NO327354B1 - Anvendelse av ICRF 187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for a forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter, inkludert antracykliner, i en pasient som mottar behandling, normalt en systemisk behandling, med nenvte topoisomerase II-gifter. - Google Patents
Anvendelse av ICRF 187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for a forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter, inkludert antracykliner, i en pasient som mottar behandling, normalt en systemisk behandling, med nenvte topoisomerase II-gifter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO327354B1 NO327354B1 NO20014433A NO20014433A NO327354B1 NO 327354 B1 NO327354 B1 NO 327354B1 NO 20014433 A NO20014433 A NO 20014433A NO 20014433 A NO20014433 A NO 20014433A NO 327354 B1 NO327354 B1 NO 327354B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- icrf
- topoisomerase
- dexrazoxane
- treatment
- hours
- Prior art date
Links
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 194
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 title claims abstract description 64
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 title claims abstract description 64
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 title claims abstract description 56
- 239000002574 poison Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 title claims description 40
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 title claims description 20
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 title claims description 20
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 140
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 50
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims abstract description 49
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims abstract description 17
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 10
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 10
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002435 venom Substances 0.000 claims description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 6
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims description 6
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 5
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 abstract description 7
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 52
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 42
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 40
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 40
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 32
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 28
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 4
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYSKYMRUHJCDCE-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-[5-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyl-2-oxomorpholin-3-yl]-3,5-dimethylmorpholin-2-one Chemical compound N1C(C)(CO)COC(=O)C1(C)C1(C)C(=O)OCC(C)(CO)N1 JYSKYMRUHJCDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 2
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 2
- LKJYEAJRWPUOGW-UHFFFAOYSA-N clerocidin Chemical compound CC1CCC(C(=CCC2)C=O)(C)C2C1(C)CC(C1(OC1)C1(O)O2)OC1OC1(O)C2OC(CC2(C)C3C(C(=CCC3)C=O)(C)CCC2C)C11CO1 LKJYEAJRWPUOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N dexrazoxane hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical class O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-SSDOTTSWSA-N 4-[(2r)-2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010014691 Lithostathine Proteins 0.000 description 1
- 102100027361 Lithostathine-1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N fluanisone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220218329 rs774156512 Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av ICRF-187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for å forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter i en pasient som mottar behandling med nevnte topoisomerase II-gifter.
Spesielt omhandler oppfinnelsen ovennevnte anvendelse hvori legemidlet er for systemiske så vel som lokale administreringen av en topo II-inhibitor så som ICRF-187 i behandlingen av tilfeldig ekstravasasjon av en topoisomerase II-gift, så som antracyklinene daunorubicin, doksorubicin, epirubicin eller idarubicin.
Topoisomerase II- (topo II) enzymene tilhører et system av kjerneenzymer som er involvert i prosesseringen av DNA i løpet av cellesyklusene. I korthet er de i stand til å introdusere forbigående spalting av begge trådene i DNA dobbeltheliksen, og derved tillate passasje av en annen intakt DNA dobbelttråd via spaltingen. Spaltingstiden er svært kort. Medikamenter som virker på topo II blir delt i to hovedkategorier, topo II-gifter og topo II-katalytiske inhibitorer.
Topo II-giftene skifter likevekten til den katalytiske syklusen mot spalting, og øker derved konsentrasjonen av de forbigående proteinassosierte bruddene i genomet (1)
(se figur 1). Det vil si de fanger de spaltbare kompleksene, noe som omdanner det essensielle topo II-enzymet til et dødelig et (2).
Topo II-katalytisk inhibitor er en helt annen gruppe av medikamenter. De virker ved å interferere med den totale katalytiske funksjonen, noe som kan bli oppnådd på minst to måter. Den ene er inhibisjonen av den initielle bindingen av topo II til DNA, som er tilfellet med klorokin (3) og aklarubicin (4, 5). Den andre er ved å låse topo II i dens lukkede klemmetrinn (closed-clamp step) etter religering som synes å være tilfellet for ICRF-187 og dens analoger (6-9).
Antracyklinene omfatter en gruppe med mye benyttede cytotoksiske forbindelser med aktivitet i flere ondartede sykdommer.
Daunorubicin, det første antracyklinantibiotikumet som ble oppdaget tidlig i 1960-årene, ble isolert fra streptomyces-kulturer. Straks deretter ble doksorubicin ekstrahert og studert klinisk. De to medikamentene har et bredt spekter av aktivitet mot ondartede sykdommer - daunorubicin primært i feltet med hematologiske ondartetheter og doksorubicin mot faste tumorer. Epirubicin er en stereoisomer av doksorubicin med de samme indikasjonene som, men med litt mindre kraftfullhet og mindre hjertetoksisitet, enn foreldreforbindelsen. Idarubicin (4-demetoksy-daunorubicin) ligner daunorubicin, men mangler en metoksylgruppe på C-4-posisjonen. Den er mer lipofil enn de andre antracyklinforbindelsene og penetrerer blod-hjerne-barrieren enklere.
Virkningsmekanismen til disse medikamentene er ikke godt forstått. Antitumor-effekten blir forklart ved evnen til å inhibere kjerneezymet DNA topo II. Således blir antracyklinene klassifisert som topo II-gifter. Imidlertid interagerer medikamentene også med andre enzymer, for eksempel topo I, DNA- og RNA-polymeraser og helikaser. Videre er de i stand til å interkalere med DNA, en prosess som kan initiere friradikalskade. Under den intracellulære metabolismen av antracyklinene blir antrakinonkjernen omdannet til et friradikal semikinon-intermediat som kan utøve lokal DNA-ødeleggelse. Videre er antracyklinene i stand til å chelatere jern og danne ternære komplekser med DNA. Imidlertid er medikamentkonsentrasjonen som kreves for å indusere friradikal DNA-skade høyere enn de oppnåelige kliniske konsentrasjonene. Således synes denne mekanismen å være mindre viktig med hensyn til antitumoreffekt.
De mest uttalte bieffektene av antracyklinterapi er hjertetoksisitet (10, 11), hematologisk toksisitet, gastrointestinal toksisitet og den ekstremt alvorlige lokale toksisiteten etter tilfeldig ekstravasasjon (se nedenfor).
Bisdioksopiperazin ICRF-187 (dexrazoksan) er den vannløselige (+) enantiomeren av razoksan (ICRF-159). Den er en svært spesifikk topo II-katalytisk inhibitor. En hypotese har vært at ICRF-187, som en analog av kationbinderen EDTA, beskytter mot friradikalskade ved binding, og således skjuler jern fra oksygen (12). Imidlertid har vi nylig vist at celler med tilegnet resistens mot ICRF-187 bærer mutasjoner i topo Ila (en undergruppe av topo II) som er på andre steder enn de indusert av topo II-gifter så som daunorubicin og etoposid. Vi bekreftet at disse mutasjonene var funksjonelle ved å benytte humanisert topo II i gjær (13, 14). I henhold til dette var våre antagelser riktige når vi antydet at ICRF-187 var et spesifikt topo II-agens. Vi har vist at det er mulig å avskaffe celledød forårsaket av etoposid, daunorubicin og idarubicin ved to forskjellige trinn (se også figur 2) i enzymenes katalytiske syklus. Således inhiberer interkalerende medikamenter som klorokin enzymet fra å nå sitt mål (3, 15, 16), og bisdioksopiperazin ICRF-187 låser enzymet ved et lukket klammetrinn (4, 17, 18). En artikkel i Biochemical Pharmacology beskriver hvorledes ICRF-187 angivelig inhiberer topoisomerase II-aktiviteten in vitro (i lungecancerceller), (38). Artikkelen fokuserer altså på hvordan ICRF-187 beskytter imot antracyklintoksisitet på det molekylære nivået, men beskriver intet omkring ekstravasasjonseffekter in vivo.
ICRF-187 er registrert som et kardiobeskyttende agens (Zinecard®, Cardioxan®) mot antracyklinindusert kardiotoksisitet. US 5,242,901 omhandler beskyttelse overfor de kardiotoksiske effektene av antracykliner i pasienter og beskriver den samtidige administrasjon av en effektiv mengde doksorubicin og et bisdioksopiperazin med det mål å redusere doksorubicins toksiske bivirkninger. Tilfeldig ekstravasasjon har blitt estimert å finne sted i 0,6 til 6 % av alle pasienter som mottar kjemoterapi. Kjemoterapeutiske agens så som antracyklinene som binder til DNA er spesielt tilbøyelige til å forårsake alvorlig vevsskade ved ekstravasasjon. Vevsskaden åpenbarer seg ikke nødvendigvis før det har gått flere dager eller til og med uker, og kan fortsette å forverres i måneder, sannsynligvis som en følge av medikamentresirkulering inn i nærliggende vev. Den lokale toksisiteten er karakterisert ved akutt smerte, erytem og svelling på ekstravasasjonsstedet og utvikler seg ofte til sårdannelse. Faktisk har det blitt demonstrert at antracyklinene, for eksempel doksorubicin, kan forbli i vevet i minst en måned (20). Mens små sårdannelser noen ganger kan leges, krever store sårdannelser kirurgisk inngrep for å lette smerte og bedre underliggende vev. En tidlig kirurgisk tilnærming med omfattende utvidelse av det involverte området etterfulgt av hudtransplantasjon er derfor behandlings valget man har (21).
I løpet av de to siste tiårene har et antall med mulige behandlingsmåter blitt studert.
