ES2220424T3 - Dexrazoxano para el tratamiento de la extravasacion accidental de antraciclinas. - Google Patents

Dexrazoxano para el tratamiento de la extravasacion accidental de antraciclinas.

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ES2220424T3 ES00910564T ES00910564T ES2220424T3 ES 2220424 T3 ES2220424 T3 ES 2220424T3 ES 00910564 T ES00910564 T ES 00910564T ES 00910564 T ES00910564 T ES 00910564T ES 2220424 T3 ES2220424 T3 ES 2220424T3
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Abstract

Uso de ICRF-187 (dexrazoxano) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar lesión tisular debida a extravasación de venenos para la topoisomerasa II en un paciente que recibe tratamiento con dichos venenos para la topoisomerasa II.

Description

Dexrazoxano para el tratamiento de la extravasación accidental de antraciclinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento farmacológico de la extravasación accidental de venenos para la topoisomerasa II, tales como antraciclinas.
En particular, la invención se refiere a u medicamento para la administración sistémica, así como a la administración local de un inhibidor de la topoisomerasa II, en el tratamiento de la extravasación accidental de un veneno para la topoisomerasa II, tal como las antraciclinas daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, o idarrubicina.
Antecedentes de la invención Topoisomerasa II, venenos para la topoisomerasa II e inhibidores catalíticos de topoisomerasa II
Las enzimas topoisomerasa II (topo II) pertenecen a un sistema de enzimas nucleares involucradas en el procesamiento del ADN durante los ciclos celulares. De manera breve, son capaces de introducir la escisión transitoria de ambas hebras de la doble hélice del ADN, permitiendo por lo tanto el paso de otra doble hélice de ADN intacta, a través de la escisión. El tiempo de escisión es muy corto. Los fármacos que actúan en la topoisomerasa II se dividen en dos categorías principales, los venenos para la topoisomerasa II y los inhibidores catalíticos de la topoisomerasa II.
Los venenos para la topoisomerasa II desplazan el equilibrio del ciclo catalítico hacia la escisión, incrementando por lo tanto la concentración de las rupturas transitorias asociadas con las proteínas, en el genoma (1) (ver Figura 1). Es decir, estos atrapan los complejos escindibles, lo cual convierte la enzima topoisomerasa II esencial en una letal (2).
El inhibidor catalítico de la topoisomerasa II es un grupo de fármacos totalmente diferente. Estos actúan interfiriendo con la función catalítica global, lo cual se pone conseguir al menos en dos formas. Una es la inhibición del enlazamiento inicial de la topoisomerasa II al ADN, como en el caso de la cloroquina (3) y de la aclarrubicina (4,5). La otra es bloqueando la topoisomerasa II en su etapa de pinza cerrada, después de la religación, como parece ser el caso para la ICRF-187 y sus análogos (6-9).
Antraciclinas
Las antraciclinas comprenden un grupo de compuestos citotóxicos ampliamente usados, con actividad en numerosas enfermedades malignas.
La daunorrubicina, el primer antibiótico antraciclínico que se descubriera a principios de los años 60, se aisló a partir de cultivos del streptomyces. Poco después se extrajo la doxorrubicina y se investigó clínicamente. Los dos fármacos tienen una amplia variedad de actividad contra enfermedades malignas, la daunorrubicina principalmente en el campo de enfermedades malignas hematológicas, y la doxorrubicina contra tumores sólidos. La epirrubicina es un estereoisómero de la doxorrubicina, con las mismas indicaciones pero con una potencia ligeramente menor y con menos toxicidad cardiaca que el fármaco relacionado. La idarrubicina (4-desmetoxidaunorrubicina) se asemeja a la daunorrubicina pero carece de un grupo metoxi en la posición C-4, Es más lipofílica que los otros compuestos antraciclínicos y penetra la barrera sangre-cerebro más fácilmente.
El mecanismo de acción de estos fármacos no esta bien entendido. El efecto antitumor se explica por la capacidad para inhibir la enzima nuclear topoisomerasa II de ADN. De esta manera, las antraciclinas se clasifican como venenos para la topoisomerasa II. Sin embargo, los fármacos interaccionan también con otras enzimas, por ejemplo la topoisomerasa I, las ADN polimerasas y ARN polimerasas, y helicasas. Además, son capaces de intercalarse con el ADN, un proceso que puede iniciar el daño por radicales libres. Durante el metabolismo intracelular de la antraciclina, el núcleo de antraquinona se convierte en un intermediario de semiquinona de radicales libres, que podría ejercer la destrucción local del ADN. Además, las antraciclinas son capaces de quelar el hierro y formar complejos ternarios con el ADN. Sin embargo, la concentración del fármaco requerida para inducir daño al ADN, por radicales libres, es mayor que las concentraciones clínicas que se pueden conseguir. De esta manera, este mecanismo parece ser menos importante con respecto al efecto antitumor.
Los efectos secundarios más pronunciados de la terapia con antraciclina son la cardiotoxicidad (10,11), la toxicidad hematológica, la toxicidad gastrointestinal, y la toxicidad local, extremadamente severa, seguida a la extravasación accidental (ver más adelante).
ICRF-187
La bisdioxopiperazina ICRF-187 (dexrazoxano) es el enantiómero (+), soluble en agua, del razoxano (ICRF-159). Es un inhibidor catalítico de la topoisomerasa II, altamente específico. Una hipótesis ha sido que la ICRF-187, como un análogo del enlazante de cationes EDTA, protege contra el daño por radicales libres, mediante el enlazamiento, y de esta manera oculta el hierro del oxígeno (12). Sin embargo, recientemente se ha demostrado que las células con resistencia adquirida a la ICRF-187 portan mutaciones en la topoisomerasa II\alpha (un subtipo de la topoisomerasa II) que se encuentran en sitios diferentes a las inducidas por los venenos para la topoisomerasa II, tales como la daunorrubicina y el etopósido. Se confirmó que estas mutaciones eran funcionales, usando topoisomerasa II humanizada, en levadura (13, 14). Por consiguiente, la suposiciones realizadas fueron correctas cuando se sugirió que la ICRF-187 era un agente específico de topoisomerasa II. Se ha demostrado que es posible abolir el exterminio celular causado por el etopósido, daunorrubicina e idarrubicina, en dos etapas diferentes (ver también la Figura 2) en el ciclo catalítico de la enzima. De esta manera, intercalar fármacos como la cloroquina inhibe la enzima de alcanzar su blanco (3, 15, 16) y la bisdioxopiperazina ICRF-187 bloquea la enzima en una etapa de pinza cerrada (4, 17, 18).
La ICRF-187 esta registrada como un agente cardioprotector (Zinecard^{MR}, Cardioxane^{MR}) contra la cardiotoxicidad inducida por la antraciclina.
