMSO-d6jHMDSO), 5: 3,68 (3H, s); 6,51 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,30-7,88 (5H, m).

Eksempel 3

3-(3-klorosulfonylfenyl)akrylsyremetylester (3)

Til natriumsaltet av 3-(3-sulfofenyl)akrylsyremetylester (2) (0,670 g, 2,53 mmol) benzen (2 mL), tionylklorid (1,508 g, 0,9 mL, 12,67 mmol) og 3 dråper dimetylformamid ble tilsatt og den resulterende suspensjonen ble rørt til refluks i en time. Reaksjonsblandingen ble fordampet, residuet løst i benzen (3 mL), blandingen ble filtrert og filtratet fordampet som ga tittel forbindelsen (0,640 g, 97%).

Fremgangsmåte A - Generell syntese av metyl ( E)- 3-( 3-(|" 4- substituert 1- piperazinyl]-sul fonvl 1 fen vl)- 2- propenoater ( 4a- P

En løsning av 3-(3-klorosu1fonylfenyl) akrylsyremetylester (3) (0,40 g, 1,53 mmol) i dioksan (5,0 mL) ble tilsatt til en blanding av passende piperazin (1,53 mmol) i dioksan (2,0 mL) og NaHC03(0,26 g, 3,06 mmol) i vann (3,0 mL) (i tilfelle piperazinhydro-klorider ble mengden av NaHC03økt med 1 eq), og den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur til opprinnelige forbindelser forsvant (1-2 timer). Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. I tilfelle presipitatdannelse ble det filtrert, vasket med vann, eter og tørket som ga det korresponderende metyl (E)-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyl]-sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4). Ellers ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet som ga det korresponderende metyl (E)-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4).

Eksempel 4

Metyl (E)-3-(3-{[4-fenyl-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4a)

Tittel forbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og 1-fenylpiperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 84%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO). 8: 2,94-3,39 (8H, m); 3,74 (3H, s): 6,65-7,03 (4H, m): 7,05-7,32 (2H, m), 7,60-7,92 (3H, m): 7,94-8,20 (2H, m).

Eksempel 5

Metyl (E)-3-(3-{[4-benzhydryl-1 -piperazinyljsulfonyl} fenyl)-2-propenoat ( 4b)

Tittel forbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonyl fenyl) akrylsyremetylester (3) og 1-benzhydrylpiperazin. ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 96%. !H NMR

(DiMSO-cl6. HMDSO), 5: 2.16-2,60 (4H, m); 2,78-3,07 (4H, m): 3,78 (3H, s); 4,32 (1H, s); 6,73 (1H, d, J=16,0 Hz): 7.12-8,27 ppm (15H, m).

Eksempel 6

Pvletyl (E)-3-(3-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4c)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-(2-metoksyfenyl)-piperazinhydroklond, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 87%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: 3,03-3,29 (8H, m); 3,78 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,48 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,76-7,07 (4H, m); 7,42-7,94 (4H, m); 7,72 ppm (1H, d, J=16,0 Hz).

Eksempel 7

Metyl (E)-3-(3-{[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4tl)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-(2-klorofenyl)-piperazinhydroklorid, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 81%.<*>H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: 2,94-3,38 (8H, m); 3,85 (3H, s); 6,54 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,87-7,43 (3H, m); 7,12 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,42-7,94 ppm (5H, m).

Eksempel 8

Metyl (E)-3-(3- {[4-(3-klorofenyl)-1 -piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4e)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-(3-klorofenyl)-piperazinhydroklorid, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 71%,'H NMR (CDCI3HMDSO), 8: 2,94 -3,45 (8H, m); 3,83 (3H, s); 6,56 (1H, d. J=l 6,0 Hz), 6,60-6,98 (3H, m); 7,16 (1H, d, J=16,0 Hz).; 7,45-8,05 ppm (5H, m).

Eksempel 9

Metyl (E)-3-(3-{[4-(2-pyndinyl)-l-piperazinyl]sLilfonyl}fenyl)-2-propenoat (4f)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-(2-pyridyl)piperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 82%. "H NMR (CDCI3, HMDSO). 8: 2.94 -3,25 (4H, m); 3,43-3,72 (4H. m); 3,78 (3H, s); 6,49 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,47-6,72 (2H, m); 7,27-7,94 (6H, m): 8,00-8,20 ppm (1H, m).

Eksempel 10

Metyl (E)-3-(3-{[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4g)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og 4'-piperazinoacetofenon, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 90%.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,45 (3H, s); 2,94 -3,25 (4H, m); 3,32-3,65 (4H, m, overlappende med et vannsignal); 3,78 (3H, s); 6,85 (1H, d, J= 16,0 Hz); 6,86-7,16 (2H, m); 7,65-7,96 (5H, m); 8,05-8,27 ppm (2H, m)

Eksempel 11

Metyl (E)-3-[3-({4-[4-(dimetylamino)fenetylJ-1 -piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-2-propenoat (4h)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-(4-dimetylaminofenetyl)piperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 91%.<]>H NMR (DMSO-de, HMDSO), 8: 2,14-2,63 (8H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,80 (6H, s); 2,81-3,05 (4H, m); 3,78 (3H, s); 6,63 (2H, d, J=9,4 Hz); 6,84 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,00 (2H, d, J=9,4 Hz); 7,61-7,88 (2H, m); 7,83 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,99-8,28 ppm (2H, m).

Eksempel 12

Metyl (E)-3-[3-({4-[2-(l-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoat

(4i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-[2-(l-naftyloksy)etyl]piperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 78%.

'H NMR (DMSO-d6. HMDSO), 8: 2,36-2,77 (8H, m. overlappende med et DMSO signal), 2,78-3.09 (4H. m); 3,72 (3H. s): 6,76 (1H. d, J=15,7 Hz): 7,20-7,53 (3H, m); 7,54-7,94 (7H, m); 7,96-8,20 ppm (2H, m).

Eksempel 13

Metyl (E)-3-[3-({4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoat

(4i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-[2-(2-naftyloksy)etyl]piperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 94%.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,38 -2,65 (6H, m. overlappende med et DMSO signal); 2,76 (2H, t, J=5,0 Hz): 2.83-3,05 (2H, m): 3,71 (3H, s); 4,11(2H, t, J=5,3 Hz); 6.76 (1H, d, J=16.0 Hz); 6,98-7,56 (4H, m); 7,60-7,92 (6H, m); 7,93-8,18 ppm (2H, m).

Eksempel 14

Metyl (E)-3-(3-([4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyl]sultbnyl}fenyl)-2-propenoat (4k)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og l-(3,4-diklorofenyl)-piperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 85%.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,76-3,12 (4H, m); 3,13-3,38 (4H, m, overlappende med et vannsignal); 3,66 (3H, s); 6,76 (1H, d, J=15,9 Hz); 6,87 (1H, dd, J=2,8 og 8,4 Hz); 7,10 (1H, d, J=2,8 Hz); 7,38 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,78(1H, d, J=15,9 Hz); 7,60-7,93 (2H, m); 7,95-8,27 ppm (2H, m).

Eksempel 15

Metyl (E)-3-(3- {[4-(4-klorofenyl)-1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoat (41)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-(3-klorosulfonylfenyl) akrylsyremetylester (3) og 1-(4-klorofenyl)-piperazin, ved anvendelse av Fremgangsmåte A, utbytte 84%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,76-3,34. (8H, m); 3,72 (3H, s); 6,80 (1H, d, J=15,9 Hz); 6,92 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,23 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,80(1 H, d, J=15,9 Hz); 7,56-7,96 (2H, m); 7,98-8,25 ppm (2H, m).

Fremgangsmåte B - Generell syntese av ( E)- 3-( 3-, fr4- substituert 1- piperazinyll-sulfonvUfenyl)- 2- propensvrer ( 5a- l)

Til en suspensjon eller løsning av passende metyl (E)-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyljsulfonyl} fenyl)-2-propenoat ( 4a- l) (1,29 mmol) i metanol-tetrahydrofuran (2:3) blanding (5 0 mL) ble 1N NaOH løsning (3,87 mL, 3,87 mmol) tilsatt og den resulterende blanding ble rørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjiktet ble surgjort med 1 N KJ-I2PO4losning. I tilfelle en presipitatdannelse ble dette filtrert, vasket med vann, eter (eller annet egnet løsemiddel), og tørket som ga den korresponderende (E)-3-(3-{[4-substituert 1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propensyren (5). Ellers ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med vann, saltvann, tørket (Na2S04), og løsemiddelet fjernet som ga det korresponderende

(E)-3-(3- ([4-substituert 1 -piperazinyljsulfonyl \ fenyl )-2-propensyre (5)

Eksempel 16

(E)-3-(3-{[4-fenyl-l -piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre (5a)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-fenyl-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4a) som et hvitt fast stoff, ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 61%. 'H NMR (DMSO-d6. HMDSO), 5: 2,87-3,65 (8H, m); 6,54-6,98 (4H, m); 7,00-7,36 (2H, m); 7,58-7,92 (3H, m); 7,94-8,23 (2H, m).

Eksempel 17

(E)-3-(3-{[4-benzhydryl-1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propensyre ( 5b)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-benzhydryl-l-piperazinyl] -

sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4b) som et hvitt fast stoff, ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 70%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,20-2,56 (4H, m); 2,80-3,07 (4H, m); 4,27 (1H, s); 6,67 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,05-8,16 ppm (15H, m).

Eksempel 18

(E)-3-(3-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre (5c)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-sul fonyl} fenyl)-2-propenoat (4c) som et hvitt fast stoff, ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 84%.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO). 8: 2,76-3,25 (8H, m); 3,72 (3H, s); 6,74 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,76-7,14 (4H, m); 7,60-7,94 (2H, m); 7,76 (1H, d, J= 16,0 Hz); 7,94-8.27 ppm (2H, m).

Eksempel 19

(E)-3-(3-{[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propensyre (5d)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(2-klorofenyl)-1-piperazinyljsulfonyl }fenyl)-2-propenoat (4d), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 83%.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,72-3,27 (8H, m); 6,72 (1H, d. J=16,0 Hz): 6,89-7.52 (4H, m); 7.60-7.92 (2H, m); 7,74 (1H. d, J= 16.0 Hz); 7,96-8.25 ppm (2H. m).

Eksempel 20

(E)-3-(3-{[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre (5e)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyljsulfonyl }fenyl)-2-propenoat (4e), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 89%

'H NMR (DMSO-dé, HMDSO), 5: 2,87 -3,16 (6H, m); 3,17-3,67 (2H, m, overlappende med et DMSO signal); 6,67 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,68-7,00 (3H, m); 7,02-7,34 (l H, m); 7,56-7,87 (2H, m); 7,72 (1H, d, J= 16,0 Hz): 7,94-8,23 ppm (2H, m).

Eksempel 21

(E)-3-(3-{[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propensyre (5f)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyljsul fonyl} fenyl)-2-propenoat (4f), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 91%.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,83 -3,14 (4H, m); 3,43-3,69 (4H, m); 6,52-6,89 (2H, m); 6,67 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,36-7,83 (3H, m); 7,69 (1H, d, J= 16,0 Hz); 7,94-8,18 ppm (3H, m).

Eksempel 22

(E)-3-(3- {[4-(4-acetylfenyl)-1 -piperazinyl]sulfonyl} fenyl)-2-propensyre (5g)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (4g), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 85%.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,38 (3H, s); 2,89 -3,20. (4H, m); 3,21-3,67 (4H, m, overlappende med et vannsignal); 6,69 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,70-7,11 (2H, m); 7,53-7,94 (5H, m); 7.96-8,20 ppm (2H, m).

Eksempel 23

(E)-3-[3-({4-[4-(dimetylamino)fenetyl]-l-piperazinyljsulfonyl )fenyl]-2-propensyre

(5h)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-[3-({4-[4-(dimetylamino)fenetyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoat (4h), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 80%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,23-2,67 (8H, m. overlappende med et DMSO signal): 2,80 (6H. s): 2,72-3,09 (4H, m): 6.63 (2H. d, J=8,0 Hz); 6,74 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,99 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,51 -7,89 (3H, m): 7,90-8,32 ppm (2H, m).

Eksempel 24

(E)-3-[3-({4-[2-(l-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}sull:bnyl)fenyl]-2-propensyre (5i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-[3-({4-[2-(l-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoat (4i), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 90%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 2,36-2,76 (6H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,78-3,07 (6H, m); 6,69 (1H, d, J= 15,7 Hz); 7,22-7,56 (3H, m); 7,58-7,92 (7H. m); 7,93-8,16 ppm (2H, m).

Eksempel 25

(E)-3-[3-({4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propensyre (5J)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-[3-({4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoat (4j), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 84%.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,36 -2,58 (6H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,76 (2H, t, J=5,0 Hz); 2,82-3,05 (2H, m); 4,11(2H, t, J=5,3 Hz); 6,67(1H, d, J= 16,0 Hz); 6,98-7,52 (4H, m); 7,53-7,87 (6H, m); 7,88-8,16 ppm (2H, m).

Eksempel 26

(E)-3-(3-{[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre (5k)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl} fenyl )-2-propenoat ( 4k), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 87%.

'H NMR (DiMSO-d6, HMDSO). 8: 2,69 -3,16 (4H, m); 3,17-3,47 (4H, m); 6,69 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,92 (1H, dd, J=2.8 og 8,4 Hz); 7,13 (1H, d, J=2,8 Hz); 7,38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7,54 (1H, d, J=16.0 Hz); 7,58-7,92 (2H, m); 7,93-8,18 ppm (2H, m).

Eksempel 27

(E)-3-(3-{[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre (51)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl (E)-3-(3-{[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]-sulfonyl}fenyl)-2-propenoat (41), ved anvendelse av Fremgangsmåte B, utbytte 75%.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,83-3,49 (8H. m. overlappende med el vannsignal). 6,67 (1H, d. J=15.9 Hz): 6,89 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,9 Hz): 7,49-7,87 (2H. m); 7.69 (1H. d, J=15,9 Hz), 7,88-8,20 ppm (2H, m).

Fremgangsmåte C - Generell syntese av ( E)- 3- f3-{ r4- substituert 1-piperazinyllsulfonvl} fenvl)- 2- propenovlklorider ( 6a- P

TU en suspensjon av passende (E)-3-(3-{[4-substituert 1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propensyre ( 5a- l) (0,78 mmol) i diklorometan (4,0 mL) ble oksalylklorid (0.21 mL, 2,37 mmol) og en dråpe dimetylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i en time og konsentrert under redusert trykk som ga uren (E)-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid (6).

Eksempel 28

(E)-3-(3-{[4-fenyl-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid ( 6a)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-fenyl-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre ( 5a), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 29

(E)-3-(3-{[4-benzhydryl-1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid ( 6b)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-benzhydryl-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propensyre ( 5b). ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 30

(E)-3-(3-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklond (6c)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyljsulfonyl }fenyl)-2-propensyre (5c), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 31

(E)-3-(3-{[4-(2-klorofenyl)-1 -piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid (6d)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propensyre (5d). ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 32

(E)-3-(3-{[4-(3-kloro fen<y>l)-l-ierazin<y>ljsulfon<y>l}fen<y>l)-2-roeno<y>lklond (6e)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(3-klorofenyl)-l -piperazinyljsulfonyl}-fenyl)-2-propensyre (5e), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i fonn av et urent produkt.

Eksempel 33

(E)-3-(3-{[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid (6f)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propensyre (5f), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i fonn av et urent produkt.

Eksempel 34

(E)-3-[3-({4-[4-(l-klorovinyl)fenyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid

(6g)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyljsulfonyl}-fenyl)-2-propensyre (5g), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 35

(E)-3-[3-( {4-[4-(dunetylamino)fenetylJ-1 -piperazinyl j sulfonyl)fenylJ-2-propenoylklorid (6h)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[4-(dimetylamino)fenetylJ-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propensyre (5h). ved anvendelse av Fremgangsmåte C. i fonn av et urent produkt.

Eksempel 36

(E)-3-[3-({4-[2-( 1 -naftyloksy)etylJ-1 -piperazinyl}sulfonyl)fenylJ-2-propenoylklorid (6i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[2-(l-naftyloksy)etylJ-l -piperazinyl}-SLilfonyl)fenyl]-2-propensyre (5i). ved anvendelse av Fremgangsmåte C. i form av et urent produkt.

Eksempel 37

(E)-3-[3-({4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-l -piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid

(6i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}-sulfonyl)fenyl]-2-propensyre (5j), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 38

(E)-3-(3-{[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklond (6k)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl }fenyl)-2-propensyre (5k), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Eksempel 39

(E)-3-(3-{[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid (61)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propensyre (51), ved anvendelse av Fremgangsmåte C, i form av et urent produkt.

Fremgangsmåte D - Generell syntese av ( E)- N- hvdroksv- 3-( 3-{ r4- substituert 1-piperazinvllsulfonyllfenyl)- 2- propenamider

Til en suspensjon av hydroksylaminhydroklorid (0,27 g, 3,90 mmol) i tetrahydrofuran (6,0 mL) ble en mettet NaHCChløsning (6,9 mL) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Til blandingen ble passende (E)-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyljsul fonyl j fenyl)-2-propenoylklorid ( 6a- l) (cirka 0,78 mmol) løsning i tetrahydrofuran (4,0 mL) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i cirka en time. Det organiske sjiktet ble separert, vannsjiktet ble suplementert med vann (cirka 5 mL) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket suksessivt med vann, saltvann og tørket (NaiSC^). Løsemiddelet ble fjernet og det urene produktet ble vasket med et passende løsemiddel (eter, metanol, etylacetat. acetonitril etc.) eller krystallisert fra eter, metanol, etylacetat eller acetonitril, eller deres blandinger for å gi det korresponderende mål (E)-N-hydroksy-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyljsulfonyl K'enyl)-2-propenamid. Ellers ble det urene reaksjonsproduktet kromatografert på silikagel med kloroform - metanol som eluenter for å gi det korresponderende (E)-N-hydroksy-3-(3-{[4-substituert 1-piperazinyl]sul fonyl }fenyl)-2-propenamid.

Eksempel 40

(E)-N-hydroksy-3-[3-[(4-fenyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-2-propenamid

(PX118490)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-fenyl-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid ( 6a) som hvite krystaller ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 73% (på 5a). Sm.p. 201°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,91-3,39 (8H, m, overlappende med et vannsignal); 6,62 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,74-6,99 (3H, m); 7,06-7,34 (2H, m); 7,57 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,56-8,12 (4H, m); 9,11 (1H, br s); 10,79 (1H, s). HPLC analyse på Zorbax SB-C18kolonne: urenheter 1,3% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1% H3PO4, gradient fra 50:50 til 100:0; prøvekonsen-trasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min.; detektor: UV 254 nm). Analyse beregnet for Ci9H2iN304S,%: C 58,90, H 5,46, N 10,84. Funnet %: C 58,73, H 5,34, N 10,69.

Eksempel 41

(E)-N-hydroksy-3-{3-[(4-benzhydryl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-2-propenamid

(PXU8491)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-benzhydryl-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenoylklorid ( 6b) som hvite krystaller ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 57% (på 5b). Sm.p. 156°C.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,18-2,54 (4H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,75-3,11 (4H, m); 4,31 (1H, s); 6,64 (1H, d, J= 16,0 Hz); 7,01 -8,11 (15H, m); 9,15 (1H, br s); 10,83 (1H, s). HPLC analyse på Symmetry C|g kolonne: urenheter 7% (kolonnestørrelse 3,9x150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5). 50:50; prøvekonsentrasjon 1 mg/ml; strømningshastighet 0,75 mL/min.: detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C26H27N3O4S<*>0,7 H20,%: C 63,71, H 5,84. N 8,57. Funnet %: C 63,81. H 5,77,

N 8,34.

Eksempel 42

(E)-N-hydroksy-3-{3-[(4-(2-metoksyfeiiyl)-l-piperazinyl)sulfonyl]fenylf-2-p

(PX118810)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyljsulfonyl} fenyl)-2-propenoylklorid (6c) som hvite krystaller ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 59% (på 5c). Sm.p 190°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 2,72-3,25 (8H, m); 3,67 (3H, s); 6,65 (IH, d, J=16,0 Hz); 6,76-7,12 (4H, m); 7,61 (1H, d, J=16,0 Hz); 7,60-8,07 (4H, m); 9,09 (1H, br s); 10,78 (1H, s). HPLC analyse på Zorbax SB Ciskolonne: urenheter 2% (kolonnestørrelse 4,6x150 mm; mobilfase acetonitril- 0,1% H3PO4, 50:50 10 min, 100:0 5 min; prøvekonsentrasjon 1 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min.; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C2oH23N305S,%: C 57,54, H 5,55, N 10,06. Funnet %: C 57,26, H 5,46, N 9,99.

