NO317544B1 - Produkter for autoimmune sykdommer - Google Patents
Produkter for autoimmune sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO317544B1 NO317544B1 NO20025179A NO20025179A NO317544B1 NO 317544 B1 NO317544 B1 NO 317544B1 NO 20025179 A NO20025179 A NO 20025179A NO 20025179 A NO20025179 A NO 20025179A NO 317544 B1 NO317544 B1 NO 317544B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- autoimmune
- diseases
- autoimmune diseases
- toremifene
- lpr
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 17
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 16
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 13
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 11
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 30
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 24
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 206010040628 Sialoadenitis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- OIUCUUXSMIJSEB-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 OIUCUUXSMIJSEB-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- WKJKBQYEFAFHCY-IZHYLOQSSA-N N-desmethyltoremifene Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 WKJKBQYEFAFHCY-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000005033 granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SBVVUEPVKSOHHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenoxyethanamine Chemical compound CN(C)C(C)OC1=CC=CC=C1 SBVVUEPVKSOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører produkter for autoimmune sykdommer og anvendelse derav.
De autoimmune sykdommer innbefatter kollagensykdommer og lignende.
I lys av berørte deler av sykdommene nevnes f.eks. degenerative sykdommer i bærevev og bindevev; autoimmune degenerative sykdommer i spyttkjertler, spesielt Sj6gren's sykdom; autoimmune degenerative sykdommer i nyrer, spesielt systemisk lupus erytematodes og glomerulonefritis; autoimmune degenerative sykdommer i ledd, spesielt reumatisk artitritis; og autoimmune degenerative sykdommer i blodkar, såsom generalisert nekrotisk angitis og granulomatisk angitis; og multiple sklerose.
Kjent teknikk
Immunosuppresanter, nukleinsyreantagonister, antimetabolitter, osv., anvendes i medisinsk behandling av autoimmunsykdommer idag. Anti-inflammatoriske midler, anti-koagulanter, osv., brukes også i symptomatiske terapier av sykdommene. Virkningene av disse midler er imidlertid ennå ikke tilstrekkelig.
Duvic, M. et al., Arthritis Rheum. 21:414-7 (1978) beskriver effekten av et antiøstrogen, nafoksidin, på NZBAV autoimmun sykdom.
Det er kjent at immunosuppresanter har bivirkninger som frembringer diabetes, nyreforstyrrelser, infeksjonssykdommer, osv. Også anvendelsen av nukleinsyreantagonister eller antimetabolitter følges ofte av bivirkninger, så som hepatiske forstyrrelser og medullære forstyrrelser. Således er den medisinske behandling av autoimmunsykdommer ennå meget utilfredsstillende.
Det er blitt krevet å utvikle et remedium for autoimmune sykdommer som virker på immunsystemet, og som har en forskjellig virkningsmekanisme fra de vanlige legemidler for sykdommene og mindre alvorlige bivirkninger.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Etter intense undersøkelser foretatt i den hensikt å finne det ovenfor beskrevne remedium, har de foreliggende oppfinnere funnet at ikke-steroide antiøstrogener har en fremragende terapeutisk virkning på autoimmunsykdommene og således, bassert på dette funn, fullført den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig produkter kjennetegnet ved at de inneholder toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et glukokortikoid som et kombinert preparat for samtidig anvendelse ved behandling av autoimmune sykdommer.
Det er videre beskrevet anvendelse av toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for samtidig anvendelse med et glukokortikoid for behandling av autoimmune sykdommer.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser overlevelsestider for dyr (NZB x NZW Fl- mus: B/W Fl-mus) som fikk forskjellige doser av toremifen.
Beste form for utførelse av oppfinnelsen
Ikke-steroide antiøstrogenforbindelser kan anvendes og disse har et trifenyl-C2-C5-alken eller trifenyl-C2-C5-alkanskjelett. Fortrinnsvis er de C2-Cs-alkener eller C2-Cs-alkaner med tre fenylsubstituenter i 1-stillingen og 2-stillingen, hvori enhver av fenylgruppene kan ha en substituent så som en mono- eller di-lavere alkyl (Cj-C3)-amino lavere alkoksy (CrC3)-gruppe, eller en hydroksylgruppe, eller alkylgruppen i de ovennevnte alkener eller alkaner kan ha en substituent såsom et halogen.