Extravasación de antraciclinas
Se ha estimado que la extravasación accidental ocurre en una cantidad de 0,6 a 6% de todos los pacientes que reciben quimioterapia. Los agentes quimioterapéuticos, tales como las antraciclinas, que se enlazan al ADN, son especialmente propensos a causar daño severo a los tejidos con la extravasación. La lesión al tejido puede no aparecer por varios días o inclusive semanas, y puede continuar empeorando por meses, probablemente debido al reciclado del fármaco en el tejido adyacente. La toxicidad local se caracteriza por dolor agudo, eritema, e hinchazón en el sitio de la extravasación, y a menudo progresa a ulceración. En efecto, se ha demostrado que las antraciclinas, por ejemplo la doxorrubicina, pueden persistir en el tejido, al menos por un mes (20). Aunque las úlceras pequeñas pueden en ocasión cicatrizar, las úlceras grandes requieren de la excisión quirúrgica para aliviar el dolor y para salvar el tejido subyacente. Un primer enfoque quirúrgico con desbridamiento extensivo del área involucrada, seguido del injerto de piel, es por lo tanto el tratamiento de elección (21).
Durante las últimas dos décadas se ha investigado cierto número de posibles modalidades para tratamiento.
El enfriamiento local con hielo, con una duración de 1 a 3 horas o más, es un tratamiento ampliamente usado (22), que debería iniciarse inmediatamente. El uso de inyección local o la administración tópica de corticosteroides como un tratamiento antiinflamatorio, ha producido resultados contradictorios en estudios con animales y humanos (23). La inflamación no parece ser parte de la patofisiología, y los corticosteroides pueden inclusive empeorar las lesiones. El efecto del bicarbonato de sodio local (24) ha sido investigado en experimentos, con resultados variables como los que tiene el tiosulfato de sodio local, la hialuronidasa (25), y los beta-adrenérgicos (agonistas y antagonistas) (26). El tratamiento experimental y el uso clínico del dimetilsulfóxido (DMSO) tópico por un tiempo de 2 a 7 días, con o sin \alpha-tocoferol (vitamina E) (27-29) ha indicado un efecto benéfico en estudios clínicos tanto con animales como en estudios no controlados, al menos del DMSO. Sin embargo los resultados no son uniformes. En un estudio intraperitoneal (IP) así como el tratamiento con \alpha-tocoferol, el extracto de Ginkgo biloba, o pentoxifilina de la doxorrubicina intradérmica (ID), en ratas, redujo el nivel de malondialdehído en el tejido, sugiriendo así el secuestro de radicales libres (29). El Bi(3,5-dimetil-5-hidroximetil-2-oxomorfolin-3-ilo) (DHM3) puede reaccionar con la doxorrubicina, in vitro, para producir un metabolito inactivo, la desoxidoxorrubicina aglicona, y el tratamiento intralesión con DHM3 de la extravasación intradérmica de la doxorrubicina, en un cerdo, ha demostrado tener beneficios (30). Sin embargo desde 1988 no se han publicado estudios confirmativos.
Casi en todos los estudios en animales, la antraciclina se ha inyectado intradérmicamente. Se ha argumentado que las inyecciones debajo de la capa muscular de la piel de roedor, el panículo carnoso, tienden a causar lesiones ulcerativas irregulares, mientras que la inyección intradérmica produce necrosis y ulceración en la piel, uniforme (32). Sin embargo, la inyección intradérmica de antraciclinas han sido también los métodos investigados en modelos de cerdos.
Se ha manifestado que la fluorescencia en cortes congelados, de la extravasación de doxorrubicina y epirrubicina, es un método de detección eficiente del fármaco residual en el tejido, que podría servir como una guía para el tratamiento quirúrgico de la infiltración (31, 33).
Los cambios histológicos han sido estudiados en un modelo de conejo, en donde los primeros cambios incluyeron la obliteración vascular y la necrobiosis del colágeno. En ningún punto se encontró que las células inflamatorias jugaran un papel principal (34). Se han observado pequeñas vesículas de etiología desconocida, en la dermis necrótica de ratas (32). Ningún estudio ha investigado todavía la apoptosis.
El documento WO 97/25044 describe la administración conjunta de un veneno para la topoisomerasa II junto con un derivado de bisdioxopiperazina, tal como ICRF-187, en el tratamiento de cáncer con el fin de proteger el tejido no tumoral contra la acción del veneno para la topoisomerasa II.
Biochemical Pharmacology 46(3):398-393 (1993) describe que las bis-dioxopiperazinas son inhibidores de la topoisomerasa II.
El documento WO 98/41202 muestra que 3,4 DBH inhibe la topoisomerasa II casi totalmente a 25 mM, y en un menor grado en dosis menores, es decir, se demuestra que DHB tiene actividad antitopoisomerasa II en ensayos celulares y subcelulares en concentraciones que son 100 veces mayores que cualquier concentración clínicamente relevante.
El documento WO 93/23075 describe el tratamiento de síndrome de fuga vascular - enfermedad totalmente distinta a la extravasación - usando EDTA y sus derivados, en particular, bis-dioxopiperazinas, tales como ICRF-187,
El documento FR-A-2 758 264 describe la utilidad de EDTA en el tratamiento de extravasación accidental de antraciclina.
El documento WO 93/21938 describe la administración concomitante de altas dosis de epirrubicina (una antraciclina) junto con bis-dioxopiperazinas, tales como ICRF-187, con la idea de reducir los efectos secundarios cardiotóxicos de la epirrubicina.
El documento US 5,242,901 describe el uso de bisdioxopiperazinas para proteger un paciente contra la cardiotoxicidad causada por la administración de doxorrubicina.
Breve descripción de la invención
No se ha publicado estudio alguno que mencione la ICRF-187, otras bisdioxopiperazinas, o inhibidores catalíticos de la topoisomerasa II, como una opción de tratamiento. Además, ninguno de los estudios o revisiones publicadas han analizado las enzimas topoisomerasa II como un blanco potencial para un antídoto para la extravasación de antraciclinas o de otros venenos para la topoisomerasa II. Finalmente, la gran mayoría de experimentos en animales han tratado con el tratamiento local de antraciclinas que han sufrido extravasación intradérmicamente. La opinión en la presente invención es que la administración subcutánea es la que mejor reproduce la realidad clínica. Además, como se demuestra en los ejemplos, el área de la herida x tiempo (el área bajo la curva, AUC) es un parámetro muy reproducible.
La cuestión del tratamiento local versus el sistémico, es muy importante, a medida que se incrementa el uso de dispositivos de acceso venoso central. Cuando se anticipan múltiples infusiones a través de un periodo prolongado, deberá considerarse la colocación de depósitos subcutáneos con líneas permanentes largas. A menudo este es el caso en la terapia con antraciclinas. La colocación de sondas venosas centrales con permanencia a corto y largo plazo, ha llegado a ser hoy en día un procedimiento quirúrgico común llevado a cabo en los pacientes con cáncer. Sin embargo, esos dispositivos no están exentos de fugas, problemas de desplazamiento, o de trombos infecciosos. Se ha reportado una incidencia de extravasación del 6,4 por ciento (35). Obviamente es difícil tratar la extravasación local desde dispositivos permanentes localizados centralmente. En esa situación es mucho más apropiado un tratamiento sistémico pero hasta ahora no ha estado disponible.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra que los venenos para la topoisomerasa II atrapan los complejos escindibles, lo cual convierte la enzima topoisomerasa II esencial en una letal.
La Figura 2 muestra la estructura propuesta y el ciclo catalítico de la topoisomerasa II que conlleva a la escisión de un segmento de ADN (G) y al paso de otro (T). La enzima es un homodímero que consiste de tres segmentos. Los venenos para la topoisomerasa II actúan en las etapas 3-4 cuando se escinde un segmento. Los inhibidores catalíticos actúan, ya sea en la Etapa 1 (cloroquina y aclarrubicina) o en la etapa 5 (ICRF-187).
