TW201505635A - 治療潰瘍性結腸炎之方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供治療及誘導個體中之潰瘍性結腸炎之方法。亦提供治療患有輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括潰瘍性直腸炎及直腸乙狀結腸炎)之個體之方法。亦提供向個體投與布地奈德(budesonide)以治療潰瘍性結腸炎(包括潰瘍性直腸炎及直腸乙狀結腸炎)之方法。

Description

治療潰瘍性結腸炎之方法
本申請案主張對2013年5月21日提出申請之美國臨時申請案第61/825,929號、2013年11月15日提出申請之美國臨時申請案第61/905,015號及2014年4月29日提出申請之美國臨時申請案第61/986,075號，其整體以引用的方式併入本文中。
潰瘍性結腸炎(UC)係結腸黏膜之特發性、慢性復發/緩解型、非特異性發炎疾病。該疾病之特徵在於發炎之反覆發作，其主要涉及結腸之黏膜層且偶爾黏膜下層。急性發作之特徵在於慢性腹瀉或便秘、直腸出血、痛性痙攣及腹痛。疾病進展可與排便急迫感、裡急後重、貧血及低蛋白血症相關聯。全身性表現可包括厭食、體重減輕、疲乏、發熱、沈降速率增加、關節炎、眼睛發炎、焦慮、心動過速及升高之肝功能測試(LFT)。用於診斷UC之準則包括臨床評估、內視鏡評價及大便樣本及組織學分級。
儘管在過去數十年對UC所涉及之遺傳學、環境因子及發炎機制之理解已提高，但該疾病之病因學及發病機理仍不明確。
歷史上，將潰瘍性直腸炎(UP)歸類為UC之溫和形式。在初次診斷時，UP之報告比率佔所有UC病例之25%至55%範圍內(Meucci等人，2000.Am J Gastroenterol 95(2)：469-473)。限於直腸及乙狀結腸之潰瘍性疾病描述為潰瘍性直腸乙狀結腸炎(UPS)。UP/UPS之症狀特性包括直腸出血、急迫感、裡急後重、腹瀉或便秘及直腸疼痛。
遠端UC之主要療法包括使用來自胺基水楊酸鹽類(例如，美沙拉嗪(mesalamine)及柳氮磺吡啶(sulfasalazine))或皮質類固醇(例如，強的松(prednisone)、倍他米松(betamethasone)或甲基強的松龍(methylprednisolone))之直腸及/或口服藥物，其取決於發作之嚴重程度。替代性且更多試驗性藥劑包括免疫阻抑劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、環孢黴素(cyclosporine)及甲胺蝶呤(methotrexate))、5-脂肪加氧酶選擇性抑制劑、局部短鏈脂肪酸、生物製劑(例如，英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab))及次水楊酸鉍灌腸劑。廣泛性結腸炎及全結腸炎目前在有或沒有伴隨直腸投與之情況下係以經口或經靜脈內方式治療。然而，栓劑之不適或肛門刺激導致在一些情形中局部療法缺乏耐受性。
患有UP/UPS之潰瘍性結腸炎患者極難治療且考慮到目前治療選項通常呈現為最具挑戰之患者子組。對於患有遠端型疾病之患者，由於活性藥物至遠端結腸之分佈不足，利用所批准口服UC藥劑治療通常無效。迄今為止，僅氫化可的松(hydrocortisone)泡沫劑/灌腸劑及美沙拉嗪直腸懸浮液灌腸劑/栓劑被食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用於治療遠端UC，且僅灌腸劑調配物指示用於患有延伸超過直腸之疾病之患者。由於調配物之高體積及稠度，患有遠端UC之患者很難以保留灌腸劑超過標籤中所建議之推薦保留時期(約8小時)。另外，患者可經歷裡急後重，且灌腸劑之使用可與疼痛及對生活品質之不利效應相關聯。業內在遠端UC(UP/UPS)之治療中對克服現有產品之限制的安全且有效療法之醫療需求仍未得到滿足。業內仍需要提供治療UP或UPS之安全、有效且在與類固醇類藥劑一起投與之情形中提供最小化似類固醇副效應之替代方法。
本文闡述治療個體之潰瘍性結腸炎之方法。該等方法包括向個 體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體BID投與2mg布地奈德達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週。在一些實施例中，組合物係經直腸投與。
在一些實施例中，方法包括向該個體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體投與2mg/25mL布地奈德泡沫劑BID達2週，隨後投與2mg/25mL布地奈德泡沫劑QD達4週。在一些實施例中，方法包括向該個體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體投與2mg/10-40mL布地奈德泡沫劑BID達2週，隨後投與2mg/10-40mL布地奈德泡沫劑QD達4週。
在一些實施例中，該個體罹患輕度至中度活動性潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎。在一些實施例中，該個體罹患一或多種選自以下各項之群之症狀：直腸出血、急迫感、裡急後重、腹瀉、便秘及直腸疼痛。
其他實施例係關於誘導患有輕度至中度活動性遠端潰瘍性結腸炎(UC)之個體緩解之方法，其包含向該個體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體每天兩次(BID)投與2mg布地奈德達兩週，隨後每天一次(QD)投與2mg布地奈德達四週。
在一些實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸約5cm至約40cm。舉例而言，在一些實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸約1cm至約5cm。在另一實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸約5cm至約15cm，在其他實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸至約15cm。
在一些實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸5cm至約40cm，在另一實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸15cm至約40cm，在另一實施例中，該疾病自該個體之肛緣延伸至多約40cm。
其他實施例係關於誘導患有自肛緣延伸至多40cm之輕度至中度 活動性遠端潰瘍性結腸炎(UC)之個體緩解之方法，其包含向該個體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體每天兩次(BID)投與2mg布地奈德達兩週，隨後每天一次(QD)投與2mg布地奈德達四週。
在一些實施例中，該個體顯示潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎之組織學變化特性。在一些實施例中，該個體在投與組合物之前顯示介於約5與10間之經修改梅奧疾病活動指數(Modified Mayo Disease Activity Index,MMDAI)評分。在一些實施例中，該個體在投與組合物之前顯示2之MMDAI直腸出血分量評分。在一些實施例中，該個體在投與組合物之前顯示2之MMDAI內視鏡或乙狀結腸鏡分量評分。
在一些實施例中，投與組合物使得選自以下各項之群之一或多者：內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
在一些實施例中，投與組合物引起選自以下各項之群之一或多者：內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。舉例而言，在一些實施例中，大便頻率之改善可包括MMDAI子量表中排便頻率及醫師整體評估之組合評分2。