Eksempler på slike forbindelser innbefatter toremifen (JP-B-419973), tamoksifen (JP-B-59 21861), 4-hydroksytamoksifen (JP-A-54 44644), 3-hydroksytamoksifen (JP-A-57122049) og N-demetyltoremifen eller 4-hydroksytoremifen (JP-A-3 163015). Toremifen er spesielt foretrukket. Det er velkjent at disse forbindelser har en antineoplastisk virkning (se Cancer Chemotherapy and " Pharmacology, 17,109-113 (1986) og de ovenfor nevnte patentpublikasjoner).
De farmasøytisk akseptable salter derav innbefatter f.eks. hydroklorider,
sulfater, citrater, tartrater og fosfater.
Anvendelige legemidler i kombinasjon med de ikke-steroide anti-østrogener
i den medisinske behandling av autoimmune sykdommer, innbefatter gluko-kortikoider (f.eks. prednisolon, prednison, kortisol). Prednisolon er foretrukket.
Glukokortikoidene selv har en virkning ved behandling av autoimmune sykdommer. De ikke-steroide anti-østrogener eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge den foreliggende oppfinnelse, samtidig med glukokortikoidet, forbedrer synergistisk behandlingsvirkningen.
Produktene ifølge den foreliggende oppfinnelse viser spesielt en fremragende remediumvirkning på systemisk lupus erytematodes.
Derfor vedrører den foreliggende oppfinnelse følgende:
(i) produkter hvori den aktive bestanddel er toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (iv) et produkt angitt i (i), hvori auto-immunsykdommene er degenerative autoimmunsykdommer i nyrer såsom nefritt, spesielt glomerulonefritis, og degenerative autoimmunsykdommer i blodkar, spyttkjertler og ledd; (v) et produkt angitt i (i), hvori autoimmunsykdommene er systemisk lupus erytematodes; og
(vi) et produkt angitt i (i) for samtidig bruk med glukokortikoid.
Den farmasøytiske blandingen ifølge den foreliggende oppfinnelse, administreres oralt, parenteralt eller intravenøst.
Normalt anvendes en farmasøytisk effektiv mengde av den aktive bestanddel i kombinasjon med en egnet medisinsk bærer eller andre hjelpemidler. Uttrykket "farmasøytisk effektiv mengde" betyr heri en mengde som er i stand til å vise den tilsiktede farmakologiske aktivitet uten å forårsake uheldige bivirkninger. Den nøyaktige mengde varierer i hvert tilfelle avhengig av forskjellige faktorer, såsom administreirngsmetoder, individuelle naturer hos pasientene og situasjoner hvori pasienten aksepterer mediet, og, selvfølgelig, strukturene til derivatene som skal administereres.
Dosen av den aktive bestanddel for voksne er normalt 10 til 1000 mg/dag, fortrinnsvis 20 til 500 mg/dag, spesielt 30 til 300 mg/dag.
I tilfellet av samtidig bruk, er dosen av glukokortikoidet for voksne 1 til 100 mg/dag, fortrinnsvis 2 til 60 mg, og det ikke-steroide anti-østrogen eller det farmasøytisk akseptable salt derav er for voksne 10 til 700 mg/dag, fortrinnsvis 20 til 500 mg/dag, særlig 30 til 300 mg/dag.
Den medisinske bærer eller andre hjelpemidler som generelt er anvendelig i kombinasjon med den aktive bestanddel, kan ifølge den foreliggende oppfinnelse være alle faste eller flytende sådanne, og velges normalt ut fra administreringsvei-betraktninger. Eksempler på den faste bærer er laktose, sukkrose, gelatin og agar, og sådanne for den flytende bærer er vann, sirup, peanøttolje og olivenolje. Andre egnede bærere og hjelpemidler som er kjent for fagmannen på området er også anvendelige. Den aktive bestanddel ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan kombi-neres med bæreren eller andre hjelpemidler og danne alle forskjellig akseptable preparater såsom tabletter, kapsler, suppositorier, væske, emulsjon og pulver.