La Figura 3 muestra los resultados del ejemplo 2.
La Figura 4 muestra los resultados del ejemplo 4.
La Figura 5 muestra los resultados del ejemplo 6.
La Figura 6 muestra los resultados del ejemplo 9.
La Figura 7 muestra los resultados del ejemplo 11. El área bajo la curva (AUC) promedio, de 7 experimentos independientes con daunorrubicina, a razón de 3mg/kg SC +/- ICRF-187 a razón de 250 mg/kg IP en t=0. \Box = Sin ICRF-1870; \bullet = Más ICRF-187; - - - - = media; barras= SEM.
La Figura 8A muestra los resultados del Ejemplo 11. Las AUC promedio, de diferentes esquemas de dosificación de ICRF-187 después de la inyección SC de 3 mg/kg de daunorrubicina.
La Figura 8B muestra los resultados del Ejemplo 11. Las AUC promedio de diferentes esquemas de dosificación de ICRF-187 después de la inyección SC de 0,75 mg/kg de idarrubicina.
La Figura 8C muestra los resultados del Ejemplo 11. AUC promedios de diferentes esquemas de dosificación de ICRF-187 después de la inyección SC de 2 ó 3 mg/kg de doxorrubicina.
La Figura 9 muestra los resultados del Ejemplo 11. Gráfica de la izquierda: Diagrama de dispersión que muestra la distribución de las AUC de ratones individuales después de 3 mg/kg de daunorrubicina SC seguido de solución salina IP (\circ; n = 56) o de ICRF-187, 250 mg/kg IP en t=0 (\bullet; n=55). Las líneas horizontales indican las AUC promedio.
Gráfica de la derecha: Área lesionada promedio versus el tiempo, de los mismos datos de la gráfica de la izquierda, DEX: dexrazoxano= ICRF-187; AUC: Area Bajo la Curva.
La Figura 10 muestra los resultados del Ejemplo 11. Gráfica de la izquierda: Diagrama de dispersión que muestra la distribución de las AUC de ratones individuales después de 2 ó 3 mg/kg de doxorrubicina SC, seguido de solución salina IP (\circ; n = 56) o ICRF-187 a razón de 250 mg/kg IP en t=0 (\bullet; n=55). Las líneas horizontales indican las AUC promedio.
Gráfica de la derecha: Área lesionada promedio versus el tiempo, de los mismos datos de la gráfica de la izquierda. La diferencia en las AUC es altamente significativa.
DEX: dexrazoxano= ICRF-187; AUC: Área Bajo la Curva.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un tratamiento sistémico y/o local, efectivo, de la extravasación accidental de venenos para la topoisomerasa II, tales como las antraciclinas daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, e idarrubicina, mediante el uso de un inhibidor catalítico de la topoisomerasa II, tal como la bisdioxopiperazina ICRF-187.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir o tratar el daño al tejido, debido a la extravasación de venenos para la topoisomerasa II, incluyendo las antraciclinas, en un paciente que reciba un tratamiento, normalmente un tratamiento sistémico, con un veneno para la topoisomerasa II. Los signos de una posible extravasación de venenos para la topoisomerasa II son normalmente el dolor inmediato del área de la extravasación, por lo cual debe iniciarse el tratamiento contra el daño al tejido. Sin embargo, el daño al tejido puede proseguir por un largo periodo después de que haya ocurrido la extravasación, de manera tal que el tratamiento con el medicamento puede repetirse tan a menudo como sea necesario para asegurar la inhibición óptima del daño al tejido.
La administración del medicamento puede ser a través de la administración local al tejido afectado por la extravasación del veneno para topoisomerasa II. Esta incluye la inyección al área, aplicando el inhibidor mediante o con cualquier forma de implante, en un vendaje, rociándolo de cualquier otra forma apropiada. El tratamiento local puede ser el único tratamiento o un tratamiento complementario para un tratamiento sistémico. El tratamiento local es de especial ventaja en donde la extravasación se localice en una cavidad corporal tal como en la pleura.
En una modalidad preferida, la administración del medicamento es mediante la administración sistémica al tejido afectado por la extravasación, del veneno para topoisomerasa II. Un aspecto muy importante de la invención es que el daño al tejido puede prevenirse o tratarse a través de una administración sistémica, ya que el tratamiento sistémico asegura que el inhibidor llegue al sitio del daño al tejido.
Esta claro que la administración del medicamento será normalmente cuando la extravasación sea una realidad o cuando se crea que ha sucedido. Sin embargo, en ciertas circunstancias podría preferirse iniciar un tratamiento profiláctico. Esta puede ser la situación en la que el paciente haya sufrido la extravasación en un tratamiento previo con el veneno para topoisomerasa II o en donde exista cierto riesgo de extravasación, por ejemplo en donde el paciente tenga venas muy vulnerables, el cual es muy a menudo el caso en pacientes que reciben quimioterapia.
En una modalidad preferida, el medicamento se administra después del tratamiento con el veneno para topoisomerasa II. En una modalidad más preferida, el medicamento se administra después del tratamiento con el veneno para topoisomerasa II y siempre y cuando el tejido contenga todavía el veneno para topoisomerasa II o sus metabolitos activos. En esos casos, el tratamiento con el medicamento puede llevarse a cabo con un intervalo dependiente del sitio y grado de daño al tejido. La persona experimentada en la técnica se basará en la información de la presente y será capaz de sugerir un procedimiento para tratamiento específico, relevante, en base a la situación individual, ya que el problema principal es el de asegurar que el medicamento este presente en el área relevante, siempre y cuando el veneno este todavía activo en el área del tejido.
Los venenos para topoisomerasa II que pueden dar lugar a daño al tejido y que pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención, incluyen el etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, daunorrubicina, doxorrubicina, y idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, m-AMSA y antraciclina. Además, cualquier veneno para topoisomerasa II que inhiba la etapa de religación de la enzima nuclear topoisomerasa II en donde la enzima haya creado un complejo escindible en ADN, se encuentra dentro del alcance de la presente invención.
En general no hay razón para administrar el medicamento por periodo muy prolongado antes del veneno y por lo tanto, lo más preferido es administrar el medicamento de manera substancialmente simultánea con la administración del veneno para topoisomerasa II, cuando se desee un tratamiento profiláctico.
Cuando el medicamento se administra después de la administración del veneno para topoisomerasa II, deberá ser generalmente dentro de un periodo de tres semanas después de la administración del veneno para topoisomerasa II, tal como dentro de 2 semanas, preferentemente dentro de una semana después, de manera más preferente dentro de 5 días después, en forma inclusive más preferente dentro de 3 días después, de manera todavía más preferente, un día después de la administración del veneno para topoisomerasa II. El periodo de tres semanas puede ilustrar una situación en donde los veneno o sus metabolitos estén todavía activos en el paciente.