Lokal nedkjøling med is som varer fra 1 time til 3 dager eller lenger er en mye brukt behandling (22) som bør startes umiddelbart. Anvendelsen av lokal injeksjon eller topisk administrering av kortikosteroider som en antiinflammatorisk behandling har vist motstridende resultater i dyre- og menneske studier (23). Inflammasjon synes ikke å være en del av patofysiologien, og kortikostereoider kan til og med gjøre skadene verre. Effekten av lokalt natriumbikarbonat (24) har blitt studert i eksperimenter med varierende resultater, og det har også lokalt natriumtiosulfat, hyaluronidase (25) og beta-adrenerger (agonister og antagonister) (26). Eksperimentell behandling og klinisk anvendelse av topisk dimetylsulfoksid (DMSO) i 2 til 7 dager med eller uten a-tokoferol (vitamin E) (27-29) har indikert fordelaktig effekt i både dyr og i ukontrollerte kliniske studier, i det minste av DMSO. Resultatene er imidlertid ikke ensartede. I én studie reduserte intraperitoneal (IP), så vel som topisk behandling med a-tokoferol, Ginkgo biloba-ekstrakt eller pentoksifyllin av intradermal (ID) doksorubicin i rotter, vevsnivået av malondialdehyd, noe som tyder på tømming av frie radikaler (29). Bi(3,5-dimetyl-5-hydroksymetyl-2-oksomorfolin-3-yl) (DHM3) kan reagere med doksorubicin in vitro for å produsere en inaktiv metabolitt deoksy-doksorubicinaglykon, og intraskadebehandling med DHM3 av ID doksorubicin ektravasasjon i et svin har vist noe fordel (30). Ingen bekreftende studier har likevel blitt publisert siden 1988.
I nesten alle dyrestudiene har antracykliner blitt injisert intradermalt. Det har blitt argumentert at injeksjoner under rottehudmuskellaget, panniculus carnosus, har en tendens til å forårsake irregulære sårdannende skader, mens intradermal injeksjon gir uniform hudnekrose og sårdannelse (32). Imidlertid har ID-injeksjon av antracykliner også vært de studerte metodene i svinemodeller.
Frossensnitt fluorescens av doksorubicin og epirubicin-ekstravasasjon har blitt hevdet å være en effektiv metode for deteksjon av restmedikament i vevet, som kunne fungere som en guide for kirurgisk behandling av infiltrasjon (31, 33).
De histologiske endringene har blitt studert i en kaninmodell der de tidligste endringene inkluderer vaskulær obliterasjon og nekrobinose av kollagen. Ikke på noe tidspunkt ble inflammatoriske celler funnet å spille en primær rolle (34). Små vesikler av ukjent etiologi har blitt sett i den nekrotiske dermis hos rotter (32). Ingen studier har så langt studert apoptose.
Ingen studier som nevner verken ICRF-187, andre bisdioksopiperaziner eller topo II-katalytiske inhibitorer som en behandlingsmulighet har blitt publisert.
Videre har ingen av de publiserte studiene eller oversiktene diskutert topo II-enzymene som et potensielt mål for en antidote til ekstravasasjon av antracykliner eller andre topo II-gifter. Eksempelvis omhandler WO 97/25044 koadministrasjon av topoisomerase II-gift og et bisdioksopiperazinderivat, som eksempelvis ICRF-187, til behandling av cancer for å beskytte ikke-tumorvev mot virkningene av topoisomerase II-giften. WO 97/25044 fokuserer på sentralnervesystemet og koadministrasjon av topoisomerase II-gift sammen med et
bisdioksopiperazinderivat.
Endelig har den store majoriteten av dyreeksperimenter handlet om lokal behandling av intradermalt ekstravasaterte antracykliner. Det er vår mening at den subkutane administreringen best etterligner den kliniske realiteten. Videre, som det er vist i eksemplene, er sårareal x tid (arealet under kurven, AUC) en svært reproduserbar parameter.
Temaet med lokal versus systemisk behandling er svært viktig, ettersom anvendelse av sentralnervøse tilgangs anordninger øker. Når multiple infusjoner er forventet
over en forlenget periode, bør plassering av subkutane reservoar med lange iboende (indwelling) linjer bli vurdert. Dette er ofte tilfellet i antracyklinterapi. Plasseringen av korttids og langtids iboende sentrale venekatetere har nå blitt en vanlig kirurgisk prosedyre som utføres på kreftpasienter. Imidlertid er slike anordninger ikke fri for lekkasje, erstatningsproblemer eller infeksiøse tromboser. En ekstravasasjonsforekomst på 6,4 % har blitt rapportert (35). Det er åpenbart vanskelig å behandle lokal ekstravasasjon fra sentralt lokaliserte iboende anordninger. I en slik situasjon er en systemisk behandling mye mer passende, men har til nå ikke vært tilgjengelig. Figur 1 viser at topo II-gifter fanger de spaltbare kompleksene, som omdanner det essensielle topo II-enzymet til et dødelig et. Figur 2 viser den foreslåtte strukturen og katalytiske syklusen til topo II som medfører spalting av et DNA-segment (G) og passasje av et annet (T). Enzymet er en homodimer som består av tre segmenter. Topo II-gifter virker ved trinnene 3-4 når et segment blir spaltet. De katalytiske inhibitorene virker enten ved trinn 1 (klorokin og aklarubicin) eller ved trinn 5 (ICRF-187).
Figur 3 viser resultatene fra eksempel 2.
Figur 4 viser resultatene fra eksempel 4.
Figur 5 viser resultatene fra eksempel 6.
Figur 6 viser resultatene fra eksempel 9.
Figur 7 viser resultatene fra eksempel 11. Gjennomsnittsarealet under kurven (AUC) fra 7 uavhengige eksperimenter med daunorubicin 3 mg/kg SC +/- ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0. = ingen ICRF-187;» = pluss ICRF-187; —- = gjennomsnitt; stolper = SEM. Figur 8A viser resultater fra eksempel 11. Gjennomsnittlige AUCer for ulike timeplaner for ICRF-187 etter SC-injeksjon av 3 mg/kg daunorubicin. Figur 8B viser resultater fra eksempel 11. Gjennomsnittlige AUCer for ulike timeplaner for ICRF-187 etter SC-injeksjon av 0,75 mg/kg idarubicin. Figur 8C viser resultater fra eksempel 11. Gjennomsnittlige AUCer for ulike timeplaner for ICRF-187 etter SC-injeksjon av 2 eller 3 mg/kg doksorubicin. Figur 9 viser resultater fra eksempel 11. Venstre graf: Punktdiagram (scatter plot) som viser distribusjonen av AUCene til individuelle mus etter 3 mg/kg daunorubicin SC etterfulgt av saltløsning IP (O; n = 56) eller ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0 (•; n = 55). Horisontale linjer indikerer gjennomsnittlige AUCer. Høyre graf: Gjennomsnittlig sårareal vs tid for de samme dataene som i den venstre grafen. DEX: dexrazoksan = ICRF-187; AUC: arealet under kurven. Figur 10 viser resultater fra eksempel 11. Venstre graf: Punktdiagram som viser distribusjonen av AUCene til individuelle mus etter 2 eller 3 mg/kg doksorubicin SC etterfulgt av saltløsning IP (O; n = 56) eller ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0 ; n = 55). Horisontale linjer indikerer gjennomsnittlige AUCer. Høyre graf: Gjennomsnittlig sårareal vs tid for de samme dataene som i den venstre grafen. Forskjellene i AUCer er svært signifikante. DEX: dexrazoksan = ICRF-187; AUC: arealet under kurven.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en effektiv systemisk og/eller lokal behandling av tilfeldig ekstravasasjon av topoisomerasegifter så som antracyklinene daunorubicin, doksorubicin, epirubicin og idarubicin ved anvendelse av en topo II-katalytisk inhibitor så som bisdioksopiperazin ICRF-187.
I en utforming omhandler den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av ICRF-187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for å forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter, inkludert antracykliner, i en pasient som mottar behandling, normalt en systemisk behandling, med nevnte topoisomerase II-gifter. Tegnene på en mulig ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter er normalt umiddelbar smerte fra området med ekstravasasjon, hvoretter behandlingen mot vevsskaden kan bli initiert i henhold til dette. Imidlertid kan vevsskaden fortsette i en lang periode etter at ekstravasasjonen har funnet sted slik at behandling med den topo II-katalytiske inhibitoren kan bli repetert så ofte som nødvendig for å sikre optimal inhibisjon av vevsskade.
Topo II-inhibitoren i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsvis valgt fra gruppen som omfatter bisdioksopiperaziner; kinoliner, aclarubicin; og acridiner. Det foretrukne bisdioksopiperazinet er ICRF-187 (dexrazoksan). Imidlertid inkluderer bisdioksopiperazinforbindeIsene, som den foreliggende oppfinnelsen omhandler, bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)alkaner som har en struktur som vist i den generelle formelen I:
der R<1> og R2 uavhengig er valgt fra hydrogen og eventuelt substituert Ci-6-alkyl, eller R<1> og R<2> sammen med de mellomliggende atomene danner en C3.8-karbocyklisk ring, og der R<3> og R<4> er valgt fra hydrogen og eventuelt substituert Ci. 6-alkyl.
I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "Ci-6-alkyl" en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbongruppe som har fra ett til seks karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, cykloheksyl.
I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "C3-g-karbosyklisk ring" en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl- eller cyklooktylgruppe. Det skal forstås at når R<1> og R2 sammen med de mellomliggende atomene betegner en "C3-g-karbosyklisk ring", kan dioksypiperazinringene være koblet til denne karbocykliske ringen enten trans (E) eller cis (Z) relativt til ringen. Det skal også forstås at den karbocykliske ringen selv kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy (=Ci-6-alkyloksy), osv.
I den foreliggende sammenhengen er begrepet "eventuelt substituert" ment å bety at alkylgruppen det dreier seg om kan være substituert 1 til 3 ganger med en eller flere grupper valgt fra Ci-6-alkoksyl, okso (som kan være representert i den tautomere enolformen), karboksyl, amino, hydroksyl, mono- og di(Ci-6-alkyl)amino; karbamoyl, mono- og di(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl, halogen (det vil si fluor, klor, brom og jod), fenyl eller heterocyklyl (for eksempel piperidin, piperazin, morfolin, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazolin og imidazolin).
I en nåværende foretrukket utforming inkluderer betydningene av substituentene R<1>, R<2>, R3 og R<4> kombinasjonene der R1 og R2 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksymetyl og etoksymetyl, og der R3 og R<4> er som generelt definert over, fortrinnsvis imidlertid valgt fra hydrogen og metyl.
I en annen foretrukket utforming inkluderer betydningene av substituentene R<1>, R<2>, R3 og R<4> kombinasjonene der R<1> og R<2> sammen med de mellomliggende atomene betegner en cyklopropyl-, cyklobutyl- eller cyklopentylring, og der R<3> og R<4> er som generelt definert over, fortrinnsvis imidlertid valgt fra hydrogen og metyl.
I enda en annen foretrukket utforming inkluderer betydningene av substituentene R<1>, R2, R3 og R4 kombinasjonene der R<3> og R<4> er valgt fra hydrogen, metyl og metyl substituert med heterocyklyl, for eksempel piperidin, piperazin, morfolin, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazolin og imidazolin, og R<1> og R2 er som generelt definert over, fortrinnsvis imidlertid valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksymetyl og etoksymetyl, spesielt metyl.
I enda en annen foretrukket utforming inkluderer betydningene av substituentene R<1>, R2, R3 og R4 kombinasjonene der R<1> og R2 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksymetyl og etoksymetyl, og der R3 og R<4> er hydrogen.
Det skal forstås at substituentene R<1> og R2 kan gi opphav til optisk aktive former (det vil si (S)- og (R)-former) eller racemiske blandinger av slike former.
Spesielt foretrukne kombinasjoner der R3 og R<4> er hydrogen, er de der R1 =R2=hydrogen, metyl (meso), etyl (meso), de der R^hydrogen og R<2>=metyl (racemisk, (S)(+) (dexrazoksan) eller (R)-(-) (levrazoksan), fortrinnsvis (S)-(+)) og etyl, og de der R<I=>metyl og R<2=>etyl, propyl, isopropyl og metoksymetyl, sistnevnte i erytro- eller treoform, fortrinnsvis erytro.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes legemidlet for lokal administreringen av den topo II-katalytiske inhibitoren ICRF-187 (dexrazoksan) til vevet påvirket av ekstravasasjonen av topoisomerase II-giften. Dette inkluderer injeksjon til området, å påføre inhibitoren ved eller med en hvilken som helst form for implantat, i et kompress, ved å spraye eller ved en hvilken som helst annen passende måte. Den lokale behandlingen kan være den eneste behandlingen eller en supplementbehandling til en systemisk behandling. Lokal behandling er av spesiell fordel der ekstravasasjonen er lokalisert i en kroppshule så som i lungen.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes legemidlet for systemisk administreringen av den topo II-katalytiske inhibitoren ICRF-187 (dexrazoksan) til vevet som er affisert av ekstravasasjonen av topoisomerase II-giften. Det er et svært viktig aspekt ved oppfinnelsen at vevsskaden kan bli forhindret eller behandlet ved en systemisk administrasjon, ettersom den systemiske behandlingen sikrer at inhibitoren når stedet med vevsskadet.
Det er klart at administreringen av inhibitoren normalt vil være når ekstravasasjonen er et faktum eller den er antatt å ha funnet sted. Imidlertid kan det i visse tilfeller være foretrukket å initiere en profylaktisk behandling. Dette kan være tilfellet når pasienten har lidd av ekstravasasjon i en tidligere behandling med topo II-giften, eller det er en viss risiko for ekstravasasjon, for eksempel nå pasienten har svært sårbare vener som svært ofte er tilfellet i pasienter som mottar kjemoterapi.
I en foretrukket utforming blir den topo II-katalytiske inhibitoren administrert etter behandlingen med topoisomerase II-giften. I en mer foretrukket utforming blir inhibitoren administrert etter behandling med topoisomerase II-giften og så lenge som vevet fremdeles inneholder topoisomerase II-gift eller dens aktive metabolitter. I slike tilfeller kan behandlingen med inhibitoren bli utført med et intervall avhengig av lokaliseringen og graden av vevsskade. Personen med kunnskaper i faget vil, basert på den foreliggende informasjonen, være i stand til å foreslå en relativt spesifikk behandlingsprosedyre basert på den individuelle situasjonen, ettersom hovedproblemet er å sikre at inhibitoren er tilstede i det relevante området så lenge giften fremdeles er aktiv i nevnte vevsområde.
Topoisomerase II-giftene som kan gi opphav til vevsskade, og som kan bli behandlet i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer etoposid, etoposidfosfat, teniposid, daunorubicin, doksorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoksantron, m-AMSA og antrasyklin. Videre er en hvilken som helst topoisomerase II-gift som inhiberer religeringstrinnet til kjerneenzymet topoisomerase II-trinnet, der enzymet har dannet et spaltbart kompleks i DNA, innenfor omfanget til den foreliggende oppfinnelsen.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes topoisomerase II-giften som er valgt fra gruppen som består av etoposid, etoposidfosfat, teniposid, daunorubicin, doksorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoksantron, m-AMSA og antracyklin.
I en enda mer foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes antracyklinet som er valgt fra gruppen som består av dauonorubicin, doksorubicin, idarubicin og epirubicin.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes legemidlet for enkel eller gjentatt administrering.
Generelt er det ingen grunn til å administrere inhibitoren svært lenge før giften, og det er derfor mest foretrukket å administrere inhibitoren i det vesentlige samtidig med administreringen av topoisomerase II-giften, når en profylaktisk behandling er ønskelig.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert etter behandling med topoisomerase II-gift.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert etter behandling med topoisomerase II-giften og mens vevet inneholder topoisomerase II-giften eller dens aktive metabolitter.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert hovedsakelig samtidig med administrasjon av topoisomerase II-giften.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes den topo II-katalytiske inhibitoren ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert etter administrasjon av topoisomerase II-giften innenfor en periode på 3 uker etter administreringen av topo II-giften, så som innenfor 2 uker, fortrinnsvis innenfor 1 uke etter, mer foretrukket innenfor 5 dager etter, enda mer foretrukket innenfor 3 dager etter, enda mer foretrukket igjen innenfor 1 dag etter administrasjon av topoisomerase II-giften. 3-ukers-perioden kan illustrere en situasjon der giftene eller deres metabolitter fremdeles er aktive i pasienten.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert i perioden innenfor 18 timer etter administreringen av topo II-giften, så som innenfor 12 timer, fortrinnsvis innenfor 6 timer etter, mer foretrukket innenfor 4 timer etter, enda mer foretrukket innenfor 2 timer etter, enda mer foretrukket innenfor 1 time etter, så som 20 min. etter administrering av topoisomerase II-giften og mest foretrukket rett etter administreringen av topoisomerase II-giften for å hindre utviklingen av vevsskade fra ekstravasasjon. Imidlertid kan det av andre årsaker være mest fordelaktig å overvåke hvorvidt en hvilken som helst ekstravasasjon er tilstede og å behandle pasienten med inhibitoren så snart som mulig. I henhold til dette omhandler fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelsen i et ytterligere aspekt en situasjon der den topo II-katalytiske inhibitoren blir administrert ved gjenkjenning eller antagelse om ekstravasasjon av topoisomerase II-giften.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes den topo II-katalytiske inhibitoren ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert med minst 2 gjentatte doser, så som minst 3 gjentatte doser, så som minst 4 gjentatte doser. Slike gjentatte doser kan være identiske eller representere en gradvis reduksjon i dosering.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) som gjentatte dosene for å bli administrert med et intervall på 1 til 3 dager fra den første dosen, fortrinnsvis med et intervall på 2 dager, enda mer foretrukket med et intervall på 1 dag.
Imidlertid har små intervaller på mindre enn 24 timer, så som intervaller på det meste 18 timer, mer foretrukket på det meste 6 timer, så som med intervaller på omkring 3 timer fra den første dosen av den II-katalytiske inhibitoren vist overraskende resultater. Intervallene behøver ikke å være identiske i og med at en behandling med økende intervaller kan være svært fordelaktig. En fagperson vil være i stand til å estimere en slags "metning" med relativt høye doseringer, eller med doseringer av kortere intervaller etterfulgt av økende intervaller mellom administreringen av den topo II-katalytiske inhibitoren.
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) som gjentatte doser for å bli administrert med et intervall på høyst 24 timer, fortrinnsvis høyst 18 timer, mer foretrukket høyst 6 timer, så som med intervaller på ca. 3 timer fra første dose av ICRF-187 (dexrazoksan).
I en foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes den topo II-katalytiske inhibitoren ICRF-187 (dexrazoksan) for å bli administrert innen 12 timer, fortrinnsvis innen 6 timer etter erkjennelse eller mistanke om ekstravasasjon av topoisomerase II-giften. Det bør bemerkes at administreringen kan bli utført som en rutine for å hindre skade fra en mulig ekstravasasjon.
I en mer foretrukket utforming i henhold til den foreliggende oppfinnelsen anvendes ICRF-187 (dexrazoksan) som blir administrert innen 12 timer, fortrinnsvis innen 6 timer etter administrering av topoisomerase II-giften.
I en foretrukket utforming er den topo II-katalytiske inhibitoren et bisdioksopiperazin og topoisomerase II-giften er antracyklin. På det nåværende tidspunktet er antracyklin ansvarlig for de verste tilfellene av vevsskade. I henhold til dette er en fremgangsmåte der antracyklinet blir valgt fra daunorubicin, doksorubicin, idarubicin og epirubicin et svært viktig aspekt ved oppfinnelsen.
Topo II-inhibitoren i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan være en bisdioksopiperazin som har formelen som angitt over, og det foretrukne bisdioksopiperazinet er ICRF-187 (dexrazoksan).
Som en følge av de spesifikke omstendighetene med den foreliggende oppfinnelsen, er det svært vanskelig å angi den nøyaktige doseringen av inhibitoren. Imidlertid, med hensyn til ICRF-187, er konsentrasjoner og doseringer for anvendelse av medikamentet kjent fra andre medisinske indikasjoner, og slike doseringer kan bli benyttet. I andre tilfeller vil en fagperson være i stand til å foreslå relative doser, blant annet ved å administrere økende doser som er tilpasset det estimerte volumet av ekstravasasjon av giften. Generelt vil risikoen for vevsskade øke risikoen for bieffekter fra inhibitoren. Hensikten er å administrere topo II-inhibitoren i en mengde som er tilstrekkelig til å være tilstede i vevet som skal hindres fra eller behandles for vevsskade. Som det fremgår av eksemplene har vellykket behandling vært utført med gjentatte doser mellom 1000 og 500 mg/kg til en kvinnelig pasient. I henhold til dette kan en gjentatt dosering fra 100 til 5000 mg/kg bli benyttet i henhold til den foreliggende oppfinnelsen. Den eksakte doseringen er avhengig av hvorvidt en enkelt dose eller 3 eller flere gjentatte doser er foretrukket i den spesielle situasjonen. Som angitt i eksperimentene med mus og gris, resulterer mye mindre doser på 25 mg/kg i gjentatte doseringer i en svært god effekt. I henhold til dette er lignende doseringer innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
I enda et ytterligere aspekt omhandler oppfinnelsen anvendelsen av en topo II-katalytisk inhibitor for fremstillingen av et medikament for å behandle eller hindre vevsskade som følge av ekstravasasjon av en topoisomerasegift i en pasient som mottar en behandling, så som en systemisk behandling med topoisomerasegiften. I henhold til dette omhandler oppfinnelsen anvendelsen av en topo II-katalytisk inhibitor for fremstillingen av et medikament for anvendelse i en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet heri.
I den foreliggende sammenhengen betyr "behandling med topoisomerasegiften" en pågående behandling (for eksempel en pasient som mottar et spesifikt behandlings-regime) eller en pasient som har blitt behandlet.
Man kan også tenke seg et farmasøytisk sett for å hindre eller å behandle vevsskade som følge av ekstravasasjon av en topoisomerase II-gift, inkludert antracykliner, i en pasient som mottar systemisk behandling med medikamentet, nevnte sett omfatter a) en doseenhet av en topoisomerase II-gift og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer, og b) en doseenhet av en topo II-katalytisk inhibitor og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer som er passende for enten lokal eller intravenøs
administrering, og eventuelt
c) en beskrivelse for å tilveiebringe den topo II-katalytiske inhibitoren til
pasienten i tilfelle med ekstravasasjon. Fortrinnsvis kan et farmasøytisk sett for å hindre eller å behandle vevsskade som følge av ekstravasasjon av antracykliner i en pasient som mottar systemisk behandling med antracykliner, omfatte a) en doseenhet av et antracyklin og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer for intravenøs administrering, og b) en doseenhet av et bisdioksopiperazin og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer som er passende for enten lokal eller intravenøs administrering, og
eventuelt
c) en beskrivelse for å tilveiebringe det topo II-katalytiske inhiberende bisdioksopiperazinet til pasienten slik at bisdioksopiperazin blir administrert i
tilfelle med ekstravasasjon.
Settet kan inkludere et hvilket som helst relevant løsningsmiddel for de aktive bestanddelene og en beskrivelse for lokal og/eller systemisk anvendelse av inhibitoren.
I en foretrukket utforming omfatter settet kun en hvilken som helst av de topo II-katalytiske inhibitorene nevnt heri uten topo II-giften.
Settet utformes fortrinnsvis som et nødsett som skal være tilgjengelig umiddelbart ved en mulig ekstravasasjon.
Oppfinnelsen blir ytterligere illustrert i de følgende eksemplene.
Eksempler
Eksperimentene ble utført ved laboratoriet for eksperimentell medisinsk onkologi ved Finsen og laboriesentrene ved det nasjonale universitetssykehuset
(Rigshospitalet), København, Danmark. Oppfinner nr. 1 og 2 er lisensiert (Justisdepartementet) for å utføre eksperimenter på levende dyr, og er således bundet av 86/609/EEC (60)- og CE (61)-konvensjonene.
Hunn B6D2F1 hybridmus ble skaffet fra M&B A/S, Danmark, og oppbevart i et kontrollert miljø med fri tilgang til vann og mat. Alle musene gjennomgikk en preeksperimentell akklimatiseringsperiode på minst en uke. Vektområdet var 19-21 g ved starten av eksperimentene.
De følgende kommersielt tilgjengelige medikamentene ble benyttet:
ICRF-187 hydroklorid (Cardioxane®, Chiron)
Doksorubicinhydroklorid (Doxorubicin "Paranova"®, Pharmacia)
Daunorubicinhydroklorid (Cerubidin®, Rhone-Poulenc Rorer)
Idarubicinhudroklorid (Zavedos®, Pharmacia & Upjohn)
Epirubicinhydroklorid (Farmorubicin®, Pharmacia & Upjohn)
Fentanyl-fluanison (Hypnorm®, Janssen)
Midazolam (Dormicum®, Roche)
Anestesi:
I alle eksperimentene benyttet vi en standardløsning som inneholdt 1 del fentanyl-fluanison, 1 del midazolam og 2 deler isoton saltløsning i en IP-dose på 0,1 ml/10 g (62).
Injeksjonsteknikk:
Hår ble fjernet med en elektrisk barberingsanordning. Subkutane avsetting av antracyklinmedikamentet ble utført ved å benytte en Hamilton®-sprøyte med et 0,05 ml fiksert volumdepot og en 27G x %" nål. Injeksjonsstedet var omkring 1 cm over haleroten, etterfulgt av retraksjon av den løse dorsale huden.
ICRF-187 ble injisert intraperitonealt i et volum på omkring 0,2 ml med en 27G x %" nål.
Da den ble administrert intralesjonelt, ble ICRF-187 injisert via en separat hudpunktering umiddelbart etter antracyklinet i et volum på 0,05 ml ved å benytte en Hamilton®-sprøyte for fiksert doseavsetting.
Hver mus ble øremerket for individuell identifikasjon.
Daglige målinger ble utført av de to lengste perpendikulære sårdiametrene med en linjal. Et sår ble definert som en vevsskade på minst 2 mm<2>. Heling ble definert som fullstendig gjenvekst av hår på sårarealet. Musene ble eutanisert etter leging av alle sårene.
Sårstørrelse ble beregnet som produktet av de to lengste perpendikulære diameterne i mm. Sårarealet ganger varighet, det vil si arealet under kurven (AUC) ble beregnet for individuelle mus. Dataarkene presentert i de følgende avsnittene inneholder gjennomsnittlige AUCer. AUCer, tid til sårdannelse og varighet av sårene ble sammenlignet ved å benytte Mann-Whitney-testen. Fischers eksakte t-test ble benyttet for å sammenligne sårmengdene.
De følgende forkortelsene blir benyttet:
AUC = arealet under kurven
TTWw = tid til sår; mus uten sår ekskludert
DWw = varighet av sår; mus uten sår ekskludert
Nw/Ng = sårfrekvens (rate)
SEM = standard feil av gjennomsnittet
IP = intraperitoneal
SC = subkutan
IL = intralesjonal
IV = intravenøs
Eksempel 1
Eksperimenter med doksorubicin
I eksempel 1 ble effekten av ulike konsentrasjoner av ICRF-187 administrert IP ved t = 0, det vil si simultant med doksorubicin, studert. Konsentrasjonen av doksorubicin var 2 mg/kg og volumet som tidligere angitt. Kontrollgruppen mottok saltløsning IP. 27 mus ble benyttet.
Resultatene er avtegnet i dataarket for eksempel 1. Behandling med ICRF-187 125 mg/kg IP resulterte i en 91 % reduksjon i AUC fra 543 til 58 mm<2> x dager (p < 0,05). Økning av ICRF-187-konsentrasjonen til 250 og 375 mg/kg resulterte i fullstendig hindring av sår. Sårfrekvensene ble redusert fra henholdsvis 86 % til 14 %, 0 % og 0 %. Som en følge av det lave antallet sår i ICRF-187-behandlingsgruppen var statistiske sammenligninger av endringene i TTWer og DWer ikke meningsfulle. Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall.
Eksempel 2
Timing av ICRF-187
Timingen av ICRF-187 ble studert i 36 mus. Som i eksempel 1 var konsentrasjonen av doksorubicin 2 mg/kg og saltløsning fungerte som kontroll. ICRF-187 ble administrert IP i en konsentrasjon på 250 mg/kg henholdsvis samtidig, 3 timer etter eller 6 timer etter doksorubicin. Resultatene er angitt i dataark nr. 2:
Behandling med ICRF-187 resulterte i 82-92 % reduksjon i AUCer fra 458 til henholdsvis 45, 52 og 81 mm<2> x dager. Det var en statistisk ikke-signifikant trend mot mindre reduksjon i AUC når behandlingen ble administrert 6 timer etter doksorubicin sammenlignet med samtidig administrering. Tiden til sår og sårvarigheten var ikke forskjellig. Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall. Gjennomsnittlige AUCer er vist grafisk i figur 3.
Totalt reduserte behandling med ICRF-187 ved t = 0 i eksempel 1 og 2 sårfrekvensene fra 14/16 til 6/29, det vil si fra 88 % til 21 % (p < 0,05).
Eksempel 3
Eksperimenter med daunorubicin
Effekten av ulike doser med ICRF-187 ble studert i eksempel 3. Saltløsning fungerte som en kontroll som ga en AUC på 764 mm<2> x dager. Kobehandling med ICRF-187 i en dose på 250 mg/kg og 375 mg/kg resulterte i reduksjoner av AUC med henholdsvis 48 % og 93 % (p < 0,05). Sårfrekvensene ble redusert fra 87 % til 83 og 25 %. Det var et motstridende resultat i forlengelsen av varigheten av sår i gruppe 2. Ellers er statistiske analyser av karakteristikaene til de få sårene ikke meningsfulle.
Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall.
Eksempel 4
Sammenligning av to konsentrasjoner av sc daunorubicin
Sammenligning av to konsentrasjoner av sc daunorubicin ble sammenlignet med og uten simultan behandling med ICRF-187 250 mg/kg. Resultatene er vist i dataarket for eksempel 4:
Gjennomsnittlige AUCer er vist i figur 4.
Administrasjon av ICRF-187 resulterte i reduksjoner i AUC på 100 % og 75 % i henholdsvis lav- og høydosegruppe (p < 0,05). På samme måte var den dose-avhengige forskjellen mellom AUC i de to kontrollgruppene (1 og 3) statistisk signifikant, og det var også effektene av ICRF-187 på den gjennomsnittlige varigheten av sår i henholdsvis gruppe 1 vs 2 og 3 vs 4. Reduksjonen av sårfrekvensene i gruppene som mottok daunorubicin 1 mg/kg var på samme måte statistisk signifikant, mens den samme trenden ble observert i 3 mg/kg-gruppen. Dette var likevel ikke signifikant.
Eksempel 5
Repetisjon av eksperiment med større grupper
Eksperimentene ble repetert med større gruppestørrelser i eksempel 5, der 36 mus ble benyttet. Som vist i dataarket for eksempel 5 var det en reduksjon i sårfrekvensene mellom mus som ikke mottok og de som mottok behandling med ICRF-187. Videre reduserte ICRF-187 (p < 0,05) AUCene med 73 % og 83 % i henholdsvis 1 mg/kg og 3 mg/kg-gruppene. Videre var forskjellene i AUC, TTW og DW mellom de to kontrollene statistisk signifikante. Det var en tendens mot kortere DW og lengre TTW mellom de to lavdosegruppene, som imidlertid ikke var statistisk signifikant. I gruppene som mottok 3 mg/kg var forskjellene signifikante.
Gruppe til gruppesammenligning av eksempel 4 og 5 viste ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de tilsvarende behandlingene, det vil si det var mulig å oppnå de samme resultatene i de to eksemplene. Således forsterket de kumulerte dataene fra de to eksperimentene den statistiske kraften til forskjellene i AUC, TTW og DW mellom ICRF-behandlede og ikke-behandlede grupper, og mellom lav- og høydosebehandling.
Eksempel 6
Effekten av forskjellig timing av ICRF-187-administrering
ICRF-187 ble administrert på samme tid som daunorubicin, henholdsvis 3 timer etter og 6 timer etter. Saltløsning fungerte som kontroll. Dosen av daunorubicin var 3 mg/kg sc og ICRF-187 ble administrert IP i en 250 mg/kg oppløsning. 28 mus ble benyttet. Resultatene er angitt i dataark nr. 6 og de gjennomsnittlige AUCene er vist grafisk i figur 5.
Endringene i AUCer reflekterte effekt av ICRF-187-behandling når den ble administrert samtidig som daunorubicin så vel som etter 3 timer. Således ble AUC redusert med 77 % ved t = 0 (p < 0,05) og 70 % ved t = +3 timer (p < 0,05). Imidlertid resulterte en 6 timers forsinkelse i ICRF-187-administrering i en statistisk ikke signifikant 34 % reduksjon. Uavhengig av administrasjonstid resulterte behandling med ICRF-187 i kortere varighet av sår (p < 0,05).
Eksempel 7
Effekten av intralesjonal ICRF-187
100 mg/kg ICRF-187 ble injisert inn i den subkutane papel produsert av injisert daunorubicin. Denne behandlingen ble sammenlignet med intralesjonal saltløsning kontroll, IP saltløsning kontroll og IP behandling med ICRF-187. Det var 9 mus i hver gruppe og ingen behandlingsrelaterte dødsfall.
IP-behandling med ICRF-187 resulterte i en reduksjon av AUC med 51 % (p < 0,05). Lokal (intralesjonal) behandling med saltløsning resulterte ikke i reduksjon i AUC, og således førte det ikke til noen fortynnings effekt. Videre ga intralesjonal behandling med ICRF-187 en lignende eller til og med noe mer uttalt reduksjon i AUC oppnådd ved IP-behandlingen. Tiden til sår var lengre i IP ICRF-187-behandlet gruppe (p < 0,05) og reduksjonene i sårvarighet med IP eller IL ICRF-187 var statistisk signifikant.
Eksempel 8
Eksperimenter med epirubicin:
I eksempel 8 ble totalt 28 mus behandlet med epirubicin 4 mg/kg sc. Saltløsning IP fungerte som kontroll, mens behandling besto av ICRF-187 henholdsvis 125, 250 eller 375 mg/kg IP. Resultatene er presentert i dataark for eksempel 8:
Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i AUCer for de fire gruppene. Imidlertid var det, når både AUCer og sårfrekvenser ble tatt med i beregningen, en trend mot en doseavhengig fordelaktig effekt av behandling med ICRF-187. Statistiske analyser av forskjeller i varighet av sår eller tid til sår er ikke meningsfull.
Det synes som at dosen med epirubicin i eksempel 8 var for lav. Således vil effekten av en høyere dose av epirubicin være gjenstand for ytterligere studier. På samme måte har effekten av tiden for administrering av ICRF-187 i relasjon til ekstravasasjon av epirubicin ikke ennå blitt studert.
Eksempel 9
Eksperimenter med idarubicin:
I eksempel 9 mottok 54 mus idarubicin sc i økende konsentrasjoner fra 0,05 mg/kg til 0,75 mg/kg. Halvparten av gruppene fungerte som en saltløsningskontroll, mens i
den andre halvparten av gruppene ble ICRF-187 250 mg/kg administrert IP ved t =
0. Resultatene er angitt i dataarket for eksempel 9. Det var ingen dødsfall som følge av behandlingen.
Ved dosenivå 0,75 mg/kg resulterte behandling med ICRF-187 i en 90 % reduksjon i AUC sammenlignet med saltløsningskontrollen (p < 0,05), se figur 6. Videre ble sårfrekvensene redusert fra 100 % til 22 % (p < 0,05). Endringene i AUCer mellom ICRF-187-behandlede grupper og kontroller ved lavere doser av idarubicin var ikke statistisk signifikant, og antallet med sår var for lite for ytterligere statistiske analyser. Det var en doseavhengig økning i gjennomsnittlige AUCer i kontrollgruppene (p < 0,05).
Eksempel 10
Oppdaterte eksperimenter med daunorubicin
28 eksperimenter har blitt utført. 7 eksperimenter (n = 6, 7, 7, 9, 9, 9 og 9) med 3 mg/kg daunorubicin sc pluss saltløsning IP ved t = 0, og 7 eksperimenter (n = 6, 7, 7, 9, 9, 8 og 9) med 3 mg/kg daunorubicin sc pluss 250 mg/kg ICRF-187 IP ved t = Ot. I to eksperimenter (n = 9 og 4) var ICRF-187-dosene henholdsvis 62,5 mg/kg og 375 mg/kg IP, i to (n = 7 og 9) var dosene 125 mg/kg. ICRF-187 250 mg/kg ble administrert IV i ett (n = 9). ICRF-187 ble administrert som trippelbehandling i tre eksperimenter: I ett (n = 8) var dosen 250 mg/kg IP ved dag 0, 1 og 2.1 to andre ble ICRF-187 injisert ved 0, 3 timer og 6 timer etter SC daunorubicin i doser på henholdsvis 125 mg/kg (n = 9) og 62,5 mg/kg (n = 9).
Eksempel 11
Oppdaterte eksperimenter med doksorubicin
28 eksperimenter ble utført. 6 eksperimenter (n = 9, 9, 18, 9, 9 og 7) med doksorubicin 2 eller 3 mg/kg SC og saltløsning IP ved t = 0, og 6 (n = 9, 8, 16, 6, 9 og 9) med doksorubicin 2 eller 3 mg/kg SC og ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0.1 to (n = 9 og 7) var ICRF-187-dosen 125 mg/kg IP, i ett (n = 7) 375 mg/kg IP og i ett (n = 9) 62,5 mg/kg IP. I et enkelt eksperiment (n = 9) ble doksorubicin 3 mg/kg SC etterfulgt umiddelbart av ICRF-187 250 mg/kg administrert IV. ICRF-187 ble administrert som trippelbehandling i tre eksperimenter: I ett (n = 9) var dosen 250 mg/kg IP ved dag 0, 1 og 2.1 to andre var ICRF-187 injisert ved 0, 3 timer og 6 timer etter SC doksorubicin i en dose på henholdsvis 125 mg/kg (n = 9) og 62,5 mg/kg (n = 9). I ett eksperiment (n = 9) ble doksorubicin administrert SC i en dose på 1 mg/kg med saltløsning IP, og i ett (n = 9) med 250 mg/kg ICRF-187 IP. ICRF-187 250 mg/kg ble administrert IP tre (n = 9 og 9) eller seks timer (n = 9 og 9) etter doksorubicin 2 eller 3 mg/kg SC i fire andre eksperimenter. Endelig ble en forblanding doksorubicin 3 mg/kg med enten ICRF-187 250 mg/kg (n = 9) eller 30 mg/kg (n = 9) for SC-injeksjon utført i to eksperimenter.
Resultater
Doksorubicininduserte skader var lignende i størrelse og varighet enten de var indusert ved SC-injeksjon av 2 eller 3 mg/kg. Således ble disse to dosene slått sammen (tabell A). Den intereksperimentelle variasjonen i gjennomsnittlige AUCer i de 7 eksperimentene med daunorubicin 3 mg/kg pluss saltløsning IP var svært liten (p < 0,05). Heller ikke var de gjennomsnittlige AUCene forskjellige i de 7 eksperimentene der daunorubicin 3 mg/kg SC ble ledsaget av ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0 (figur 7). Den samme merkbare reproduserbarheten var til stede i eksperimenter med doksorubicin 2 eller 3 mg/kg SC pluss saltløsning IP eller ICRF-187 250 mg/kg IP. Videre, ettersom ICRF-187-behandlingen resulterte i statistisk signifikante reduksjoner i de gjennomsnittlige AUC i alle de ovennevnte eksperimentene (individuelle Mann-Whitney-tester alle p < 0,01), ble de individuelle dataene slått sammen i to "basis" planer med henholdsvis n = 61 og 58 (doksorubicin) og n = 56 og 55 mus (daunorubicin) og angitt i tabell A.
En enkel IP-injeksjon med ICRF-187 250 mg/kg administrert umiddelbart etter en SC-avsetning med 3 mg/kg daunorubicin reduserte gjennomsnittlig AUC med 70 %
(p < 0,0001) (figurer 8 og 9). Fraksjonen med mus med sår ble redusert fra 96 % til 78 % (p = 0,0041). I mus med påvisbare sår var den gjennomsnittlige tiden frem til sår forsinket med 76 % fra 5,5 til 9,7 dager (p < 0,0001). Videre reduserte ICRF-187 den gjennomsnittlige varigheten av sår med 35 %, fra 26,6 til 17,4 dager (p < 0,0001).
I tilfellet med doksorubicin (figurer 8 og 10) var gjennomsnittlig AUC etter 2 eller 3 mg/kg SC redusert med 96 % (p < 0,0001) med ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0. Fraksjonen av mus med sår var redusert fra 77 % til 14 % (p < 0,0001), varigheten av sårene var forkortet med 28 % (p = 0,0035). Det var ingen forsinkelse i tiden før sårene ble åpenbare.
I både daunorubicin- og doksorubicininduserte sår var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom beskyttelsen som ble tilveiebrakt av IP-injeksjon av ICRF-187 sammenlignet med IV-administrering.
Reduksjon av daunorubicindosen fra 3 mg/kg til 1 mg/kg resulterte i signifikant mindre AUCer (p < 0,0001) med ingen forskjeller i sårfrekvens, tid til, eller varighet av sår. IP-behandling med ICRF-187 resulterte også i en statistisk signifikant reduksjon i AUC (p < 0,0001) ved den lave daunorubicindosen. Doksorubicin injisert SC i doser under 2 mg/kg ga ingen sår.
I daunorubicininduserte skader minket reduksjonen i AUC fra 70 % til 45 % (p = 0,0175), når ICRF-187-dosen ble redusert fra 250 mg/kg IP til 125 mg/kg. I motsetning til dette var beskyttelsen mot doksorubicinskader jevnt effektivt ved alle doser av ICRF-187. 3 eller til og med 6 timer med forsinkelse i administrering av ICRF-187 svekket ikke graden av beskyttelse mot doksorubicinskader når de ble sammenlignet med effekten som ble oppnådd ved behandling ved t = 0. Tilsvarende, når ICRF-187 ble administrert 3 timer etter injeksjonen med daunorubicin, var beskyttelsen ikke forskjellig fra beskyttelsen som ble oppnådd ved umiddelbar ICRF-187-administrering. Imidlertid ble beskyttelsen tapt dersom forsinkelsen var 6 timer.
Behandling med ICRF-187 250 mg/kg IP 3 dager på rad hindret fullstendig både doksorubicin- og daunorubicininduserte skader. Videre resulterte trippelbehandling med ICRF-187 62,5 mg/kg eller 125 mg/kg IP administrert 0, 3 og 6 timer etter injeksjon av daunorubicin eller doksorubicin i minst den samme graden av beskyttelse som en enkel injeksjon med 250 mg/kg ICRF-187 IP.
Dosen med ICRF-187 korrelerte inverst med beskyttelsen mot sår i de to eksperimentene der ICRF-187 og doksorubicin ble blandet før SC-injeksjon. Således resulterte SC-injeksjon av en blanding av ICRF-187 30 mg/kg og doksorubicin 3 mg/kg i fullstendig beskyttelse mot sår. Imidlertid resulterte økningen av dosen med ICRF-187 til 250 mg/kg i det samme volumet i åpenbaringen av sår i 7 av 9 behandlede mus. Figur 7 viser at induksjonen av sår med SC daunorubicin og beskyttelsen fra slike skader med IP ICRF-187 er svært reproduserbar. Gjennomsnittlig areal under kurven (AUC) fra 7 uavhengige eksperimenter med daunorubicin 3 mg/kg SC +/-ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0. Den intereksperimentelle variasjonen var ikke statistisk forskjellig i behandlede (pluss ICRF-187; p=>0,05, Student-Newmann-Kents test)) eller kontrollene (ingen ICRF-187; p=>0,05). Behandling med ICRF-187 resulterte i statistisk lavere gjennomsnittlige AUCer (p < 0,001) i alle eksperimentene. = Ingen ICRF-187; = pluss ICRF-187; — = gjennomsnitt; stolper = SEM. Figur 8 viser at beskyttelsen mot daunorubicininduserte skader er mer dose- og tidsavhengige enn mot skader forårsaket av SC doksorubicin. Den markerte beskyttelsen oppnådd ved trippelbehandling med ICRF-187 er svært overraskende. Histogrammene sammenligner gjennomsnittlige AUCer for ulike tidstabeller ICRF-187 etter SC-injeksjon med henholdsvis 3 mg/kg daunorubicin (figur 8A), 0,75 mg/kg idarubicin (figur 8B) og 2 eller 3 mg/kg doksorubicin (figur 8C). Gjennomsnittlig AUC: Gjennomsnittlig areal under kurven (mm<2> x dager); n: antall mus; stolper: SEM. Figurtekster: Bortsett fra stolpene som representerer saltløsning avtegner tegnforklaringene dosen, administrasjonsveien og timingen av ICRF-187.
Figur 9 viser at en enkel systemisk injeksjon av ICRF-187 signifikant reduserer sårene indusert av SC daunorubicin.
Venstre graf: Punktdiagram som viser distribusjonen av AUCene til individuelle mus etter 3 mg/kg daunorubicin SC etterfulgt av saltløsning IP (O; n = 56) eller ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0 (•; n = 55). Horisontale linjer indikerer gjennomsnittlige AUCer. Høyre graf: Gjennomsnittlig sårareal vs tid for de samme dataene som i den venstre grafen. Forskjellene i AUCer er svært signifikante. Videre åpenbarer kurvene forsinkelsen i fremkomsten og den kortere varigheten av sår.
DEX; dexrazoksan = ICRF-187; AUC: areal under kurven.
Figur 10 viser at en enkel systemisk injeksjon av ICRF-187 signifikant reduserer sårene som er indusert av doksorubicin. Venstre graf: Punktdiagram som viser distribusjonen av AUCene til individuelle mus etter 2 eller 3 mg/kg doksorubicin SC etterfulgt av saltløsning IP (O; n = 56) eller ICRF-187 250 mg/kg IP ved t = 0 ; n = 55). Horisontale linjer indikerer gjennomsnittlige AUCer. Høyre graf: Gjennomsnittlig sårareal vs tid for de samme dataene som i den venstre grafen. Forskjellene i AUCer er svært signifikante.
DEX; dexrazoksan = ICRF-187; AUC: areal under kurven.
Tabell A
Resultater av behandlingen av SC daunorubicin, idarubicin og doksorubicin induserte sår i mus. Der som ingenting annet er bemerket, ble behandlingen (ICRF-187 eller saltløsning) administrert ved t = 0.
DEX; dexrazoksan = ICRF-187; AUC: gjennomsnittlig areal under kurven (mm<2> x dager); FW: fraksjon av mus med sår (%); TTW: gjennomsnittlig tid før sårene synes (dager); DW: gjennomsnittlig varighet av sår (dager); Klammeparentes: standard feil av gjennomsnittet, SEM; <*>: sammenslåtte data (se resultater for detaljer); n: antall mus.
Eksempel 12
Pilotstudier på svin
En dansk gris som veide omkring 30 kg ble benyttet. Dyrene ble fullstendig anestesert og kunstig ventilert under SC-injeksjon av 1 ml med antracyklin. I ett eksperiment (n = 2) ble det åpenbart et sår etter 3 mg doksorubicin SC i grisen som ikke mottok ICRF-187, mens grisen behandlet med 25 mg/kg ICRF-187 IV ved t = 0 ikke utviklet et sår. I det andre eksperimentet (n = 3) var det ingen åpenbare sår etter 1 ml daunorubicin SC i en gris behandlet med 25 mg/kg ICRF-187 IV daglig i 3 dager, et lite sår ble åpenbart i grisen som ble behandlet med 50 mg/kg IV ved t = 0, og et større sår kom i den ubehandlede grisen.
Samlet sett bekreftet eksperimentene som ble utført på svin resultatene fra våre murine eksperimenter, det vil si ICRF-187 beskytter mot skader indusert av SC-antracykliner på en tidsplansavhengig måte.
Eksempel 13
Kliniske resultater i en pasient
En kvinnelig pasient der 149 mg med doksorubicin ble infusert subkutant i stedet for i en "port-a-cath" har blitt behandlet i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.
Behandling med ICRF-187 ble initiert 2 t 30 m etter ekstravasasjonen med en dose på 1000 mg/m<2> på dag 1, 1000 mg/m<2> på dag 2 og 500 mg/m<2> på dag 3 av ICRF-187. I de følgende ukene erfarte hun ingen bieffekter fra behandlingen. Ukentlig evaluering av en klinisk onkolog og en plastisk kirurg så vel som med ultralyd viste en subkutan masse på omkring 3 x 4 cm som ikke ble endret i størrelse i løpet av evalueringsperioden på 30 dager etter hendelsen. Ingen sår eller tegn på hudnekrose ble utviklet til tross for den massive dosen med doksorubicin. Pasienten fortsatte kjemoterapi med en forsinkelse på kun en uke og uten kirurgisk inngrep.
Referanser
1. Froelich-Ammon SJ, Osheroff N. Topoisomerase poisons: Harnessing the dark side of enzyme mechanism. J Biol Chem 1995; 270: 21429-32. 2. Chen AY, Liu LF. DNA topoisomerases: Essential enzymes and lethal targets. Annu Rev Pharma Toxicol 1994; 34: 191-218. 3. Jensen PB, Sørensen BS, Sehested M, Grue P, Demant EJF, Hansen HH. Targeting the cytotoxicity of topoisomerase II directed epipodophyllotoxins to tumor cells in acidic environments. Cancer Res. 1994; 54: 2959-63. 4. Sehested M, Jensen PB. Mapping of DNA topoisomerase II poisons (etoposide, clerocidin) and catalytic inhibitors (aclarubicin, ICRF-187) to four distinct steps in the topoisomerase II catalytic cycle. Biochem. Pharmacol. 1996; 51: 879-86. 5. Sørensen BS, Sinding J, Andersen AH, Alsner J, Jensen PB, Westergaard O. Mode of action of topoisomerase II targeting agents at a specific DNA sequence: Uncoupling the DNA binding, cleavage and religation events. J Mol Bioll992; 228: 778-86. 6. Tanabe K, Ikegami Y, Ishida R, Andoh T. Inhibition of topoisomerase II by antitumor agents bis(2,6-dioxopiperazine) derivatives. Cancer Res 1991; 51: 4903-8. 7. Berger JM, Gamblin SJ, Harrison SC, Wang JC. Structure and mechanism of DNA topoisomerase II. Nature 1996; 379: 225-32. 8. Roca J, Ishida R, Berger JM, Andoh T, Wang JC. Antitumor bisdioxopiperazines inhibit yeast DNA topoisomerase II by trapping the enzyme in the form of a closed protein clamp. Proe Nati Acad Sei USA 1994; 91: 1781-5. 9. Roca J, Berger JM, Harrison SC, Wang JC. DNA transport by a type II topoisomerase: Direct evidence for a two-gate mechanism. Proe Nati Acad Sei USA 1996; 93: 4057-62. 10. Von Hoff DD, Layard MV, Basa P, et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann. Intern. Med. 1979; 91: 710-7. 11. Von Hoff DD, Layard. Risk factors for development of daunorubicin-cardiotoxicity. Cancer Treat. Rep. 1981; 65((suppl 4)): 19-23. 12. Hasinoff BB. The iron(III) and copper(II) complexes of adriamycin promote the hydrolysis of the cardioprotective agent ICRF-187 ((+)-l,2-bis(3,5-dioxopiperazinyl-l-yl)propane). Agents and Actions 1990; 29: 374-81. 13. Sehested M, Wessel I, Jensen LH, Holm B, Olivieri RS, Kenwrick S, Creighton AM, Nitiss JL, Jensen PB. Chinese hamster ovary cells resistant to the topoisomerase II catalytic inhibitor ICRF-159; a Tyr49Phe mutation confers high level resistance to bisdioxopiperazines. Cancer Res. 1998; 58: 1460-8. 14. Wessel I, Jensen LH, Jensen PB, Falck J, Roerth M, Nitiss JL, Sehested M. Human small cell lung cancer NYH cells selected for resistance to the bisdioxopiperazine topoisomerase II (topoll) catalytic inhibitor ICRF-187 (NYH/187) demonstrate a functional Argl62Gln mutation in the Walker A consensus ATP binding site of the a isoform. [Abstract] Proe. AAR 1998; 39: 375. 15. Sørensen M, Sehested M, Jensen PB. pH-dependent regulation of camptothecin induced cytotoxicity and cleavable complex formation by the antimalarial agent chloroquin. Biochem. Pharmacol. 1997; 54: 373-60. 16. Ishida R, Miki T, Narita T, Yui R, Sato M, Utsumi KR, Tanabe K, Andoh T. Inhibition of intracellular topoisomerase II by antitumor bis(2,6-dioxopiperazine) derivatives:Mode of cell growth inhibition distinct from that of cleavable complex-forming type inhibitors. Cancer Res 1991; 51: 4909-16. 17. Roca J, Wang JC. DNA transport by a type II DNA topoisomerase: Evidence in favor of a two-gate mechanism. Cell 1994; 77: 609-16. 18. Sehested M, Jensen PB, Sørensen BS, Holm B, Friche E, Demant EJF. Antagonistic effect of the cardioprotector (+)-l,2,-bis(3-5-dioxopiperazinyl-l-yl)propane (ICRF-187) on DNA breaks and cytotoxicity induced by the topoisomerase II directed drugs daunorubicin and etoposide (VP-16). Biochem. Pharmacol. 1993; 46: 389-93. 19. Loth TS, Eversmann WW, Jr. Treatment methods for extravasations of chemotherapeutic agents: a comparative study. J. Hand Surg. Am. 1986; 11(3): 388-96. 20. Sonneveld P, Wassenaar HA, Nooter K. Long persistence of doxorubicin in human skin after extravasation. Cancer Treat. Rep. 1984; 68(6): 895-6. 21. Banerjee A. Cancer chemotherapy agent-induced perivenous extravasation injuries. Postgrad. Med. 1987; 635-9. 22. Dorr RT, Alberts DS, Stone A- Cold protection and heat enhancement of doxorubicin skin toxicity in the mouse. Cancer Treat. Rep. 1985; 69(4): 431-7. 23. Dorr RT, Alberts DS, Chen HS. The limited role of corticosteroids in ameliorating experimental doxorubicin skin toxicity in the mouse. Cancer Chemother. Pharmacol. 1980; 5: 17. 24. Bartowski DL, Daniels JR. Use of sodium bicarbonate as a means of ameliorating doxorubicin-induced dermal necrosis in rat. Cancer Chemother. Pharmacol. 1981; 4: 179. 25. Disa JJ, Chang RR, Mucci SJ, Goldberg NH. Prevention of adriamycin-induced full-thickness skin loss using hyaluronidase infiltration. Plast. Reconstr. Surg. 1998; 101(2): 270-4. 26. Dorr RT, Alberts DS. Modulation of experimental doxorubicin skin toxicity by beta-adrenergic compounds. Cancer Res. 1981; 41(6): 2428-32. 27. Dorr RT, Alberts DS. Failure of DMSO and vitamin E to prevent doxorubicin skin ulceration in the mouse. Cancer Treat. Rep. 1983; 67(5): 499-501. 28. Soble M, Dorr RT, Plezia P, Breckenridge S. Dose-dependent skin ulcers in mice treated with DNA binding antitumor antibiotics. Cancer Chemother. Pharmacol. 1987; 20: 33-6. 29. Bekereciogly M, Kutluhan A, Demirtas I, Karaayvaz M. Prevention of adriamycin-induced skin necrosis with various free radical scavengers. J. Surg. Res. 1998; 75(1): 61-5. 30. Averbuch SD, Gaudiano G, Koch TH, Bachur NR. Doxorubicin-induced skin necrosis in the swine model: protection with a novel radical dimmer. J. Clin. Oncol. 1986; 4(1): 88-94. 31. Dahlstrom KK, Chenoufi HL, Daugaard S. Fluorescence microscopic demonstration and demarcation of doxorubicin extravasation. Experimental and clinical studies. Cancer 1990; 65(8): 1722-6. 32. Rudolph R, Suzuki M, Luce JK. Experimental skin necrosis produced by adriamycin. Cancer Treat. Rep. 1979; 63(4): 529-37. 33. Bleicher JN, Haynes W, Massop DW, Daneff RM. The delineation of adriamycin extravasation using fluorescence microscopy. Plast. Reconstr. Surg. 1984; 74(1): 114-6. 34. Luedke DW, Kennedy PS, Rietschel RL. Histopathogenesis of skin and subcutaneous injury induced by adriamycin. Plast. Reconstr. Surg. 1979; 63(4): 463-5. 35. Brothers TE, Von Moll LK, Niederhuber JE, Roberts JA, Walker-Andrews S, Ensminger WD. Experience with subcutaneous infusion ports in three hundred patients. Surg Gynecol Obstet 1988; 166: 295.
36. European Communities Council B 86 A.D.; 86/609/EEC.
37. The Council of Europe Convention S 1986.
38. Svendsen P. Svendsen P and Hau J, red. Handbook of Laboratory Animal Science. 1 ed. CRC Press Inc; 1994. s. 332.
39. Biochemical Pharmacology, 1993, vol. 46, No. 3, s.389-393.
Claims (18)
1. Anvendelse av ICRF-187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for å forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter i en pasient som mottar behandling med nevnte topoisomerase II-gifter.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori legemidlet er for lokal administrering av ICRF-187 (dexrazoksan) til vevet påvirket av ekstravasasjon av topoisomerase II-giften.
3. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1 eller 2, hvori legemidlet er for systemisk administrering av ICRF-187 (dexrazoksan) til vevet som er affisert av ekstravasasjonen av topoisomerase II-giften.
4. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-3, hvori topoisomerase II-giften er valgt fra gruppen som består av etoposid, etoposidfosfat, teniposid, daunorubicin, doksorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoksantron, m-AMSA og antracyklin.
5. Anvendelse som angitt i krav 4, hvori antracyklinet er valgt fra gruppen som består av dauonorubicin, doksorubicin, idarubicin og epirubicin.
6. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori legemidlet er for enkel eller gjentatt administrering.
7. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert etter behandling med topoisomerase II-gift.
8. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert etter behandling med topoisomerase II-giften og mens vevet inneholder topoisomerase II-giften eller dens aktive metabolitter.
9. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert hovedsakelig samtidig med administrasjon av topoisomerase II-giften.
10. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert i perioden innenfor tre uker etter administrering av topo II-giften, så som innenfor to uker, fortrinnsvis innenfor én uke etter, mer foretrukket innenfor fem dager etter, enda mer foretrukket innenfor tre dager etter, enda mer foretrukket innenfor én dag etter administrasjon av topoisomerase II-giften.
11. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert i perioden innen 18 timer etter administrering av topo II-giften, så som innenfor 12 timer, fortrinnsvis innenfor 6 timer etter, mer foretrukket innenfor 4 timer etter, enda mer foretrukket innenfor 2 timer etter, enda mer foretrukket innenfor 1 time etter, så som 20 min. etter administrering av topoisomerase II-giften.
12. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert med minst to gjentatte doser.
13. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert med minst tre gjentatte doser.
14. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert med minst fire gjentatte doser.
15. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 12-14, hvori de gjentatte dosene blir administrert med et intervall på 1-3 dager fra den første dosen, fortrinnsvis med et intervall på 2 dager, mer foretrukket med et intervall på 1 dag.
16. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 12-14, hvori de gjentatte dosene blir administrert med et intervall på høyst 24 timer, fortrinnsvis høyst 18 timer, mer foretrukket høyst 6 timer, så som med intervaller på ca. 3 timer fra første dose av ICRF-187 (dexrazoksan).
17. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert innen 12 timer, fortrinnsvis innen 6 timer etter erkjennelse eller mistanke om ekstravasasjon av topoisomerase II-giften.
18. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori ICRF-187 (dexrazoksan) blir administrert innen 12 timer, fortrinnsvis innen 6 timer etter administrering av topoisomerase II-giften.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199900355 | 1999-03-12 | ||
PCT/DK2000/000107 WO2000054782A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-03-13 | Treatment of accidental extravasation of anthracyclines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20014433D0 NO20014433D0 (no) | 2001-09-12 |
NO20014433L NO20014433L (no) | 2001-11-06 |
NO327354B1 true NO327354B1 (no) | 2009-06-15 |
Family
ID=8092594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20014433A NO327354B1 (no) | 1999-03-12 | 2001-09-12 | Anvendelse av ICRF 187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for a forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter, inkludert antracykliner, i en pasient som mottar behandling, normalt en systemisk behandling, med nenvte topoisomerase II-gifter. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6727253B2 (no) |
EP (2) | EP1459752A3 (no) |
JP (1) | JP4422916B2 (no) |
CN (1) | CN1199644C (no) |
AT (1) | ATE265215T1 (no) |
AU (1) | AU769533B2 (no) |
BR (1) | BR0009473A (no) |
CA (1) | CA2367240C (no) |
DE (2) | DE1162981T1 (no) |
DK (1) | DK1162981T3 (no) |
ES (1) | ES2220424T3 (no) |
HK (1) | HK1043054B (no) |
MX (1) | MXPA01009212A (no) |
NO (1) | NO327354B1 (no) |
PT (1) | PT1162981E (no) |
RU (1) | RU2252761C2 (no) |
WO (1) | WO2000054782A1 (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002078679A2 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Topo Target Aps | Succinimide and maleimide derivatives and their use as topoisomerase ii catalytic inhibitors |
WO2007062076A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Dexrazoxane formulations and methods |
CA2955569C (en) * | 2014-08-06 | 2023-02-14 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4963551A (en) * | 1987-12-21 | 1990-10-16 | Erbamont Inc. | Stable lyophilized form of (S)-(+)-bis-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)2,6-piperazinedione and solutions thereof |
US5242901A (en) * | 1988-01-27 | 1993-09-07 | New York University | Reduction of anthracycline induced cardiotoxicity |
GB9122720D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Holthuis Josephus J M | (s)(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione)formulations and their preparation |
AU1875292A (en) * | 1992-05-04 | 1993-11-29 | Adria Laboratories Inc. | Methods for treating cancer using high-dose epirubicin |
WO1993023075A1 (en) | 1992-05-14 | 1993-11-25 | Oncologix, Inc. | Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors |
US5620961A (en) * | 1994-04-25 | 1997-04-15 | Markovic; Nenad S. | Fructose ester-β-cyclodextrin complexes and processes for making and using same |
DE69724228T2 (de) * | 1996-01-11 | 2004-06-09 | Topotarget Aps | Kombinationstherapie von topoisomerase ii toxinen und bis-dioxypiperazinderivaten |
FR2758264B1 (fr) | 1997-01-16 | 1999-03-26 | Charles Dumontet | Compositions medicamenteuses contenant de l'edta ou un de ses derives pour la prevention de la toxicite cutanee et sous-cutanee des anthracyclines et de leurs derives |
AU6575498A (en) | 1997-03-20 | 1998-10-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Hydroxybenzoate metabolites and hydroxybenzoate analogues as protectors against oxidative stress and chemotherapeutic drug cytotoxicity, cardiotoxicity and extravasation tissue injury |
-
2000
- 2000-03-13 EP EP04076271A patent/EP1459752A3/en not_active Withdrawn
- 2000-03-13 WO PCT/DK2000/000107 patent/WO2000054782A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-13 CN CNB00806167XA patent/CN1199644C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 BR BR0009473-0A patent/BR0009473A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-13 MX MXPA01009212A patent/MXPA01009212A/es active IP Right Grant
- 2000-03-13 AT AT00910564T patent/ATE265215T1/de active
- 2000-03-13 EP EP00910564A patent/EP1162981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 CA CA2367240A patent/CA2367240C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 ES ES00910564T patent/ES2220424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 JP JP2000604858A patent/JP4422916B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-13 DK DK00910564T patent/DK1162981T3/da active
- 2000-03-13 DE DE1162981T patent/DE1162981T1/de active Pending
- 2000-03-13 PT PT00910564T patent/PT1162981E/pt unknown
- 2000-03-13 DE DE2000610241 patent/DE60010241T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 AU AU32726/00A patent/AU769533B2/en not_active Expired
- 2000-03-13 RU RU2001127663/15A patent/RU2252761C2/ru active
-
2001
- 2001-06-29 US US09/893,521 patent/US6727253B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 NO NO20014433A patent/NO327354B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-19 HK HK02104568.2A patent/HK1043054B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2367240A1 (en) | 2000-09-21 |
WO2000054782A1 (en) | 2000-09-21 |
DE60010241T2 (de) | 2005-01-13 |
RU2252761C2 (ru) | 2005-05-27 |
HK1043054B (zh) | 2004-12-17 |
PT1162981E (pt) | 2004-09-30 |
DE1162981T1 (de) | 2002-05-23 |
CN1346275A (zh) | 2002-04-24 |
NO20014433D0 (no) | 2001-09-12 |
US20020099057A1 (en) | 2002-07-25 |
NO20014433L (no) | 2001-11-06 |
DK1162981T3 (da) | 2004-08-16 |
DE60010241D1 (de) | 2004-06-03 |
EP1162981A1 (en) | 2001-12-19 |
AU3272600A (en) | 2000-10-04 |
ES2220424T3 (es) | 2004-12-16 |
EP1459752A2 (en) | 2004-09-22 |
CN1199644C (zh) | 2005-05-04 |
US6727253B2 (en) | 2004-04-27 |
MXPA01009212A (es) | 2004-04-23 |
CA2367240C (en) | 2010-11-16 |
HK1043054A1 (en) | 2002-09-06 |
EP1162981B1 (en) | 2004-04-28 |
BR0009473A (pt) | 2001-11-27 |
EP1459752A3 (en) | 2007-07-18 |
ATE265215T1 (de) | 2004-05-15 |
AU769533B2 (en) | 2004-01-29 |
JP2002539168A (ja) | 2002-11-19 |
JP4422916B2 (ja) | 2010-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6482802B1 (en) | Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases | |
Langer et al. | Treatment of anthracycline extravasation with dexrazoxane | |
EP1323423B1 (en) | Combined preparation comprising a morpholinyl anthracycline derivative and a topoisomerase II inhibitor | |
CN104968358B (zh) | 涉及粘液素的疾病治疗 | |
CZ20003493A3 (cs) | Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu | |
JP5714815B2 (ja) | 抗癌治療の活性を促進するための方法及び組成物 | |
CA2562756A1 (en) | Methods for controlling angiogenesis and cell proliferation using a desulphatohirudin | |
KR101532242B1 (ko) | 흑색종의 치료 | |
US20040266809A1 (en) | Method of treating multiple myeloma | |
Zhao et al. | Combined treatment of tanshinone I and epirubicin revealed enhanced inhibition of hepatocellular carcinoma by targeting PI3K/AKT/HIF-1α | |
NO327354B1 (no) | Anvendelse av ICRF 187 (dexrazoksan) til fremstilling av et legemiddel for a forhindre eller behandle vevsskade som skyldes ekstravasasjon av topoisomerase II-gifter, inkludert antracykliner, i en pasient som mottar behandling, normalt en systemisk behandling, med nenvte topoisomerase II-gifter. | |
EP1720612A2 (en) | Cancer treatment with topoisomerase-ii inhibitor, a bis-dioxypiperazine and radiation | |
EP3854411A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy | |
AU2002366975B2 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
US20210128683A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy | |
KR20010102402A (ko) | 상승작용성 항종양 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0 |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: CLINIGEN GROUP PLC, GB |
|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: BRYN AARFLOT AS, POSTBOKS 449 SENTRUM, 0104 OSLO |
|
MK1K | Patent expired |