I produktene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan mengden av det ikke-steroide antiøstrogen eller det farmasøytisk akseptable salt derav variere sterkt avhengig av preparatet osv. Som regel er mengden 0,01 ~ 100 vekt-%, fortrinnsvis 0,1 - 70 vekt-%, og resten inneholder den medisinske bærer eller andre hjelpemidler.
MRL/Mp-lpr/lpr-mus utvikler spontant en dødelig glomerulonefritis, angitis, sialadenitis, polyartritis, osv., samtidig med deponering av et immunkompleks med alder. De kan derfor variere sterkt brukt som eksperimentalmodeller for human systemisk lupus erytematodes, Sjdgren's sykdom, reumatoid artritis og atuoimmun angitis såsom multiple artritis.
Den foreliggende oppfinnelse vil forklares under henvisning til eksempler på undertrykkelse av lymfadenopati glomerulonefritis, angitis, sialadenitis og artritis hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus med den ikke-steroide antiøstrogenforbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Det ikke-steroide antiøstrogen såsom toremifen og det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge den foreliggende oppfinnelse, viser en fremragende remedievirkning på degenerativ sykdom såsom autoimmunsykdommer, f.eks. systemisk lupus erytematodes.
EKSEMPEL 1
Behandling av spontane autoimmunsykdommer hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus ved administrering av 2-[4-(Z)-4-kIor-l,2-difenyl-l-butenyl]fenoksy-N,N-dirnetyl-etylamincitrat (toremifencitrat)
Åtte uker gamle MRL/Mp-lpr/lpr-hunnmus (Clea Japan, inc.) ble brukt i denne undersøkelsen. Toremifencitrat (JP-B-419973) ble oppslemmet i karboksymetylcellulose for å fremstille en 0,5% suspensjon. Denne forbindelsen (100 mg/kg) ble administrert oralt til hver mus én gang om dagen i 13 uker.
(A) Inhibering av svelling av milt og lymfeknute hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus med toremifencitrat
Gjentatt oral administrering av 100 mg/kg toremifencitrat én gang om dagen i 13 uker, inhiberte svellingen av milten og lymfeknuten hos hver mus (se tabell 1).
Milten og lymfeknutene hos MRL/Mp-lpr/lpr-musene er sterkt svellet med alderen på grunn av nærvær av lymfoprolifereringsgenet (lpr). lpr koder for Fas-antigenet hos hver mus. I MRL/Mp-lpr/lpr-musene imidlertid, forstyrrer en abnormalitet i genene ekspresjonen av Fas-antigenet. Som et resultat, er autoreaktive T-celler ikke gjenstand for negativ seleksjon gjennom Fas-antigenet i tymus og kommer til syne i det perifere vev og forårsaker svelling av lymfoidorganene og autoimmunsymptomer. Tilstedeværelsen av de autoreaktive T-celler ble også bekreftet i de autoimmune sykdommer hos mennesker, såsom reumatoid artritis.
Resultatene av denne undersøkelsen viste at de ikke-steroide anti-østrogen-forbindelser såsom toremifencitrat, er i stand til å inhibere opptreden av de autoreaktive T-celler, og derved undertrykke svellingen av leveren og lymfeknuter for å behandle autoimmunsykdommene.
Tabell 1: Effekt av toremifencitrat<]>) på svelling av milt og lymfeknute
MRL/Mp-lpr/lpr-mus
1) Toremifencitrat (100 mg/kg) ble administrert oralt til åtte uker gamle mus én gang om dagen i 13 uker.
2) Bare 0,5% karboksymetylcellulose ble gitt til musene i kontrollgruppen.
3) Standardavvik.
(B) Undertrykkelse av nyreforstyrrelse hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus med toremifencitrat
En autopsi ble utført på musene i kontrollgruppen og toremifencitrat-behandlergruppen etter administreringen var ferdig for å undersøke nyrene deres patohistologisk. Blodureanitrogenet (BUN) i serumet til hver gruppe, ble undersøkt for å bekrefte forandringer i nyrefunksjonen. Som vist i tabell 2, lindret toremifen-citratet glomerulonefritis og helet nyrefunksjonen hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus.