En general, el medicamento deberá administrarse en el periodo dentro de 18 horas después de la administración del veneno para topoisomerasa II, tal como dentro de 12 horas, preferentemente dentro de 6 horas después, de manera más preferente dentro de 4 horas después, de manera inclusive más preferente dentro de 2 horas después, de manera aún más preferente dentro de 1 hora después, y en la forma más preferente, apenas después de la administración del veneno para topoisomerasa II, para prevenir el desarrollo de daño al tejido producido por una extravasación. Sin embargo, por otras razones lo más conveniente puede ser supervisar si se encuentra presente alguna extravasación, y tratar al paciente con el medicamento tan pronto como sea posible. Por consiguiente, en un aspecto adicional, el método de conformidad con la invención, se refiere a una situación en donde el medicamento se administra al reconocer o tener sospechas de la extravasación del veneno para topoisomerasa II.
En una modalidad preferida el medicamento, se administra al menos con dos dosificaciones repetidas, tal como al menos 3 dosificaciones repetidas. Esas dosificaciones repetidas pueden ser idénticas o pueden representar una disminución gradual en la dosificación. Se prefiere que se administren dosificaciones repetidas con un intervalo de 1 a 3 días desde la primera dosificación, preferentemente con un intervalo de 2 días, de manera más preferente con un intervalo de un día. Sin embargo, intervalos menores que 24 horas, tales como intervalos a lo más de 18 horas, de manera más preferente a lo más de 6 horas, tales como intervalos de aproximadamente 3 horas desde la primera dosificación del medicamento, han mostrado resultados sorprendentes. Los intervalos no tienen que ser idénticos ya que un tratamiento con intervalos crecientes puede ser muy ventajoso. La persona experimentada será capaz de estimar una especie de "saturación" con dosificaciones relativamente altas o con dosificaciones de menores intervalos, seguidos de intervalos crecientes entre la administración del medicamento.
El medicamento deberá administrarse dentro de 12 horas, preferentemente dentro de 6 horas, al presentarse el reconocimiento o sospecha de extravasación del veneno para topoisomerasa II. Deberá observarse que la administración puede realizarse como una rutina, a fin de prevenir daño por una posible extravasación.
En una modalidad preferida, el medicamento es ICRF-187 (dexrazoxano) y el veneno para topoisomerasa II es la antraciclina. Actualmente, la antraciclina es la responsable de los peores casos de daño al tejido. Por consiguiente, el método en donde la antraciclina se seleccione entre la daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina y epirrubicina, son aspectos muy importantes de la invención.
Debido a las circunstancias específicas de la presente invención, es muy difícil establecer la dosificación del medicamento. Sin embargo, las concentraciones y dosificaciones para el uso del fármaco se conocen a partir de otras indicaciones médicas y esas dosificaciones se pueden usar de conformidad con la presente invención. En otros casos, la persona experimentada será capaz de sugerir las dosificaciones relevantes, inter alia, administrando dosis crecientes que correspondan al volumen estimado de extravasación del veneno. En general, el riesgo de daño al tejido incrementará el riesgo de efecto secundario del inhibidor. El propósito del uso de conformidad con la invención es administrar el ICRF-187 en una cantidad suficiente para que esté presente en el tejido al cual se va a prevenir el daño o el cual se va a tratar por daños. Como puede observarse en los ejemplos, se ha llevado a cabo un tratamiento exitoso con una dosificación repetida en cantidades de 1000 a 500 mg/kg a un paciente hembra. Por consiguiente, de conformidad con la presente invención se puede usar una dosificación repetida de 100 a 5000 mg/kg. La dosificación exacta depende del hecho de que en la situación específica se prefiera una sola dosificación o tres o más dosificaciones repetidas. Como se indica en los experimentos con ratones y cerdos, dosificaciones más pequeñas de 25 mg/kg, en dosificaciones repetidas, dan por resultado un efecto muy bueno. Por consiguiente, dosificaciones similares se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto todavía adicional, la invención se refiere al uso de ICRF-187, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de daño al tejido debido a la extravasación de un veneno para topoisomerasa II, en un paciente que reciba un tratamiento, tal como un tratamiento sistémico, con el veneno para topoisomerasa II.
En el contexto de la presente "tratamiento con el veneno para topoisomerasa" significa un tratamiento en curso (por ejemplo, un paciente que reciba un régimen de tratamiento específico) o un paciente que haya sido tratado.
La presente invención se refiere también a un kit farmacéutico para prevenir o tratar el daño al tejido, debido a la extravasación de venenos para la topoisomerasa II, incluyendo antraciclinas, en un paciente que reciba un tratamiento sistémico con el fármaco, el estuche comprende:
a) una unidad de dosificación de un veneno para topoisomerasa II y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, y
b) una unidad de dosificación de un inhibidor catalítico de topoisomerasa II y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, apropiado, ya sea para la administración local o intravenosa, y opcionalmente.
c) una descripción para proporcionar el inhibidor catalítico de la topoisomerasa II, al paciente, en el caso de extravasación.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un estuche farmacéutico para prevenir o tratar el daño al tejido, debido a la extravasación de antraciclinas, en un paciente que reciba un tratamiento sistémico con antraciclinas, el estuche comprende:
a) una unidad de dosificación de una antraciclina y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable para la administración intravenosa, y
b) una unidad de dosificación de una bisdioxopiperazina y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, apropiado, ya sea para la administración local o intravenosa, y opcionalmente
c) una descripción para proporcionar el inhibidor catalítico de la topoisomerasa II, la bisdioxopiperazina, al paciente, de manera tal que la bisdioxopiperazina se administre en el caso de extravasación.
El estuche puede incluir cualesquiera solventes relevantes para los ingredientes activos y una descripción para el uso local y/o sistémico del inhibidor.
En una modalidad preferida, el estuche comprende únicamente cualesquiera de los inhibidores catalíticos de la topoisomerasa II, mencionados en la presente, sin el veneno para la topoisomerasa II.
El estuche esta elaborado como un estuche para emergencias que deberá estar disponible inmediatamente que se presente una posible extravasación.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Materiales y Métodos Observaciones generales
Los experimentos se llevaron a cabo en el Laboratorio de Oncología Médica Experimental en el Finsen and Laboratory Centres en el Hospital de la Universidad Nacional (Righshospitalet), Copenhagen, Dinamarca. Los inventores #1 y 2 tienen licencia (Ministerio de Justicia) para llevar a cabo experimentos en animales vivos, y por lo tanto están limitados por las convenciones 86/609/EEC (60) y CE (61).
Ratones
Ratones híbridos, hembra, B6D2F1, se obtuvieron de M&B A/S, Dinamarca, y se mantuvieron en un ambiente controlado con acceso ad libitum a agua y comida. Todos los ratones pasaron por un periodo de aclimatación previo al experimento, de al menos una semana. El intervalo de pesos fue de 19 a 21 gramos al comenzar los experimentos.
Fármacos
Se usaron los siguientes fármacos disponibles comercialmente:
Clorhidrato de ICRF-187 (Cardioxane^{MR}, Chiron)
Clorhidrato de doxorrubicina (Doxorubicin "Paranova"^{MR}, Pharmacia)
Clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidin^{MR}, Rhône-Poulenc Rorer)
Clorhidrato de idarrubicina (Zavedos^{MR}, Pharmacia & Upjohn)
Clorhidrato de epirrubicina (Farmorubicin^{MR}, Pharmacia & Upjohn)
Fentanil-fluoanisona (Hypnorm^{MR}, Janssen)
Midazolam (Dormicum^{MR}, Roche)
Anestesia
En todos los experimentos se usó una solución estándar que contenía una parte de fentanil-fluanisona, 1 parte de midazolam, y 2 partes de solución salina isotónica en una dosis intraperitoneal de 0,01 ml/10g (62).