Eksempel 43

(E)-N-hydroksy-3- (3-[(4-(2-klorofenyl)-1 -piperazinyl)sulfonyl]fenyl} -2-propenamid

(PX118811)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propenoylklorid (6d), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 84% (på 5d). Sm.p. 183°C. 'H NMR (DiMSO-d6, HMDSO), 8: 2,76-3,32 (8H, m); 6,63 (1H, d, J=16,0 Hz); 6,92-7,48 (4H, m); 7,59 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,58-8,12 (4H, m); 9,12 (1H, br s); 10,80 (IH, s). HPLC analyse på Zorbax SB Cm kolonne- urenheter 2% (kolonne-størrelse 4,6x150 mm; mobilfase acetonitril- 0,1%) H3PO4, 50:50 10 min, 100:0 5 min; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min; detektor: UV 254 nm). Analyse beregnet for CigH2oClN304S,%: C 54,09, H 4,78, N 9,96. Funnet %: C 53.99, H 4,73, N 9,80.

Eksempel 44

(E)-N-hydroksy-3-{3-[(4-(3-kloro

(PKX118812)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propenoylklorid (6e), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 75% (på 5e). Sm.p. 201°C.<l>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,83-3,45 (8H, m); 6,63 (IH, d, J=16,0 Hz); 6,68-7,02 (3H, m); 7,16 (IH, t, J=7,8 Hz): 7,58 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,60-8,07 (4H, m); 9,16 (IH, br s); 10,72 (IH, s). HPLC analyse på Symmetry Cg kolonne: urenlieter 3.3% (kolonnestørrelse 3,9x150 mm; mobilfase acetonitril- 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5), 45:55; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,4 mL/min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C19H20CIN3O4S, inneholdende 4% uorganiske urenheter, %: C 51,93, H 4,59, N 9,56. Funnet %: C 52,00, H 4,59, N 9,39.

Eksempel 45

(E)-N-hydroksy-3-{3-[(4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)sulfonyljfenyl}-2-propenamid

(PX118807)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propenoylklorid (6f), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 63% (på 5f). Sm.p. 112°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,78-3,18 (4H, m); 3,41-3,76 (4H, m); 6,45-6,91 (3H, m); 7,38-8,19 (7H, m); 9,13 (IH, brs); 10,78 (IH, br s). HPLC analyse på Symmetry Cg kolonne: urenheter 4% (kolonnestørrelse 3,9X150 mm; mobilfase acetonitril- 0.IM fosfatbuffer (pH 2,5), 35:65; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml, strømningshastighet 1,3 mL/min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C18H20N4O4S<*>H20, inneholdende 1,5% uorganiske urenheter.%: C 52,39, H 5,37, N 13,58. Funnet %: C 52,45, H 5,23, N 13,39.

Eksempel 46

(E)-3-[3-({4-[4-(l-klorovinyl)fenyl]-l-piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-N-hydroksy-2-propenamid (PX118933)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[4-(l-klorovinyl)fenyl]-l-piperazinyl}-sulfonyl)fenylj-2-propenoylklorid (6g), ved anvendelse av Fremgangsmåte D. utbytte 24% (på 5g). Sm.p. 203°C (dekomponering). TLC: enkelt flekk ved Rr0.3 (etylacetat-metanol, 4.1; deteksjon - UV-254 nm)<1>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 2,94-3,20 (4H, m); 3,21-3,63 (4H, m, overlappende med et vannsignal); 5,38 (IH, cl, J= 4,0 Hz);

5,83 (1H, d, J= 4,0 Hz); 6,63 (IH, d, J=16,0 Hz); 6,93 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,54 (2H, d, J= 9,0 Hz); 7,60 (IH, d, J=16,0 Hz); 7.43 -8,05 (4H, m); 9,16 (1H, br s), 10,85 ppm (IH, br s). Analyse beregnet for C21H22CIN3O4S, inneholdende 1,9% uorganisk materiale, %: C 55,24, H 4,86, N 9,20. Funnet %: C 55,22, H 4,78, N 9,45.

Eksempel 47

(E)-3-[3-({4-[4-(dimetylamino)fenetyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-N-hydroksy-2-propenamid (PX118951)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[4-(dimetylamino)fenetyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid (6h), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 17% (på 5h). Sm.p. 189°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,36-2,57 (8H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,80 (6H, s); 2,83-2,94 (4H, m); 6,60 (2H, d, J=8,0 Hz); 6,61 (IH, d, J=15,7 Hz); 6,96 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,57 (IH, d, J=15,7 Hz); 7,66-7,75 (2H, m); 7,83-7,97 (2H, m); 9,17 (1H, br s); 10,83 (1H, br s). HPLC analyse på Alltima C|g kolonne: urenheter 3% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril-0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 15:85; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/ min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C23H3oN404S,%: C 60,24, H 6,59, N 12,22. Funnet %: C 60,05, H 6,52, N 12,16.

Eksempel 48

(E)-N-hydroksy-3-[3-({4-[2-(l-naftyloksy)etyl]-l -piperazinyl }-sulfonyl)fenyl]-2-propenamid (PX118934)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[2-(l-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}-sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid (61). ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 68% (på 5i). Sm.p. 178°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8- 2,41-2.68 (6H, m. overlappende med et DMSO signal); 2.75-3,00 (6H. m): 6,61 (1 H. d, J=16,0 Hz). 7.34 (IH, d, J= 8.4 Hz): 7,39-7,52 (2H. m): 7,57 (IH, d. J=16.0 Hz): 7.63-7,97 (8H. m); 9.17 (IH, brs); 10,84 ppm (IH, br s). HPLC analyse på Omnisfer Cu kolonne- urenheter 2,2% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0.2 M acetatbuffer (pH 5,0), 40-60; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml: strømningshastighet 1.5 mL/ min; detektor UV 230 nm). Analyse beregnet for C^vNjOsS^/o: C 62,35, H 5,65, N 8,73. Funnet %: C 62,42, H 5,56, N 8,69.

Eksempel 49

(E)-N-hydroksy-3-[3-([4-[2-(2-naftyloksy)etylj-l-piperazinyU-sulfonyl)fenyl]-2-propenamid (PX118935)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-[3-({4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-l-piperazinyl}-sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid (6J), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 57% (på 5i). Sm.p. 130°C.<l>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,54-2,68 (4H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,76 (2H, t, J=5,0 Hz); 2,82-3,03 (4H, m); 4,12 (2H, t, J=5,3 Hz); 6,60 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,10 (IH, dd, J=8,9 og2,0 Hz); 7,28 (IH, d, J=2,0 Hz); 7,31 (IH, t, J=7,9 Hz); 7,43 (IH, t, J=7,6 Hz); 7,55 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,62-7,95 (7H, m); 9,19 (IH, br s); 10,82 ppm (IH, br s). HPLC analyse på Omnisfer C,8kolonne: urenheter 3,3% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,2 M acetatbuffer (pH 5,0), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,25 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min; detektor UV 230 nm). Analyse beregnet for C25H27N3O5S, inneholdende 6% uorganiske urenheter,%: C 58,61, H 5,31. N 8,20. Funnet %: C 58.63, H 5.33, N 8.01.

Eksempel 50

(E)-3-(3-{[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl}fenyl)-N-hydroksy-2-propenamid(PX118971)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl }fenyl)-2-propenoylklorid (6k), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 71% (på 5k). Sm.p. 193°C<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 6: 2,89-3,09 (4H, m); 3,18-3,33 (4H, m, overlappende med et vannsignal): 6,61 (1H, d, J=15,9 Hz); 6,89 (1H, dd, J=2,8 og 8,4 Hz); 7,11 (I H, d, J=2,8 Hz); 7,38 (1H, d, .1=8,4 Hz); 7,57 (1H, d, J=l 5,9 Hz); 7,66-7,82 (2H, m); 7,87-8,00 (2H, m): 9,16 (IH, s): 10.82 (1H, s). HPLC analyse på Omnisfer Cu kolonne: urenheter 3,3% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,2 M acetatbuffer (pH 5,0). 50:50, prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/ min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C|i)H,9Cl2N304S.%: C 50,01, H 4,20, N 9.21. Funnet %: C 49,94, H 4,06, N 9,10.

Eksempel 51

(E)-3-(3-{[4-(4-klorofenyl)-l -piperazinyljsulfonyl} fenyl )-N-hydroksy-2-propenamid

(PX118972)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (E)-3-(3-{[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propenoylklorid (61), ved anvendelse av Fremgangsmåte D, utbytte 79% (på 51). Sm.p. 215°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 2,89-3,12 (4H, m); 3,12-3,27 (4H, m); 6,61 (IH, d, J=15,9 Hz); 6,91 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,21 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,57 (IH, d, J=15,9 Hz); 7,67-7,85 (2H, m); 7,86-8,05 (2H, m); 9,26 (1H, br s); 10,65 (IH, br s). HPLC analyse på Alltima Ciskolonne: urenheter <1% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0.1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 50:50; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for Ci9H2oClN304S,%: C 54,09, H 4,78, N 9,96. Funnet %: C 54,08, H 4,62, N 9,90.

Eksempel 52

(E)-N-hydroksy-3 -[3 -({4-[(E)-3 -fenyl-2-propenyl] -1 -piperazinyl} -sulfonyl)fenyl] -2-propenamid (PX118870)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 178°C. 'H NMR (DMSO-d6, TMS) 5: 2,60-3,49 (8 H, m, delvis overlappende med et vannsignal), 3,09 (2H, d, J=6,0 Hz); 6,13 (IH, dt, J= 16,0 og 6,0 Hz), 6,49 (IH, d, J= 16,0 Hz); 6,60 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,16- 7,56 (5H. m); 7,57-8,00 (5H, m); 9,20 (IH, br s); 10,78 ppm (IH, br s). HPLC analyse på en Omnisfer 5 C|«kolonne: urenheter 1.0 % (kolonnestørrelse: 4,6X150 mm - mobilfase: acetonitril -0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 25.75; prøvekonsentrasjon 0,16 mg/ml; strømningshastighet: 1,3 mL/min; detektor UV 254 nm). Anal. beregnet for C22H23N3O4S. %: C 61,81, H 5,89, N 9,83. Funnet % C 61,43, H 5,84, N 9,65.

Eksempel 53

(E)-N-hydroksy-3-(3-{[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-sulfonyl} fenyl)-2-propenamid (PX 118871)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 203°C.<*>H NMR (DMSO-d6. HMDSO) 5. 2,96-3,12 (8H. m); 3,66 (3H. s), 6.62 (IH, cl, J= 15,7 Hz); 6.79 (2H, d, J=9.4 Hz). 6,85 (2H, d, J=9,4 Hz); 7.59 (IH, d, J=15.7 Hz): 7.62-7,70 (2H. m); 7.92-8,05 (2H, m); 9,15 (IH, br s); 10,82 ppm (IH, br s). HPLC analyse på en Omnisfer 5 C|g kolonne: urenheter 1,3%.

(kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril -0.1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C20H23N3O5S, %: C 57,54, H 5,55, N 10,06. Funnet %: C 57,55, H 5,41, N 9,98.

Eksempel 54

(E)-N-hydroksy-3-(3 {[4(3-metoksyfenyl)piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenamid

(PX118872)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrever ovenfor. Sm.p. 196°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,96-3,10 (4 H, m), 3,13-3,26 (4H, m); 3,68 (3H, s); 6,34- 6,52 (3H, m); 6,61 (IH, d, J=15,7 Hz); 7,08 (IH, t, J=7,9 Hz); 7,57 (IH, d, J=15,7 Hz); 7,64-7,80 (2H, m); 7,89-7,98 (2H, m); 9,15 (IH, br s); 10,81 ppm (IH, br s). HPLC analyse på en Alltima Cig kolonne: urenheter 3,5%» (kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril -0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 50:50; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,4 mL/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C20H23N3O5S, inneholdende 1,5%) uorganiske urenheter, %: C 56,68, H 5,47, N 9,91. Funnet %: C 56,79, H 5,31, N 9,81.

Eksempel 55

(E)-3-(3- {[4-( 1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-1 -piperazinyljsulfonyl}-fenyl )-N-hydroksy-2-propenamid (PX118873)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 172°C.<*>H NMR (DMSO-d 6. HMDSO) 8: 2.32-2,45 (4 H, m), 2,82-2,97 (4H, m); 3,34 (2H, s, overlappende med et vannsignal); 5,94 (2H, s); 6,60 (IH, cl, J=15,7 Hz); 6,67 (IH, d, J=7,9 Hz); 6,76 (IH, s); 6,78 (IH, d, J=8.3 Hz), 7,56 (IH, d, J=15,7 Hz); 7,66- 7,74 (2H, m); 7,83-7,96 (2H, m); 9,14 (IH. br s); 10,80 ppm (IH, br s). HPLC analyse på en Omnisfer 5 Ciskolonne : urenheter 1,3% (kolonnestørrelse

4,6X150 mm; mobilfase acetonitril -0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 35:65; prøvekonsen-trasjon 1,0 mg/ml: strømningshastighet. 1,3 mL/min; detektor UV'254 nm). Analyse beregnet for C2iH23N306S, %. C 56,62. H 5.20, N 9,43. Funnet %: C 56,35, H 5.02. N 9,24.

Eksempel 56

(E)-3-{3-[(4-benzyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyU-N-hydroksy-2-propenamid

(PX118874)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p 185°C.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,42 (4H, m), 2,91 (4H, m); 3,45 (2H, s); 6,59 (IH, d, J= 15,7 Hz); 7,15-7,31 (5H, m); 7,56 (IH, d, J=15,7 Hz); 7,62-7,76 (2H, m); 7,81-7,98 (2H, m); 9,14 (IH, br s), 10,80 ppm (IH, br s). HPLC analyse på en Omnisfer 5 C|g kolonne: urenheter 2,3% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril-0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,33 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C20H23N3O4S, %: C 59,83, H 5,77, N 10,47. Funnet %: C 59,67, H 5,62, N 10,34.

Eksempel 57

(E)-3-[3-({4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenylj-N-hydroksy-2-propenamid (PX118875)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. skum.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,18-2,45 (4H, m), 2,78-3,09 (4H, m); 4,36 (IH, s); 6,58 (IH, d,J= 16,0 Hz); 6,89-7,20 (4H, m); 7,22-7,58 (5H, m); 7,60-8,05 (4H, m); 9,98 ppm (2H, br s). HPLC analyse på en Alltima Ci8kolonne: urenheter 6,5% (kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 60:40; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min; detektor: UV 220 nm). Analyse beregnet for C26H25F2N3O4S, %: C 60,31, H 5,24, N 7,54. Funnet %. C 60,13, H 5,17, N 7,51.

Eksempel 58

(E)-N-hydroksy-3-(3-{[3-metyl-4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyljsulfonyl} fenyl)-2-propenamid(PX118876)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 186°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8- 0,94 (3H. d, J=6,4 Hz). 2,20 (3H, s); 2,56-2,83 (IH, m, delvis overlappende med et vannsignal); 2.84-3,67 (5H, m); 3,80-4,16 (IH. m): 6,45-6,78 (4H, m); 6.94-7.20 (IH. m); 7.60 (IH, d, J= 16,0 Hz); 7,69-8,14 (4H, m); 9,98 (2H. br s). HPLC analyse på en Alltima Cl8 kolonne: urenheter 3,0% (kolonnestørrelse 4.6X150mm: mobilfase acetonitril - 0.1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 50.50; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1.0 mL/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C21H25N3O4S<*>0.1 EtOH, %: C 60,58, H 6,13, N 9,90. Funnet %: C 60,46, H 6,05, N 9,84.

Eksempel 59

(E)-3-(3-{[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-N-hydroksy-2-propenamid

(PX118877)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 176°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 5: 2,83-3,15 (8H, m); 6,63 (IH, d, J=16,0 Hz); 6,83- 7,27 (4H, m); 7,60 (IH, d, J= 16,0 Hz); 7,65- 8,05 (4H, m); 9,12 (IH, br s); 10,83 ppm (IH, br s). HPLC analyse på Ultra JBD: urenheter 1,0% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfat buffer (pH 2,5), 60:40; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min; detektor UV 230nm). Analyse beregnet for C19H20FN3O4S, %: C 56,29, H 4,97, N 10,36. Funnet %: C 56,25, H 4,89, N 10,16.

Eksempel 60

(E)-N-hydroksy-3-[3-({4-[3-(tirfluorometyl)fenyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenamid (PX118878)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 173°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 5: 2,94-3,25 (8H, m); 6,63 (IH, d, J=16,0 Hz); 6,98-7,29 (3H, m); 7,39 (IH, d, J=7,6 Hz); 7,69 (IH, d. J=16,0 Hz); 7,60-8,09 (4H, m); 10,05 ppm (2H. br s). HPLC analyse på Alltima Clg: urenheter 5,5% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 50:50; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml: strømningshastighet 1,5 mL/min: detektor UV 220 nm.) Analyse beregnet for C20H20F3N3O4S<*>0,1 EtOAc, %: C 52,78, H 4,52, N 9,05. Funnet %: C 52,74, H 4,36, N 8,88.

Eksempel 61

(E)-N-hydroksy-3-(3-{[4-(3-nitrofenyl)-l-piperazinyljsulfonyl} fenyl )-2-propenamid

(PX118893)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p 162 °C.<!>H NMR (DMSO-dr„ HMDSO) 5: 2,94-3,20 (4H, m): 3.45-3.69 (4H, m): 6.65 (IH, d, J=I6,0 Hz): 7,02 (2H. d, J=9,0 Hz); 7.58 (IH, cl. J= 16,0 Hz): 7,62-7,83 (2H, m); 7,84- 8.20 (4H, m), 10,20 (2H, br s). HPLC analyse på Omnisfere 5 C|$: urenheter 2,0% (kolonnestørrelse 4,6X15Omm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,3 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for CmH2oN406S inneholdende 2,3% uorganisk materiale, %: C 51,56, H 4,55, N 12,66. Funnet %: C 51,54, H 4,50, N 12,57.

Eksempel 62

(E)-N-hydroksy-3-(3-{[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-fenyl)-2-propenamid

(PX118894)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 200°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,78-3,15 (4H, m); 3,63-3,94 (4H, m); 6,58 (IH, d, J=16,0 Hz); 6,63 (IH, t, J=6,4 Hz); 7,56 (IH, d, J= 16,0 Hz); 7,57-8,12 (4H, m); 8,34 (2H, d, J=6,4 Hz); 9,16 (IH, br s); 10,80 ppm (IH, br s). HPLC analyse på Alltima Cm: urenheter 4,8% (kolonnestørrelse: 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 30:70; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,15 mL/min; detektor UV 254 nm.) Analyse beregnet for C17H19N5O4S, %: C 52,43, H 4,92, N 17,98. Funnet %: C 52,37, H 4,89, N 17,69.

Eksempel 63

(E)-3-(3-{[4-(2,2-difenyletyl)-l-piperazinyljsuIfonyl}fenyl)-N-hydroksy-2-propenamid

(PX118913)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. I 17°C (nedbryting). 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,42-2,62 (4H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,70-2,87 (4H, m); 2,92 (2H, d, J=7,3 Hz): 4,18 (IH t, J= 7,3 Hz); 6.58 (IH, d, J=15,8 Hz); 7,02-7,35 (10H, m); 7,53 (IH, d, J= 15,8 Hz); 7,61-7,70 (2H, m); 7,80-7,92 (2H, m); 9,14 (IH, br s): 10,80 ppm (IH, br s). HPLC analyse på Omnisfere C\$: urenheter 4,5% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet: 1,2 mL/min; detektor UV 220 nm.) Analyse beregnet for C27H29N3O4S<*>0,2 M Et20 inneholdende 1,8% uorganiske urenheter, %: C 64,75, H 6.06, N 8,15. Funnet %: C 64.76, H 6.07, N 8.19.

Eksempel 64

(E)-N-hydroksy-3-[3-({4-[2-(2naftyl)etyl]-l -piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-2-propenamid

(PX118914)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 184°C.<[>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 2,38-3,07 (12H, m, delvis overlappende med et DMSO signal); 6,63 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,20-7,54 (4H, m); 7,57-7,98 (8H, m); 9,16 (IH, br s); 10,78 ppm (IH, br s). HPLC analyse på Alltima Ci8: urenheter 1,0% (kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 35:65; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,2 mL/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C25H27N3O4S, %: C 64,50, H 5,85, N 9,03. Funnet %: C 64,34, H 5,74, N 9,02.

Eksempel 65

3-(4-klorosulfonylfenyl)akrylsyre (8)

Til ren klorosulfonsyre (26,5 mL, 0,4 mol) ble det ved 18°C sakte tilsatt kanelsyre (7)

(7,35 g, 0,05 mol). 1 det reaksjonen skred frem ble hydrogenkloridgass utviklet. Reaksjonsblandingen ble rørt suksessivt ved 20°C i 3 timer og ved 42°C i 3 timer. Den mørke viskøse sirupen ble helt over i isvann og det presipiterte faste stoffet ble filtrert og vasket med vann. Tittelforbindelsen ble oppnådd (6,8 g, 55%) som et hvitt fast stoff.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 6,55 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,58 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,65 (4H, s); 8,15 (IH, br s).