Glomerulonefritisen hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus forårsakes av avsetningen av immunkompleksene. Også i tilfellet av autoimmunsykdommene såsom systemisk lupus erytematodes (SLE) hos menneske, lider pasientene av glomerulonefritis samtidig med avsetningen av immunokomplekset. Resultatene viste at de ikke-steroide anti-østrogenforbindelser, såsom toremifencitrat, er effektive remedier for de degenerative sykdommer i nyre, såsom SLE med renalsyndrom og glomerulonefritis.
Tabell 2: Forbedring av renalfunkson og lindring av glomerulonefritis hos
MRL/Mp-lpr/lpr-mus med toremifencitrat
1) Nyre ble fiksert i 10% bufret formalin, og deretter ble parafinsnitt derav fremstilt ved en vanlig metode for å fremstille HE og PAS-fargede prøver. Forstyrrelsesgraden av renal glomeruli ble gitt tallverdig og klassifisert i de følgende grupper:
0 (ingen forstyrrelse),
1 (svak forstyrrelse),
2 (middels forstyrrelse), og
3 (sterk forstyrrelse).
25 renal glomeruli ble observert for hver mus, og gjennomsnittet derav
ble behandlet.
2) BUN ble bestemt med en Fuji Dry Chem Analyzer.
3) Standardavvik.
(C) Inhibering med toremifencitrat av sialadenitis, angitis og artritis hos MRL/Mp-lpr/lpr-mus
Spyttkjertel, nyreblodkar og kneledd hos hver mus i kontrollgruppen og den toremifencitratbehandlede gruppe ble histopatologisk undersøkt.
Som vist i tabell 3, hindret toremifencitrat musen i å bli angrepet av sialadenitis, angitis og artritis.
Disse resultater viste at de ikke-steroide anti-østrogenforbindelser såsom toremifencitrat og tamoksifencitrat, kan brukes som remediet for autoimmun sialadentis (Sj6gren's sykdom), autoimmun artritis (kronisk artikulær reumatisme) og autoimmun angitis (nekrotiserende angitis og granulomatøs angitis).
Tabell 3: Virkning av toremifencitrat for å hindre at MRL/Mp-lpr/lpr-mus
angripes av sialadentis, angitis og artritis
1) Spyttkjertelen, nyre og kneleddet ble fiksert i 10% bufret formalin, og deretter ble det fremstilt parafinsnitt derav ved en vanlig metode for å fremstille He og PAS-fargede prøver. Graden av forstyrrelse ble gitt tallverdig og klassifisert i de følgende grupper:
0 (ingen forstyrrelse),
1 (svak forstyrrelse),
2 (middels forstyrrelse), og
3 (sterk forstyrrelse).
2) Standardavvik.
EKSEMPEL 2
Virkning av samtidig bruk av toremifencitrat med glukokortikoid på MRL/Mp-lpr/lpr-mus
Tolv uker gamle MRL/Mp-lpr/lpr-hunnmus ble brukt i undersøkelsen. 30 mg/kg eller 15 mg/kg toremifencitrat (TOR) ble gitt oralt til hver mus to ganger om dagen i 9 uker fra den 12. uken til den 21. uken. Glukokortikoid (prednisolon), 8,4 og 2 mg/kg/dag, ble administrert subkutant til musene én gang om dagen som et positivt kontroll-legemiddel. Den samtidige bruk av tremifen med glukokortikoid ble også utført ifølge det samme skjema som ovenfor. Nyre ble tatt ut fra hver mus dagen etter hele administreirngsperioden var over og fiksert i et PLP-fiksativ. Frosne snitt ble gjort fra det fikserte nyre og brukt for en immunofarging med et anti-Mac-2-monoklonalt antistoff (Hybritec Inc., San Diego, USA). Antallet av Mac-2-positive celler (aktiverte makrofager) som invaderte hver av 10 til 20 glomeruli i nyret, som heretter vises til som Mac 2- antall, ble talt under et mikro-skop for å bestemme et gjennomsnittlig Mac 2-antaIl pr. glomerulus. Styrkegraden av glomerulonefritis ble estimert uttrykt som gjennomsnittlig Mac 2-antall (n = 13 for hver gruppe). Tabell 4 viser resultatene.