Técnica de inyección
Se retiró el pelo con un dispositivo eléctrico para afeitar. La deposición subcutánea del fármaco antraciclínico se llevó a cabo usando una jeringa Hamilton^{MR} con un depósito de volumen fijo de 0,05 ml y una aguja de 27G \times 19,1 mm. El sitio para la inyección estuvo aproximadamente 1 cm por arriba de la base de la cola, seguido de la retracción de la piel dorsal suelta.
La ICRF-187 se inyectó intraperitonealmente en un volumen de aproximadamente 0,2 ml con una aguja 27G \times 19,1 mm. Cuando se administró a través de la lesión, la ICRF-187 se inyectó a través de una punción en la piel, separada, inmediatamente después de la antraciclina, en un volumen de 0,05 ml, usando una jeringa Hamilton^{MR} con depósito de dosis fija.
Identificación
Cada ratón se marcó en la oreja para la identificación individual.
Observación
Se llevaron a cabo mediciones diarias de los dos diámetros perpendiculares, más largos, de la herida, con una regla. Una herida se definió como una lesión en el tejido, de al menos 2 mm^{2}, La cicatrización se definió como el nuevo crecimiento completo del pelo en un área con herida. Los ratones se sometieron a eutanasia después de la cicatrización de todas las heridas.
Manejo de datos y métodos estadísticos.
El tamaño de la herida se calculó como el producto de los dos diámetros perpendiculares más largos, en milímetros. El área de herida multiplicado por la duración, es decir el área bajo la curva (AUC) se calculó para ratones individuales. Las hojas de datos presentadas en las siguientes secciones contienen las AUC promedio. Las AUC, el tiempo para producir heridas, y la duración de las heridas, fueron comparados usando la prueba de Mann-Whitney. Se usaron pruebas t exactas de Fisher, para comparar las tasas de úlcera.
Abreviaturas
Se usan las siguientes abreviaturas:
AUC= Área bajo la curva.
TTW_{w}= Tiempo para producir herida; excluidos los ratones sin heridas.
DW_{w}= Duración de la herida; excluidos los ratones sin heridas
N_{W}/N_{G}= tasa de úlcera.
SEM= error estándar de la media
IP= intraperitoneal
SC= subcutáneo
IL= intralesión
IV= intravenoso
Ejemplo 1 Experimentos con doxorrubicina
En el Ejemplo 1 se investigó el efecto de diferentes concentraciones de ICRF-187 administrada intraperitonealmente en t = 0. Es decir, de manera simultánea con doxorrubicina. La concentración de doxorrubicina fue de 2mg/kg, y el volumen como se mencionó previamente. El grupo de control recibió solución salina intraperitonealmente. Se usaron veintisiete ratones.
Los resultados se presentan en la hoja de datos para el Ejemplo 1, El tratamiento con ICFR-187, 125 mg/kg intraperitonealmente, dio por resultado una reducción del 91 por ciento en el AUC, de 543 a 48 mm^{2}por días (p<0,05). El incremento de la concentración de ICFR-187 a 250 y 375 mg/kg dio por resultado la prevención completa de heridas. Las tasas de úlcera se redujeron de 86% a 14%, 0%, y 0%, respectivamente. Debido al pequeño número de heridas en los grupos tratados con ICRF-187, las comparaciones estadísticas de los cambios en los TTW y DW no son significativas. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
1
Ejemplo 2 Control de tiempos de la ICRF-187
El control de tiempos de la ICRF-187 se investigó en 36 ratones. Como en el ejemplo 1, la concentración de doxorrubicina fue de 2mg/kg, y la solución salina sirvió como control. La ICRF-187 se administró intraperitonealmente en una concentración de 250 mg/kg simultáneamente, 3 horas después, o 6 horas después de la doxorrubicina, respectivamente. Los resultados se representan en la hoja de datos #2:
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(Tabla pasa a página siguiente)
2
El tratamiento con ICRF-187 dio por resultado reducciones de 82 a 92% en las AUC, de 458 a 45, 52, y 81 mm^{2} \times días, respectivamente. Hubo una tendencia estadísticamente no significativa hacia menor reducción en el AUC, cuando el tratamiento se administró 6 horas después de la doxorrubicina, si se compara con la administración simultánea. El tiempo para producir herida y la duración de la herida no fueron diferentes. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento. Las AUC promedias se muestran gráficamente en la Figura 3.
En forma global, el tratamiento con ICRF-187 a t=0 en el Ejemplo 1 y 2, redujo las tasas de úlcera de 14/16 a 6/29, es decir desde 88% hasta 21% (p<0,05).
Ejemplo 3 Experimentos con daunorrubicina
En el Ejemplo 3 se investigó el efecto de varias dosis de ICRF-187. La solución salina sirvió como un control, la cual produjo una AUC de 764 mm^{2} \times días. El tratamiento conjunto con ICRF-187 en una dosis de 250 mg/kg y 375 mg/kg, dio por resultado reducciones del AUC de 48% y 93%, respectivamente (p<0,05). Las tasas de úlcera se redujeron de 87% a 83% y 25%. Hubo un resultado conflictivo en la prolongación de la duración de la herida en el grupo 2. Por lo demás, el análisis estadístico de las características de las pocas heridas no es significativo.
3
No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
Ejemplo 4 Comparación de dos concentraciones de daunorrubicina subcutánea
Se realizó la comparación de dos concentraciones de daunorrubicina subcutánea con y sin el tratamiento simultáneo con ICRF-187 a razón de 250 mg/kg. Los resultados se presentan en la hoja de datos para el ejemplo 4:
5
Las AUC promedio se muestran en la Figura 4,
La administración de ICRF-187 dio por resultado reducciones en el AUC de 100% y 75% en el grupo de dosis baja y alta, respectivamente (p<0,05). De manera similar, la diferencia dependiente de la dosis entre el AUC en los dos grupos de control (1 y 3) fue estadísticamente significativa, al igual que lo fueron los efectos de la ICRF-187 en la duración promedio de las heridas en el grupo 1 versus 2, y 3 versus 4, respectivamente. La reducción en las tasas de úlcera en los grupos que recibieron daunorrubicina a razón de 1 mg/kg fue de igual manera estadísticamente significativa, a la vez que se observó la misma tendencia en el grupo de 3mg/kg. Sin embargo esto no fue significativo.
Ejemplo 5 Repetición del experimento con grupos mayores
Los experimentos se repitieron con tamaños de grupo mayores, en el Ejemplo 5, en donde se usaron 36 ratones. Como se muestra en la hoja de datos para el Ejemplo 5, hubo una reducción en las tasas de úlcera entre ratones que no recibieron el tratamiento y aquellos que si recibieron el tratamiento con ICRF-187. Además, la ICRF-187 redujo (p<0,05) las AUC en 73% y 83%, en los grupos de 1 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente. Además, la diferencia en el AUC, el TTW, y la DW, entre los dos controles, fue estadísticamente significativa. Hubo una tendencia a valores de DW más cortos y de TTW más largos entre los dos grupos de dosis baja, lo cual, no obstante, no fue estadísticamente significativo. En los grupos que recibieron 3 mg/kg las diferencias fueron significativas.
6
La comparación, grupo a grupo, del ejemplo 4 y 5 no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos similares, es decir, fue posible obtener los mismos resultados en los dos ejemplos. De esta manera, los datos acumulados de los dos experimentos reforzaron el poder estadístico de las diferencias en el AUC, TTW y DW, entre grupos tratados y no tratados con ICRF-187, y entre el tratamiento con dosis baja y alta.
Ejemplo 6 El efecto de controles de tiempos, diferentes, de la administración de ICRF-187
Se administró ICRF-187 al mismo tiempo que daunorrubicina, 3 horas después, y 6 horas después, respectivamente. La solución salina sirvió como control. La dosis de daunorrubicina fue de 3 mg/kg subcutáneamente y se administró ICRF-187 intraperitonealmente en una solución de 250 mg/kg. SE usaron 28 ratones. Los resultados se representan en la hoja de datos #6 y las AUC promedio se muestran gráficamente en la Figura 5.
7
Los cambios en las AUC reflejaron el efecto del tratamiento con ICRF-187 cuando se administra al mismo tiempo que la daunorrubicina, así como después de 3 horas. De esta manera, el AUC se redujo en 77% en t=0 (p<0,05) y 70% a t=+3 horas (p<0,05). Sin embargo, un retardo de 6 horas en la administración de la ICRF-187 dio por resultado una reducción de 34%, estadísticamente no significativa. Sin importar el tiempo de administración, el tratamiento con ICRF-187 dio por resultado una duración más corta de las heridas (p<0,05).
Ejemplo 7 El efecto de la ICRF-187 intralesión
Se inyectaron 100 mg/kg de ICRF-187 en la pápula subcutánea producida por la daunorrubicina inyectada. Este tratamiento se comparó con el control de solución de salina intralesión, con el control de solución salina intraperitoneal, y con el tratamiento intraperitoneal con ICRF-187. Hubo 9 ratones en cada grupo y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
8
El tratamiento con ICRF-187 dio por resultado una reducción del AUC de 51% (p<0,05). El tratamiento local (intralesión) con solución salina, no dio por resultado una reducción en el AUC, y por lo tanto no produjo ningún efecto de dilución. Además, el tratamiento intralesión con ICRF-187 produjo una reducción similar o inclusive ligeramente más pronunciada en el AUC, que lo que se obtuvo mediante el tratamiento intraperitoneal. El tiempo para producir herida fue mayor en el grupo tratado con ICRF-187 intraperitonealmente (p<0,05), y las reducciones en la duración de la herida con ICRF-187, IP o IL, fueron estadísticamente significativas.
Ejemplo 8 Experimentos con epirrubicina
En el Ejemplo 8 se trató un total de 28 ratones con epirrubicina, a razón de 4 mg/kg subcutáneamente. Solución salina intraperitoneal sirvió como control, mientras que el tratamiento consistió de ICRF-187 a razón de 125, 250 o 375 mg/kg intraperitonealmente, respectivamente. Los resultados se presentan en la hoja de datos para el ejemplo 8:
9
10
No hubo diferencias estadísticamente significativas en las AUC de los cuatro grupos. Sin embargo, cuando se toman de manera conjunta las AUC y las tasas de úlcera, hubo una tendencia a presentarse un efecto benéfico dependiente de la dosis, del tratamiento con ICRF-187. El análisis estadístico de las diferencias en la duración de las heridas o el tiempo para producir heridas, no es significativo.
Parece que la dosis de epirrubicina en el Ejemplo 8 fue demasiado baja. De aquí que el efecto de una dosis mayor de epirrubicina, estará sujeta a investigación adicional. De igual manera, el efecto del tiempo de administración de ICRF-187 con relación a la extravasación de epirrubicina no ha sido investigado todavía.
Ejemplo 9 Experimentos con idarrubicina
En el ejemplo 9, 54 ratones recibieron idarrubicina subcutáneamente en concentraciones crecientes, desde 0,05 mg/kg hasta 0,75 mg/kg. La mitad de los grupos recibió controles de solución salina, mientras que a la otra mitad de los grupos se administró intraperitonealmente ICRF-187 a razón de 250 mg/kg, a t = 0. Los resultados se bosquejan en la hoja de datos para el Ejemplo 9. No hubo muertes debidas al tratamiento.
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(Tabla pasa a página siguiente)
11
Al nivel de dosis de 0,75 mg/kg, el tratamiento con ICRF-187 dio por resultado una reducción del 90% en el AUC, comparado con el control de solución salina (p < 0,05), ver la Figura 6. Además, las tasas de úlcera se redujeron de 100% a 22% (p < 0,05). Los cambios en las AUC entre los grupos tratados con ICRF-187 y los controles, a menores dosis de idarrubicina, no fueron estadísticamente significativos, y los números de heridas fueron demasiado pequeños para practicar un análisis estadístico adicional. Hubo un incremento dependiente de la dosis de las AUC promedio en los grupos de control (p < 0,05)
Ejemplo 10 Experimentos actualizados con daunorrubicina
Se llevaron a cabo veintiocho experimentos. Siete experimentos (n = 6, 7, 7, 9, 9, 9 y 9) con daunorrubicina a razón de 3 mg/kg subcutáneamente, mas solución salina intraperitonealmente a t = 0 y siete experimentos (n = 6, 7, 7, 9, 9, 8, y 9) con daunorrubicina a razón de 3 mg/kg subcutáneamente, más 250 mg/kg de ICRF-187 intraperitonealmente en t = 0. En dos experimentos (n = 9 y 4) las dosis de ICRF-187 fueron de 62,5 mg/kg y 375 mg/kg intraperitonealmente, respectivamente, en dos (n = 7 y 9) la dosis fue de 125 mg/kg. Se administró ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intravenosamente en uno (n = 9) la ICRF-187 se administró como triple tratamiento en tres experimentos: en uno (n = 8) la dosis fue de 250 mg/kg intraperitonealmente en el día 0, 1, y 2. En otros dos, se inyectó ICRF-187 a 0, 3 horas y 6 horas después de la daunorrubicina subcutánea, en una dosis de 125 mg/kg (n=9) y 62,5 mg/kg (n = 9), respectivamente.
Ejemplo 11 Experimentos actualizados con doxorrubicina
Se llevaron a cabo veintiocho experimentos. Seis experimentos (n = 9, 9, 18, 9, 9 y 7) con doxorrubicina a razón de 2 o 3 mg/kg subcutáneamente y solución salina intraperitonealmente en t = 0, y seis (n = 9, 8, 16, 6, 9 y 9) con doxorrubicina a razón de 2 o 3 mg/kg subcutáneamente e ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitonealmente en t = 0. En dos (n = 9 y 7) la dosis de ICRF-187 fue de 125 mg/kg intraperitonealmente, en uno (n = 7) 375 mg/kg intraperitonealmente, y en uno (n = 9) 62,5 mg/kg intraperitonealmente. En un solo experimento (n = 9), doxorrubicina a razón de 3 mg/kg subcutáneamente estuvo seguida inmediatamente por ICRF-187 a razón de 250 mg/kg administrada intravenosamente. La ICRF-187 se administró como triple tratamiento en tres experimentos: en uno (n = 9) la dosis fue de 250 mg/kg intraperitonealmente en el día 0, 1 y 2. En otros dos, la ICRF-187 se inyectó a 0, 3 horas, y 6 horas después de la doxorrubicina subcutánea, en una dosis de 125 mg/kg (n = 9) y 62,5 mg/kg (n = 9), respectivamente. En uno de los experimentos (n = 9) la doxorrubicina se administró subcutáneamente en una dosis de 1 mg/kg con solución salina intraperitonealmente, y en uno (n = 9) con 250 mg/kg de ICRF-187 intraperitonealmente. La ICRF-187, a razón de 250 mg/kg se administró intraperitonealmente tres (n = 9 y 9) o seis horas (n = 9 y 9) después de la doxorrubicina 2 o 3 mg/kg subcutáneamente en otros cuatro experimentos. Finalmente, se llevó a cabo, en dos experimentos, la premezcla de doxorrubicina a razón de 3 mg/kg, ya sea con ICRF-187 a razón de 250 mg/kg (n = 9) o 30 mg/kg (n = 9) para la inyección subcutánea.
Resultados
Las lesiones inducidas por la doxorrubicina fueron de tamaños y duración similares, ya fueran inducidas por la inyección SC de 2 o 3 mg/kg. De esta manera, estos dos niveles de dosis se reúnen (Tabla A). La variación entre experimentos, en las AUC promedio, en los siete experimentos con daunorrubicina a razón de 3 mg/kg subcutáneamente más solución salina intraperitonealmente, fue muy pequeña (p > 0,05). Tampoco fueron diferentes las AUC promedio en los siete experimentos en donde la daunorrubicina a razón de 3 mg/kg subcutáneamente estuvo acompañada por ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitonealmente en t = 0 (Figura 7). La misma notoria reproducibilidad estuvo presente en experimentos con doxorrubicina a razón de 2 o 3 mg/kg subcutáneamente más solución salina intraperitonealmente o más ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitonealmente. Además, como el tratamiento con ICRF-187 dio por resultado reducciones estadísticamente significativas en el AUC promedio, en todos los experimentos mencionados anteriormente (todas las pruebas individuales de Mann-Whitney tuvieron p<0,01), los datos individuales se reunieron en dos esquemas de dosificación "básicos" con n = 61 y 58 (doxorrubicina), y n = 56 y 55 ratones (daunorrubicina), respectivamente, como se representa en la Tabla A.
Una sola inyección intraperitonealmente de ICRF-187 a razón de 250 mg/kg administrada inmediatamente después de un depósito subcutáneo de 3 mg/kg de daunorrubicina, redujo el AUC promedio en un 70% (p < 0,0001)(Figuras 8 y 9). La fracción de ratones con heridas se redujo de 96% a 78% (p = 0,0041). En ratones con heridas detectables, el tiempo promedio para producir heridas se retardó en 76% desde 5,5 hasta 9,7 días (p < 0,0001). Además, la ICRF-187 redujo la duración promedio de las heridas, en 35%, de 26,6 a 17,4 días (p < 0,0001).
En el caso de la doxorrubicina (Figuras 8 y 10), el AUC promedio de 2 o 3 mg/kg subcutáneamente, se redujo en un 96% (p < 0,0001) con ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitonealmente en t = 0. La fracción de ratones con heridas se redujo de 77% a 14% (P < 0,0001), la duración de heridas se acortó en 28% (p = 0,0035). No hubo retraso en el tiempo de aparición de las heridas.
Tanto en las heridas inducidas con daunorrubicina como en las inducidas con doxorrubicina, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre la protección proporcionada por la inyección intraperitoneal de ICRF-187 comparada con la administración intravenosa.
La reducción de la dosis de daunorrubicina, de 3 mg/kg a 1 mg/kg dio por resultado valores de AUC significativamente menores (p < 0,0001) sin diferencia en la frecuencia de las heridas, el tiempo para producir heridas o la duración de las mismas. El tratamiento intraperitoneal con ICRF-187 dio también por resultado una reducción estadísticamente significativa en el AUC (p < 0,0001) a la baja dosis de daunorrubicina. La doxorrubicina inyectada subcutáneamente en dosis menores que 2 mg/kg no produjo ninguna herida.
En las lesiones inducidas con daunorrubicina, la reducción en el AUC disminuyó desde 70% hasta 45% (p = 0,0175), cuando la dosis de ICRF-187 se redujo desde 250 mg/kg intraperitonealmente hasta 125 mg/kg. En contraste, la protección contra las lesiones causadas por la doxorrubicina, fue uniformemente efectiva en todas las dosis de 
\hbox{ICRF-187.}
Tres o inclusive seis horas de retardo en la administración de ICRF-187 no dañó el grado de protección contra las lesiones por doxorrubicina, cuando se comparó con el efecto obtenido en t = 0, De manera similar, cuando la ICRF-187 se administró tres horas después de la inyección de daunorrubicina, la protección no fue diferente de la protección obtenida mediante la administración inmediata de ICRF-187. Sin embargo, la protección se perdió si el retardo era de 6 horas.
El tratamiento con ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitonealmente, tres días, en una fila, previno completamente las lesiones inducidas tanto por doxorrubicina como por daunorrubicina. Además, el triple tratamiento con ICRF-187 a razón de 62,5 mg/kg o 125 mg/kg administrados intraperitonealmente 0, 3 y 6 horas después de la inyección de daunorrubicina o doxorrubicina, dio por resultado al menos el mismo grado de protección que una sola inyección de 250 mg/kg de ICRF-187 intraperitonealmente.
La dosis de ICRF-187 correlacionada inversamente con la protección contra las heridas en los dos experimentos en donde la ICRF-187 y la doxorrubicina fueron mezcladas antes de la inyección subcutánea. De esta manera, la inyección subcutánea de una mezcla de ICRF-187 a razón de 30 mg/kg y doxorrubicina a razón de 3 mg/kg dio por resultado la completa protección contra las heridas. Sin embargo, el incremento de las dosis de ICRF-187 hasta 250 mg/kg en el mismo volumen, dio por resultado la aparición de heridas en 7 de 9 ratones tratados.
La Figura 7 muestra que la inducción de heridas por la daunorrubicina subcutánea y la protección de esas lesiones con ICRF-187 intraperitoneal, se puede reproducir en gran medida. El área bajo la curva (AUC) promedio de 7 experimentos independientes con daunorrubicina a razón de 3 mg/kg subcutáneamente +/- ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitonealmente, en t = 0. La variación entre experimentos no fue estadísticamente diferente en los grupos tratados (más ICRF-187; p =0,05, Prueba de Student-Newmann-Kents)) o en los controles (sin ICRF-187; p =0,05). El tratamiento con ICRF-187 dio por resultado valores de AUC promedio, estadísticamente menores (p < 0,001) en todos los experimentos.
\Box = sin ICRF-187; \bullet = más ICRF-187; - - - - = media; barras = SEM.
La Figura 8 muestra que la protección contra las lesiones inducidas con daunorrubicina es más dependiente de la dosis y del tiempo que contra las lesiones causadas por la doxorrubicina subcutánea. La marcada protección obtenida mediante el triple tratamiento con ICRF-187 es muy sorprendente. Los histogramas comparan los AUC promedio de diferentes esquemas de dosificación de ICRF-187 después de la inyección subcutánea de 3 mg/kg de daunorrubicina (Figura 8A), 0,75 mg/kg de idarrubicina (Figura 8B), y 2 ó 3 mg/kg de doxorrubicina, respectivamente (Figura 8C).