在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI直腸出血評分為0。在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI內視鏡評分為0或1。
在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI總分2。舉例而言，在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI總分1。
在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI內視鏡評分自基線改善1分。在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI直腸出血評分自基線改善1分。
在一些實施例中，投與組合物使得MMDAI總評分自基線改善3 分，包括直腸出血及內視鏡評分二者之1分改善。
在上述實施例中之任一者中，可在開始投與組合物之後至多6週觀察到疾病症狀及/或進展之改善。舉例而言，在一些實施例中，可在開始投與組合物之後至多4週觀察到疾病症狀及/或進展之改善。
在上述實施例中之任一者中，頭痛之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週之個體。在上述實施例中之任一者中，頭痛之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週之個體，其中約2%之投與2mg/10-40mL布地奈德泡沫劑BID達2週、隨後2mg/10-40mL布地奈德泡沫劑QD達4週之個體患有頭痛。在上述實施例中之任一者中，頭痛之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週之個體，其中約1-2.9%之投與2mg/10-40mL布地奈德泡沫劑BID達2週、隨後2mg/10-40mL布地奈德泡沫劑QD達4週之個體患有頭痛。
在又一實施例中，大約2%之個體經歷頭痛。
在另一實施例中，大約1.5%之個體經歷頭痛。
在又一實施例中，小於3%之個體經歷頭痛。
在另一實施例中，大約1.5-3%之個體經歷頭痛。在另一實施例中，大約1.5-2.9%之個體經歷頭痛。
在上述實施例中之任一者中，神經系統病症之發生率可低於QD投與2mg布地奈德泡沫劑達8週之個體。
在一些實施例中，神經系統病症之發生率可低於QD投與2mg布地奈德泡沫劑達4週之個體。
在上述實施例中之任一者中，呼吸系統副效應之發生率可低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達4或8週之個體。
在另一實施例中，0%之個體經歷呼吸系統不利事件。
在上述實施例中之任一者中，胃腸道副效應之發生率可低於QD投與2mg布地奈德泡沫劑達4週之個體。
本文提供減輕患有潰瘍性結腸炎之個體的症狀的方法，其包含向該個體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體BID投與2mg布地奈德達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週。
在一個實施例中，該等症狀係選自由以下組成之群：腹瀉、便秘、急迫感、裡急後重、直腸出血、直腸疼痛、痛性痙攣及腹痛。
本文提供治療潰瘍性結腸炎之方法，其包含向該個體投與包含布地奈德之泡沫劑組合物，其中向該個體BID投與2mg布地奈德達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週，其中個體在四週QD投藥中經歷低於預期之全身含量之布地奈德。
在一個實施例中，布地奈德泡沫劑之全身性暴露受疾病狀態之嚴重程度之影響。
在另一實施例中，與疾病症狀之嚴重程度增加相關聯之排除速率常數降低。
在一個實施例中，個體年齡之增加與布地奈德全身性排除速率之降低有關。
在另一實施例中，個體之年齡導致布地奈德之排除速率常數降低。
在另一實施例中，個體之年齡導致布地奈德之排除速率常數降低0.1。
在另一實施例中，個體之年齡導致布地奈德之排除速率常數降低0.2。
在另一實施例中，個體之年齡導致布地奈德之排除速率常數降低0.3。
在另一實施例中，個體之年齡導致布地奈德之排除速率常數降 低0.4。
在另一實施例中，個體之年齡導致布地奈德之排除速率常數降低0.5。
在其他實施例中，個體之布地奈德功效增加，儘管在第3至6週布地奈德之全身性濃度降低。
在又一實施例中，血漿布地奈德之AUC估計值與增加之對ACTH之敏感性有關。
在另一實施例中，對布地奈德之全身性暴露逐漸減小。
在一些實施例中，使用布地奈德溶液以產生直腸泡沫劑。舉例而言，直腸泡沫劑產品可包含於具有包含罐及計量閥之泡沫劑產品之封閉系統的遞送裝置中。
在另一實施例中，計量閥可包含桿。
在又一實施例中，遞送裝置可進一步包含安全突舌以(例如)防止偶然致動。在某些實施例中，突舌可在使用前移除。
在又一實施例中，裝置僅在其保持倒置時遞送劑量。
在又一實施例中，裝置在其保持在任一方向上時遞送劑量。
在另一實施例中，裝置僅在倒置時遞送劑量。
其他實施例揭示於下文中。
圖1係指示在本文所述之研究1、研究2及經組合研究1及研究2數據中在治療及安慰劑組中達成緩解之個體的百分數之條形圖。研究1及2係個體之兩個相同隨機雙盲、安慰劑對照研究。
圖2係指示利用不同投藥方案之個體的平均血漿布地奈德濃度之條形圖。
圖3係指示個體清晨皮質醇含量之平均值及標準偏差的圖表。
本文所述之觀察結果部分地源自呈現輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎之患者之兩個相同的速記雙盲、安慰劑對照研究。皮質類固醇用途係主要用於治療活動性的發炎性腸病(IBD)；然而，該等藥劑之使用受全身性遞送後歸因於此類型內之許多藥物之相關副效應型態之限制，該等副效應包括化妝性(例如，痤瘡、圓月臉)及臨床顯著效應(例如，心理、高血壓、消化不良、葡萄糖耐受不良(IGT))。而且，長期使用皮質類固醇之重大風險(例如骨質疏鬆症、骨壞死、白內障及2型糖尿病(T2DM))可阻礙長期使用。
布地奈德係具有抗發炎、抗過敏、抗滲出及抗水腫性質之強效合成糖皮質激素。其首先開發用於治療支氣管哮喘及鼻炎且隨後在1980年代中期用於治療發炎性腸病(IBD)。布地奈德之相對較高水溶解性允許快速溶解，此促進至腸壁之快速運輸且高度吸收於組織中，此在局部施加時在靶標組織中產生高濃度及高活性。儘管布地奈德在局部施加位點顯示高效能，但其具有最低全身性生物利用度且因此與此類型之其他藥物相比產生減小之似類固醇副效應。評價布地奈德之口服及直腸製劑的最新臨床研究已證實，此藥劑所引起之血清皮質醇含量之阻抑比利用其他糖皮質激素(例如，甲基強的松龍/潑尼松龍(prednisolone)或氫化可的松)所觀察到者為低，因此導致最低至沒有HPA阻抑，且與其他經直腸投與之類皮質素藥劑相比隨後減小似類固醇不利效應。發現血漿布地奈德之AUC估計值與在42天ACTH刺激測試下對ACTH之敏感性增加有關。此敏感性增加暗示利用2mg QD布地奈德直腸泡沫劑所見之暴露不太可能導致減小之HPA軸敏感性。相反，預計對布地奈德之全身性暴露增加在ACTH刺激測試中之反應性。
如本文所述，在兩個研究(即，研究1及研究2)中利用直腸投與布地奈德泡沫劑(2mg布地奈德/25mL泡沫劑)每天兩次(BID)達兩週、隨 後直腸投與布地奈德泡沫劑治療每天一次(QD)達四週來治療輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括潰瘍性直腸炎(UP)及直腸乙狀結腸炎(UPS))。結果指示，布地奈德泡沫劑之投藥方案令人驚訝地有效治療UP及UPS。考慮到已將直腸投與5-ASA灌腸劑鑑別為相對於氫化可的松灌腸劑在治療患者之輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎中提供優良結果，該等結果係意想不到的(Campieri等人，1981.「Treatment of Ulcerative Colitis with High-Dose 5-Aminosalicylic Acid Enemas.」The Lancet 2(8241)：270-272)。Marshall及Irvine亦在meta分析中鑑別直腸5-ASA療法在治療輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎中之功效(Marshall,J.K.及E.J.Irvine.1995.「Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis：A meta-analysis.」Aliment Pharmcol Ther 9(3)：293-300)。
此外，以4mg/天(2mg BID布地奈德)投與布地奈德泡沫劑與以2mg/天(2mg QD布地奈德)投與布地奈德泡沫劑相比在治療輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎中並未顯示顯著改善(未公開)。因此，布地奈德泡沫劑治療之方案及時間(2mg BID達兩週，隨後2mg QD達四週)相對於先前投與布地奈德投藥方案提供令人驚訝之良好臨床及統計學顯著結果。具體而言，在本文所述之投藥方案期間相對於先前投與之投藥方案所投與之活性成份較少。來自較少投與藥物之較佳功效亦增加藥物之安全型態。舉例而言，在比較完全緩解評分時，本文所述方法(例如，投與2mg布地奈德泡沫劑BID達2週，隨後投與2mg布地奈德泡沫劑QD達4週)比2mg BID達6週之效率高多7.3%至13%之間；且比2mg QD達8週之效率高7.3%至23%之間。本文所提供之治療方法提供顯著比先前投藥方法少的個體的布地奈德暴露。治療方法包括逐漸減小對布地奈德之全身性暴露。
因此，本文揭示利用包含布地奈德之組合物治療潰瘍性結腸炎 (UC)(包括例如潰瘍性直腸炎(UP)或潰瘍性直腸乙狀結腸炎(UPS))之方法。
布地奈德係高效皮質類固醇，其經開發用於最小化第一代皮質類固醇(例如，氫化可的松)之全身性不利後果；且本文所述用於直腸投與之泡沫劑調配物經設計以改善在投與後個體將藥物保留於直腸中之能力以及改善活性藥物至直腸及乙狀結腸之分佈二者。
布地奈德2mg直腸泡沫劑在本文所述之兩個大的研究中在治療UP/UPS中極為有效。已證實布地奈德泡沫劑調配物改善布地奈德到達(例如，散佈)並快速分佈至乙狀結腸及直腸，而沒有與灌腸劑調配物之滯留相關之疼痛及不便。泡沫劑亦提供比利用口服療法可獲得者更直接且有針對性之用於遠端UC之療法。
布地奈德調配物之經改善到達已由患有遠端UC之患者的閃爍檢查研究證實，其證實在所有患者中布地奈德泡沫劑自肛緣最近地分佈至多40cm且到達乙狀結腸。
布地奈德在本文所述之該等研究中與在不同治療方法中使用布地奈德泡沫劑之其他研究相比顯示令人驚訝地有利安全型態。與其他皮質類固醇相比，布地奈德具有最小全身性暴露，該全身性暴露進一步藉由自2週BID劑量逐漸減少至4週QD劑量之能力減小，此減小全身性類固醇副效應之可能性。與用於治療UC之其他皮質類固醇產品相比，布地奈德直腸泡沫劑似乎具有較低臨床顯著腎上腺抑制發生率，如藉由促腎上腺皮質激素(ACTH)挑戰及不良反應型態所量測。關於此之原因可包括布地奈德泡沫劑之較低全身性暴露及較低鹽皮質激素活性。
實施例係關於治療輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括例如潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎)之方法，其包含將包含布地奈德之組合物投與給需要其之個體。在一些實施例中，該個體罹患輕 度至中度活動性潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎，其中疾病自肛緣延伸約1cm至約45cm。在一些實施例中，藉由內視鏡(例如，結腸鏡或乙狀結腸鏡)提供診斷之確認。
在一些實施例中，該個體罹患輕度至中度活動性UC(包括例如UP及/或UPS)之症狀，其中該症狀係選自以下各項之群之至少一者：直腸出血、急迫感、裡急後重、腹瀉、便秘及直腸疼痛。
在一些實施例中，個體基於至少一種選自以下各項之群之準則經診斷患有輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括例如潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎)：UP/UPS之組織學變化特性、經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)評分介於約5與10之間、MMDAI直腸出血分量之評分2且MMDAI內視鏡或乙狀結腸鏡分量之評分2。
在一些實施例中，個體經診斷患有輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括例如潰瘍性直腸炎)，其中疾病限於直腸(例如，相對於肛緣延伸至多約15cm)。舉例而言，個體之疾病可相對於肛緣延伸約1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、或0-15cm或0.1-15cm或其間之任一距離。
在一些實施例中，個體經診斷患有輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括例如)潰瘍性直腸乙狀結腸炎，其中疾病限於直腸及乙狀結腸(例如，延伸至多約40cm相對於肛緣)。舉例而言，個體之疾病可相對於肛緣延伸約1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm、25cm、26cm、27cm、28cm、29cm、30cm、31cm、32cm、33cm、34cm、35cm、36cm、37cm、38cm、39cm、40cm或0-40cm或0.1-45cm或其間之任一距離。
在一些實施例中，個體經診斷患有輕度至中度活動性潰瘍性直腸乙狀結腸炎，其中疾病相對於肛緣延伸至多約45cm。舉例而言，個體之疾病可相對於肛緣延伸約1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm、25cm、26cm、27cm、28cm、29cm、30cm、31cm、32cm、33cm、34cm、35cm、36cm、37cm、38cm、39cm、40cm、41cm、42cm、43cm、44cm、45cm或0-45cm或0.1-45cm或相對於肛緣其間之任一距離。
在一些實施例中，個體沒有喪失反應性及/或不會轉變成頑抗反應。儘管布地奈德之全身性濃度降低，但個體在治療過程期間未感受布地奈德效應降低，如本文所述。儘管個體之布地奈德之全身性濃度降低，但個體感受到布地奈德功效增加。換言之，儘管在投與過程期間降低劑量且儘管全身性含量減少(減少之程度大於根據劑量降低所預計者)，但沒有損失功效。此係令人驚訝之結果。不希望受限於任何具體科學理論，此可能歸因於在腸中誘導局部新陳代謝。因此，減少全身性濃度但不降低功效，此乃因功效係由布地奈德之局部濃度驅動。此進一步證實本文所揭示之治療及投藥方法如何增加布地奈德泡沫劑之安全型態。
組合物及產品
在一些實施例中，布地奈德係提供於醫藥組合物中。在調配布地奈德時，使用載劑及賦形劑(如，例如乳糖、微晶纖維素、澱粉及非晶形二氧化矽)、潤滑劑(如，例如水合蓖麻油、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)以及黏合劑(如，例如澱粉、葡萄糖、阿拉伯膠及甘露醇)。若組合物係以液態提供(例如，從施用器釋出泡沫)，則可使用液體罐或載體。
在一些實施例中，組合物包含於具有計量閥系統之罐中。在又一實施例中，罐可為鋁壓力容器。罐內部可用清漆及樹脂塗佈。罐可視情況提供施用器或適於與施用器一起使用或進一步包含施用器用於投與液體或泡沫。施用器可為(例如)PVC，且可(例如)塗佈有軟石蠟或液體石蠟。亦可提供袋子用於處置用過之施用器。
布地奈德之日劑量為每天約0.5mg至100mg，此取決於所治療疾病之嚴重程度、所治療疾病之階段、患者可具有之任何其他疾病、個體之年齡、投與途徑及熟悉此項技術者已知之額外參數。在一些實施例中，提供約1mg至50mg之日劑量。在一些實施例中，提供約5mg至20mg之日劑量。日劑量可每天投與一次或在一天內分開(例如一天三次)。在一些實施例中，含有布地奈德之醫藥組合物包含每單位劑型介於約0.5mg至20mg之間或介於約1mg至5mg之間之布地奈德。
疾病症狀之嚴重程度涉及布地奈德投藥方案之功效。兩個研究之結果以及其彙集數據指示布地奈德泡沫劑之全身性暴露端視疾病狀態之嚴重程度而不同。研究揭露，排除速率常數之降低與疾病症狀之嚴重程度增加相關聯。此再次顯示本文所述治療方法及投與所提供之驚人功效及安全性。
投與布地奈德直腸泡沫劑後之最大血漿濃度類似於在健康個體中針對布地奈德之延長釋放口服調配物(布地奈德MMX)所報告者，該調配物最近已由美國食品和藥物管理局(US FDA)批准用於誘導UC之緩解。然而，布地奈德MMX與布地奈德直腸泡沫劑相比在健康個體(4.30ng.h/mL)或UP/UPS患者(4.31ng.h/mL，分別地，BUF-7/BIO；布地奈德泡沫劑群體藥物動力學報告)中具有實質上更高之穩態AUC(16.43ng.h/mL)。此差異可歸因於布地奈德MMX相對布地奈德直腸泡沫劑所觀察到之較長t1/2(分別地，8.2h相對4.0h)。
隨著疾病之嚴重程度增加，布地奈德之排除速率常數降低。經 歷疾病之嚴重程度或症狀增加之個體顯示降低之布地奈德清除率。令人驚訝地，布地奈德之投藥方案經證明在經歷較嚴重症狀之個體中更有效。研究中之個體每一者均患有經確診之輕度至中度活動性UP或UPS。症狀之嚴重程度在個體患有自肛緣延伸至少5cm至約30cm之疾病之範圍內。統計學顯著效應已在症狀嚴重程度與排除速率常數之間證實；其中較嚴重的症狀顯示較低之排除速率。
亦驚訝地發現年齡對投藥方案之影響。個體之年齡增加與布地奈德之全身性排除速率有關。針對年齡介於18歲與75歲之間之個體的影響之分析證實，年長之個體顯示較長之布地奈德血漿停留時間，同時年輕之個體與年長之個體相比經歷降低之全身性暴露。儘管患有嚴重腎或肝損傷之個體未參加此研究，但群體藥物動力學模型證實腎功能(如藉由計算之肌酸酐清除率所量測)或肝功能(如藉由膽紅素、AST或ALT)對布地奈德泡沫劑投與之藥物動力學沒有顯著影響。此係本文所述布地奈德泡沫劑投藥方案之令人驚訝地安全益處。
在一些實施例中，提供包含布地奈德之醫藥組合物，其中組合物之pH為約1至6。舉例而言，組合物之pH可為約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或介於0.1與6 pH之間之任一值。在一些實施例中，組合物之pH為約3.5以用作直腸泡沫劑。
可使用任何醫藥上可接受之有機及無機酸來調整pH，例如鹽酸、磷酸、檸檬酸或酒石酸。
在一些實施例中，包含布地奈德之醫藥組合物製成pH為約2至5之濃縮布地奈德溶液，例如pH為約3.5之濃縮溶液。若後續使用需要將pH調整至>3.5之生理學耐受值，此可在即將使用之前進行。此可(例如)藉由稀釋或藉由添加鹼來實施。因此，稀釋過程增加pH。
在一些實施例中，提供包含布地奈德之醫藥組合物，其中組合物之pH為約6.0或以下。在一些實施例中，組合物之pH範圍介於約3.5 與5.0之間。在一些實施例中，組合物之pH範圍介於約4與4.5之間。
在一些實施例中，包含布地奈德之醫藥組合物可作為含有EDTA鈉(乙二胺四乙酸鈉；Komplexon)之溶液提供，EDTA鈉可增加製劑之穩定性。
在一些實施例中，包含布地奈德之醫藥組合物可作為含有環糊精(例如羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精)之溶液提供。在一些實施例中，環糊精之存在允許使用更濃之布地奈德溶液。
布地奈德可溶於水、醇或水/醇混合物中。
可用於組合物製備中之實例性醇包括(但不限於)丙二醇、乙醇或異丙醇。
在其中採用醇/水混合物之實施例中，醇對水之比率可介於約100：0與80：20之間，更佳地介於約98：2與93：7之間。
在一些實施例中，醫藥組合物中之布地奈德含量介於約0.001重量%與1重量%之間、介於約0.01重量%與0.1重量%或介於約0.001重量%至0.1重量%之間。
在其中醫藥組合物作為直腸泡沫劑提供之一些實施例中，布地奈德含量介於約0.01重量%與0.1重量%。
醫藥組合物可含有熟悉此項技術者已知用於醫藥調配物中之醫藥上可接受之賦形劑。舉例而言，該等賦形劑可適用於增溶類皮質素。
醫藥上可接受之賦形劑包括(例如)彼等可影響(例如增加或降低)溶液黏度者、防腐劑(例如乙醇、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、苯甲酸、焦亞硫酸鈉、對羥苯甲酸鹽、苯酚、間甲酚、對-氯-間甲酚、四級銨鹽(quats)、氯己啶(chlorohexidine))、增稠劑(例如明膠、黃蓍膠、果膠)、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚丙烯 酸、黃原膠、酸(例如乙酸、檸檬酸、酒石酸、鹽酸、磷酸)、鹼(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉)及緩衝劑物質(例如鹽酸緩衝劑、鄰苯二甲酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑或檸檬酸鹽緩衝劑)。舉例而言，為增加活性物質之溶解度，可適於添加足夠量之醇(例如乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇)或使用增溶劑(例如環糊精、較佳β-環糊精、羥丙基-β-環糊精及/或γ-環糊精)。
在其中包含布地奈德之醫藥組合物作為直腸泡沫劑調配物提供之實施例中，可有用的添加醫藥上可接受之賦形劑以幫助形成分散液。賦形劑可包括(例如)乳化劑，例如Eumulgins及各種Lanette類型。亦可添加防腐劑(例如山梨酸、對羥基-苯甲酸鹽)及酸(例如苯甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、鹽酸及磷酸)。
此外，在其中醫藥組合物作為直腸泡沫劑調配物提供之實施例中，亦可將適宜推進劑氣體引入至壓力包裝中。適宜推進劑氣體包括(例如)烴，例如異丁烷、正丁烷、丙烷或其混合物。
在一些實施例中，組合物包含EDTA鈉，其中EDTA鈉以組合物之約0.01重量%至1.0重量%之量提供。在其中組合物作為直腸泡沫劑提供之一些實施例中，組合物含有約0.05重量%至1重量%之量的EDTA鈉。
在一些實施例中，醫藥組合物包含環糊精，其中環糊精係以介於約0.05重量%與0.5重量%之間之量提供。在一些實施例中，組合物包含約0.1重量%之量之環糊精。
在一個實施例中，包含布地奈德之醫藥組合物或調配物包含布地奈德、丙二醇、十六烷醇、乳化蠟、硬脂醇聚氧乙烯醚、純化水、依地酸二鈉(Edetate Disodium)、檸檬酸及氮。
用於直腸泡沫劑之溶液的製備可藉由(例如)將用於泡沫劑形成之防腐劑及乳化劑溶解於適當溶液、較佳適宜醇中來達成。然後，將活 性物質作為醇儲積液納入此溶液中。在最後步驟中，利用均質化或混合將溶於少量水中之防腐劑(例如，Komplexon)及適當酸攪拌於醇溶液中。
若使用布地奈德溶液產生直腸泡沫劑，則將最終溶液(例如)引入至適宜壓縮氣體包中，該壓縮氣體包提供有商業上可獲得之閥系統作為單一或多劑量裝置且添加推進劑氣體。包可另外含有施用器尖端，其可(例如)由塑膠製得。由於布地奈德溶液之化學及物理性質，泡沫劑可藉由(例如)該裝置在投與時於直腸中生成；可在投與時於直腸中生成；可在插入直腸中用於投與之後由該裝置生成或可由熟悉此項技術者已知之任何其他方法實施。
在一些實施例中，使用布地奈德溶液用於產生直腸泡沫劑。舉例而言，直腸泡沫劑產品可包含於遞送裝置中。舉例而言，用於泡沫劑產品之封閉系統可包含罐，其配備有計量閥(或含有其作為一部分)。計量閥可進一步包含桿及計量頭。裝置可進一步包含安全突舌以(例如)防止偶然致動。在某些實施例中，突舌可在使用之前移除。罐可在其保持在任一方向上時遞送劑量，但較佳僅在倒置時遞送劑量。在某些實施例中，一旦致動，閥打開且計量頭圓頂充滿單一劑量之布地奈德泡沫劑產品乳液及推進劑混合物。一旦釋放計量頭，即推動泡沫劑。裝置可包裝有袋用於用過之施用器的安全及衛生處置。在又一實施例中，用於泡沫劑產品之容器封閉系統可包含20-100mL罐，其配備有0.25-4英吋計量閥。閥可附裝有0.20-3mL計量頭。安全突舌可附接至發泡體遮蔽物。在某些實施例中，泡沫劑產品罐將提供於含有介於2個與28個單次使用之可棄式直腸施用器的1至4個托盤的紙箱中。
用於泡沫劑產品調配物之推進劑可為呈氣體形式或液體形式之烷烴，例如丙烷、異丁烷或丁烷或其混合物。舉例而言，在一個實施 例中，產品中所用推進劑係丙烷及丁烷之混合物。舉例而言，在一個實施例中，產品中所用推進劑係丙烷及異丁烷之混合物。舉例而言，在一個實施例中，產品中所用推進劑係丙烷、異丁烷及丁烷之混合物。在某些實施例中，推進劑係分別以1-25%及26-99%之莫耳比組合之丙烷及丁烷之混合物。在某些實施例中，推進劑係分別以1-25%及26-99%之莫耳比組合之丙烷及異丁烷之混合物。在某些實施例中，推進劑係分別以1-20%、10-98%及1-20%之莫耳比組合之丙烷、異丁烷及丁烷之混合物。
在某些實施例中，治療方法、泡沫劑調配物、推進劑及裝置中之一或多者之組合引起令人驚奇的散佈。此導致本文所述之功效及令人驚奇的安全型態。此係在降低投與至個體之類固醇劑量的同時達成。本文所述之方法亦滿足未滿足之醫療需求。
布地奈德組合物及其製造方法亦闡述於(例如)美國專利第5,858,998號及美國專利第5,914,122號中，其每一者之整體以引用的方式併入本文中。
實例
應瞭解，本發明不應解釋為限於現在闡述之實例；相反，本發明應解釋為包括本文所提供之任何及所有應用及熟悉此項技術者所熟知之所有等效變體。
實例1 投與布地奈德用於治療潰瘍性直腸炎或潰瘍性直腸乙狀結腸炎
實施兩個相同的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以在存在輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎(包括潰瘍性直腸炎或直腸乙狀結腸炎)之個體中評估直腸投與布地奈德泡沫劑之安全性/耐受性型態及臨床功效。
將研究1中之總共265名個體以1：1比率隨機化以接受2mg/25mL 布地奈德泡沫劑每天兩次(BID)達2週、隨後2mg/25mL每天一次(QD)達4週，或接受安慰劑泡沫劑BID達2週、隨後安慰劑泡沫劑QD達4週。此外，將研究2中之總共281名個體以1：1比率隨機化以接受2mg/25mL布地奈德泡沫劑每天兩次(BID)達2週、隨後2mg/25mL每天一次(QD)達4週，或接受安慰劑泡沫劑BID達2週、隨後安慰劑泡沫劑QD達4週。
功效終點定義為在診斷患有輕度至中度活動性UC(包括UP或UPS)之個體中與在6週內投與等效體積/方案之安慰劑泡沫劑(2mg/25mL BID達2週，隨後2mg/25mL QD達4週)相比，利用布地奈德泡沫劑達成緩解之個體的百分數。緩解定義為在6週治療結束或退出時內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)用於評估每一個體之總體疾病活動度。對原始梅奧指數參考(Schroeder等人，1987.「Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis.」New Eng J Med 317(26)：1625-1629，其整體以引用的方式併入本文中)所做之修改係自1之內視鏡評分刪除「脆性」。因此，利用此修改，脆性之存在反映內視鏡評分為2或3。MMDAI評價4個指數，量表上之每一者為0至3，其中最大總評分為12。下表匯總各別MMDAI子量表用於評分。
安全性終點包括治療出現之不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE)之發生率、臨床實驗室評估中自基線之變化(例如尿分析、血液學、臨床化學、皮質醇含量)、生命徵象評估中自基線之變化及/或身體檢查發現中自基線之變化。
安慰劑與治療組之間之個體人口統計學及基線疾病特徵相似。表2-6顯示在本文所述之研究中安慰劑及治療組之若干功效終點之結果。
緩解定義為在6週治療結束或退出時內視鏡評分為0或1，直腸出血評分為0，且MMDAI之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
緩解定義為在6週治療結束或退出時內視鏡評分為0或1，直腸出血評分為0，且MMDAI之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
將研究1及研究2數據彙集以根據遠端疾病之程度(UP及UPS)描述布地奈德泡沫劑之功效。與UP(n=153；28.0%)相比，彙集群體中之大多數患者患有UPS(n=390；71.4%)。人口統計及基線疾病特性在治療組之間大體相當。
如下表4中所示，在彙集群體中利用布地奈德泡沫劑治療在6週結束時，明顯更大百分比之患有UP或UPS之患者達成緩解之主要功效結果。
圖1係指示在研究1、研究2及經組合研究1及研究2數據中在治療及安慰劑組中達成緩解之個體的百分數之條形圖。
在患有輕度至中度活動性潰瘍性直腸炎或直腸乙狀結腸炎之個體中用以評估布地奈德泡沫劑(2mg/25mL BID達2週，隨後2mg/25mL QD達4週)對安慰劑之功效及安全性之研究1(即，3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心研究)中，將總共265名個體隨機化至2個雙盲治療組中之一者：133名個體至布地奈德2mg直腸泡沫劑及132名個體至安慰劑。
與安慰劑組(25.8%,p=0.0322)相比，在布地奈德2mg直腸泡沫劑組(38.3%)中之組合臨床與內視鏡緩解之比率明顯較高。
對於每一緩解分量而言，布地奈德泡沫劑組所達成之成功比率高於安慰劑組。與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體達成0或1之MMDAI內視鏡評分(布地奈德55.6%，安慰劑43.2%；p=0.0488)及0之MMDAI直腸出血評分(布地奈德46.6%，安慰劑28.0%；p=0.0020)。個體為直腸出血反應者(在治療階段之直腸出血MMDAI子量表評分達到0)之預定評估數量之治療差異在統計學上顯著(p=0.0004)有利於布地奈德。對布地奈德之主要反應係在BID投藥期間之第一個2週期間內(29.3%)，且在QD投藥期間在第4週進一步改善(47.4%)並在第6週維持(46.6%)。
與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體在6週治療結束時達成MMDAI內視鏡評分為0或1(布地奈德55.6%，安慰劑43.2%；p=0.0488)。
與安慰劑組(30.3%)相比，布地奈德泡沫劑組(45.9%)中明顯更大比例之個體在治療結束時達成MMDAI總評分3，其中自基線改善2分(p=0.0100)。
與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體在第1、2、4及6週(所有基線後時間點)在MMDAI直腸出血子量表評分上達成自基線改善1分。早在第1週即觀察到該等反應者之比例中存在顯著治療差異(布地奈德57.9%，安慰劑40.9%；p=0.0054)且直到第6週最後時間點仍然很明顯(布地奈德70.7%，安慰劑53.0%；p=0.0036)。
與安慰劑組(37.9%)相比，布地奈德泡沫劑組(52.6%)中明顯更大比例之個體在6週治療結束時之MMDAI總評分達成自基線改善3分，其包括MMDAI直腸出血子量表評分自基線改善1分及MMDAI內視鏡 子量表評分自基線改善1分(p=0.0183)。
對於MMDAI總評分及所有MMDAI子量表評分(排便頻率、出血、PGA及內視鏡/乙狀結腸鏡發現)而言，自基線至第6週之平均值變化的治療差異統計學上顯著(p<0.05)有利於布地奈德。
研究2
在患有輕度至中度活動性潰瘍性直腸炎或直腸乙狀結腸炎之個體中用以評估布地奈德泡沫劑(2mg/25mL BID達2週，隨後2mg/25mL QD達4週)對安慰劑之功效及安全性之研究2(即，3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心研究)中，將總共281名個體隨機化至2個雙盲治療組中之一者：134名個體至布地奈德2mg直腸泡沫劑及147名個體至安慰劑。總體而言，85%之個體完成研究(布地奈德86%[134中之115名]，安慰劑85%[147中之125名])。
與安慰劑組相比(22.4%,p<0.0001)，布地奈德泡沫劑2mg組(44.0%)中顯著更高。
另外，對於每一緩解分量而言，布地奈德泡沫劑組所達成之成功比率高於安慰劑組。與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯較大比例之個體達成0或1之MMDAI內視鏡評分(布地奈德56.0%，安慰劑36.7%；p=0.0012)及0之MMDAI直腸出血評分(布地奈德50.0%，安慰劑28.6%；p=0.0001)。與安慰劑組(72.8%)相比，布地奈德泡沫劑組中數值較大比例之個體(79.9%)達成MMDAI排便頻率評分自基線改善或無變化。
與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體在6週治療結束時達成MMDAI直腸出血評分為0(布地奈德50.0%，安慰劑28.6%；p=0.0001)。
個體為直腸出血反應者(在治療階段所達成之直腸出血MMDAI子量表評分為0)之預定評估數量之治療差異統計學上顯著(p<0.0001)有 利於布地奈德。對布地奈德之主要反應係在BID投藥期間之前2週(41.8%)，且此效應在QD投藥期間在第4週改善(48.5%)並在第6週維持(50.0%)。
與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體在6週治療結束時達成0或1之MMDAI內視鏡評分(布地奈德56.0%，安慰劑36.7%；p=0.0012)。
與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體在第1、2、4及6週(所有基線後時間點)達成為0之MMDAI直腸出血子量表評分及2之MMDAI子量表中排便頻率及PGA之組合評分。早在第1週觀察到該等反應者之比例中存在顯著治療差異(布地奈德14.9%，安慰劑6.1%；p=0.0160)且在第6週通過最後時間點時很明顯(布地奈德46.3%，安慰劑23.8%；p<0.0001)。
與安慰劑組(28.6%)相比，布地奈德泡沫劑組(49.3%)中明顯更大比例之個體在治療結束時達成3之MMDAI總評分，其中2分改善(p=0.0003)。
與安慰劑組(38.8%)相比，布地奈德泡沫劑組(57.5%)中明顯更大比例之個體在治療結束時達成1分之MMDAI內視鏡子量表評分自基線改善(p=0.0017)。
與安慰劑組相比，布地奈德泡沫劑組中明顯更大比例之個體在第1、2、4及6週(所有基線後時間點)達成1分之MMDAI直腸出血子量表評分自基線之改善。早在第1週觀察到該等反應者之比例中存在顯著治療差異(布地奈德73.1%，安慰劑48.3%；p=0.0001)且在第6週通過最後時間點時很明顯(布地奈德72.4%，安慰劑56.5%；p=0.0056)。
與安慰劑組(34.0%)相比，布地奈德泡沫劑組(53.7%)中明顯更大比例之個體在6週治療結束時達成3分之MMDAI總評分自基線改善， 其包括1分之MMDAI直腸出血子量表評分自基線之改善及1分MMDAI內視鏡子量表評分自基線之改善(p=0.0007)。
對於MMDAI總評分及所有MMDAI子量表評分(排便頻率、出血、PGA及內視鏡/乙狀結腸鏡發現)而言，自基線至第6週之平均值變化的治療差異統計學上顯著(p<0.05)有利於布地奈德。
結果表明，就達成疾病緩解、達成經改善之MMDAI直腸出血評分及達成經改善之MMDAI內視鏡評分而言，布地奈德治療組顯示顯著比安慰劑群體好之結果。此外，治療組之間之差異隨著治療持續時間進展而變得更顯著，其中在個體開始接受之後第四週觀察到治療效果之間之明顯改善。
實例2 布地奈德在治療潰瘍性直腸炎或潰瘍性直腸乙狀結腸炎中之安全型態
在患有輕度至中度遠端潰瘍性結腸炎之個體中，經直腸投與布地奈德泡沫劑通常耐受性良好，與AE之低發生率相關聯且不會不利地影響下視丘-腦垂體-腎上腺軸。
如上所述，實施兩個相同的經設計、隨機化、雙盲、安慰劑對照3期研究。實施安全評估，包括監測不良事件及臨床實驗室參數，例如清晨皮質醇濃度及促腎上腺皮質激素(ACTH)挑戰測試。在隨機化時及第1、2、4及6週收集用於布地奈德藥物動力學之血液樣本。
結果得出結論：布地奈德泡沫劑通常耐受性良好，其中大多數所報告不良事件之強度為輕度至中度(表7)
很少報告(<2%)報告為AE之糖皮質激素不良效應，例如，圓月臉、紅紋、潮紅、體液滯留、情緒變化、睡眠變化、失眠、痤瘡及多毛症；此外，具有腎上腺機能不足之AE之患者或具有異常ACTH挑戰結果之患者未報告與腎上腺抑制相關之臨床徵象及症狀。在研究期間未出現死亡。
此外，利用布地奈德泡沫劑治療後平均清晨皮質醇含量濃度維持在正常含量內。儘管在每天兩次投藥期間觀察到平均皮質醇濃度之暫時降低，但第6週觀察到恢復至基線濃度(圖3)。用布地奈德泡沫劑治療之大多數患者維持正常總皮質醇濃度(>138nmol/L)及對ACTH挑戰之正常反應(表8)。
另外，觀察到布地奈德之低全身性暴露，其中33%之樣本低於定量含量(0.03ng/mL)。對於高於定量限值之樣本而言，在每天兩次投藥期間之平均血漿布地奈德濃度比每天一次投藥高，但總體而言所觀察到之全身性生物利用度低(圖2)。
布地奈德全身性暴露(AUC及Cmax)與第6週對ACTH挑戰之敏感性降低無關，此表明布地奈德泡沫劑對HPA軸不具有任何明顯的臨床相關效應。AUC關係之斜率對皮質醇含量之%變化之P值<0.05，此表明布地奈德暴露之增加預測HPA軸反應性之增加，如藉由ACTH刺激測試所量測；此正相關與預期若布地奈德全身性暴露增加導致HPA軸之反應性降低之情況相反。
a 分母N係在研究期間在每一既定週具有一值之患者數量。
b. 對ACTH挑戰正常反應包括3個準則，如替可克肽(cosyntropin)標籤中所定義：1)清晨皮質醇含量>5μg/dL(預挑戰；138nmol/L)；2)ACTH挑戰後，皮質醇含量增加7μg/dL(193nmol/L)，高於清晨(預挑戰)含量；及3)ACTH挑戰之後，皮質醇含量>18μg/dL(500nmol/L)。
ACTH=促腎上腺皮質激素；BID=每天兩次；QD=每天一次。
實例3 不良事件之分析
表9-11提供研究中治療出現之不良事件之匯總。
研究1及研究2組合數據證實：藉由較佳術語最常報告之TEAE(布地奈德泡沫劑或安慰劑組中3%之個體)係血液皮質醇降低(布地奈德17%，安慰劑2%)、腎上腺機能不足(布地奈德4%，安慰劑0.7%)及頭痛(布地奈德2%，安慰劑3%)。此令人驚訝地且有利地超過使用布地奈德泡沫劑產品之先前方法。舉例而言，當個體BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週時，頭痛之發生率介於3%與10.1%之間。
如在本文所述之新穎研究及方法中所見，在此方法中經歷頭痛之顯著差異(較少頭痛)，由此減小個體對遵守治療之顯著阻礙。
在某些實施例中，投與包含布地奈德之泡沫劑組合物2mg布地奈德BID達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週之個體在約2%之個體中經歷頭痛。在某些實施例中，投與包含布地奈德之泡沫劑組合物2mg布地奈德BID達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週之個體在約1.5%之個體中經歷頭痛。在某些實施例中，投與包含布地奈德之泡沫劑組合物2mg布地奈德BID達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週之個體低於3%之個體經歷頭痛。在某些實施例中，投與包含布地奈德之泡沫劑組合物2mg布地奈德BID達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週之個體在約1.5%至3%之間的個體中經歷頭痛。
本發明所述方法由於其較少發生呼吸系統事故而亦係有利的。在研究1及研究2中，0%之個體經歷呼吸系統不利事件。在先前方法中，例如當個體BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週時，呼吸系統不良事件之發生率為約3%。在某些實施例中，投與包含布地奈德之泡沫劑組合物2mg布地奈德BID達兩週，隨後QD投與2mg布地奈德達四週之個體在約0%之個體中經歷呼吸系統不良事件。
在該等方法之經改善安全性之進一步支援中，彙集研究1及研究2數據並分析兩個個體群體UC及UPS之安全性數據。參見表11之該等結果。
表11.安全性. 不良事件之匯總(研究1及研究2，彙集數據-根據遠端疾病之程度(UP及UPS)
布地奈德泡沫劑之安全性型態在患有UP與UPS之患者之間相當，其中大多數AE之強度為輕度或中度
a 經歷1 AE之患者計數一次且根據最嚴重AE之強度進行分類。
b AE包括任一治療組中2%之患者。
AE=不良事件；AST=天冬胺酸轉胺酶。
實例4 布地奈德血漿濃度
自125名個體(60名安慰劑，65名布地奈德直腸泡沫劑，表12)收集用於血漿布地奈德濃度之群體藥物動力學分析的血液樣本。在第1及2週每天兩次投與階段期間，樣本中高於定量限值之平均血漿布地奈德濃度(在第1及2週分別為0.367ng/mL及0.422ng/mL)比每天一次投與期間(第4及6週，分別為0.244ng/mL及0.184ng/mL)高。在布地奈德治療個體中所觀察到之最高血漿濃度為2.22ng/mL。在安慰劑治療個體中，253個所收集隨機化後樣本中之一者具有可量化布地奈德濃度(2.46ng/mL)。檢查劑量劑量、伴隨醫藥及生物分析記錄揭示無投藥錯誤、分析交叉反應或分析錯誤之來源。
濃度-時間數據之評估證實，在患有UP或UPS之個體中布地奈德之最大血漿濃度類似於彼等在接受布地奈德直腸泡沫劑之健康個體中所觀察到者。此外，布地奈德之全身性暴露類似於針對布地奈德之延長釋放口服調配物所報告之全身性暴露，該口服調配物最近已由USFDA批准用於誘導UC之緩解。然而，布地奈德MMX與布地奈德直腸泡沫劑相比具有實質上更高之穩態AUC(分別為16.43ng.h/mL對4.30ng.h/mL)。另外，結果表明布地奈德泡沫劑之全身性暴露受疾病狀態之嚴重程度影響。研究揭露，排除速率常數之降低與疾病症狀之嚴重程度增加相關聯。
a 個體之數量N等於接受研究醫藥且具有1個樣本用於分析布地奈德濃度者之數量。
b 個體之數量n等於在分析用於測定血漿布地奈德濃度時具有多個樣本者之數量。
c 個體之數量n等於血漿布地奈德濃度LLQ(0.03ng/mL)者之數量。
本文所述之方法使使用布地奈德泡沫劑之安全性及依從性增加超過先前方法。本文所提供之治療方法及投藥時間表由於此藥物之安全性型態而有利的優於其他方法及投藥時間表。基於表9中所示之數據與先前布地奈德產品相比，頭痛減小超過先前投藥方案50-70%(自 6%至1.5%之研究參與者)。神經系統病症減小66%(自10.9%減少至3.7%)。胃腸道副效應減小87%(自11.6%減少至1.5%)。呼吸系統併發症減小32-50%(自3-2.2%減少至1.5%)。安全性及副效應型態之該等增加將增加患者依從性。因此，認為本發明布地奈德投藥及治療方案安全且有效的治療患有輕度至中度活動性UC(包括UP及/或UPS)之個體。上述比較係關於以2mg QD達8週或2mg或4mg BID達6週投與之布地奈德泡沫劑。令人驚訝地，在治療過程期間以較小藥物負荷投與布地奈德泡沫劑或在治療過程期間降低暴露時間導致副效應減小及較大功效。
實例5 遞送裝置
布地奈德2mg直腸泡沫劑係氣溶膠泡沫劑，其藉由可棄式、非汲取(non-priming)、劑量計量多劑量罐遞送。藥物產品調配物係無菌乳液，其由布地奈德、丙二醇、十六烷醇、乳化蠟、硬脂醇聚氧乙烯醚(10)、純化水、依地酸二鈉及檸檬酸單水合物組成。將乳液填充於54-mL白色鋁整體罐中，該罐內部塗佈有保護性環氧酚醛樹脂。每一罐配備有由聚醚閥體及桿組成之1-英吋計量閥系統。將由丙烷、異丁烷及丁烷組成之推進劑添加於壓接密封罐中，然後安裝1.35-mL分配器頭部及聚丙烯發泡體遮蔽物。每一多劑量罐遞送14個1.35-mL劑量之泡沫劑產品(等效於2mg布地奈德/劑量)且將提供有14個單次使用、可棄式白色聚氯乙烯直腸施用器。每一施用器用石蠟潤滑劑預先塗佈並儲存於保護性白色低密度聚乙烯托盤中(每一托盤7個施用器)。塑膠袋包括於二級包裝中用於安全且衛生處置用過之施用器。
在首次投藥之前，由使用者移除罐之發泡體遮蔽物上提供之「安全突舌」。搖動罐之後，使用者將施用器附接至劑量閥之遞送噴嘴，將罐倒置並按壓幫浦圓頂。然後使用者將施用器插入直腸中並釋 放幫浦圓頂以遞送泡沫劑產品。遞送泡沫劑之後，使用者將移除施用器並將其置於塑膠可棄式袋中。每一劑量將使用新的施用器。
參考文獻之併入
整個申請案所引用之所有參考文獻、專利、待決之專利申請案及公開之專利的內容明確地以引用方式併入。
等效內容
彼等熟悉此項技術者僅使用常規實驗即可識別或能確定本文所述本發明特定實施例之許多等效形式。該等等效形式均意欲涵蓋在以下申請專利範圍內。

Claims (58)

  1. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備治療個體之潰瘍性結腸炎(UC)之藥物，其中該治療包含向該個體BID投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後QD投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係經直腸投與。
  3. 如請求項1之用途，其中該個體罹患輕度至中度活動性潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎。
  4. 如請求項1之用途，其中該個體罹患至少一種選自以下各項之群之症狀：直腸出血、急迫感、裡急後重、腹瀉、便秘及直腸疼痛。
  5. 如請求項1之用途，其中該疾病自該個體之肛緣延伸約5cm至約40cm。
  6. 如請求項5之用途，其中該疾病自該個體之肛緣延伸約15cm。
  7. 如請求項1之用途，其中該疾病自該個體之肛緣延伸至多約40cm。
  8. 如請求項1之用途，其中該個體顯示潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎及/或潰瘍性直腸乙狀結腸炎之組織學變化特性。
  9. 如請求項1之用途，其中該個體在投與該藥物之前顯示之經修改梅奧疾病活動指數(Modified Mayo Disease Activity Index,MMDAI)評分為介於約5至10之間。
  10. 如請求項1之用途，其中該個體在投與該藥物之前顯示之MMDAI直腸出血分量評分為2。
  11. 如請求項1之用途，其中該個體在投與該藥物之前顯示之MMDAI內視鏡或乙狀結腸鏡分量評分為2。
  12. 如請求項1之用途，其中投與該藥物引起選自以下各項之群之至少一者：內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
  13. 如請求項1之用途，其中投與該藥物引起選自以下各項之群之至少一者：內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
  14. 如請求項13之用途，其中大便頻率之改善包含在MMDAI子量表中之排便頻率及醫師整體評估之組合評分2。
  15. 如請求項1之用途，其中投與該藥物使得MMDAI直腸出血評分為0。
  16. 如請求項1之用途，其中投與該藥物使得MMDAI內視鏡評分為0或1。
  17. 如請求項1之用途，其中投與該藥物使得MMDAI總分2。
  18. 如請求項17之用途，其中投與該藥物使得MMDAI總分1。
  19. 如請求項1之用途，其中投與該藥物使得MMDAI內視鏡評分自基線改善1分。
  20. 如請求項1之用途，其中投與該藥物使得MMDAI直腸出血評分自基線改善1分。
  21. 如請求項1之用途，其中投與該藥物使得MMDAI總評分自基線改善3分，其包括直腸出血及內視鏡評分二者均改善之1分。
  22. 如請求項1之用途，其中在開始投與該藥物之後長達6週觀察到疾病症狀及/或進展之改善。
  23. 如請求項1之用途，其中在開始投與該藥物之後長達4週觀察到疾病症狀及/或進展之改善。
  24. 如請求項1之用途，其中頭痛之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週之個體。
  25. 如請求項1之用途，其中神經系統病症之發生率低於QD投與2mg布地奈德泡沫劑達8週之個體。
  26. 如請求項1之用途，其中神經系統病症之發生率低於QD投與2mg布地奈德泡沫劑達4週之個體。
  27. 如請求項1之用途，其中呼吸系統副效應之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達4或8週之個體。
  28. 如請求項1之用途，其中胃腸道副效應之發生率低於QD投與2mg布地奈德泡沫劑達4週之個體。
  29. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備減輕患有潰瘍性結腸炎之個體之症狀的藥物，其中該治療包含向該個體BID投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後QD投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週。
  30. 如請求項29之用途，其中該等症狀係選自由以下組成之群：腹瀉、便秘、急迫感、裡急後重、直腸出血、直腸疼痛、痛性痙攣及腹痛。
  31. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備治療潰瘍性結腸炎之藥物，其中該治療包含向該個體BID投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後QD投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週，其中個體在QD投藥之四週中經歷低於預期之布地奈德全身性含量。
  32. 如請求項1或31中任一項之用途，其中個體之年齡增加與布地奈德之全身性排除速率之降低具相關性。
  33. 如請求項29之用途，其中患者疾病狀態之嚴重程度的增加與布地奈德之排除速率之降低具相關性。
  34. 如請求項33之用途，其中該疾病狀態之嚴重程度係由MMDAI量測。
  35. 如請求項33之用途，其中該疾病狀態之嚴重程度係由該患者之內視鏡疾病狀態確定。
  36. 如請求項33之用途，其中該疾病狀態之嚴重程度係由總體疾病嚴重程度確定。
  37. 如請求項1之用途，其中該等個體中頭痛之發生率為約2%。
  38. 如請求項1之用途，其中該等個體中頭痛之發生率為該等個體之約1.5%。
  39. 如請求項1之用途，其中該等個體中頭痛之發生率低於3%。
  40. 如請求項1之用途，其中該等個體中頭痛之發生率介於約1.5%至3%之間。
  41. 如請求項1之用途，其中該等個體中出現呼吸系統不利事件之發生率為約0%之個體。
  42. 如請求項1之用途，其中該藥物係利用包含罐及計量閥之裝置投與。
  43. 如請求項42之用途，其中該計量閥進一步包含桿。
  44. 如請求項42之用途，其中該裝置進一步包含安全突舌。
  45. 如請求項44之用途，其中該安全突舌防止偶然致動。
  46. 如請求項42之用途，其中該裝置僅在倒置時遞送劑量。
  47. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備在患有輕度至中度活動性遠端潰瘍性結腸炎(UC)之個體中誘導緩解之藥物，其中該治療包含向該個體每天兩次(BID)投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後每天一次(QD)投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週。
  48. 如請求項47之用途，其中該潰瘍性結腸炎自該個體之肛緣延伸約1cm至約5cm。
  49. 如請求項47之用途，其中該潰瘍性結腸炎自該個體之肛緣延伸 約5cm至約40cm。
  50. 如請求項47之用途，其中該潰瘍性結腸炎自該個體之肛緣延伸約15cm。
  51. 如請求項47之用途，其中該潰瘍性結腸炎自該個體之肛緣延伸至多約40cm。
  52. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備在患有自肛緣延伸至多40cm之輕度至中度活動性遠端潰瘍性結腸炎(UC)之個體中誘導緩解之藥物，其中該治療包含向該個體每天兩次(BID)投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後每天一次(QD)投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週。
  53. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備在患有潰瘍性直腸炎之個體中誘導緩解之藥物，其中該治療包含向該個體每天兩次(BID)投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後每天一次(QD)投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週。
  54. 如請求項53之用途，其中投與該藥物引起選自以下各項之群之至少一者：內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
  55. 如請求項53之用途，其中頭痛之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週之個體。
  56. 一種包含布地奈德(budesonide)之泡沫劑組合物之用途，其係用於製備在患有潰瘍性直腸乙狀結腸炎之個體中誘導緩解之藥物，其中該治療包含向該個體每天兩次(BID)投與含有2mg布地奈德之該藥物達兩週，隨後每天一次(QD)投與含有2mg布地奈德之該藥物達四週。
  57. 如請求項56之用途，其中投與該藥物引起選自以下各項之群之至少一者：內視鏡評分1，直腸出血評分為0，及經修改梅奧疾 病活動指數(MMDAI)之大便頻率子量表自基線改善或無變化。
  58. 如請求項57之用途，其中頭痛之發生率低於BID投與2或4mg布地奈德泡沫劑達6週或QD投與2mg達8週之個體。
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