Alle gruppene behandlet ved samtidig bruk av toremifencitrat (TOR) med prednisolon (P), viste betydelig reduksjon i Mac 2-antall sammenlignet med kontrollen og den prednisolon-behandlede gruppe. På den annen side, viste den prednisolon-behandlede gruppe og den toremifencitratbehandlede gruppe ikke noen signifikant reduksjon i Mac 2-antall sammenlignet med kontrollen. Resultatene av disse testene viser at den samtidige bruk av begge legemidlene synergistisk undertrykker glomerulonefritis.
EKSEMPEL 3
Sammenligning av overlevelsestid
NZB x NZW-mus (B/W Fl-mus) ble brukt som en patalogisk modell for autoimmunsykdommer (systemisk lupus erytematodes). Virkning av toremifencitrat på overlevelsestiden til dyrene ble undersøkt.
Eksperimentdyr:
Fl-hybrider av NZB (hunn) og NZW (hann) mus (B/W Fl-mus): importert fra Bomholtgaard, Danmark i alder av fem uker.
Testgrupper og doser:
Overlevelsestiden til dyrene i forskjellige testgrupper er presentert i fig. 1. Alle bortsett fra to kontrollhunndyr, hadde dødd i løpet av nesten to års oppfølgingstid. 50% av dyrene i denne gruppen døde før/på alder 40 uker, bg 20%
(4/20) var i live etter ett år.
I kontrollhanngruppen døde fem dyr i løpet av de første 24 uker (ikke vist i fig. 1) på grunn av aggressiv adferd og derved pådratt infeksjon. Disse fem dyr ble utelukket fra resultatene. 47% av kontrollhannmusene er fortsatt i live etter nesten to årstid.
I begge toremifenbehandlingsgrupper, var dyrenes levetid tydelig forlenget sammenlignet med kontrollhunndyrene. 13 mg/kg toremifenbehandlingsgruppen hadde bare ett (1/20) dyr dødd på/før alder av 40 uker og tre (3/20) dyr i 30 mg/kg toremifengruppen.
Etter ett år var 80% og 85% av dyrene i live i de 3 mg/kg og henholdsvis 30 mg/kg toremifenbehandlede grupper, hvilket er nærmere prosentdelen av kontroll-hanndyr (w 90%) enn den for kontrollhunngruppen (20%).
Videre er 25% (5/20) og 10% (2/20) av dyrene fortsatt i live etter nesten to års tid i den lavere og høyere toremifen-doseringsgruppen, henholdsvis.
Oppfølgingsdata av 60 hunn og 15 hann-Fl-hybrider av NZB x NZW Fl-mus (B/W Fl-mus) viste at toremifenbehandling tydelig hadde forlenget levetiden til hunnmusene.
Eksempel 4
Eksempler på preparater omfattende det ikke-steroide anti-østrogen eller det farmaskologisk akseptable salt derav som aktiv bestanddel vil bli gitt nedenunder.
Preparateksempel 1
Formulering av fremstilt 200 mg tablett.
Preparateksempel 2
Formulering av fremstilt 200 mg tablett.
Claims (15)
1. Produkter, karakterisert ved at de inneholder toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et glukokortikoid som et kombinert preparat for samtidig anvendelse ved behandling av autoimmune sykdommer.
2. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer i nyrer.
3. Produkt følge krav 1, karakterisert ved at nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer i spyttkjertler.
4. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer i blodkar.
5. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte autoimmune sykdommer er systemisk lupus erytematodes.
6. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte autoimmune sykdommer er glomerulonefritt.
7. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer.
8. Anvendelse av toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for samtidig anvendelse med et glukokortikoid for behandling av autoimmune sykdommer.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte ikke-steroide antiøstrogen-forbindelse er toremifen.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer i nyrer.
11. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer i spyttkjertler.
12. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte autoimmune sykdommer er autoimmue degenerative sykdommer i blodkar.
13. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte autoimmune sykdommer er systemisk lupus erytematodes.
14. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte autoimmune sykdommer er glomerulonefritt.
15. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte ikke-steroide antiøstrogen-forbindelse er toremifen og nevnte autoimmune sykdommer er autoimmune degenerative sykdommer i ledd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31077292 | 1992-10-27 | ||
| PCT/JP1993/001543 WO1994009764A1 (en) | 1992-10-27 | 1993-10-26 | Use of non steroidal anti estrogens for autoimmune diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025179L NO20025179L (no) | 1995-04-26 |
| NO20025179D0 NO20025179D0 (no) | 2002-10-28 |
| NO317544B1 true NO317544B1 (no) | 2004-11-08 |
Family
ID=18009292
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19951596A NO314533B1 (no) | 1992-10-27 | 1995-04-26 | Anvendelse av toremifen eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av systemisk lupuserytematodes |
| NO20025179A NO317544B1 (no) | 1992-10-27 | 2002-10-28 | Produkter for autoimmune sykdommer |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19951596A NO314533B1 (no) | 1992-10-27 | 1995-04-26 | Anvendelse av toremifen eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av systemisk lupuserytematodes |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6355688B1 (no) |
| EP (2) | EP0776661A1 (no) |
| KR (1) | KR100303634B1 (no) |
| CN (1) | CN1053337C (no) |
| AT (1) | ATE177008T1 (no) |
| AU (1) | AU5286693A (no) |
| DE (1) | DE69323759T2 (no) |
| DK (1) | DK0667768T3 (no) |
| ES (1) | ES2128441T3 (no) |
| GR (1) | GR3029682T3 (no) |
| NO (2) | NO314533B1 (no) |
| WO (1) | WO1994009764A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2162586C (en) * | 1993-05-13 | 2006-01-03 | David J. Grainger | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US5521198A (en) | 1993-12-21 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting autoimmune diseases |
| AU746007B2 (en) * | 1997-02-09 | 2002-04-11 | Pharmos Corporation | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones |
| WO1998039755A2 (en) | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Nashua Corporation | Display with polarisation-maintaining diffusing sheet |
| WO2001012206A2 (de) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Heinrich Wieland | Soja-glycine extracten und aromatase-hemendern zur positiven beeinflussung von kollagen |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| US7069444B2 (en) * | 2002-01-25 | 2006-06-27 | Brent A. Lowensohn | Portable wireless access to computer-based systems |
| US9040507B2 (en) * | 2008-06-02 | 2015-05-26 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method for treating inflammatory conditions |
| US8746291B2 (en) | 2009-02-09 | 2014-06-10 | Valspar Sourcing, Inc. | In-store tintable non-infrared-absorptive paint and stain system |
| MX2011008406A (es) | 2009-02-09 | 2012-01-12 | Valspar Sourcing Inc | Sistema de pintura y tiene no absorbente de radiacion infrarroja coloreable en tienda. |
| MX2012015085A (es) | 2010-07-01 | 2013-03-05 | Valspar Sourcing Inc | Composicion de revestimiento reflectante infrarrojo de dos partes. |
| PL2630209T3 (pl) | 2010-10-20 | 2017-07-31 | Valspar Sourcing, Inc. | Układ do powlekania na bazie wody o polepszonej odporności na wilgoć i ciepło |
| RU2572504C1 (ru) * | 2013-12-26 | 2016-01-10 | Андрей Константинович Иорданишвили | Способ лечения лучевой сиалоаденопатии |
| MA43805A (fr) | 2016-02-23 | 2018-11-28 | Advanced Environmental Recycling Tech Inc | Compositions et procédés pour réduire la température de surface d'articles composites |
| CA3048899A1 (en) | 2017-01-01 | 2018-07-05 | Advanced Environmental Recycling Technologies, Inc. | Methods for coating composite articles |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172948B (hu) | 1976-02-05 | 1979-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija osnovnykh proizvodnykh trifenil-alkenov |
| EP0002097B1 (en) | 1977-08-22 | 1981-08-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3046719C2 (de) | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| FI67538C (fi) | 1982-05-27 | 1985-04-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