Eksempel 66

(E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometyl)fenyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propensyre (9a)

Til en suspensjon av l-(a,a,a-tnfluoro-m-tolyl)piperazinhydroklorid (0,43 g, 1,62

mmol) i dioksan (5 mL) ble en løsning av NaHC03(0,27 g, 3,24 mmol) i vann (4 mL) og en løsning av 3-(4-klorosulfonyl-fenyl)-akrylsyre (8) (0,40 g, 1,62 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (50 mL) og pH til mediet ble brakt til~4 med 2 N HC1. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket1vakuum som ga tittelforbindelsen (0,59 g, 82%). 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,96-3,67 (8H, m, overlappende med et vannsignal); 6,74 (1H, d, J=16,3 Hz); 7,01-7,57 (4H, m): 7,67 (IH. d, J=16,3 Hz): 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz); 8,00 (2H, d, J=8,4 Hz); 12,71 (IH, br s).

Eksempel 67

(E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-l -piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-2-propensyre ( 9b)

Til en suspensjon av l-bis(4-fluorofenyl)metylpiperazin (0,47 g, 1,62 mmol) i dioksan

(5 mL) ble en løsning av NaHCC>3 (0,27 g, 3,24 mmol) i vann (4 mL) og en løsning av 3-(4-klorosulfonyl-fenyl)-akrylsyre (8) (0,40 g, 1,62 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (50 mL), pH til mediet ble brakt til ~4 med 2 N HC1, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann, saltvann og tørket (NaiSO,»). Løsemiddelet ble fjernet og det urene produktet ble krystallisert fra dioksan som ga

tittelforbindelsen (0,58 g, 63%) som et hvitt fast stoff. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,19-2,50 (4H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,80-3,12 (4H, m); 4,42 (IH, s); 6,78 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,11 (4H, t, J=9,0 Hz); 7,41 (4H, dd, J=8,6 og 5,6 Hz); 7,72 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz); 8,00 (2H, d, J=8,2 Hz); 12,68 (IH, br s).

Eksempel 68

(E)-3-[4-( {4-[3-(trifluorometyl)fenylj-1 -piperazinyl} sul fonyl)fenylj-2-propenoylklorid

(10a)

Til en suspensjon av (E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometyl)fenyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propensyre (9a) (0,30 g, 0,69 mmol) i diklorometan (7 mL) ble oksalylklorid (0,2 mL, 2,4 mmol) og en dråpe di metyl formamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer og ved 42°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet tørket i vakuum som ga (E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometyl)fenylj-1 -piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid ( 10a)

(0,31 g) i form av et urent produkt.

Eksempel 69

(E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenyl)metylj-l-piperazinyl }sLilfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid

(10b)

Til en løsning av (E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenylj-2-propensyre ( 9b) (0,25 g, 0,5 mmol) i diklorometan (7 mL) ble det tilsatt oksalylklorid (0,15 mL, 1,75 mmol) og en dråpe dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og blandingen ble fordampet og residuet tørket i vakuum som ga (E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-1 -piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoyl klorid ( 10b) (0,26 g) i fonn av et urent produkt.

Eksempel 70

(E)-N-hydroksy-3-[4-( {4-[3-(trifluorometyl)fenyl]-1 -piperazinyl}-sulfonyl)fenyl]-2-propenamid (PX118937)

Til en suspensjon av hydroksylaminhydroklorid (0,24 g, 3,4 mmol) i tetrahydrofuran (5,0 mL) ble en løsning av NaHCO*3 (0,40 g, 4,8 mmol) i vann (6 mL) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en suspensjon av (E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometyl)fenyl]-l-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid ( 10a) (0,31 g) i tetrahydrofuran (5 mL) og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble helt i vann (25 mL), presipitatet ble filtrert, vasket med vann, eter og tørket som ga tittelforbindelsen (0,23 g, 73%). Sm.p. 178-179°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,95-3,10 (4H, m); 3,23-3,40 (4H, m, overlappende med et vannsignal); 6,62 (IH, d, J=15,9 Hz); 7,09 (IH, d, J=7,7 Hz); 7,16 (IH, s); 7,19 (IH, d, J=8,0 Hz); 7,40 (IH, t, J=7,7 Hz); 7,54 (IH, d, J=15,9 Hz); 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz); 9,35 (IH, br s); 10,72 (IH, br s). HPLC analyse på Omnisfer 5 dg kolonne: urenheter 3,5% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1M acetatbuffer (pH 5,0), 50:50; prøvekonsentrasjon 1 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C20H20F3N3O4S, %: C 52,74, H 4,43, N 9,23, S 7,04. Funnet %: C 52,04, H 4,29, N 8,86, S 7,20.

Eksempel 71

(E)-3-[4-( {4-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-l -piperazinyl }sulfonyl)fenyl]-N-hydroksy-2-propenamid (PX118965)

Til en suspensjon av hydroksylaminhydroklorid (0,18 g, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran (5,0 mL) ble en løsning av NaHC03(0,30 g, 3,5 mmol)1vann (5 mL) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en løsning av (E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenyl)metylj-1-piperazinyl}sulfonyl)fenyl]-2-propenoylklorid ( 10b) (0,26 g) i tetrahydrofuran (5 mL) og den oppnådde blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur 1 0,5 timer. Blandingen ble helt over i vann (25 mL), ekstrahert med etylacetat, ekstraktet ble vasket med vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fjernet og residuet ble kromatografert på silikagel med kloroform - isopropanol (9:1) som eluent som ga tittelforbindelsen (0,087 g, 34%). Sm.p. 125-126°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 2,26-2,42 (4H, m); 2,81-3,00 (4H, m); 4,39 (IH, s); 6,64 (IH, d, J=15,8 Hz); 7,07 (4H, t, J=8,6 Hz); 7,37 (4H, dd, J=8,4 og 5,6 Hz); 7,57 (IH, d, J=15,8 Hz); 7,74 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,83 (2H, d, J=8,0 Hz); 9,19 (IH, s); 10,93 (IH, s). HPLC analyse på Alltima C|g kolonne: urenheter 2% (kolonnestørrelse 4,6X150 mm; mobilfase acetonitril - 0,lM fosfatbuffer (pH 2,5), 70:30; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min; detektor: UV 215 nm). Analyse beregnet for C26H25F2N3O4S * 0,3 Et20 * 0,2 iso-PrOH<*>0,1 CHCI3(et inngående tørket materiale inneholder alle de indikerte løsemiddelsporene (PMR)), %: C 59,87, H 5,35, N 7,51, S 5,73. Funnet %: C 59,85, H 5,36, N 7,29, S 5,60.

Eksempel 72

l-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4-({-[(E)-3-(hydroksyamino)-3-okso-l-propenyl]fenyl}sulfonyl)piperazin- 1-ium dihydrogenfosfat (PX118882)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 210-211°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,30-2,45 (4H, m, overlappende med et DMSO signal); 2,82-2,96 (4H, m); 3,36 (2H, s); 3,89-4,67 (br s, utbyttbare protoner); 5,95 (2H, s); 6,62 (IH, d, J=15,8 Hz); 6,68 (IH, d, J=7,8 Hz); 6,77 (IH, s); 6,79 (IH, d, J=7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J=15,8 Hz); 7,73 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,0 Hz). HPLC analyse på Omnisfer 5 Ci8: urenheter 2,5%

(kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 20:80; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 ml/min; detektor UV 220 nm). Analyse beregnet for C2iH23N306S<*>H3PO4<*>0,25 NaH2P04, %: C 43,98, H 4,66, N 7,33, S 5,59. Funnet %: C 43,59, H 4,75, N 7,50, S 5,70.

Eksempel 73

(E)-N-hydroksy-3-(4- {[4-(4-nitorfenyl)-1 -piperazinyljsulfonyl }fenyl)-2-propenamid

(PX118918)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 199-200°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,97-3,09 (4H, m); 3,49-3,62 (4H, m); 6,61 (IH, d, J=15,7 Hz); 6,99 (2H, d, J=9,2 Hz); 7,52 (IH, d, J=15,7 Hz); 7,78 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,81 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,02 (2H, d, J=9,2 Hz); 9,17 (1H, s); 10,91 (IH, s). HPLC analyse på Omnisfer 5 C|8: urenheter 3,0% (kolonne-størrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril - 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,25 mg/ml; strømningshastighet 1.5 mL/min; detektor UV 270 nm). Analyse beregnet for C|9H2oN406S, %: C 52,77, H 4.66, N 12,96, S 7,41. Funnet %: C 52,56, H 4,74, N 12,41, S 7,28.

Eksempel 74

(E)-3-(4-{[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-N-hydroksy-2-propenamid

(PX118891)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 196-197°C.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 3,00-3,14 (8H, m); 6,63 (IH, d, J=15,8 Hz); 6,92- 7,18 (4H, m); 7,55 (IH, d, J=15,8 Hz); 7,80 (2H, d, J=8,6 Hz); 7,84 (2H, d, J=8,6 Hz); 9,16 (IH, s); 10,92 (IH, s). HPLC analyse på Alltima Cig: urenheter 3,5% (kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril - 0,1M fosfat buffer (pH 2,5), 50:50; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min; detektor UV 254 nm.) Analyse beregnet for C19H20FN3O4S<*>0,2 EtOAc, %: C 56,21, H 5,15, N 9,93, S 7,58. Funnet %: C 56,07, H 5,10, N 9,97, S 7,60.

Eksempel 75

(E)-N-hydroksy-3-(4-{[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenamid

(PX118892)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 199-200°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,95-3,06 (4H, m); 3,13-3,25 (4H, m); 3,68 (3H, s); 6,38 (IH, d, J=8,0 Hz); 6,42 (IH, s); 6,47 (IH, d, J=8,2 Hz); 6,61 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,09 (IH, t, J=8,0 Hz); 7,54 (IH, d, J=16,0 Hz); 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz); 9,17 (IH, s); 10,91 (IH, br s). HPLC analyse på Omnisfer 5 CiS: urenheter 4,5% (kolonnestørrelse 4,6Xl50mm; mobilfase acetonitril - 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5), 45:55; prøvekonsentrasjon 0,15 mg/ml; strømnings-hastighet 1,2 mL/min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C20H23N3O5S<*>0,1 EtOAc<*>0,2 H20, %: C 57,00, H 5,67, N 9,77, S 7,46. Funnet %: C 57,04, H 5,52, N 9,64, S 7,38 .

Eksempel 76

(E)-N-hydroksy-3-(4-{[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}fenyl)-2-propenamid

(PX118905)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 225-226°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 2,89-3,13 (8H, m); 3,70 (3H, s), 6,63 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,83-7,00 (4H, m); 7,56 (IH, d, J=15,8 Hz); 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,85 (2H, d, J=8,2 Hz); 9,18 (IH, br s); 10,93 (IH, br s). HPLC analyse på Omnisfer 5 Cis: urenheter 4,5%. (kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase acetonitril - 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5), 40:60; prøvekonsentrasjon 0,2 mg/ml; strømningshastighet 1,2 mL/min; detektor UV 254 nm). Analyse beregnet for C20H23N3O5S<*>0,2 EtOAc<*>0,2 H20. %: C 56,95, H 5,74, N 9,58, S 7,31. Funnet %: C 56,95, H 5,66, N 9,40, S 7,54.

Eksempel 77

3-{4-[4-(3-Kloro-fenyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-N-hydroksy-akrylamid

(PX118906)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor.

Eksempel 78

N-Hydroksy-3-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-sulfonyl)-fenylj-akrylamid

(PX118907)

Eksempel 79

3-[4-(4-Benzhydryl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl-N-hydroksy-akrylamid (PX118910)

Eksempel 80

N-Hydroksy-3-[4-(3-metyl-4-m-tolyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-akrylamid

(PX118911)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor. v

Fremgangsmåte E - Generell syntese av 1- Acylpiperaziner

Passende karboksylsyre (l-2 mmol) og hydroksybenztnazol (1 eq) ble suspendert i kloroform (2 mL/1 mmol) og en løsning av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (1 eq) i en minimum mengde dimetylformamid ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur for å gi en hvit suspensjon. Blandingen ble overført sakte til en forhåndsavkjølt løsning av vannfri piperazin (5 eq) i kloroform (1 mL/1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur, den hvite suspensjonen (DCU) ble filtrert og filtratet ekstrahert med 2 M HC1. HC1 ekstraktene ble gjort basiske med 2 M NaOH til pH 9, ekstrahert med etylacetat og det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), og fordampet under redusert trykk. Det urene produktet ble anvendt uten ytterligere rensing eller ble renset på silikagel (20 g) med metanol-NH4OH (cirka 95:5 til 90:10) som eluent.

Eksempel 81

2-naftyl(l-piperazinyl)metanon ( 13a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra naftalen 2-karboksylsyre ( 12a), ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 94%. 'H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,92(s, IH); 2,87(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,63(t, J=5,0 Hz, 4H); 7,43-7,74(m, 3H); 7,89-8,12(m, 4H).

Eksempel 82

2-(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)-1 -(1 -piperazinyl)-1 -etanon ( 13b)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)eddiksyre ( 12b), ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 75%. 'H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,61(s, IH); 2,63(t, J=5,0 Hz, 2H); 2,78(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,45(t, J=5.0 Hz, 2H); 3,65(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,78(s, 2H); 3,83(s, 3H); 6,78(dd, J=8,8 og 3,0 Hz, IH); 7,06(t, J= 3,0 Hz, 2H); 7,22(d, J=8,8 Hz, IH); 8,27(s, IH).

Eksempel 83

2-(2-naftyloksy)-1 -(1 -piperazinyl)-1 -etanon ( 13c)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-naftyloksy)eddiksyre (2c), ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 97% 'H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,69(s, IH); 2,83(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,61 (t, J=5,0 Hz, 4H); 4,81 (s, 2H); 7,12-7,58(m, 4H); 7,69-7„92(m, 3H).

Eksempel 84

2-( 1 -naftyloksy)-1 -(1 -piperazinyl)-1 -etanon (13d)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(l-naftyloksy)eddiksyre (2d). ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 82%.<*>H NMR (CDC13, HMDS), 5: l,87(s, IH); 2,63(t, J=5,0 Hz, 2H); 2,83(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,45(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,65(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,89(s, 2H); 7,29-7,6l(m, 3H); 7,65-7,96(m, 4H).

Eksempel 85

2-( 1 -benzotiofen-3-yl)-1 -(1 -piperazinyl)-1 -etanon ( 13e)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(l-benzotiofen-3-yl)eddiksyre Q2e), ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 92%.<*>H NMR (CDC13, HMDS), 8: 1,61(s, IH); 2,67(t, J=5,0 Hz, 2H); 2,83(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,43(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,67(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,8l(s, 2H); 7,21-7,54(m, 3H); 7,69-7,98(m, 2H).

Eksempel 86

3-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -(1 -piperazinyl)-1 -propanon ( 13f)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(lH-indol-3-yl)propansyre (12f), ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 79%. 'H NMR (CDC13, HMDS), 5: 2,03(s, IH); 2,54-2,89(m, 6H); 3,03-3,2l(m, 2H); 3,34(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,58(t, J=5,0 Hz, 2H); 7,00-7,45(m, 4H); 7,52-7,74(m, IH); 8,13(bs, IH).

Eksempel 87

1 H-indol-3-yl(l-piperazmyl)metanon ( 13g)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1 H-indol-3-karboksylsyre (12g), ved anvendelse av Fremgangsmåte E, utbytte 39%. "H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,67(s, IH); 2,89(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,69(t, J=5,0 Hz, 4H); 7,09-7,43(m, 4H); 7,63-7,87(m, IH); 9,27(bs, IH).

Eksempel 88

Tert-butyl 4-benzoyl-l-piperazinkarboksylat (15h)

Til en løsning av N-Boc-piperazin ( 14) (1.00 g, 5,37 mmol) i dioksan (5 mL), ble en løsning av NaOH (0,50 g, 12,9 mmol) i vann (5 mL) fulgt av en løsning av benzoylklorid (0,75 mL, 6,44 mmol) i dioksan (2 mL) tilsatt under kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, fortynnet med saltvann (20 mL), og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 mL). Det organiske ekstraktet ble vasket suksessivt med saltvann (20 mL), mettet NaHC03(20 mL), mettet KH2P04(20 mL), og tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fordampet som ga tittelforbindelsen (1,400 g, 90%) som ble anvendt i neste trinn i syntesen uten ytterligere rensing.<*>H NMR (CDCU, HMDS), 8: l,41(s, 9H), 2,86(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,62(t, J=5,0 Hz, 4H); 7,34(s, 5H).

Fremgangsmåte F - Generell syntese av tert- butyl 1 - piperazinkarboksvlater

En løsning av passende syre 12i- k (2,75 mmol) i vannfri di metyl formamid (4,5 mL) ble avkjølt på isbad under argon og karbonyldiimidazol (0,490 g, 3,01 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av N-Boc-piperazin 14 (2,75 mmol) i dimetylformamid (3 mL) tilsatt. Blandingen ble rørt ved isbadtemperatur i 1 time fulgt av 20 timer ved romtemperatur, fortynnet med saltvann (20 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Den organiske fasen ble vasket suksessivt med saltvann (20 mL), mettet KH2P04(20 mL), saltvann (20 mL) og tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fordampet og det urene produktet ble anvendt i neste trinn av syntesen uten ytterligere rensing, eller ble renset på silikagel (20 g) med etylacetat som eluent.

Eksempel 89

tert-butyl 4-[4-(dimetylamino)benzoylj-l-piperazinkarboksylat (15i)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(dimetylamino)benzosyre (12i), ved anvendelse av Fremgangsmåte F, utbytte 61%.<!>H NMR (CDCI3, HMDS), 8: l,45(s, 9H); 2,98(s, 6H); 3,29-3,74(m, 8H): 6,69(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,36(d, J=8,8 Hz, 2H).

Eksempel 90

tert-butyl 4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinkarboksylat ( 15i)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-cyanobenzosyre ( 12i). ved anvendelse av Fremgangsmåte F, utbytte 96%. 'H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,40(s, 9H); 2,87(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,63(t, J=5,0 Hz, 4H); 6,70(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,12(d, J=8,8 Hz, 2H).

Eksempel 91

tert-butyl 4-{2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl}-1 -piperazinkarboksylat (15k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-[4-(dimetylamino)fenyl]eddiksyre (12k), ved anvendelse av Fremgangsmåte F, utbytte 60%.<*>H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,43(s, 9H); 2,92(s, 6H); 3,07-3,78(m, 8H); 3,65(s, 2H); 6,72(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,14(d, J=8„,8 Hz, 2H).

Fremgangsmåte G - Generell syntese av 1- acvlpiperaziner

En løsning av et passende N-Boc-piperazindenvat 15h- k (2,5 mmol) i 1 N HC1 metanol (12,5 mL) (fremstilt in situ fra AcCl og MeOH) ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og deretter ble blandingen fordampet. Til residuet ble det tilsatt vann (30 mL), blandingen ble vasket med dietyl eter og pH til den vandige fasen ble brakt til 9 med 2 M NaOH. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform (3 x 25 mL), det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann (25 mL) og tørket (Na2SC«4). Løsemiddelet ble fordampet og det urene produktet ble anvendt i neste trinn av syntesen uten ytterligere rensing, eller ble renset på silikagel (20 g) med metanol-NH4OH (9:1) som eluent.

Eksempel 92

Fenyl(l-piperazinyl)metanon (13h)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert-butyl 4-benzoyl-l-piperazinkarboksylat (I5h), ved anvendelse av Fremgangsmåte G, utbytte 87%.<*>H NMR (CDCI3, HMDS), 8: 1,81 (s, 1H); 2,76(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,56(bs, 4H); 7,41 (s, 5H).

Eksempel 93

[4-(dimetylamino)fenyl]( 1 -piperazinyl)metanon Q3i)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert-butyl 4-[4-(dimetylamino)benzoyl]-l-piperazinkarboksylat (15i), ved anvendelse av Fremgangsmåte G, utbytte 82%. 'H NMR (CDCI3, HMDS), 8: l,91(s, IH); 2,87(t, J=5,0 Hz, 4H); 2,98(s, 6H); 3.63(t, J=5,0 Hz, 4H); 6,67(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,34(d, J=8,8 Hz, 2H).

Eksempel 94

4-(l -piperazinylkarbonyl)benzonitril ( 13j)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert-butyl 4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinkarboksylat (lii), ved anvendelse av Fremgangsmåte G, utbytte 62%. 'H NMR (CDCI3, HMDS), 8: l,92(s, IH); 2,69-3,02(m, 4H); 3,14-3,92(m, 4H); 7,49(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,72(d, J=8,8 Hz, 2H).

Eksempel 95

8-(4-{2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl}-l-piperazinyl)-N-hydroksy-8-oksooktanamid

(13k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert-butyl 4-{2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl}-l-piperazinkarboksylat (15k), ved anvendelse av Fremgangsmåte G, utbytte 80%.<*>H NMR (CDCI3, HMDS), 8: l,63(s, IH); 2,63(t, J=5,0 Hz, 2H); 2,78(t, J=5,0 Hz, 2H); 2,92(s, 6H); 3,41(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,58(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,65(s, 2H); 6,99(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,1 l(d, J=8,8 Hz, 2H).

Fremgangsmåte H - Generell syntese av N- monosubstituerte piperaziner

Til en suspensjon av L1AIH4(2,5 eq) i vannfri tetrahydrofuran (2-3 mL/1 mmol) ble det under argonatmosfære tilsatt en løsning av passende N-acylpiperazin 13b, c, f, g, k (1 eq) i tetrahydrofuran (1,5 mL/1 mmol) og blandingen ble rørt ved reflukstemperatur til den opprinnelige forbindelsen forsvant (3-7 timer i gjennomsnitt). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og metanol, vann og IN NaOH ble forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og blandingen ble passert gjennom et celittlag. Filtratet ble fordampet og residuet ble renset på silikagel (20 g) med metanol-NH4OH (9:1) som eluent som ga det forventede piperazinprodukt.

Eksempel 96

5-metoksy-3-[2-( 1 -piperazinyl)etylj-1 H-indol ( 16b)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-1-( 1 -piperazinyl)-1-etanon ( 13b), ved anvendelse av Fremgangsmåte H, utbytte 38%.<*>H NMR (CDCI3, HMDS), 8: l,61(s, IH); 2,47-2,8l(m, 6H); 2,87-3,09(m, 6H); 3,85(s, 3H); 6,85(dd, J=8,8 og 3,0 Hz, 1H); 7,05(t, J= 3,0 Hz, 2H); 7,25(d, J=8,8 Hz, 1H); 7,83(s, 1H).

Eksempel 97

1 -[2-(2-naftyloksy)etyl]piperazin ( 16c)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-naftyloksy)-l-(l-piperazinyl)-1-etanon ( 13c), ved anvendelse av Fremgangsmåte H, utbytte 43%.<*>H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,48(s, IH); 2,56(t, J=5,0 Hz, 4H); 2,85(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,92(t, J=5,0 Hz, 4H); 4,25(t, J=6,0 Hz, 2H); 7,05-7,58(m, 4H); 7,65-7,89(m, 3H).

Eksempel 98

3-[3-(l-piperazinyl)propyl]-lH-indol ( 16f)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(lH-indol-3-yl)-l-(l-piperazinyl)-l-propanon ( 13f), ved anvendelse av Fremgangsmåte H, utbytte 74%.<*>H NMR (DMSO, HMDS), 8: l,69(t, J=7,0 Hz, IH); l,78(t, J=7,0 Hz, IH); 2,12-2,34(m, 6H); 2,36-2,47(lH, overlappende et DMSO signal); 2,49-2,76(m, 6H); 6,67-7,00(m, 3H); 7,05-7,45(m, 2H); 10,49(s, IH).

Eksempel 99

3-(l -piperazinylmetyl)-l H-indol ( 16g)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1 H-indol-3-yl(l-piperazinyl)metanon ( 13g), ved anvendelse av Fremgangsmåte H, utbytte 63%.<l>H NMR (CDC13, HMDS), 8: 1,81 (s, IH); 2,49(t, J=5,0 Hz, 4H); 2,89(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,72(s, 2H); 7,05-7,52(m, 4H); 7,65-7,83(m, lH);8,14(bs, IH).

Eksempel 100

N,N-dimetyl-4-[2-(l-piperazinyl)etyl]anihn ( 16k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-(4-{2-[4-(dimetylamino)fenyl] acetyl}-l-piperazinyl)-N-hydroksy-8-oksooktanamid (13k), ved anvendelse av Fremgangsmåte H, utbytte 82%. 'H NMR (CDC13, HMDS), 8: l,74(s, 1H); 2,34-2,72(m, 8H); 2,89(s, 6H); 2,81 -3,03(m, 4H); 6,72(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,09(d, J=8,8 Hz, 2H).

Fremgangsmåte J - Generell syntese av amidoestere

En løsning av dikarbonsyremonoetyl (eller monometyl) ester 18a eller 18b (2.73 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 mL) ble under argonatmosfære avkjølt på isbad og til løsningen ble det tilsatt karbonyldnmidazol (0,500 g, 3,08 mmol). Blandingen ble rørt i 1 time på isbad og deretter ble passende piperazin (2.73 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, konsentrert under vakuum og fordelt mellom saltvann (30 mL) og etylacetat (40 mL). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med vann (25 mL), 5% sitronsyre (25 mL), saltvann (25 mL) og tørket (MgSGv). Løsemiddelet ble fordampet og residuet kromatografert på silikagel (20 g) med petroleumeter-etylacetat som eluent som ga det korresponderende reaksjonsproduktet.

Eksempel 101

8-okso-8-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-oktansyremetyl ester ( 19a)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonometylester ( 18b) og N-fenylpiperazin ( 17a) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte J, utbytte 88%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,05-1,72 (m, 8H); 2,02-2,30 (m, 8H); 3,30-3,60 (m, 4H); 3,51 (s, 3H); 7,21-7,51 (m, 5H).

Eksempel 102

Etyl 7-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-7-oksoheptanoat ( 19b)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og 1 -(difenylmetyl)-piperazin ( 17b) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte J, utbytte 80%. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,04-1,62 (m, 9H); 2,12-2,36 (m, 8H); 3,35-3.50 (m, 4H); 4,17 (q, 2H, J=7,3 Hz); 4,31 (s, IH); 7,02-7,59 (m, 10H).

Eksempel 103

Etyl 7-okso-7-(4-fenyl-l-piperazinyl)heptanoat ( 19c)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og N-fenylpiperazin (17a) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte J, utbytte 88%. 'H NMR(DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,12-1,62 (rn, 9H); 1,97-2,35 (m, 8H); 3,27-3,59 (rn, 4H); 4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz); 7,03-7,51 (m, 5H).

Eksempel 104

Metyl 8-(4-benzhydryl-1 -piperazinyl)-8-oksooktanoat Q9d)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonometylester (18b) og 1-(difenylmetyl)piperazin ( 17b) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte J, utbytte 91%.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,02-1,67 (m, 8H); 2,09-2,38 (m, 8H); 3,33-3,51 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 4,29 (s, IH); 7,09-7,56 (m, 10H).

Eksempel 105

Metyl 8-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat (19e)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonometylester ( 18b) og l-(2-metoksyfenyl)piperazinhydroklorid ( 17c) (kommersielt tilgjengelig) (før tilsetting av hydroklorid ( 17c) ble trietylamin (3,0 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen) ved anvendelse av Fremgangsmåte J, utbytte 87%.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,12-1,60 (m, 8H); 1,97-2,82 (m, 8H, overlappende med et DMSO signal); 3,40-3,62 (m, 7H); 3,75 (s, 3H); 6,92-7,15 (m, 4H).

Fremgangsmåte K - Generell syntese av amidoestere

Til en løsning av dikarbonsyremonoetyl (eller monometyl) ester 18a eller 18b (2,75 mmol) i vannfri diklorometan (10 mL) ble oksalylklorid (0,84 mL, 9,63 mmol) og en dråpe dimetylformamid tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur fulgt av l time ved 40°C. Løsningen ble forsiktig fordampet under redusert trykk og residuet ble tørket i vakuum ved 40°C. Det resulterende kloridet ble løst i vannfri tetrahydrofuran (3 mL) og den oppnådde løsningen ble tilsatt en kald suspenson (isbad) av piperazin (2,75 mmol), tetrahydrofuran (10 mL), og mettet NaHC03(10 mL) under kraftig røring. Rønngen fortsatte i 1 time på isbadtemperatur og 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med saltvann (30 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fordampet og residuet kromatografert på silikagel (20 g) med benzen - etylacetat som eluent som ga det korresponderende reaksjonsproduktet.

Eksempel 106

Etyl 8-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat ( 19f)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og l-(2-klorofenyl)-piperazin (17d) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte K, utbytte 80%. 'HNMR(CDC13, HMDSO), 5: l,13(t,J=7,0 Hz, 3H): 1,18-1,91 (m, 8H); 2,29(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,38(t, J=6,0 Hz, 2H); 3,02(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,50-3,90(m, 4H); 4,1 l(q, J=7,0 Hz, 2H); 6.85-7,09(m, 2H); 7,14-7,48(m, 2H).

Eksempel 107

Etyl 8-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat ( 19g)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og l-(3-klorofenyl)-piperazin ( 17e) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte K, utbytte 88%.<*>H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,18-l,79(m, 8H); 2,29(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,36(t, J=6,0 Hz, 2H); 3,14(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,44-3,87(m, 4H); 4,1 l(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,66-6,92(m, 2H); 7,05-7,37(m, 2H).

Eksempel 108

Etyl 7-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanoat ( 19h)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og 1-(2-klorofenyl)-piperazin ( 17d) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte K, utbytte 79%.<l>H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,18-l,89(m, 6H); 2,29(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,38(t, J=6,0 Hz, 2H); 3,00(t, J=5,0 Hz, 4H), 3,49-3,89(m, 4H); 4,12(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,85-7,09(m, 2H), 7,14-7,48(m, 2H).

Eksempel 109

Etyl 7-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanoat (19i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og l-(3-klorofenyl)-piperazin ( 17e) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte K, utbytte 78%. 'H NMR (CDCI3, HMDSO), 5: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,18-l,89(m, 6H); 2,29(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,36(t, J=6,0 Hz, 2H); 3,14(t, J=5,0 Hz, 4H); 3,45-3,89(m, 4H); 4,12(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,67-6,94(m, 2H); 7,05-7,38(m, 2H).

Fremgangsmåte L - Generell syntese av amidoestere

En løsning av dikarbonsyremonometyl (eller monoetyl) ester 18a- c (2,75 mmol) i vannfri dimetylformamid (3 mL) ble avkjølt på isbad under argonatmosfære og karbonyldiimidazol (490 mg, 3,01 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved isbadtemperatur i 30 minutter og en løsning av passende piperazin (2,75 mmol) i dimetylformamid (3 mL) ble tilsatt (hvis piperazinet anvendes i hydrokloridform ble trietylamin (1,0 mL) før piperazin hydrokloridet tilsatt til reaksjonsblandingen). Blandingen ble rørt ved isbadtemperatur i 1 time fulgt av 20 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med saltvann (50 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel med passende eluent for å gi det korresponderende reaksjonsproduktet.

Eksempel 110

Etyl 8-[4-(2-naftoyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat (19])

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og 2-naftyl(l-piperazinyl)metanon ( 13a) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 79%. 'H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: 1,16(1, J=7,0 Hz, 3H); l,18-l,65(m, 8H); 2,25(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,38(t, J=6,0 Hz, 2H); 3,36-3,65(m, 8H); 4,02(q, J=7,0 Hz, 2H); 7,43-7,74(m, 3H); 7,89-8,12(m,4H).

Eksempel 111

Etyl 8-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-8-oksooktanoat ( 19k)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og fenyl(l-piperazinyl)metanon (I3h) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 89%.<[>H NMR (CDCb, HMDSO), 5: l,28(t, J=7,0 Hz, 3H); l,14-l,83(m, 8H); 2,l6(t, J=7,0 Hz, 2H): 2,23(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,00-3,25(m, 4H); 3,49-3,83(m, 4H); 3,98(q, J=7,0 Hz, 2H); 7,39(s, 5H).

Eksempel 112

Etyl 8-{4-[4-(dimetylamino)benzoyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat ( 191)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og [4-(dimetylamino)fenyl](l-piperazinyl)metanon ( 130 ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 81%.<!>H NMR (CDC13, HMDSO), 5: l,27(t, J=7,0 Hz, 3H); l,15-l,88(m, 8H); 2,34(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,52(t, J=6,0 Hz, 2H); 2,88(s, 6H); 3,00-3,21(m, 4H); 3,49-3,87(m, 4H); 4,1 l(q, J=7,0 Hz, 2H); 7,08(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,35(s, 5H).

Eksempel 113

Etyl 8-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat (19m)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og 1 -(4-metoksyfenyl)piperazin ( 17f) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 76%. 'H NMR (CDCI3, HMDSO), 5: 1,16(t, J=7,0 Hz, 3H); l,05-l,76(m, 8H); 2,22(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,29(t, 5=1, 0 Hz, 2H); 2,85-3,07(m, 4H); 3,43-3,78(m, 4H); 3,72(s, 3H); 4,05(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,83(s, 4H).

Eksempel 114

Etyl 8-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat (19n)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og l-(3-metoksyfenyl)piperazin ( 17g) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 62%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 5: l,29(t, J=7,0 Hz, 3H); l,l6-l,85(m, 8H); 2,16(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,22(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,00-3,25(m, 4H); 3,49-3,83(m, 4H); 3,65(s, 3H); 3,98(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,36-6,67(m, 3H); 7,05-7,23(m, IH).

Eksempel 115

Etyl 8-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat ( 19o)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonoetylester ( 18c) og l-(4-nitrofenyl)-piperazin (17h) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 67%. 'H NMR (CDC13, HMDSO),8: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,07-l,89(m, 8H); 2,29(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,36(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,25-3,92(m, 8H); 4,12(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,83(d, J=8,8 Hz, 2H); 8,14(d, J=8,8 Hz, 2H).

Eksempel 116

Metyl 8-{4-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat ( 19p)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonometylester ( 18b) og 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-(I-piperazinyl)-1-etanon ( 13b) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 76%.<*>H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: l,12-l,89(m, 8H); 2,29(t, J=7,0 Hz, 4H); 3,09-3,74(m, 8H); 3,65(s, 3H); 3,83(s, 2H); 3,85(s, 3H); 6,89(dd, J=8,8 og 3,0 Hz, IH); 7,07(t, J=3,0 Hz, 2H); 7,16-7,35(m, IH); 8,31(bs, IH).

Eksempel 117

Metyl 8- {4-[2-(2-naftyloksy)etyl]-1 -piperazinyl} -8-oksooktanoat (19r)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonometylester ( 18b) og l-[2-(2-naftyloksy)etyl]piperazin ( 16c) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 56%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 5: l,14-l,81(m, 8H); 2,29(t, J=7,0 Hz, 4H); 2,43-2,69(m, 4H); 2,87(t, J=5,0 Hz, 2H); 3,32-3,74(m, 4H); 3,63(s, 3H); 4,23(t, J=5,0 Hz, 2H); 7,03-7,23(m, 2H); 7,29-7,52(m, 2H); 7,61-7,83(m, 2H).

Eksempel 118

Etyl 8-(4-[2-( 1 -natfyloksy)acetyl]-1-piperazinyl}-8-oksooktanoat (19s)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra subennsyremonoetylester ( 18c) og 2-(l-natfyloksy)-1-(1-piperazinyl)-1-etanon (13d) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 65%.<*>H NMR (CDCU, HMDSO), 5: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,18-l,85(m, 8H); 2,27(t, J=7,0 Hz, 4H); 3,10-3,8 l(m, 8H); 3,92(s, 2H); 4,12(q, J=7,0 Hz, 2H); 7,32-7,59(m, 3H); 7,65-7,94(m, 4H).

Eksempel 119

Metyl 8-{4-[2-(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)etyl]-1 -piperazinyl}-8-oksooktanoat (19t)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonometylester ( 18b) og 5-metoksy-3-[2-(l-piperazinyl)etyl]-lH-indol ( 16b) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 89%. 'H NMR (CDClj, HMDSO), 8: l,18-l,78(m, 8H); 2,34(t, J=7,0 Hz, 4H); 2,52(t, J=6,0 Hz, 4H); 2,65-2,89(m, 4H); 3,38-3,74(m, 4H); 3,67(s, 3H); 3,85(s, 3H); 6,87(dd, J=8,8 og 3,0 Hz, 1H); 7,03(t, J= 3,0 Hz, 2H); 7,25(d, J=8,8 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H).

Eksempel 120

Etyl 8-{4-[2-( 1 -benzotiofen-3-yl)acetyl]-1 -piperazinyl}-8-oksooktanoat (19u)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra suberinsyremonoetylester ( 18c) og 2-(l-benzotiofen-3-yl)-l-(l-piperazinyl)-1-etanon (13c) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 83%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,16-l,87(m, 8H); 2,29(t, J=7,0 Hz, 4H); 3,27-3,83(m, 8H); 3,94(s, 2H); 4,12(q, J=7,0 Hz, 2H); 7,18-7,52(m, 2H); 7,72-7,96(m, 2H).

Eksempel 121

Etyl 7-[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanoat ( 19y)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og 1 -(3,4-diklorofenyl)piperazin (17i) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 73%.<*>H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,14-l,87(m, 6H); 2,16-2,49(m, 4H); 2,98-3,23(m, 4H); 3,47-3,83(m, 4H); 4,09(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,74(dd, J=8,8 og 3,0 Hz, IH); 6,96(d, J= 3,0 Hz, IH); 7,32(d, J=8,8 Hz, IH).

Eksempel 122

Etyl 7-[4-(4-fluorofenyl)-1 -piperazinylj-7-oksoheptanoat (19v)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og 1 -(4-fluorofenyl)piperazin ( 17j) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 74%.<*>H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,22(t, J=7,0 Hz, 3H); l,16-l,89(m, 6H); 2,16-2,49(m, 4H); 2,93-3,18(m, 4H); 3,49-3,87(m, 4H); 4,09(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,77-7,14(m, 4H).

Eksempel 123

Etyl 7-[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanoat (19w)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra pimelinsyremonoetylester ( 18a) og l-(4-klorofenyl)-piperazin ( 17k) (kommersielt tilgjengelig) ved anvendelse av Fremgangsmåte L, utbytte 75%. 'H NMR (CDCU, HMDSO), 5: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,16-l,87(m, 6H); 2,16-2,49(m, 4H); 3,00-3,21(m, 4H); 3,49-3,87(m, 4H); 4,1 l(q, J=7,0 Hz, 2H); 6,85(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,23(d, J=8,8 Hz, 2H).

Fremgangsmåte M - syntese av O- benzvlhvdroksamatestere

Til en løsning av dikarbonsyremonoetyl (eller monometyl) ester 18a- c (2,75 mmol) i vannfri diklorometan (10 mL) ble det tilsatt oksalylklorid (0,84 mL, 9,63 mmol) og en dråpe dimetylformamid, og den resulterende blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur fulgt av 1 time ved 40°C. Løsningen ble forsiktig fordampet under redusert trykk og residuet ble tørket i vakuum ved 40°C. Det resulterende kloridet ble løst i vannfri tetrahydrofuran (3 mL) og den oppnådde løsningen ble tilsatt til en kald suspensjon (isbad) benzylhydroksylaminhydroklorid (2,75 mmol), tetrahydrofuran (10 mL), og mettet NaHC03(10 mL) under kraftig rønng. Røringen fortsatte i 1 time ved isbadtemperatur og 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med saltvann (30 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket (Na?S04). Løsemiddelet ble fordampet og residuet kromatografert på silikagel (20 g) med kloroform - etylacetat (gradient fra 100:0 til 50:50) som eluent som ga det korresponderende reaksjonsproduktet ( 20a- c) i 80-90% utbytte.

Eksempel 124

Etyl 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptanoat ( 20a)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra heptandionsyremonoetylester, ved anvendelse av Fremgangsmåte M. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: 1,22(t, J=7,0 Hz, 3H); 1,07-1,88(m, 6H); l,89-2,26(m, 2H); 2,29(t, J=7,0 Hz, 2H); 4,1 l(q, J=7,0 Hz, 2H); 4,88(s, 2H); 7,31(s,5H).

Eksempel 125

Metyl 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktanoat ( 20b)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra oktandionsyremonometylester, ved anvendelse av Fremgangsmåte M. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,09-l,83(m, 8H); l,87-2,27(m, 2H); 2,27(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,63(s, 3H); 4,87(s, 2H); 7,29(s, 5H).

Eksempel 126

Etyl 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktanoat ( 20c)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra oktandionsyremonoetylester, ved anvendelse av Fremgangsmåte M.<*>H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: l,23(t, J=7,0 Hz, 3H); l,09-l,83(m, 8H); l,87-2,27(m, 2H); 2,27(t, J=7,0 Hz, 2H); 4,12(q, J=7,0 Hz, 2H); 4,87(s, 2H); 7,29(s, 5H).

Fremgangsmåte N - syntese av O- benzvlhvdroksamatkarboksvlsvrer

Til en løsning av passende ester 20a- c (1,5-2 mmol) i tetrahydrofuran (5 mL) ble det tilsatt en mettet vandig løsning av LiOH (5 mL). Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. De organiske flyktige forbindelsene ble fordampet under redusert trykk og blandingen ble supplementert med vann (20 mL). Blandingen ble vasket med dietyleter og den vandige fasen ble surgjort med 2 M HC1 til pH 3. Det urene produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 mL). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (3x10 mL) og tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fordampet og residuet ble tørket i vakuum som ga forventet produkt 21a eller 21b i 60-70% utbytte.

Eksempel 127

7-[(benzyloksy)aminoj-7-oksoheptansyre ( 21a),

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptanoat ( 20a), ved anvendelse av Fremgangsmåte N. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: 1,07-1,88(m, 6H); l,89-2,26(m, 2H); 2,29(t, J=7,0 Hz, 2H); 4,88(s, 2H); 7,32(s, 5H).

Eksempel 128

8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktansyre ( 21b),

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktanoat ( 20b) eller etyl 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktanoat ( 20c), ved anvendelse av Fremgangsmåte N.<*>H NMR (CDC13)HMDSO), 8: l,09-l,81(m, 8H); l,88-2,29(m, 2H); 2,27(t, J=7,0 Hz, 2H); 4,86(s, 2H); 7,30(s, 5H).

Fremgangsmåte P - generell syntese av O- benzvlhvdroksamater

En løsning av dikarbonsyre N-benzyloksymonoamid 21a eller 21b (1 eq) i vannfri dimetylformamid (2 mL/mmol) ble avkjølt på isbad under argonatmosfære og karbonyldiimidazol (1.1 eq.) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved isbadtemperatur i 30 minutter og en løsning av passende piperazin (1 eq) i dimetylformamid (2 mL/mmol) ble tilsatt (hvis piperazin ble anvendt i hydrokloridform ble trietylamin (3 eq) tilsatt til reaksjonsblandingen før piperazinhydrokloridet). Blandingen ble rørt ved isbadtemperatur i 1 time fulgt av 20 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel med passende eluent (kloroform - etylacetat for mindre polar og etylacetat - metanol for mer polare forbindelser) som ga det korresponderende reaksjonsproduktet 22a- k.

Eksempel 129

N-(benzyloksy)-8-[4-(4-cyanobenzoyl)-1 -piperazinyl]-8-oksooktanamid (22a)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktansyre ( 21b) og 4-(l-piperazinylkarbonyl)benzonitril ( 130, ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 79%. 'HNMR(CDC13, HMDSO), 8: l,09-l,81(m, 8H); l,87-2,17(m, 2H); 2,18-2,42(m, 2H); 3,32-3,69(m, 8H); 4,89(s, 2H); 7,38(s, 5H); 7,52(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,76(d, J=8,8 Hz,2H); 8,03(s, IH).

Eksempel 130

N-(benzyloksy)-7-okso-7-[4-(2-pyridmyl)-l-piperazinyl]heptanamid ( 22b)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 7-[(benzyloksy)ammo]-7-oksoheptansyre ( 21a) og 1-(2-pyridinyl)piperazin ( 171) (kommersielt tilgjengelig), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 50%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: 1,16-1,8 l(m, 6H); 2,36(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,2l(q, J=6,0 Hz, 2H); 3,36-3,85(m, 8H); 4,76(bs, IH); 5,09(s, 2H); 6,58-6,74(m, 2H); 7,34(s, 5H); 7,41-7,63(m, IH); 8,12-8,29(m, IH).

Eksempel 131

N-(benzyloksy)-8-(4-{2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl}-l-piperazinyl)-8-oksooktanamid ( 22c)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktansyre ( 21b) og 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-l-(l-piperazinyl)-1-etanon (13k), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 68%.<*>H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,05-l,81(m, 8H); l,85-2,32(m, 4H); 2,89(s, 6H); 3,07-3,69(m, 8H); 3,65(s, 2H); 4,87(s, 2H); 6,67(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,07(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,36(s, 5H); 8,00(s, IH).

Eksempel 132

N-(benzyloksy)-8-okso-8-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyljoktanamid ( 22d)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktansyre ( 21b) og 2-(l-piperazinyl)pyrimidm ( 17m) (kommersielt tilgjengelig), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 64%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,14-l,81(m, 8H); l,96-2,25(m, 2H); 2,36(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,43-3,94(m, 8H); 4,89(s, 2H); 6,54(t, J=5,0 Hz, IH); 7,38(s, 5H); 7,92-8,03(m, IH); 8,32(d, J=5,0 Hz, 2H).

Eksempel 133

N-(benzyloksy)-8-(4- {3-[3-(dimetylamino)fenyl]propyl}-1 -piperazinyl)-8-oksooktanamid (22e)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktansyre ( 21b) og N,N-dimetyl-3-[3-(l-piperazinyl)propyl]anilin (16k), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 63%.<*>H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,18-l,83(m, 8H); 2,07-2,38(m, 4H); 2,43-2,76(m, 8H); 2,92(s, 6H); 3,38-3,80(m, 4H); 4,92(s, 2H); 6,71(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,12(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,41(s, 5H); 8,07-8,36(m, IH).

Eksempel 134

N-(benzyloksy)-8-{4-[2-(2-naftyloksy)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanamid (22f)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 8-[(benzyloksy)amino]-8-oksooktansyre ( 21b) og 2-(2-naftyloksy)-l-(l-piperazinyl)-1-etanon ( 13c), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 66%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,14-l,76(m, 8H); l,94-2,40(m, 4H); 3,29-3,74(m, 8H); 4,83(s, 2H); 4,88(s, 2H); 7,07-7,30(m, 3H); 7,36(s, 5H); 7,31-7,58(m, IH); 7,65-7,92(m, 3H); 8,25(bs, IH).

Eksempel 135

N-(benzyloksy)-7-{4-[3-(lH-indol-3-yl)propanoyl]-l-piperazinyl }-7-oksoheptanamid

(22g)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptansyre ( 21a) og 3-(1 H-indol-3-yl)-1 -(1 -piperazinyl)-1-propanon ( 13f), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 63%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,09-l,85(m, 6H); 1,92-2,4l(m, 4H); 2,58-3,00(m, 4H); 3,05-3,72(m, 8H); 4,89(s, 2H); 6,91-7,39(m, 5H); 7,38(s, 5H); 7,52-7,74(m, IH); 8,25-8,76(m, IH).

Eksempel 136

N-(benzyloksy)-7-[4-(lH-indol-3-ylkarbonyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanamid (22h)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptansyre ( 21a) og lH-indol-3-yl(l-piperazinyl)metanon ( 13g), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 69%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,14-l,78(m, 6H); l,87-2,45(m, 4H); 3,34-3,78(m, 8H); 4,87(s, 2H); 7,14-7,54(m, 5H); 7,4l(s, 5H); 7,58-7,83(m, IH); 9,14-9,38(m, IH).

Eksempel 137

N-(benzyloksy)-7-{4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]-l-piperazinyl}-7-oksoheptanamid ( 22i)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptansyre ( 21a) og 3-[3-(l-piperazinyl)propyl]-lH-indol ( 16f), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 87%. 'H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: l,14-2,00(m, 8H); 2,12-2,56(m, 8H); 2,67-2,96(m, 4H); 3,32-3,7l(m, 4H); 4,89(s, 2H); 6,92-7,36(m, 5H); 7,38(s, 5H); 7,49-7,69(m, IH); 7,85-8,00(m, IH).

Eksempel 138

N-(benzyloksy)-7-[4-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanamid ( 22j)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptansyre ( 21a) og 3-(l-piperazinylmetyl)-lH-indol (16g), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 59%. 'H NMR (CDCI3, HMDSO), 8: l,l6-l,87(m, 6H); 2,03-2,60(m, 8H); 3,32-3,69(m, 4H); 3,72(s, 2H); 4,89(s, 2H); 7,05-7,34(m, 5H); 7,38(s, 5H); 7,60-7,85(m, IH); 8,03-8,4l(m, IH).

Eksempel 139

N-(benzyloksy)-7-[4-(3,4-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanamid (22k)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 7-[(benzyloksy)amino]-7-oksoheptansyre ( 21a) og 1-(3,4-dimetylfenyl)piperazin ( 17n) (kommersielt tilgjengelig), ved anvendelse av Fremgangsmåte P, utbytte 71%. 'H NMR (CDC13, HMDSO), 8: l,14-l,80(m, 6H); 2,1 l(s, 3H) 2,16(s, 3H); 2,36-2,49(m, 4H); 3,36-3,85(m, 8H); 4,89(s, 2H); 6,70(dd, J=8,8 og 3,0 Hz, IH); 6,86(d, J= 3,0 Hz, IH); 7,02(d, J=8,8 Hz, IH), 7,34(s, 5H).

Fremgangsmåte 0 - generell syntese av hvdroksamsvrer fra amidoestere

Til en 1 M løsning av hydroksylaminhydroklorid i metanol (5 mL, 5 mmol) ble en 5 M løsning av natriummetylat (1 mL, 5 mmol) tilsatt og presipitatet ble filtrert fra. Til filtratet ble en løsning av passende amidoester ( 19a- e) (2.47 mmol) i metanol (3 mL) tilsatt og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble surgjort med syre til pH 5 og løsemiddelet ble fordampet. Residuet ble ekstrahert med etylacetat (50 mL), ekstraktet vasket med vann, saltvann og tørket (MgSO«0. Ekstraktet ble filtrert, konsentrert til cirka 5-10 mL og fikk krystallisere. Presipitatet ble filtrert, vasket med etylacetat og tørket i vakuum som ga den korresponderende hydroksamsyre.

Eksempel 140

8-okso-8-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-oktansyre hydroksyamid (PX117402)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 8-okso-8-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-oktansyremetylester ( 19a) ved Fremgangsmåte Q, utbytte 42%. Sm.p. 134-136°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,16-1,38 (m, 4H); 1,38-1,60 (m, 4H); 1,93 (t, 2H, J=7,4 Hz); 2,33 (t, 2H, J=7,2 Hz); 3,09 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 6,80 (t, IH, J=7,l Hz); 6,94 (d, 2H, J=8,0 Hz); 7,22 (t, 2H, J=7,7 Hz); 8,66 (s, IH); 10,33 (s, IH). HPLC analyse på Symmetry Cg kolonne: urenheter 1,3% (kolonnestørrelse 3,9 x 150 mm; mobilfase acetonitril-0, l% H3PO4, 30:70; detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0.5 mg/ml; strømningshastighet 1,1 mL/min). Analyse beregnet for C18H27N3O3, %: C 64,84, H 8,16, N 12,60. Funnet %: C 64,71, H 8,20, N 12,52.

Eksempel 141

7- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl)-7-okso-heptansyrehydroksyamid (PXU7403)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-7-oksoheptanoat ( 19b) ved Fremgangsmåte Q, utbytte 29%. Sm.p. 157-159°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,08-1,32 (m, 2H); 1,35-1,60 (m, 4H); 1,82-2,02 (m, 2H); 2,03-2,40 (m, 6H); 3,23-3,60 (m, 4H overlappende med et DMSO); 4,30 (s, IH); 7,09-7,52 (m, 10 H); 8,68 (s, IH); 10,34 (s, IH). HPLC analyse på Zorbax Rks-Cig kolonne: urenheter 1,5%)

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase acetonitirl-vann, 80:20; detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C24H31N3O3, %: C 70,39, H 7,63, N 10,26. Funnet %: C 70,09, H 7,67, N 10,11.

Eksempel 142

7-okso-7-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-heptansyrehydroksyamid (PX117404)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-okso-7-(4-fenyl-l-piperazinyl)heptanoat ( 19c) ved Fremgangsmåte Q, utbytte 27%. Sm.p. 107-109°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,15-1,36 (m, 2H); 1,38-1,60 (m, 4H); 1,93 (t, 2H, J=7,l Hz); 2,33 (t, 2H, J=7,3 Hz); 3,09 (m, 4H); 3,58 (m, 4H); 6,80 (t, IH, J=7,3 Hz); 6,95 (d, 2H, J=8,2 Hz); 7,22 (t, 2H, J=7,9 Hz); 8,69 (s, IH); 10,35 (s, IH). HPLC analyse på Zorbax SB-Ci8kolonne: urenheter 3% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase metanol-0,1% H3PO4, gradient fra 50:50 to 90:10; detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,55 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C17H25N3O3, %: C 63,93, H 7,89, N 13,16. Funnet %: C 63,80, H 7,89, N 13,06.

Eksempel 143

8- (4-benzhydryl-piperazin-1 -yl)-8-okso-heptansyrehydroksyamid (PX117764)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl 8-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-8-oksooktanoat (19d) ved Fremgangsmåte Q, utbytte 32%. Sm.p. 126-129°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,14-1,30 (m, 4H); 1,34-1,54 (m, 4H); 1,91 (t, 2H, J=7,3 Hz); 2,15-2,32 (m, 6H); 3,38-3,50 (m, 4H); 4,30 (s, IH); 7,17-7,50 (m, 10H); 8,66 (s, IH); 10,32 (s, IH). HPLC analyse på Symmetry Cg kolonne: urenheter 3.3% (kolonne størrelse 3.9 x 150 mm; mobilfase acetonitril - 0.1M fosfat buffer (pH 2.5), 50:50; detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0.5 mg/ml; strømningshastighet 1.3 mL/min). Analyse beregnet for C25H33N3O3, %: C 70.89, H 7.85, N 9.92. Funnet, %: C70.81, H 7.63, N 10.11.

Eksempel 144

8-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin-1 -yl]-8-okso-oktansyrehydroksyamid (PX117768)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl 8-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat (19e) ved Fremgangsmåte Q, utbytte 34%. Sm.p. 135-137°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,18-1,38 (m, 4H); 1,38-1,60 (m, 4H); 1,93 (t, 2H, J=7,3 Hz); 2,31 (t, 2H, J=7,2 Hz); 2,82-2,98 (m, 4H); 3,50-3,62 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 6,84-7,02 (m, 4H); 8,66 (s, IH); 10,33 (s, IH). HPLC analyse på Symmetry Cs kolonne: urenheter

<1,0% (kolonnestørrelse 3,9 x 150 mm; mobilfase acetonitril - 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5), 30:70; detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,1 mL/min). Analyse beregnet for C19H29N3O4, %: C 62,79, H 8,04, N 11,56. Funnet %: C 62,71, H 8,07, N 11,64.

Fremgangsmåte R - generell syntese av hvdroksamsyrer fra amidoestere

Til en løsning av amidoester 19f- >v (1 mmol) i metanol (3-5 mL) ble en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,278 g, 4 mmol) i metanol (3 mL) fulgt av en løsning av NaOH (0,320 g, 8 mmol) i vann (1 mL) tilsatt. Etter røring i 15-45 minutter ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med saltvann og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 mL). Den organiske fasen ble vasket med saltvann, fordampet under redusert trykk ved tilsetting av benzen for å fjerne spor av vann flere ganger, og tørket i vakuum. Det urene produktet ble krystallisert eller kromatografert på silikagel som ga den korresponderende hydroksamsyren.

Eksempel 145

8-[4-(2-kloro-fenyl)-piperazin-1 -yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118791)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyletyl 8-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat ( 19f) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 65%. Sm.p 131-132°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: l,18-l,37(m, 4H); l,40-l,60(m, 4H); l,93(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,33(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,83-3,20(m, 4H); 3,53-3,66(m, 4H); 7,06(dt, J=l,6 og 7,8 Hz, IH); 7,15(dd, J=l,4og8,2 Hz, lH);7,30(dt,J=l,4og8,2 Hz, IH); 7,43(dd, J=l,6 og 7,8 Hz, IH); 8,66(s, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 CiSkolonne: urenheter < 1 %

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 45% acetonitril + 55% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for Ci8H26ClN303* 0,4H2O, %: C 57,64, H 7,20, N 11,20. Funnet %: C 57,72, H 7,03, N 11,24.

Eksempel 146

8-[4-(3-kloro-fenyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118792)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat ( 19g) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 56%. Sm.p. 122-124°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: l,19-l,38(m, 4H); l,40-l,61(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,29(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,80-3,20(m, 4H); 3,55-3,66(m, 4H); 6,81(d, J=7,8 Hz, IH); 6,87-6,99(m, 2H); 7,22(t, J=7,8 Hz, IH); 8,65(d, J=l,4 Hz, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Zorbax SB Ciskolonne: urenheter -2,5% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase acetonitril-01M fosfatbuffer (pH 2,5), gradient fra 30:70 til 100:0; detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C,8H26C1N303, %: C 58,77, H 7,12, N 11,42. Funnet %: C 58,41, H 7,07, N 11,44.

Eksempel 147

7-[4-(2-kloro-fenyl)-piperazin-1 -yl]-7-oksoheptansyrehydroksyamid (PX118793)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-[4-(2-klorofenyl)-1 -piperazinylj-7-okso-heptanoat ( 19h) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 62%. Sm.p. 128-130°C.<*>H NMR (DMSO-d6)HMDSO), 8: l,17-l,36(m, 2H); 1,41 -1,62(m, 4H); l,94(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,33(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,80-3,20(m, 4H); 3,54-3,67(m, 4H); 7,06(dt, J=l,6 og 7,8 Hz, IH); 7,15(dd, J=l,8 og 8,0 Hz, IH); 7,30(dt, J=l,8 og 8,0 Hz, IH); 7,43(dd, J=l,6 og 7,8 Hz, IH); 8,67(d, J=l,8 Hz, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 ds kolonne: urenheter -1,8% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 40% acetonitril + 60% 0,lM fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C17H24CIN3O3, %: C 57,70, H 6,84, N 11,88. Funnet %: C 57,76, H 6,87, N 11,79.

Eksempel 148

7-[4-(3-kloro-fenyl)-piperazin-1 -yl]-7-oksoheptansyrehydroksyamid (PX118794)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-7-okso-heptanoat (19i) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 48%. Sm.p. 120-122°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,17-l,34(m, 2H); l,40-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,07-3,24(m, 4H); 3,47-3,67(m, 4H); 6,80(dd, J=l,5 og 8,0 Hz, IH); 6,86-6,98(m, 2H); 7,22(t, J= 7,8 Hz, IH); 8,65(d, J=l,8 Hz, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Zorbax SB Cig kolonne: urenheter~3% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase acetonitril-0,lM fosfatbuffer (pH 2,5), gradient fra 30:70 til 100:0; detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C17H24CIN3O3, %: C 57,70, H 6,84, N 11,88. Funnet %: C 57,74, H 6,86, N 11,79.

Eksempel 149

8-[4-(naftalen-2-karbonyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118830)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-[4-(2-naftoyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat ( 190 ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra

acetonitril, utbytte 54%. Sm.p. 133.5-134.5°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,20-l,60(m, 8H); l,92(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,20-2,40(m, 2H); 3,28-3,76(m, 8H); 7,50-7,66(m, 3H): 7,94-8,10(m, 4H); 8,66(d, J=l,6 Hz, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Alltima Cig kolonne: urenheter 3% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 40% acetonitril + 60%) 0,lM fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for C23H29N3O4, %: C 67,13, H 7,10, N 10,21. Funnet %: C 66,90, H 7,09, N 10,23.

Eksempel 150

8-(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118831)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-8-oksooktanoat (19k) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 29%. Sm.p. 100-101°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,18-l,36(m, 4H); l,38-l,58(m, 4H); l,92(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,30(t, J=6,6 Hz, 2H); 3,49(m, 8H); 7,38-7,50(m, 5H); 8,66(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Alltima dg kolonne: urenheter 2,5% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,7 mL/min). Analyse beregnet for C19H27N3O4<*>0,35 H20, %: C 62,06, H 7,59, N 11,43. Funnet %: C 62,03, H 7,50, N 11,33.

Eksempel 151

8-[4-(4-dimetylamino-benzoyl-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid

(PX118832)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-{4-[4-(dimetylamino)benzoyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat ( 191) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 74%. Sm.p. 90-92°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,30(m, 4H); l,40-l,60(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,30(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,95(s, 6H); 3,44-3,52(m, 8H); 6,70(d, J=8,6 Hz, 2H); 7,29(d, J=8,6 Hz, 2H); 8,64(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Zorbax SB Cig kolonne: urenheter-10%

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase gradient 15 min 10% acetonitril/90% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5) - 100% 0,1M fosfatbuffer; detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C21H32N4O4<*>0,5 H20, %: C 61,00, H 8,04, N 13,55. Funnet %: C 60,98, H 7,85, N 13,37.

Eksempel 152

8-[4-(4-metoksyfenyl)-piperazin-1 -yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118846)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl j-8-okso-oktanoat ( 19m) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 48%. Sm.p. 149-150°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,33(m, 4H); l,39-l,58(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,88-3,03(m, 4H); 3,52-3,61(m, 4H); 3,68(s, 3H); 6,83(dt, J=9,6 og 2,8 Hz,

2H); 6,90(dt, J=9,6 og 2,8 Hz, 2H); 8,64(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Alltima Ciskolonne: urenheter 1,5%» (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 25%» acetonitril + 75% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C19H29N3O4, %: C 62,79, H

8,04, N 11,56. Funnet %:C 62,65, H 8,09, N 11,53.

Eksempel 153

8-[4-(3-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118847)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-8-okso-oktanoat (19n) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 69%. Sm.p. 122-122.5°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,36(m, 4H); l,39-l,58(m, 4H);l,93(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,6 Hz, 2H); 3,03-3,17(m, 4H); 3,50-3,63(m, 4H); 3,7l(s, 3H); 6,39(dd, J=8,0 og 2,0 Hz, IH); 6,46(t, J=2,0 Hz, IH); 6,52(dd, J=8,0 og 2,0 Hz, IH); 7,12(t, J=8,0 Hz, IH); 8,63(d, J=l,6 Hz, IH); 10,3l(s, IH). HPLC analyse på Alltima d8kolonne: urenheter 1%> (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 25% acetonitril + 75% 0.1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C19H29N3O4, %: C 62,79, H 8,04, N 11,56. Funnet %: C 62,65, H 8,06, N 11,43.

Eksempel 154

N-hydroksy-8-[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-8-oksooktanamid (PX118849)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-8-oksooktanoat (19o) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 31%. Sm.p. 125-127°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,20-1,28 (m, 4H); l,33-l,50(m, 4H); l,93(t, J=7,6 Hz, 2H); 2,33(t, J=7,2 Hz, 2H); 3,40-3,70(m, 8H); 7,00(d, J=9,0 Hz, 2H); 8,07(d, J=9,0 Hz, 2H); 8,67(s, IH); 10,33(s, 1H). HPLC analyse på Alltima Ciskolonne: urenheter 2,5% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 40% acetonitril + 60% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C18H26N4O5, %: C 57,13, H 6,93, N 14,80. Funnet %: C 57,06, H 6,94, N 14,72.

Eksempel 155

N-hydroksy-8-{4-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanamid

(PX118927)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl 8-{4-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat ( 19p) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble kromatografert på omvendt fase Silasorb CL18 med metanol - 0,1% H3PO4som eluent. Eluenten ble fordampet, residuet ble løst i etylacetat, ekstraktet ble vasket med vann, fordampet og tørket. Utbytte 35%. Skum.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,13-l,32(m, 4H); l,34-l,55(m, 4H); l,91(t,J=7,3 Hz, 2H); 2,17-2,31(m, 2H); 3,24-3,57(m, 8H, overlappende med et vannsignal); 3,73(s, 3H); 3,75(s, 2H);

6,71 (dd, J=8,8 og2,4 Hz, IH); 7,05(d, J=2,4 Hz, IH); 7,16(br s, IH); 7,22(d, J=8,8 Hz, IH); 8,67(s, IH); 10,33(s, IH); 10,75(s, IH). HPLC analyse på Kromasil C,8kolonne: urenheter 5% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,2M acetatbuffer (pH 5,0); detektor UV 230 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C23H32N4O5<*>0,25 H20, inneholdende 4% uorganiske urenheter, %: C 59,06, H 7,00, N 11,98. Funnet %: C 59,01, H 7,02, N 11,97.

Eksempel 156

N-hydroksy-8-{4-[2-(2-natfyloksy)etyl]-1 -piperazinyl}-8-oksooktanamid (PX118930)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl 8-{4-[2-(2-naftyloksy)etyi]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat (19r) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble presipitert fra dietyleter, utbytte 35%. Skum.<l>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: 1,16-1,31(m, 4H); l,37-l,54(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,27(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,41-2,55(m, 4H, overlappende med et DMSO signal); 2,79(t, J=5,9 Hz, 2H); 3,39-3,49(m, 4H); 4,2l(t, J=5,9 Hz, 2H); 7,16(dd, J=8,8 og 2,4 Hz, IH); 7,29-7,50(m, 3H); 7,76-7,86(m, 3H); 8,67(s, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Alltima Ci8kolonne: urenheter 1% (kolonne størrelse 4.6 x 150 mm; mobilfase 25% acetonitril + 75% 0.1M fosfat buffer (pH 2.5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1.0 mg/ml; strømningshastighet 1.3 mL/min). Analyse beregnet for C24H33N3O4<*>1.25 H20, %: C 64.05, H 7.95, N 9.34. Funnet, %: C 64.17, H 7.91, N 9.28.

Eksempel 157

N-hydroksy-8- {4-[2-( 1 -naftyloksy)acetylj-1 -piperazinyl} -8-oksooktanamid

(PX118931)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-{4-[2-(l-naftyloksy)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat ( 19s) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble presipitert fra dietyleter, utbytte 34%. Skum. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,14-l,33(m, 4H); l,37-l,56(m, 4H); l,92(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,21-2,36(m, 2H); 3,22-3,6l(m, 8H, overlappende med et H20 signal); 3,92(s, 2H); 7,34-7,57(m, 3H); 7,80-7,95(m, 4H); 8,66(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Alltima C|8kolonne: urenheter 1%

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 50% acetonitril + 50% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C24H3|N305, %: C 65,29, H 7,08, N 9,52. Funnet %: C 65,15, H 7,45, N 9,40.

Eksempel 158

N-hydroksy-8-{4-[2-(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)etyl]-1 -piperazinyl }-8-oksooktanamid-oksalat(PXl 18932)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl 8-{4-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanoat (19t) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet (cirka 0,33 mmol) ble løst i absolutt etanol (1,5 mL) og en løsning av oksalsyredihydrat (0,1 g, 0,79 mmol) i absolutt etanol (1 mL) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, presipitatet filtrert og vasket med dietyleter. Produktet ble krystallisert fra etanol og tørket, utbytte 70%. Sm.p. 122-125°C. *H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,17-l,35(m, 4H); l,39-l,57(m, 4H); l,93(t, J=7,6 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,93-3,17(m, 8H); 3,56-3,72(m, 4H); 3,77(s, 3H); 6,73(dd, J=8,8 og 2,2 Hz, IH); 7,03(d, J=2,2 Hz, IH); 7,16(d, J=2,2 Hz, IH); 7,23(d, J=8,8 Hz, 2H); 10,35(s, IH); 10,75(s, IH). HPLC analyse på Zorbax SB Ci8kolonne: urenheter~7% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 15 min gradient: acetonitril-0,lM fosfatbuffer (pH 2,5); 30/70 -100/0; detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C23H34N4O4* 1,3 (COOH)2,

%: C 56,15, H 6,74, N 10,23, Funnet, %: C 56,00, H 6,86, N 10,12.

Eksempel 159

8- {4-[2-( 1 -benzotiofen-3-yl)acetyl j-1 -piperazinyl} -N-hydroksy-8-oksooktanamid

(PX118967)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 8-{4-[2-(l-benzotiofen-3-yl)acetyl]-l-piperazinyl} -8-oksooktanoat ( 19u) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 35%. Sm.p. 140-14PC.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,15-l,34(m, 4H); l,37-l,56(m, 4H); l,92(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,29(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,36-3,60(m, 8H); 3,98(s, 2H); 7,34-7,44(m, 2H); 7,5l(s, IH); 7,78-7,85(m, IH); 7,93-8,05(m, IH); 8,65(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 C,8kolonne: urenheter 1% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 50% acetonitril + 50%) 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for C22H29N3O4S, %: C 61,23, H 6,77, N 9,74. Funnet %: C 60,76, H 6,71, N 9,82.

Eksempel 160

7-[4-(3,4-diklorofenyl)-1 -piperazinyl]-N-hydroksy-7-oksoheptanamid (PX118989)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-[4-(3,4-diklorofenyl)-l-piperazinyl]-7-okso-heptanoat (19v) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra etylacetat - metanol (9:1), utbytte 43%. Sm.p. 125-126°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,14-l,34(m, 2H); l,38-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,07-3,26(m, 4H); 3,48-3,63(m, 4H); 6,94(dd, J=8,8 og 2,9 Hz, IH); 7,14(d, J=2,9 Hz, IH); 7,40(d, J=8,8 Hz, IH); 8,67(d, J=l,5 Hz, IH); 10,33(s, IH), HPLC analyse på Omnisfer 5 Cig kolonne: urenheter 1% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 40% acetonitril + 60% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for Ci7H23Cl2N303, %: C 5259, H 5,97, N 10,82. Funnet %: C 52,50, H 5,90, N 10,75.

Eksempel 161

7-[4-(4-fluorofenyl)-l-piperazinyl]-N-hydroksy-7-oksoheptanamid (PX118990)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-[4-(4-fluorofenyl)-l-piperazinyl]-7-okso-heptanoat (19v) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra etylacetat - metanol (9:1), utbytte 29%. Sm.p. 119-120°C.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,34(m, 2H); l,39-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,94-3,1 l(m, 4H); 3,51-3,62(m, 4H); 6,92-7,13(m, 4H); 8,67(s, IH); I0,33(s, IH). HPLC analyse på Alltima C|gkolonne: urenheter 2% (kolonne-størrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 35% acetonitril + 65% 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml, strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C7H24FN3O3, %: C 60,52, H 7,17, N 12,45. Funnet %: C 60,42,

H7,22,N 12,32.

Eksempel 162

7-[4-(4-Klorofenyl)-l-piperazinyl]-N-hydroksy-7-oksoheptanamid (PX118991)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl 7-[4-(4-klorofenyl)-1-piperazinyl]-7-okso-heptanoat (19w) ved anvendelse av Fremgangsmåte R. Det urene produktet ble krystallisert fra etylacetat - metanol (9:1), utbytte 21%. Sm.p. 119-121°C. 'H NMR (DMSO-de, HMDSO), 8: l,l9-l,34(m, 2H); l,39-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,33(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,01-3,18(m, 4H); 3,50-3,64(m, 4H); 6,95(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,24(d, J=8,8 Hz, 2H); 8,67(s, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 C18kolonne: urenheter 2,2% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 35% acetonitril + 65%) 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for C17H24CIN3O3, %: C 57,70,

H 6,84, N 11,88. Funnet %: C 57,75, H 6,84, N 11,80.

Fremgangsmåte S - generell syntese av hvdroksamsyrer fra O- benzylhvdroksamater

Til en løsning av O-benzylhydroksamat 22a- k (1 mmol) i metanol (5-10 mL) ble 5% palladium på aktivert karbonkatalysator (0,050 g) tilsatt og den sorte suspensjonen ble kraftig rørt under hydrogenatmosfære til den opprinnelige forbindelsen forsvant. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en liten mengde silikagel (cirka 1-2 cm tynnsjikt), sorbenten ble vasket med metanol og filtratet ble fordampet i vakuum. Det urene produktet ble krystallisert eller kromatografert på silikagel som ga den korresponderende hydroksamsyren.

Eksempel 163

8-[4-(4-cyanobenzoyl)-piperazin-1 -yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118844)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-8-[4-(4-cyanobenzoyl)-1 - piperazinyl]-8-oksooktanamid (22a), ved anvendelse av Fremgangsmåte S, utbytte 74%. Sm.p. 150-150,5°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,38(m, 4H); l,40-l,60(m, 4H); l,92(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,22-2,40(m, 2H); 3,20-3,70(m, overlappende med et H20 signal); 7,6l(d, J=8,0 Hz, 2H); 7.94(d, J=8,0 Hz, 2H); 8,64(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 C|8kolonne: urenheter 2% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0.1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 0.5 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C20H26N4O4<*>0,5 H20, %: C 60,74, H 6,88, N 14,17. Funnet %: C 60,83, H 6,82, N 13,88.

Eksempel 164

7-okso-7-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl]-heptansyrehydroksyamidoksalat (PX118845)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-7-okso-7-[4-(2-pyirdinyl)-l-piperazinyljheptanamid ( 22b), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet (cirka 0,33 mmol) ble løst i absolutt etanol (l .5 mL) og en løsning av oksalsyredihydrat (0,1 g, 0,79 mmol) i absolutt etanol (1 mL) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, presipitatet ble filtrert og vasket med dietyleter. Produktet ble krystallisert fra etanol og tørket, utbytte 65%. Sm.p. 118-122°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,20-l,40(m, 2H); l,42-l,65(m, 4H); 2,35(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,77(t, J=7,2 Hz, 2H); 3,37-3,63(m, 8H); 6,65(dd, J=7,2 og 5,0 Hz, IH); 6,83(d, J= 8,2 Hz, IH); 7,55(ddd, J=8,2, 7,2 og 1,8 Hz, IH); 8,1 l(dd, J= 5,0 og 1,8 Hz, 1H). HPLC analyse på Ultra Aqueous Ciskolonne: urenheter 2,3%

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 5% acetonitril + 95% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/mL; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C16H24N4O3<*>0,5 C2H2O4*0,5 H20, %: C 54,53, H 7,00, N 14,96. Funnet %: C 54,43, H 7,20, N 14,84.

Eksempel 165

(PX118848)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-8-(4-{2-[4-(dimetylamino)fenylj-acetyl}-l-piperazinyl)-8-oksooktanamid ( 22c), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble presipitert fra dietyl eter, utbytte 63%. Sm.p. 77-79°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,34(m, 4H); l,36-l,56(m, 4H); l,92(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,27(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,85(s 6H); 3,25-3,50(m, 8H, overlappende med et H20 signal); 3,58(s, 2H); 6,66(d, J=8,2, 2H); 7,03(d, J=8,2 Hz, 2H); 8,65(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Alltima Cjg kolonne: urenheter 4% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 15% acetonitril + 85% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C22H34N4O4<*>0,5H2O, %: C 61,80, H 8,25, N 13,10. Funnet %: C 61,90. H 8,18,

N 13.11.

Eksempel 166

N-hydroksy-8-okso-8-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyljoktanamid (PX118850)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-8-okso-8-[4-(2-pyirmidinyl)-l-piperazinyljoktanamid (22d), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra metanol, utbytte 37%. Sm.p. 132-133.5°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,36(m, 4H); l,38-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,33(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,46-3,58(m, 4H); 3,62-3,80(m, 4H); 6,65(t, J=4,8 Hz, IH); 8,37(d, J=4,8 Hz, 2H); 8,65(br s, IH); 10,29(br s, IH). HPLC analyse på Alltima C18kolonne: urenheter 1% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 230 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C16H25N5O3, %: C 57,30, H 7,51, N 20,88. Funnet %: C 57,23, H 7,58, N 20,80.

Eksempel 167

8-{4-[4-(dimetylamino)fenetyl]-l-piperazinyl}-N-hydroksy-8-oksooktanamid

(PX118928)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-8-(4-{3-[3-(dimetylamino)fenylj-propyl}-l-piperazinyl)-8-oksooktanamid (22e), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 45%. Sm.p. 103-105°C.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,1 l-l,33(m, 4H); l,35-l,54(m, 4H); l,92(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,26(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,24-2,66(m, 8H, delvis overlappende med et DMSO signal); 2,83(s, 6H); 3,25-3,50(m, 4H, delvis overlappende med et vannsignal); 6,64(d, J=8,6 Hz, 2H); 7,00(d, J=8,6 Hz, 2H); 8,67(s, IH); 10,33(s. IH). HPLC analyse på Alltima C|8 kolonne: urenheter 1% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 8% acetonitril + 92% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for C22H36N4O3, inneholdende 1% uorganiske urenheter, %: C 64,66, H 8,88, N 13,71. Funnet %: C 64,64, H 8,94, N 13,70.

Eksempel 168

N-hydroksy-8-{4-[2-(2-naftyloksy)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanamid

(PX118929)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-8-{4-[2-(2-naftyloksy)acetyl]-l-piperazinyl}-8-oksooktanamid (22f), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 45%. Sm.p. 139-140,5°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: l,17-l,35(m, 4H); l,37-l,56(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,39-3,60(m, 8H, overlappende med et H20 signal); 4,97(s, 2H); 7,17-7,5l(m, 4H); 7,37-7,89(m, 3H); 8,67(s, IH); 10,34(s, IH), TLC: enkelt flekk ved Rf 0,3 (etylacetat-metanol, 4:1; deteksjon - UV-254 nm). Analyse beregnet for C24H31N3O5, inneholdende 1% uorganiske urenheter, %: C 64,64, H 7,01, N 9,42. Funnet %: C 64,64, H 6,96, N 9,45.

Eksempel 169

N-hydroksy-7-{4-[3-(lH-indol-3-yl)propanoylj-l-piperazinyl}-7-oksoheptanamid

(PX118968)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-7-{4-[3-(lH-indol-3-yl)propanoylj-1-piperazinyl}-7-oksoheptanamid (22g), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra metanol - etylacetat (1:2), utbytte 40%. Sm.p. 152,5-153,5°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,13-l,33(m, 2H); l,36-l,57(m, 4H); l,92(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,27(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,67(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,25-3,52(m, 8H, overlappende med et H20 signal); 6,96(t, J=7,3 Hz, IH); 7,05(t, J=7,3 Hz, IH); 7,14(d, J=2,0 Hz, IH); 7,33(d, J=7,3 Hz, IH); 7,5l(d, J=7,3 Hz, IH); 8,67(s, IH); 10,34(s, IH); 10,78(s, IH), HPLC analyse på Alltima Cig kolonne: urenheter 1% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 0,25 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C22H3oN404<*>0,5 H20<*>0,1 EtOAc, %: C 62,59, H 7,42, N 12,81. Funnet %: C 62,61, H 7,35, N 12,92.

Eksempel 170

N-hydroksy-7-[4-( 1 H-indol-3-ylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-7-oksoheptanamid

(PX118969)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-7-[4-(lH-indol-3-ylkarbonyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanamid (22h), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra metanol - etylacetat (2:3), utbytte 52%. Sm.p. 86-88°C.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,16-l,35(m, 2H); l,39-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,43-3,70(m, 8H); 7,04-7,2 l(m, 2H); 7,44(dd, J=7,3 og 1,5 Hz, IH); 7,66-7,75(m, 2H); 8,67(s, IH); 10,34(s, IH); ll,62(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 Cig kolonne: urenheter 2% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,IM fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for C20H26N4O4<*>0,5 H20<*>0,2 CH2CI2, inneholdende 2% uorganiske urenheter, %: C 58,18, H 6,56, N 13,30. Funnet %: C 58,12, H 6,54, N 13,33.

Eksempel 171

N-hydroksy-7-{4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]-l-piperazinyl}-7-oksoheptanamid

(PX118970)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-7-{4-[3-(lH-indol-3-yl)propylj-l-piperazinyl}-7-oksoheptanamid (22i), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra metanol - etylacetat (2:3), utbytte 23%. Sm.p. 165-166°C.

'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: 1,1 l-l,32(m, 2H); l,35-l,57(m, 4H); l,79(t, J=7,3 Hz, 2H); l,92(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,18-2,4l(m, 10H); 2,68(t, J=7,3 Hz, 2H); 3,42(br s, 4H); 6,90-7,06(m, 2H); 7,10(s, IH); 7,3l(d, J=7,3 Hz, IH); 7,49(d, J=7,3 Hz, IH);

8,66(s, IH); 10,32(s, IH); 10,74(s, IH). HPLC analyse på u Bondasfere Fenyl kolonne: urenheter 2,5% (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 210 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømnings-hastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C22H32N4O3, %: C 65,97, H 8,05, N 13,99. Funnet %: C 65,85, H 8,10, N 13,97.

Eksempel 172

N-hydroksy-7-[4-(lH-indol-3-ylm (PX118978)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-7-[4-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanamid ( 22i), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra metanol - etylacetat (2:3), utbytte 52%. Sm.p. 65-67°C.

<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 5: l,10-l,30(m, 2H); 1,34-1,56(m, 4H); l,91(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,24(t, J=7,0 Hz, 2H); 2,23-2,50(m, 4H, overlappende med et DMSO signal); 3,25-3,48(m, 4H, overlappende med et vannsignal); 3,65(s, 2H); 6,97(t, J=7,3 Hz, IH); 7,07(t, J=7,3 Hz, IH); 7,23(s, IH); 7,34(d, J=7,3 Hz, IH); 7,63(d, J=7,3 Hz, IH); 8,66(s, IH); 10,32(s, IH); 10,96(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer C[8 kolonne: urenheter 2%

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 15% acetonitril + 85% 0,1M fosfatbuffer

(pH 2,5); detektor UV 210 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C20H28N4O3* 0,4 H20 * 0,25 EtOAc, inneholdende 4% uorganiske material, %: C 60,49, H 7,86, N 13,44. Funnet %: C 60,65, H 7,43, N 13,39.

Eksempel 173

7-[4-(3,4-dimetylfenyl)-l -piperazinyl]-N-hydroksy-7-oksoheptanamid (PX118994)

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(benzyloksy)-7-[4-(3,4-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-7-oksoheptanamid (22k), ved anvendelse av Fremgangsmåte S. Det urene produktet ble krystallisert fra acetonitril, utbytte 73%. Sm.p. 119,5-120,5°C. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO), 8: l,18-l,34(m, 2H); l,39-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,1 l(s, 3H); 2,16(s, 3H); 2,32(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,93-3,09(m, 4H); 3,49-3,61(m, 4H); 6,66(dd, J=8,8 og 2,2 Hz, IH); 6,76(d, J=2,2 Hz, IH); 6,97(d, J=8,8 Hz, IH); 8,67(d, J=l,5 Hz IH); I0,34(s, IH). HPLC analyse på Alltima Ci8kolonne: urenheter <2%

(kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 25% acetonitril + 75% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 210 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C19H29N3O3, %: C 65,68, H 8,41, N 12,09. Funnet %: C 65,65, H 8,54,

N 12,09.

Eksempel 174

8-[4-(3-lfuorofenyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamicl (PX118859)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 149-150,5°C. lH NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,19-l,37(m, 4H); l,39-l,58(m, 4H); l,93(t, J=7,5 Hz, 2H); 2,32(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,88-3,04(m, 4H); 3,54-3,65(m, 4H); 6,93- 7,22(m, 4H); 8,65(br s, IH); I0,32(s, IH). HPLC analyse på Alltima C\ s:~1% urenheter (kolonnestørrelse 4,6X150mm; mobilfase 35% acetonitril + 65% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C18H26FN3O3, %: C 61,52, H 7,46, N 11,96. Funnet %: C 61,45, H 7,48, N 11,88

Eksempel 175

8-okso-8-[4-(3-trifluorometylfenyl)-piperazin-l-yl]-oktansyrehydroksyamid

(PX118860)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 126-128°C. !H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: l,16-l,37(m, 4H); 1,38,1,59(m, 4H); l,93(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,33(t, J=7,0 Hz, 2H); 3,14,3,39(m, 4H, overlappende med et vannsignal); 3,52-3,65(m, 4H); 7,09(d, J=7,6 Hz, IH); 7,18(s, IH); 7,22(d, J=8,4 Hz, IH); 7,43(t, J=8,0 Hz, IH); 8,64(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 Cis: <1% urenheter (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 40% acetonitril + 60% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 254 mn; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min). Analyse beregnet for C19H26F3N3O3, %: C 56,85, H 6,53, N 10,47. Funnet %: C 56,62, H 6,48, N 10,40.

Eksempel 176

8-{4-[bis-(4-fluorofenyl)-metylj-piperazin-l-yl}-8-oksooktansyrehydroksyamid

(PX118898)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. skum.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: l,16-l,35(m, 4H); l,38-l,58(m, 4H); l,91(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,15-2,30(m, 6H); 3,52-3,65(m, 4H, overlappende med et vannsignal); 4,39(s, IH): 7,13(t, J=8,6 Hz, 4H); 7,44(dd, J=8,6 og 5,6 Hz,4H); 8,65(brs, IH); 10,31(brs, IH). HPLC analyse på Alltima C18:-3,5% urenheter, (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 70% acetonitril + 30% 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min). Analyse beregnet for C25H31F2N3O3<*>0,25 FbO, %: C 64,71, H 6,84, N 9,06. Funnet %: C 64,50, H 6,81, N 8,90.

Eksempel 177

8-(3-metyl-4-m-tolyl-piperazin-l-yl)-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX 118899)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 75- 76°C.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 0,82 og 0,90(d ogd, J=6,6 Hz, 3H); l,14-l,35(m, 4H); l,39-l,59(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,24(s, 3H); 2, 13-2,42(m, 2H); 2,80-3,53(m, 5H, delvis overlappende med et H20 signal); 3,62-4,3 l(m, 2H); 6,59(d, J=7,8 Hz, IH); 6,69(d, J=7,8 Hz, IH); 6,72(s, IH); 7,09(t, J=7,8 Hz, IH); 8,65(s, IH); 10,32(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 C18:~1,8% urenheter (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 30% acetonitril + 70% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,2 mL/min). Analyse beregnet for C2oH3iN303, %: C 66,45, H 8,64, N 11,62. Funnet %: C 66,43, H 8,67, N 11,52.

Eksempel 178

8-[4-(2-lH-indol-3-yl-acetyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid

(PXU8900)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. skum. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,10-1,3 l(m, 4H); l,34-l,56(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,18-2,35(m, 2H); 3,20-3,58(m, 8H, overlappende med et H20 signal); 3,79(s, 2H); 6,96(t, J=7,0 Hz, 1H); 7,07(t, J=7,0 Hz, IH); 7,2l(s, IH); 7,34(d, J=7,8 Hz, IH); 7,55(d, J=7,8 Hz, IH); 8,65(s, IH); 10,32(s, IH); 10,93(s, IH). HPLC analyse på Alltima Ci8: -7.5% urenheter (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 30% acetonitril + 70% 0,1 M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min). Analyse beregnet for C22H30N4O4<*>0,1 H20 *0,1 EtOAc, inneholdende 3% uorganiske urenheter, %: C 61,39, H 7,13, N 12,78. Funnet %: C 61,45, H 7,08, N 12,81.

Eksempel 179

8-(4-difenylacetyl-piperazin-l-yl)-8-oksooktansyi-ehydroksyamid (PX118901)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. skum.<l>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: l,14-l,30(m, 4H); 1.34- l,54(m, 4H); l,93(t, J=7,2 Hz, 2H); 2,17-2,32(m, 2H); 3,09-3,21(m, 2H); 3,30-3,58(m, 6H, overlappende med et H20 signal); 5,55(s, IH); 7,15-7,37(m, 10H); 8,66(s, IH); 0,33(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 C\ »:~2.2% urenheter, (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 60% acetonitril + 40% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,2 mL/min.) Analyse beregnet for C26H33N3O4<*>0,5 MeOH, %: C 68,07, H 7,54, N 8,99. Funnet %: C 68,04, H 7,23, N 8,99.

Eksempel 180

8-[4-(2-naftalen-2-yl-acetyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118902)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. skum.<*>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: l,12-l,32(m, 4H); 1.35- l,56(m, 4H); l,92(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,28(t, J=6,8 Hz, 2H); 3,26-3,58(m, 8H, overlappende med et H20 signal); 3,91(s, 2H); 7,39(dd, J=8,4 og 1,8 Hz, IH); 7,45-7,54(m, 2H); 7,73(s, IH); 7,79-7,92(m, 3H); 8,67(s, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Alltima C|8:~5% urenheter (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 40% acetonitril + 60% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,3 mL/min.) Analyse beregnet for CMH31N3O4<*>0,75 H20, %: C 65,66, H 7,46, N 9,57. Funnet %: C 65,52, H 7,40, N 9,43.

Eksempel 181

8-{4-[4-(l-hydroksyimino-etyl)-fenyl]-piperazin-l-yl}-8-oksooktansyrehydroksyamid

(PX118903)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 147-147.5°C.<!>H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,18-l,35(m, 4H); l,37-l,57(m, 4H); l,93(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,09(s, 3H); 2,33(t, J=7,2 Hz, 2H); 3,06-3,25(m, 4H); 3,51-3,65(m, 4H); 6,94(d, J=8,8 Hz, 2H); 7,51(d, J=8,8 Hz, 2H); 8,65(s, IH); 10,32(s, IH); 10,86(s, IH). HPLC analyse på Zorbax SB 5 Ci8: -5% av acetofenondenvatet (prove inneholder cirka 5% av det korresponderende metylketon 8-[4-(4-acetylfenyl)-1 -piperazinyl]-N-hydroksy-8-oksooktanamid) (Kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase acetonitril - 0,lM fosfatbuffer (pH 2,5), gradient 15 min fra 20:80 til 100:0; detektor UV 254 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,0 mL/min.) Analyse beregnet for C20H30N4O4inneholdende 5% av acetofenonet C20H29N3O4, %: C 61,63, H 7,75, N 14,20. Funnet %: C 61,67, H 7,76, N 13,76.

Eksempel 182

8-okso-8[4-(3-fenylallyl)-piperazin-l-yl]-oktansyrehydroksyamid (PX118904)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. skum. 'H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 5: l,14-l,32(m, 4H); l,36-l,55(m, 4H); l,93(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,19-2,45(m, 6H); 3,10(d, J=6,6 Hz, 2H); 3,27-3,51(m, 4H, overlappendemed et H20 signal); 6,29(dt, J=6,60 og 16,2 Hz, IH); 6,54(d, J=16,2 Hz, IH); 7, 15-7,48(m, 3H); 7,44(d, J=6,6 Hz, 2H); 8,67(br s, H);

10,33(s, IH). HPLC analyse på Alltima Cig:~5% urenheter (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 20% acetonitril + 80% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,5 mL/min.) Analyse beregnet for C21H31N3O3<*>0, H20, %: C 65,94, H 8,43, N 10,99. Funnet %: C 66,05, H 8,28,

N 10,94.

Eksempel 183

8-[4-(2-natfalen-2-yl-etyl)-piperazin-l-yl]-8-oksooktansyrehydroksyamid (PX118908)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 118-120°C. IH NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,16-l,34(m, 4H); l,36-l,56(m, 4H); l,92(t, J=7,3 Hz, 2H); 2,27(t, J=7,6 Hz, 2H); 2,34-2,55(m, 4H, overlappende med et DMSO signal); 2,63(t, J=8,4 Hz, 2H); 2,92(t, J=8,4 Hz, 2H); 3,28-3,52 (m, 4H, overlappende med et H20 signal); 7,37-7 ,53(m, 3H); 7, 73(s, IH); 7,77-7,9l(m, 3H); 8,67 (s, IH); 10,33(s, IH). HPLC analyse på Omnisfer 5 Cig: -1,5% urenheter (kolonnestørrelse 4,6 x 150 mm; mobilfase 25% acetonitril + 75% 0,IM fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 220 nm; prøvekonsentrasjon 0,5 mg/ml; strømningshastighet 1,2 mL/min.) Analyse beregnet for C24H33N3O3, %: C 70,04, H 8,08, N 10,21. Funnet %: C 69,31,H 8,11, N 10,20.

Eksempel 184

844-(2,2-difen<y>l-et<y>l)-pierazin-l-yl]-8-oksooktans<y>reh<y>droks<y>amid (PX118909)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor. Sm.p. 117-118°C. *H NMR (DMSO-d6, HMDSO) 8: 1,12-1,31 (m, 4H); l,34-l,54(m, 4H); l,91(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,23(t, J=7,4 Hz, 2H); 2,31-2,48(m, 4H, overlappende med et DMSO signal); 2,94(d, J=7,6 Hz, 2H); 3,26-3,48 (m, 4H, overlappende med et H20 signal); 4,26(t, J=7,6 Hz, IH); 7,09-7,40(m, 10H); 8,65(s, 1H); 10,3l(s, IH), HPLC analyse på Alltima Cig: <1% urenheter, (kolonnestørrelse: 4,6 x 150 mm; mobilfase 25% acetonitril + 75% 0,1M fosfatbuffer (pH 2,5); detektor UV 215 nm; prøvekonsentrasjon 1,0 mg/ml; strømningshastighet 1,15 mL/min.) Analyse beregnet for C26H35N3O3, %: C 71,37, H 8,06, N 9,60. Funnet %: C 71,01, H 8,11, N 9,59.

Biologisk aktivitet

Kandidatforbindelsene ble undersøkt for deres evne til å inhibere deacetylaseaktivitet (biokjemiske undersøkelser) og å inhibere celleproliferasjon (cellebaserte anti-proliferasjonsundersøkelser), som beskrevet ovenfor.

Primær undersøkelse ( 1) : Deacet<y>laseaktivitet

Kort fortalt bygger denne undersøkelsen på frigivelse av radioaktivt acetat fra et radioaktivt merket histonfragment ved hjelp av HDAC enzym. Testforbindelsene, som inhiberer HDAC, reduserer utbytte av radioaktivt acetat. Signal (for eksempel scintillasjonstellinger) målt under nærvær og fravær av testforbindelse gir en indikasjon på forbindelsens evne til å inhibere HDAC aktivitet. Redusert aktivitet indikerer redusert inhibering av testforbindelsen.

Histonfragmentet var en N-terminalsekvens fra histon H4, og ble merket med radioaktivt merkede acetylgrupper ved anvendelse av tritert acetylkoenzym A (coA) i forbindelse med et enzym som er histonacetyltransferasedomene til transkripsjonal koaktivator p300. 0,33 mg av peptid H4 (de N-terminale 20 aminosyrene til histon H4, syntetisert ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter) ble inkubert med His6-tagget p300 histonacetyltransferasedomene (aminosyrer 1195-1673, uttrykt1E coli stammen BLR(DE3)pLysS (Novagen, Kat. nr. 69451-3) og 3H-acetyl coA (10 uL av

3.95 Ci/mmol; fra Amersham) i et totalvolum på 300 uL HAT buffer (50 mM TnsCl pH

8, 5% glyserol, 50 mM KC1, 0.1 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), 1 mM ditiotreitol (DTT) og 1 mM 4-(2-aminoetyl)-benzensulfonylfluorid (AEBSF)). Blandingen ble inkubert ved 30°C145 minutter hvoretter His-p300 ble fjernet ved anvendelse av nikkel-trinitnloeddiksyreagarose (Qiagen, Cat Nr.30210). Det acetylerte peptidet ble deretter separert fra fritt acetyl coA ved størrelseseksklusjonskromatografi på Sephadeks G-I5 (Sigma G-I 5-120), ved anvendelse av destillert EbO som mobilfase.

Etter rensing av det radiomerkede histonfragmentet ble det inkubert med en HDAC kilde (for eksempel et ekstrakt av HeLa celler (en rik kilde av HDAC), rekombinant produsert HDAC1 eller HDAC2) og eventuelt frigitt acetat ble ekstrahert over i den organiske fasen og kvantitativt bestemt ved anvendelse av scintillasjonstelling. Ved å inkludere testforbindelse med HDAC kilden ble den forbindelsens evne til å inkubere HDAC bestemt.

Primær undersøkelse ( 2) : deacet<y>laseaktivitet: fluorescensundersøkelse

Alternativt ble aktiviteten til forbindelsene som HDAC inhibitorer bestemt ved anvendelse av et kommersielt tilgjengelig fluorescens undersøkelseskit: (Fluor de Lys™, BioMol Research Labs, Inc, Plymouth Meeting, USA). HeLa ekstrakt ble inkubert i 1 time ved 37°C i undersøkelsesbuffer (25 mM HEPES, 137 mM NaCl,

2,7 mM KC1, 1 mM MgCL, pH 8,0) med 15 uM acetylert substrat under nærvær av testforbindelse (HDAC inhibitor). Omfanget av deacetylering ble bestemt ved tilsetting av 50 uL av en l-i-500 fortynning av utvikler, og måling av fluorescenc (eksitasjon 355 nm, emisjon 460 nm), i henhold til instruksjoner tilveiebrakt med kitet.

Inngående sammenligningsstudier har vist at primær undersøkelse (1) og primær undersøkelse (2), diskutert ovenfor, gir ekvivalente resultater. Primærundersøkelses-resultater rapportert heri er (a) eksklusivt fra (1); (b) eksklusivt fra (2); eller (c) fra både (l)og(2).

HeLa celleekstrakt

HeLa celleekstrakt ble fremstilt fra HeLa celler (ATCC Ref. Nr.CCL-2) ved fryse-tine tre ganger i 60 mM TrisCl pH 8,0, 450 mM NaCl, 30% glyserol. To cellevolumer av ekstraksjonsbuffer ble anvendt og partikulært materiale ble sentrifugert ut (20800 g, 4°C, 10 min). Supernatantekstraktet som har deacetylaseaktivitet ble ahkvotert og frosset for lagring.

RekombinantfremstiltHDAC1 og HDAC2

Rekombinante plasmider ble fremstilt som følger.

Fullengde human HDAC1 ble klonet med PCR ved anvendelse av et X.gt 11 Jurkat cDNA bibliotek (Clontech-HL50l2b). Det amplifiserte fragmentet ble innsatt i EcoRI-Sall seter til pFlag-CTC vektor (Sigma-E5394), i ramme med Flag tågen. Et andre PCR ble utført for å amplifisere et fragment som inneholder HDAC1 sekvensen sammensmeltet til Flag tågen. Det resulterende fragmentet ble subklonet inn i EcoRI-Sacl setene til bakulovirus overføringsvektoren pAcHTL-C (Pharmingen-21466P).

Fullengde mus HDAC2 ble subklonet inn i pAcHLT-A bakulovirus overføringsvektor (Pharmingen-21464P) ved PCR amplifisering av EcoRI-Sacl fragmentet fra et HDAC2-pFlag-CTC konstrukt.

Rekombinant proteinekspressjon og rensing ble utført som følger.

HDAC1 og HDAC2 rekombinante bakulovirus ble konstruert ved anvendelse av BaculoGold Transfection Kit (Pharmingen-554740). Overføringsvektorene ble ko-transfektert med SF9 innsetningsceller (Pharmingen-21300C). Amplifikasjon av rekombinante virus ble utført i henhold til Pharmingen Instruction Manual. SF9 celler ble holdt i serum fritt SF900 medium (Gibco 10902-096).

For proteinproduksjon ble 2X10<7>celler infisert med passende rekombinant virus I 3 dager. Cellene ble deretter høstet og spunnet ved 3,000 rpm i 5 minutter. De ble deretter vasket to ganger med PBS og resuspendert i 2 pellets volumer av lysisbuffer (25 mM HEPES pH 7,9, 0,1 mM EDTA, 400 mM KC1, 10% glyserol, 0,1% NP-40, 1 mM AEBSF). Resuspenderte celler ble frosset på tørris og tinet til 37°C 3 ganger og sentrifugert i 10 minutter ved 14,000 rpm. Supematanten ble samlet opp og inkubert med 300 ul 50% Ni-NTA agaroseperleslurry (Qiagen-30210). Inkubering ble utført ved 4°C i 1 time på et roterende hjul. Slurryen ble deretter sentrifugert ved 500 g i 5 minutter. Kulene ble vasket to ganger i 1 ml vaskebuffer (25 mM HEPES pH7,9, 0,1 mM EDTA, 150 mM KC1, 10% glyserol, 0,1% NP-40, 1 mM AEBSF). Proteinet ble elutert 3 ganger i 300 pl elueringsbuffer (25 mM HEPES pH 7,9, 0,1 mM EDTA, 250 mM KC1, 10% glyserol, 0,1% NP-40, 1 mM AEBSF) inneholdende økende konsentrasjoner av imidazol: 0,2 M, 0,5 M og 1 M. Hver eluering ble utført i 5 minutter ved romtemperatur. Eluenngsprotein ble holdt i 50% glyserol ved -70°C.

Undersøkelsesrfemgangsmåte

En HDAC kilde (for eksempel 2 uL uren HeLa ekstrakt, 5 uL HDAC1 eller HDAC2; i elueringsbuffer, som ovenfor) ble inkubert med 3 uL radioaktivt merket peptid sammen med passende fortynninger av kandidatforbindelser (1,5 uL) i et total volum på 150 uL buffer (20 mM Tris pH 7,4, 10% glyserol). Reaksjonen ble utført ved 37°C i en time hvoretter reaksjonen ble stoppet med tilsetting av 20 uL 1 M HC1/0.4 M natriumacetat. Deretter ble 750 uL etylacetat tilsatt, prøvene virvlet og, etter sentrifugering

(14000 rpm, 5 min), ble 600 uL fra den øvre fasen overført til et medisinglass som inneholder 3 mL scintillasjonsvæske (UltimaGold, Packard, Kat. nr. 6013329). Radioaktiviteten ble målt ved anvendelse av en Tri-Carb 2100TR Likid Scintillation Analyzer (Packard).

Prosent aktivitet (% aktivitet) for hver testforbindelse ble beregnet som:

hvori S betegner signal målt under nærvær av enzym og forbindelsen som testes, S° betegner signal målt under nærvær av enzym, men uten forbindelsen som testes, og B betegner bakgrunnssignalet målt under fravær av både enzym og forbindelse som testes. IC50 korresponderer til konsentrasjonen som oppnår 50% aktivitet.

IC50 data for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, som bestemmes ved anvendelse av denne undersøkelsen, er vist i tabell 1, nedenfor.

Måling av cellelevedyktighet under nærvær av økende konsentrasjoner av testforbindelse ved forskjellige tidspunkter anvendes for å bestemme både cytotoksisitet og effekten til forbindelsen på celleproliferasjon.

Andre undersøkelse: celleprohferasjon

Forbindelser med HDAC inhiberingsaktivitet, som bestemmes ved anvendelse av den primære undersøkelsen, ble etterfølgende evaluert ved anvendelse av andre cellebaserte undersøkelser. Følgende cellelinjer ble anvendt:

HeLa - human cervical adenokarcinom cellelinje (ATCC ref. Nr.CCL-2).

Kl 1 - HPV E7 transformert human keratinocyttlinje tilveiebrakt fra Pidder Jansen-Duerr, Institut fur Biomedizinische Alternsforschung, Innsbruck, Østerrike.

NHEK-Ad - primær human voksen keratinocyttlinje (Cambreks Corp, East Rutherford,

NJ, USA).

JURKAT - human T-cellelinje (ATCC nr.TIB-152).

Undersøkelsesrfemgangsmåte

Cellene ble dyrket, eksponert for kandidatforbindelser og inkubert i en tid og antallet levedyktige celler ble bestemt ved anvendelse av Cell Proliferation Reagent WST-1 fra Boehringer Mannheim (Kat. nr. 1 644 807), beskrevet nedenfor.

Cellene ble tilsatt 96-brønns plater ved 3-10X10<3>celler/brønn i 100 uL dyrknings-medium. Etterfølgende dag ble forskjellige konsentrasjoner av kandidatforbindelser tilsatt og cellene ble inkubert ved 37°C i 48 timer. Deretter ble 10 uL/brønn WST-1 reagens tilsatt og cellene reinkubert i 1 time. Etter inkuberingstiden ble absorbansen målt.

WST-1 er et tetrazoliumsalt som spaltes til fonnazanfargestoff ved cellulære enzymer. En ekspansjon i antallet levedyktige celler resulterer i en økning i total aktivitet av

mitokondriale dehydrogenaser i prøven. Denne augmentasjonen i celleaktiviteten fører til en økning i mengden fonnazanfargestoff dannet, som direkte korrelerer med antallet metabolittiske aktive celler i kulturen. Fonnazanfargestoffet produsert blir kvantifisert Mned et scanning multibrønns spektrofotometer ved måling av absorbansen av fargestoffløsningen ved 450 nm bølgelengde (referansebølgelengde 690 nm).

Prosent aktivitet (% aktivitet) når det gjelder redusering av antall levedyktige celler ble beregnet for hver testforbindelse som:

hvori S betegner signal målt under nærvær av forbindelse som testes, S° betegner signal målt under fravær av forbindelse som testes, og B betegner bakgrunnssignalet målt i blindceller som inneholder kun medium. IC50 verdiene korresponderer til konsentrasjonen som oppnår 50% aktivitet. IC50 verdiene ble beregnet ved anvendelse av software pakken Prism 3.0 (GraphPad Software Inc, San Diego, CA), hvor toppverdien ble satt til 100 og bunnverdien satt til 0.

IC50 data for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, som ble bestemt ved anvendelse av denne undersøkelsen, er også vist i tabell 2, nedenfor.

Måling av cellelevedyktighet under nærvær av økende konsentrasjoner av testforbindelse ved forskjellige tidspunkter anvendes for å bestemme både cytotoksisitet og effekten av forbindelsen på celleproliferasjon.

Screening hos mus med intraperitoneal P388 tumor

Hunn B6D2F1 hybridmus som veier 19-23 gram ble inokkulert med tumorcellelinje P388 (IO<6>celler i 0,2 mL) intraperitonealt (IP). Inokkulasjon av tumorceller ble utført på en fredag og behandling med forbindelser ved en dose på 64 umol/kg/dag startet på dag 3 (mandag). Forbindelsene ble gitt som en enkelt daglig IP dose i fem etterfølgende dager. Forbindelsene ble løst i DMSO ved en konsentrasjon som korresponderer til 50 uL injeksjonsvolum per behandling. Behandlingene ble gitt samme tidspunkt på dagen (innen en time). Fem mus i hver gruppe ble behandlet med forbindelser og med hver sene av eksperimenter ble kontrollgrupper (ikke behandlet, og DMSO-behandlet) inkludert. Moribund mus ble eutanisert, og dødsdagen ble avlest. Log-rankanalyse av overlevelsesdata ble utført ved anvendelse av statistisk software SAS v8.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Biologiske data

IC50 (eller prosent aktivitet) data for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, som ble bestemt ved anvendelse av undersøkelsen beskrevet ovenfor er summert i tabell 1 og tabell 2 nedenfor.

Resultatene av in vivo studiene på mus med intraperitoneal P388 tumor for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, er summert i tabell 3.

I det foregående har det blitt beskrevet prinsipper, foretrukne utførelsesformer og operasjonsmoduser ifølge oppfinnelsen. Imidlertid bør oppfinnelsen ikke være konstruert som begrenset til de bestemte utførelsesformene som er diskutert. Isteden bør de ovenfor beskrevne utførelsesformene ansees som illustrative mer enn restriktive, og det er å forstå at variasjoner kan gjøres i disse utførelsesformene av fagmannen uten å fjerne seg fra omfanget av oppfinnelsen slik den er fremsatt i de vedlagte krav.

REFERANSER

Et antall patenter og publikasjoner er sitert hen for mer fullt å beskrive og beskrive foreliggende oppfinnelse og teknikkens stand som oppfinnelsen angår. Fulle siteringer for disse referansene er tilveiebrakt heri. Hver av disse referansene er inkorporert heri med referanse i sin helhet i foreliggende beskrivelse.

Alpegiani et al, 1999, "Preparation of succinyl pipendinamidees, morpholinamidees,

piperazinamidees, and analands as matrix metalloprotease inhibitors," publisert

internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 99/02510, publisert 21. januar 1999. Andrews et al, 2000, Int. J. Parasitol.. Vol. 30, Nr.6, s. 761-768.

Bair et al, 2002, "Deacetylase Inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad

nr.WO 02/22577, publisert 21. mars 2002.

Barlaam et al, 2000, "Preparation of arylpiperazines as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 00/12478,

publisert 9. mars 2000.

Barlaam et al, 2001, "Preparation of arylpiperazines and arylpiperidines as metalloproteinase inhibiting agents," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad

nr.WO 01/62751, publisert 30. august 2001.

Barta et al, 2000, "Syntese and activity of selective MMP inhibitors with an aryl

backbone," Bioorg. Med. Chem. Lett.. Vol. 10, Nr.24, s. 2815-2817.

Baxter et al, 2000, "Preparation of hydroxamic acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinses," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 00/69839,

publisert 23.november 2000.

Baxter et al, 1999, "Hydroxamic and carboxyhc acid derivatives håving MMP and TNF inhibitory activity," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad

nr.WO 99/24399, publisert 20. mai 1999.

Bedell et al, 2000, "Preparation of hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO

00/69819, publisert 23. november 2000.

Bedell et al, 2001, "Preparation of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds as inhibitors of matrix metalloproteinase," publisert internasjonal

(PCT) patentsøknad nr.WO 01/85680, publisert 15. november 2001. Bernhard, D. et al, 1999, "Apoptosis induced by the histone deacetylase inhibitor sodium butyrate in human leukemic lymphoblasts," FASEB J., Vol. 13, Nr. 14,

s. 1991-2001.

Bernstein et al, 2000, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. Vol. 97, Nr.25, s. 13708-13713.

Billedeau et al, 2000, "Preparation of amino acid sulfonamide hydroxamates as inhibitors of procollagen C-proteinase," publisert internasjonal (PCT)

patentsøknad nr.WO 00/37436, publisert 29. juni 2000.

Billedeau RJ et al (2000) "Preparation of amino acid sulfonamide hydroxamates as

inhibitors of procollagen C-proteinase." US patent US6492394.

Brehm, A, et al, 1998, "Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress

transcription," Nature. 1998, Vol. 391, s. 597-601.

Broadhurst et al, 1993, "Preparation of oxoheterocyclyl-substituted hydroxamic acid derivatives as collagenase inhibitors," publisert europeisk patentsøknad nr. EP

574 758, publisert 22. desember 1993.

Broadhurst et al, 1995, "Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution,

usefulas collagenase inhibitors," publisert europeisk patentsøknad nr.

EP 684 240 publisert 29. november 1995.

Buchwald, S.L, et al, 2000a, J. Org. Chem..Vol. 65, s. 1144;

Buchwald, S.L, et al, 2000b. J. Org. Chem.. Vol. 65, s. 1158;

Buchwald, S.L, et al, 2001.J. Org. Chem.. Vol. 66, s. 3820;

Chang et al, 2000, Nucleic Acids Res.. Vol. 28, Nr.20, s. 3918-3925.

Chong L et al (2002) "Preparation of hydroxamic acid peptide deformylase inhibitors as

antibacterial agents." Publisert PCT søknad WO0228829

Corneil et al, 1998, publisert japansk patentsøknad, nr. JP 10114681 A2.

Dangond et al, 1998, Biochem. Biophvs. Res. Commun.. Vol. 242, Nr.3, s. 648-652. David, G, et al, 1998, Oncandene. Vol. 16(19), s. 2549-2556.

Davie, J.R, 1998, "Covalent modifications of histones: expression from chromatic

templates," Curr. Qpin. Genet. Dev.. Vol. 8, s. 173-178.

De Crescenzo et al, 2000, "Preparation of sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 00/46221,

publisert 10. august 2000.

Desai et al, 1999, Proe. AACR. Vol. 40, abstract #2396.

Emiliani, S, et al, 1998, "Characterization of a human RPD3 ortholog, HDAC3,"

Proe. Nati. Acad. Sei. USA. Vol. 95, s. 2795-2800.

Finnin et al, 1999, Nature. Vol. 401, s. 188-193.

Fort, Y. et al, 2001, Tetrahedron. Vol. 57, s. 7657.

Furukawa et al, 1998, U.S. Patent Nr.5834,249, "Process for production of protein," 10.

november 1998.

Geerts et al, 1998, europeisk patent publikasjon nr.EP 0 827 742 Al, publisert 11. mars

1998.

Grozinger et al, 1999, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. Vol. 96, s. 4868-4873.

Hannah et al, 2001, "Preparation of hydroxamic acid derivatives." publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 01/87870, publisert 22. november

2001.

Hartwig, J.F, et al, 1999, J. Org. Chem.. Vol. 64, s. 5575.

Hoshikawa, Y, et al, 1994, Exp. Cell. Res.. Vol. 214(1), s. 189-197.

Hou et al, 2001, "Binding affinities for a series of selective inhibitors of gelatinase-A

using molecular dynamics with a linear interaction energy approach,"

J. Phvs. Chem. B. Vol. 105,Nr.22, s. 5304-5315.

Howe, L, et al, 1999, Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr.. Vol. 9(3-4), s. 231-243. lavarone et al, 1999, Mol. Cell Biol.. Vol. 19, Nr.l, s. 916-922.

Kao et al, 2000, Genes & Dev.. Vol. 14, s. 55-66.

Kijima et al, 1993, J. Biol. Chem.. Vol. 268, s. 22429-22435.

Kim et al, 1999, Oncandene. Vol. 18(15), s. 2461-2470.

Kim et al, 2001, Nature Medicine. Vol. 7, Nr.4, s. 437-443.

Kim, M.S, et al, 2001 " Histone deacetylases induce angiogenesis by negative regulation of tumour suppressor genes," Nature Medicine. Vol 7. Nr.4 s. 437-443.

Kimura et al, 1994, Biol. Pharm. Bull.. Vol. 17, Nr.3, s. 399-402.

Kitamura, K, et al, 2000, Br. J. HaematoL Vol. 108(4), s. 696-702.

Kouzarides, T, 1999, "Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation,"

Curr. Qpin. Genet. Dev.. Vol. 9, Nr. 1, s. 40-48.

Kuusisto et al, 2001.Biochem. Biophvs.Res. Commun..Vol. 280, Nr.l, s, 223-228. Kwon et al, 1998, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. Vol. 95, s. 3356-3361.

Laherty, CD, et al, 1997, Cell, Vol. 89(3), s. 349-356.

Lea and Tulsyan, 1995, Anticancer Res.. Vol. 15, s. 879-883.

Lea et al, 1999, Int. J. Oncol.. Vol. 2, s. 347-352.

Lin, R.J, et al, 1998, Nature. Vol. 391(6669), s. 811-814.

Martin et al, 2000, "Preparation of hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 00/12477,

publisert 9. mars 2000.

McCaffrey et al, 1997, Blood. Vol. 90, Nr.5, s. 2075-2083.

Mielnicki, L.M,etal, 1999. Exs. Cell. Res.. Vol. 249(1), s. 161-176.

Ng, H.H. and Bird, A, 2000. Trends Biochem. Set.. Vol. 25(3), s. 121-126.

Niki et al, 1999, Hepatology, Vol. 29, Nr.3, s. 858-867.

Nokajima et al, 1998. Exs. Cell Res.. Vol. 241, s. 126-133.

Onishi et al, 1996, Science, Vol. 274, s. 939-940.

Owen et al, 2000. "Preparation of hydroxamic acid carboxylic acid derivatives for treating conditions associated with matrix metalloproteinase, ADAM or ADAM-TS enzymes," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO

00/56704, publisert 28. november 2000.

Owen et al, 2001, "Preparation of hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (MMP) inhibitors," publisert international (PCT) patent

aplication number WO 01/44189, publisert 21. juni 2001.

Pazin, M.J, et al, 1997, "Whafs up and down with histone deacetylation and

transcription?," CeU, Vol. 89, Nr.3, s. 325-328.

Pratt et al, 2001, "Preparation of hydroxamic acid and N-formyl hydroxylamine derivatives as antibacterial agents," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad

nr.WO 01/10834, publisert 15. februar 2001.

Richon et al, 1996, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. Vol. 93, s. 5705-5708.

Richon et al, 1998, "A class of hybrid poler inducers of transformed cell differentiation inhibits histone deacetylases," Proe. Nati. Acad. Sei. USA, Vol. 95,

s. 3003-3007.

Saito et al, 1999, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. Vol. 96, s. 4592-4597.

Saunders, N. et al, 1999 "Histone deacetylase inhibitors as potential anti-skin cancer

agents," Cancer Res.. Vol. 59, Nr.2 s. 399-404.

Sonoda, H. et al, 1996, Oncandene. Vol. 13, s. 143-149.

Spencer, V.A. and Davie, J.R, 1999, Gene. Vol. 240(1), s. 1-12.

Suzuki et al, 1999, "Syntese and histone deactylase inhibitory activity of new

benzamide derivatives," J. Med. Chem.. Vol. 42, s. 3001-3003.

Takahashi et al, 1996, J. Antibiot. ( Tokvo). Vol. 49, Nr.5, s. 453-457.

Takahashi, I, et al, 1996, "Selective inhibition of IL-2 gene expression by trichostatin A, a potent inhibitor of mammalian histone deacetylase," J. Antibiot. ( Tokvo),

Vol. 49, Nr.5, s. 453-457.

Tauton, J, et al, 1996, "A mammalian histone deacetylase related to the yeast

transcriptional regulator Rpd3p," Science, Vol. 272, s. 408-411.

Tsuji et al, 1976, J. Antibiot. ( Tokvo). Vol. 29, Nr.l, s. 1-6.

Ueda, H, et al, 1994, J. Antibiot. ( Tokvo). Vol. 47(3), s. 315-323.

Van den Wyngaert et al, 2000, FEBS. Vol. 478, s. 77-83.

Vigushin et al, 2001. Clin. Cancer Res.. Vol. 7, Nr.4, s. 971-976.

Warrell et al, 1998. J. Nati. Cancer Inst.. Vol. 90. s. 1621-1625.

Watkins, C, et al, 2002a. "Carbamic acid compounds compnsing a sulfonamide hnkage as HDAC inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 02/30879(PCT/GB01/04326) publisert 27. september 2002.

Watkins, C, et al, 2002b, "Carbamic acid compounds comprising an ether linkage as HDAC inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad

nr.WO 02/26703(PCT/GBO1/04327) publisert 27. september 2002.

Watkins, C, et al, 2002c, "Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as HDAC inhibitors," publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr.WO 02/26696

(PCT/GBO 1/04329) publisert 27. september 2002.

Wong, J, et al, 1998, EMBO J.. Vol. 17(2), s. 520-534.

Yang, W.M, et al, 1996, "Transcriptional repression of YY1 is mediated by interaction with a mammalian homoland of the yeast global regulator RPD3," Proe. Nati.

Acad. Sei. USA. Vol. 93, s. 12845-12850.

Yang, W.M, et al, 1997, "Isolation and characterization of cDNAs corresponding to an additional member of the human histone deacetylase gene family," J. Biol.

Chem.. Vol 272, s. 28001-28007.

Yoshida et al, 1995, Bioessavs. Vol. 17, s. 423-430.

Yoshida, M. and Horinouchi, S, 1999, Ann. N. Y. Acad. Sei.. Vol. 886, s. 23-36. Yoshida, M, Beppu, T, 1988, "Reversible arrest of proliferation of rat 3Y1 fibroblasts in both Gl and G2 phases by trichostatin A," Exs. Cell. Res, Vol. 177, s. 122-131.

Yoshida, M, et al, 1990a, J. Biol. Chem.. Vol. 265(28), s. 17174-17179.

Yoshida, M, et al, 1990b, J. Antibiot. ( Tokvo). Vol. 43(9), s. 1101-1106.

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra forbindelser med den følgende formel, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav:

hvori: piperazin-1,4-diyl gruppen er usubstituert eller substituert ved en eller flere av 2-, 3-, 5- og 6-posisjonene med Cm alkyl; og hvori: Jl er en kovalent binding; J2er-C(=0)-; ogQ<2>er<m>ettet alifatisk C4.8alkylen, og har en kjedelengde på minst 4 atomer; eller: J<1>er -C(=0)-; J<2>er-C(=0)-; ogQ<2>er mettet alifatisk C4.galkylen, og har en kjedelengde på minst 4 atomer; eller: J<1>er en kovalent binding; J2 er -S(=0)2-; og Q<2>er:

og har en kjedelengde på minst 4 atomer; og hvori: Cy er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, pyrimidinyl, naftyl eller benzotiofuranyl, og er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra: -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -C(=0)0(Pr), -C(=0)0(iPr), -C(=0)0(nBu), -C(=0)0(sBu), -C(=0)0(iBu), -C(O)0(tBu), -C(=0)0(nPe), -C(=0)OCH2CH2OH, -C(=0)OCH2CH2OMe, -C(=0)OCH2CH2Oet, -(C=0)NH2, -C(=0)NHMe, -(C=0)NMe2, -(C=0)NEt2, -(C=0)N(iPr)2, -(C=0)N(CH2CH2OH)2, -(C=0)Me, -(C=0)Et, -(C=0)-cHex, -(C=0)Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCF3, -OCH2CF3,-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2Oet, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2>-0-CH2-Ph,-OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -CF3, -CH2CF3>-CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2N(iPr)2,-CH2-Ph, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, -S02Me, -S02Et, -S02Ph, -S02NH2, -S02NMe2, -S02NEt2; -NMe2, -NEt2, morfolino, -N02, -CN og -OCH20-; og hvori; Q<1>er uavhengig: en kovalent binding; mettet alifatisk Ci.3alkylen, eventuelt substituert med fenyl eller fluorfenyl; delvis umettet alifatisk C2.3alkylen; eller -0-(mettet alifatisk C|.3alkylen).

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat: J<1>er en kovalent binding; J2er-C(=0)-; ogQ<2>er<m>ettet alifatisk C^galkylen, og har en kjedelengde på minst 4 atomer.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat: J1 er -C(=0)-; J2er-C(=0)-; ogQ<2>er<m>ettet alifatisk Gj-galkylen, og har en kjedelengde på minst 4 atomer.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene l til 3,karakterisert vedat Q" er en mettet alifatisk Gt-salkylen gruppe.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat Q" er en mettet lineær C^alkylen gruppe.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat Q<2>er-(CH2)5-,-(CH2)6-,-(CH2)7-eller-(CH2)8-.

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat Q<2>er-(CH2)5-eller-(CH2)6-.

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat: J<1>er en kovalent binding; J2er-S(=0)2-; og Q<2>er:

og har en kjedelengde på minst 4 atomer.

9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedatQ<2>har en kjedelengde på minst 5 atomer.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.karakterisert vedatQ har en kjedelengde på minst 6 atomer.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig en kovalent binding.

12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig mettet alifatisk Ci^alkylen, og ereventuelt substituert med fenyl eller fluorfenyl.

13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q1 er uavhengig -CH2-,-CH(<*>Ph)-,-CH2CH2-, -CH(<*>Ph)CH2-, -CH2CH(<*>Ph)- eller -CH2CH2CH2-, hvori<*>Ph betyr fenyl eller fluorfenyl.

14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig mettet alifatisk Ci^alkylen, og er eventuelt substituert med fenyl.

15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q1 er uavhengig mettet alifatisk Ci^alkylen.

16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig -CH2-,-CH2CH2- eller -CH2CH2CH2-.

17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig delvis umettet alifatisk C2.3alkylen.

18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig -CH=CHCH2-.

19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q<1>er uavhengig -O-Ci^alkylen.

20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, k a r a k terisert ved at Q1 er uavhengig -0-CH2- eller -0-CH2CH2-.

21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20,karakterisert vedat Cy er uavhengig en eventuelt substituert fenyl gruppe.

22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21,karakterisert vedatCyer eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra -C(=0)OMe, -C(=0)0(Pr), -C(=0)NHMe, -C(=0)Et, C(=0)Ph, -OCH2CH2OH, -OMe, -OPh, -nPr, iPr, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -Ph, -Ph-F, -Ph-Cl, -S02Me, -NMe2, -F, -Cl, -Me, -Et, -OEt, -CH2-Ph og -0-CH2-Ph.

23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21,karakterisert vedat Cy er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra F, -Cl, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -Ph, -OPh, -CH2-Ph og -0-CH2-Ph.

24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra følgende forbindelser, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav:

25. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra følgende forbindelser, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav:

26. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra følgende forbindelser, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav:

27. Sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

28. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26, for bruk som et medikament.

29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26, for behandling av en tilstand formidlet av HDAC.

30. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26, for behandling av en proliferativ tilstand.

31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26, for behandling av kreft.

32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26, for behandling av psoriasis.

33. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26 for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand formidlet av HDAC.

34. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26 for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ tilstand.

35. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.

36. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 26 for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.