AUC promedio: El área promedio bajo la curva (mm^{2} \times días); n: número de ratones ; barras: SEM.
Leyendas: Excepto para las barras que representan solución salina, las leyendas representan la dosis, ruta de administración, y control de tiempos de la ICRF-187.
La Figura 9 muestra que una sola inyección sistémica de ICRF-187 reduce significativamente las heridas inducidas por la daunorrubicina subcutáneamente.
Gráfica de la izquierda: Diagrama de dispersión que muestra la distribución de las AUC de ratones individuales después de daunorrubicina subcutánea a razón de 3 mg/kg, seguida por solución salina intraperitoneal (\circ; n= 56) o ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitoneal en t = 0 (\bullet; n = 55). Las líneas horizontales indican las AUC promedio.
Gráfica de la derecha: Área promedio de las heridas versus el tiempo, de los mismos datos que en la grafica de la izquierda. La diferencia en las AUC es altamente significativa. Además, las curvas revelan el retardo en la aparición y la menor duración de las heridas.
DEX: dexrazoxano = ICRF-187; AUC: área bajo la curva.
La Figura 10 muestra que una sola inyección sistémica de ICRF-187 reduce significativamente las heridas inducidas por la doxorrubicina subcutánea.
Gráfica de la izquierda: Diagrama de dispersión que muestra la distribución de las AUC de ratones individuales después de 2 o 3 mg/kg de doxorrubicina subcutánea seguido de solución salina intraperitoneal (\circ; n = 56) o ICRF-187 a razón de 250 mg/kg intraperitoneal en t =0 (\bullet; n = 55). Las líneas horizontales indican las AUC promedio.
Gráfica de la derecha: Área promedio de las heridas versus el tiempo, de los mismos datos que la gráfica de la izquierda. La diferencia en las AUC es altamente significativa.
DEX: dexrazoxano = ICRF-187; AUC: área bajo la curva
Tabla A
Los resultados del tratamiento con daunorrubicina, idarrubicina, y doxorrubicina, subcutáneamente, indujeron heridas en ratones. Si no se menciona nada más, el tratamiento (con ICRF-187 o solución salina) se administró en 
\hbox{t = 0.}
DEX: dexrazoxano = ICRF-187; AUC: área promedio bajo la curva (mm^{2} \times días); FW: fracción de ratones con heridas (%); TTW: Tiempo promedio para la aparición de heridas (días); DW: Duración promedio de la herida (días); Corchetes: Error estándar de la media, SEM; *; Datos recolectados (ver los resultados para detalles); n: número de ratones.
12
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Ejemplo 12 Estudios piloto en cerdos
Se usó un cerdo cebado danés, con un peso de aproximadamente 30 kg. Los animales se anestesiaron completamente y se ventilaron artificialmente, durante la inyección subcutánea de 1 ml de antraciclina. En un experimento (n = 2) apareció una herida después de 3 mg de doxorrubicina subcutánea en el cerdo que no recibió ICRF-187, mientras que el cerdo tratado con 25 mg/kg de ICRF-187 intravenosamente en t = 0 no desarrolló una úlcera. En el segundo experimento (n = 3) no apareció herida alguna después de 1 ml de daunorrubicina subcutánea en un cerdo tratado con 25 mg/kg de ICRF-187 intravenosa, diariamente por 3 días, apareció una pequeña herida en el cerdo tratado con 50 mg/kg intravenosos en t = 0, y apareció una gran herida en el cerdo no tratado.
En resumen, los experimentos no llevados a cabo en cerdo, confirmaron los resultados de los experimentos realizados en murinos, es decir la ICRF-187 protege contra las lesiones inducidas por antraciclinas aplicadas subcutáneamente en una manera dependiente del esquema de dosificación.
Ejemplo 13 Resultados clínicos en un paciente
Un paciente femenino en el que se habían infundido 149 mg de doxorrubicina, subcutáneamente en lugar de adentro de un portasonda, se trató de conformidad con la presente invención.
El tratamiento con ICRF-187 se inició 2 horas y 30 minutos después de la extravasación con una dosis de 1000 mg/m^{2} el día 1, 1000/m^{2} el día 2, y 500 mg/m^{2} el día 3 de la ICRF-187. En las semanas siguientes la paciente no experimentó efectos secundarios desde el tratamiento. La evaluación semanal por un oncólogo clínico y un cirujano plástico, así como con ultrasonido, reveló una masa subcutánea de aproximadamente 3 \times 4 cm cuyo tamaño no cambió durante el periodo de evaluación de 30 días después del incidente. No se desarrollaron úlceras o signos de necrosis dérmica, a pesar de la masiva dosis de doxorrubicina. El paciente continuó la quimioterapía con un retraso de únicamente una semana y sin intervención quirúrgica.
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Claims (17)

1. Uso de ICRF-187 (dexrazoxano) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar lesión tisular debida a extravasación de venenos para la topoisomerasa II en un paciente que recibe tratamiento con dichos venenos para la topoisomerasa II.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración local de ICRF-187 al tejido afectado por la extravasación del veneno para la topoisomerasa II.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el medicamento es para la administración sistémica de ICRF-187 al tejido afectado por la extravasación de veneno para la topoisomerasa II.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el veneno para la topoisomerasa II se selecciona del grupo constituido por etoposido, etoposido fosfato, teniposido, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, m-AMSA y antraciclina.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la antraciclina se selecciona del grupo constituido por daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina y epirrubicina.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento se destina a la administración única o repetida.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 después del tratamiento con el veneno para la topoisomerasa II.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 después de tratamiento con el veneno para la topoisomerasa II y mientras el tejido contiene veneno para la topoisomerasa II o sus metabolitos activos.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 práctiamente de forma concomitante con la administración del veneno para la topoisomerasa II.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 en el período comprendido dentro de las 3 semanas después de la administración del veneno para la topoisomerasa II, tal como en las 2 semanas después, preferiblemente en 1 semana después, más preferido en los 5 días después, incluso más preferible, en los 3 días después, todavía más preferido, en 1 día después de la administración del veneno para la 
\hbox{topoisomerasa
II.}
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 en el período comprendido dentro de las 18 horas después de la administración del veneno para la topoisomerasa II, tal como en las 12 horas después, preferiblemente en las 6 horas después, más preferiblemente en las 4 horas después, incluso más preferido en las 2 horas después, incluso todavía más preferido en 1 hora después, tal como 20 minutos después de la administración del veneno para la topoisomerasa II.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 con al menos 2 dosis repetidas.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 con al menos 3 dosis repetidas.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que las dosis repetidas se administran con un intervalo de 1 a 3 días desde la primera dosis, preferiblemente con un intervalo de 2 días, más preferiblemente con un intervalo de 1 día.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que las dosis repetidas se administran con un intervalo como máximo de 24 horas, preferiblemente como máximo de 18 horas, más preferiblemente, como máximo de 6 horas, tal como con intervalos de aproximadamente 3 horas desde la primera dosis de ICRF-187.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 dentro de las 12 horas, preferiblemente dentro de las 6 horas después de reconocerse o sospercharse extravasación del veneno para la topoisomerasa II.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra ICRF-187 en las 12 horas, preferiblemente dentro de las 6 horas después de administrarse el veneno para la topoisomerasa II.
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