| US5348729A (en) * | 1988-11-30 | 1994-09-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Evaluative means for detecting inflammatory reactivity |
| US4990538A (en) | 1989-08-23 | 1991-02-05 | Harris Adrian L | Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
-
1993
- 1993-10-26 EP EP96119031A patent/EP0776661A1/en not_active Withdrawn
- 1993-10-26 DE DE69323759T patent/DE69323759T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-26 AT AT93923058T patent/ATE177008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-26 EP EP93923058A patent/EP0667768B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-26 DK DK93923058T patent/DK0667768T3/da active
- 1993-10-26 ES ES93923058T patent/ES2128441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-26 AU AU52866/93A patent/AU5286693A/en not_active Abandoned
- 1993-10-26 KR KR1019930022299A patent/KR100303634B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-26 WO PCT/JP1993/001543 patent/WO1994009764A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-27 CN CN93120398A patent/CN1053337C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-26 NO NO19951596A patent/NO314533B1/no unknown
-
1999
- 1999-03-12 GR GR990400766T patent/GR3029682T3/el unknown
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,435 patent/US6355688B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-16 US US09/906,169 patent/US6387958B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-10 US US10/044,064 patent/US6458848B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-28 NO NO20025179A patent/NO317544B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0667768B1 (en) | 1999-03-03 |
| ES2128441T3 (es) | 1999-05-16 |
| US6387958B1 (en) | 2002-05-14 |
| NO314533B1 (no) | 2003-04-07 |
| ATE177008T1 (de) | 1999-03-15 |
| AU5286693A (en) | 1994-05-24 |
| GR3029682T3 (en) | 1999-06-30 |
| DE69323759T2 (de) | 1999-07-22 |
| EP0776661A1 (en) | 1997-06-04 |
| WO1994009764A1 (en) | 1994-05-11 |
| CN1053337C (zh) | 2000-06-14 |
| DK0667768T3 (da) | 1999-09-27 |
| NO20025179D0 (no) | 2002-10-28 |
| US6355688B1 (en) | 2002-03-12 |
| CN1100930A (zh) | 1995-04-05 |
| US20020107231A1 (en) | 2002-08-08 |
| KR940008677A (ko) | 1994-05-16 |
| NO951596D0 (no) | 1995-04-26 |
| US6458848B1 (en) | 2002-10-01 |
| KR100303634B1 (ko) | 2001-11-22 |
| NO951596L (no) | 1995-04-26 |
| NO20025179L (no) | 1995-04-26 |
| DE69323759D1 (de) | 1999-04-08 |
| EP0667768A1 (en) | 1995-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO317544B1 (no) | Produkter for autoimmune sykdommer | |
| JP2009527465A (ja) | 筋骨格障害およびそれに関連する症状の処置のための方法、組成物およびキット | |
| KR101578224B1 (ko) | 성기능장애의 치료에서의 테스토스테론과 ｈｔ1ａ 작용제의 용도 | |
| KR100824491B1 (ko) | 면역염증 질환의 치료를 위한 조합 | |
| JPH07247215A (ja) | 肉芽腫症性及び線維症性肺疾患の治療剤 | |
| HU215959B (hu) | Eljárás 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-anilideket vagy 2-hidroxi-etilidén ciano-ecetsav-anilideket tartalmazó, szembetegségek kezelésére helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására | |
| White et al. | Current and emerging strategies for the management of sarcoidosis | |
| RU2322238C2 (ru) | Лечение ревматоидного артрита | |
| JP2022534826A (ja) | 炎症性腸疾患及びその腸管外発現の処置のためのアドレナリン作動性β２受容体アゴニストのＲ－エナンチオマーの新たな使用 | |
| US5886049A (en) | Remedy for autoimmune diseases | |
| CA2148006C (en) | Use of non-steroidal antiestrogens for autoimmune diseases | |
| JPS624229A (ja) | 鎮痛及び消炎作用を有する医薬 | |
| EP3664786B1 (en) | Method for treating schnitzler's syndrome | |
| TW201505635A (zh) | 治療潰瘍性結腸炎之方法 | |
| JP3566741B2 (ja) | 自己免疫疾患治療薬 | |
| WO2019004465A1 (ja) | ペマフィブラートを含有する医薬 | |
| CN102614180A (zh) | 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 | |
| JPWO2004096230A1 (ja) | 関節リウマチ治療剤 | |
| Wakefield et al. | Investigation and management of scleritis | |
| US20080319073A1 (en) | Colonic delivery therapeutic agents for inflammatory bowel disease | |
| WO2024015067A1 (en) | Methods of administering belumosudil for treatment of chronic graft versus host disease | |
| JP2020534310A (ja) | 変形性関節症疼痛の治療のためのｍＰＧＥＳ−１阻害剤 | |
| JPH0435444B2 (no) | ||
| LT3589B (en) | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs |