NO314451B1 - Ny höy-enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomere cyklopentan- og -penten-<beta>-aminosyrer samt mellomprodukter forfremstillingen - Google Patents

Ny höy-enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomere cyklopentan- og -penten-<beta>-aminosyrer samt mellomprodukter forfremstillingen Download PDF

Info

Publication number
NO314451B1
NO314451B1 NO19962912A NO962912A NO314451B1 NO 314451 B1 NO314451 B1 NO 314451B1 NO 19962912 A NO19962912 A NO 19962912A NO 962912 A NO962912 A NO 962912A NO 314451 B1 NO314451 B1 NO 314451B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
formula
chain
straight
phenyl
Prior art date
Application number
NO19962912A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962912L (no
NO962912D0 (no
Inventor
Joachim Mittendorf
Hermann Arold
Peter Fey
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Klaus-Helmut Mohrs
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO962912L publication Critical patent/NO962912L/no
Publication of NO962912D0 publication Critical patent/NO962912D0/no
Publication of NO314451B1 publication Critical patent/NO314451B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en høy-enantioselektiv fremgangsmåte for f reinstill ing av enantiomerrene cyklopentan-og -penten-e-aminosyrer samt mellomprodukter for fremstillingen.
Fra publikasjonene J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987. 1053; Tetrahedron Asymm., 1990, 517 og J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985. 1717-1719 er prinsippet med en asymmetrisk ringåpnlng av prochirale syreanhydrider med metanol og katalytiske mengder cinchona-alkaloider kjent. De tilsvarende halvesterne oppnås med middels enantlomeroverskudd på 35 til 67# av teoretisk verdi.
Gjenstand for oppfinnelsen er en høy-enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomerrene cyklopentan-og —penten-p<->aminosyrer med generelle formel (I):
hvori
A og L betyr hydrogen eller
A og D eller E og L danner i ethvert tilfelle sammen en
dobbeltbindlng,
D og E er like eller forskjellige og står for hydrogen,
halogen, hydroksy eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert 1 til 2 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, fenyl, benzyloksy, karboksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, acyl eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, hvori
R<4> og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller
D og E står sammen for en rest med formelen
eller
for =N-OH, hvori
R<6> og R<7> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
halogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksy eller oksyacyl med i ethvert tilfelle inntil 8 karbonatomer, benzyl eller fenyl, eller
D og E står sammen for resten med formel =0 eller =S,
r<2> står for hydrogen eller
står for en aminobeskyttelsesgruppe eller står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8
karbonatomer, som eventuelt er substituert 1 til 2 ganger, likt eller forskjellig med hydroksy, formyl eller med rettkjedet eller forgrenet acyl med inntil 6 karbonatomer eller med fenyl eller benzoyl, som
eventuelt er substituert inntil 2 ganger, likt eller forskjellig med halogen, nitro, cyano, eller med rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller
står for rettkjedet eller forgrenet acyl med inntil 8
karbonatomer, eller
står for benzoyl som eventuelt er substituert som beskrevet ovenfor eller
står for en gruppe med formelen -SO2R<8>. hvori
R<8> betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8
karbonatomer, benzyl eller fenyl, hvorved sistnevnte
eventuelt er substituert inntil 3 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer, karboksy eller med den ovenfor angitte gruppen
-N<R4>R<5>, hvori
R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydningen eller
står for fenyl, som eventuelt er substituert inntil 3
ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl, acyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> eller -SO2R<8>, hvori
R<4>, R<6> og R<8> har den ovenfor angitte betydningen, eller
står for en aminosyrerest med formelen
hvori
R** betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, aryl med 6
til 10 karbonatomer eller hydrogen, eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer,
hvorved alkyl eventuelt er substituert med cyano, metyltio, hydroksy, merkapto, guanldyl eller med en gruppe med formelen -NrUrI^ eller R<13->0C-, hvori
R<11> og R<12> uavhengig av hverandre står for hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer eller fenyl, og
R<13> betyr hydroksy, benzyloksy, alkoksy med inntil 6
karbonatomer eller den ovenfor angitte gruppen
-NR1;lR<12>, eller
alkyl er eventuelt substituert med cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller med aryl med 6 til 10 karbonatomer, som i sin tur er substituert med hydroksy, halogen, nitro, alkoksy med inntil 8
karbonatomer eller med gruppen —NR<11>R12, hvori
R11 og R^<2> har den ovenfor angitte betydningen, og R<10> betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3> står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl, eller
R<2> og R<3> står sammen for resten med formelen =CHR^<4>, hvori
R<14> betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, fenyl, karboksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer ,
T står for et oksygen- eller svovelatom eller for -NH-gruppen,
R<1> står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer eller fenyl hvorved sistnevnte eventuelt kan være substituert Inntil 3 ganger, likt eller forskjellig med hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, i tilfelle fenyl og med rettkjedet eller forgrenet alkyl, acyl eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> eller -S02R<8>, hvori
R<4>, R<5> og R<8> har den ovenfor angitte betydningen, eller for det tilfellet at T står for -NH-gruppen,
R<*> står for gruppen med formel -SO2R<8>, hvori
R<8> har den ovenfor angitte betydningen,
kjennetegnet ved at man overfører meso-dikarboksylsyreanhydrider med generell formel (II)
hvori
A, D, E og L har den ovenfor angitte betydningen,
ved en asymmetrisk alkoholyse med alkoholer med generell formel (III)
hvori
r<!5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med i ethvert tilfelle inn til 5 karbonatomer, som
eventuelt er substituert med cyano, trlmetylsilyl, fenyl eller triklormetyl,
og i nærvær av ekvimolare mengder av en i enahtiomerren form foreliggende chiral amlnbase, i inerte oppløsningsmidler, først over det intermediære, enantiomerrene salttrinnet med generell formel (IV)
hvori
A, D, E, L og R<15> har den ovenfor angitte betydningen og
V står for den chirale aminbasen,
til de enantiomerrene forbindelsene med generell formel (IVa)
hvori
A, D, E, L og R<l5> har den ovenfor angitte betydningen,
deretter etter aktivering av den frie karboksylsyrefunksjonen ved omsetning med flytende NH3, fremstilles de enantiomerrene amidene med generell formel (V)
hvori
A, D, E, L og R<15> har den ovenfor angitte betydningen,
i et ytterligere trinn overføres ved avspaltning av resten R<15> i inerte oppløsningsmidler, enzymatisk eller i nærvær av en Pd-katalysator og i ethvert tilfelle i avhengighet av et nukleofilt hjelpemiddel til forbindelsene med generell formel (VI) eller (Via)
hvori
A, D, E og L har den ovenfor angitte betydningen, og
X står for et alkali- eller jordalkallatom, fortrinnsvis for
natrium, og
deretter gjennomføres en Hofmanns omleirlng med alkali- eller jordalkalihypokloritter i vandig alkali- eller Jordalkali-hydroksydoppløsning, i oppløsning blokkeres den frie aminfunksjonen først med en typisk amlnobeskyttelsesgruppe og denne avspaltes etter isolering av de beskyttede forbindelsene ved vanlige betingelser, under oppnåelse av den i ethvert tilfelle rene enantiomeren ved vanlige fremgangsmåter .
Fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen kan som eksempel belyses ved hjelp av følgende formelskjema: <*>
Overraskende oppnår man ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen de chirale forbindelsene med generell formel (I) på elegant måte med meget høy enantiomerk.enh.et og samtidig meget gode utbytter.
I motsetning til den ovenfor angitte teknikkens stand muliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en høy-enantio-selektiv vei til åpning av prochlrale anhydrider i nærvær av ekvimolare mengder av en chiral aminbase, hvorved det ved krystallisasjon av de intermediære saltene av den tilsvarende dikarboksylsyremonoesteren (formel I Va) med den chirale aminbasen foregår en ytterligere enantiomer-anrikning. Allerede dikarboksylsyremonoesteren (formel I Va) oppnås I et godt utbytte og i høyren form. Videre utmerker fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen seg i motsetning til teknikkens stand ved at så vel den chirale aminbasen ved en enkel ekstraksjon med fortynnede syrer kan tilbakevinnes fullstendig, som også at den i moderluten med noe lavere enantiomerrenhet foreliggende dikarboksylsyremonoesteren (formel IVa) elegant kan tilbake-føres til det tilsvarende anhydridet.
En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ligger i, spesielt også med tanke på kostnadsfaktoren, at den samlede reaksjonssekvensen er meget kort og lite omstendelig og allerede de forskjellige mellomtrinnene oppnås, henholds-vis, tilbakevinnes i meget gode utbytter og med høy enantiomerrenhet.
Som oppløsningsmiddel for omsetningen av dikarboksylsyreanhydridene med generell formel (II) kommer alle inerte, organiske oppløsningsmidler på tale som ikke forandrer seg under reaksJonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, tetrahydrofuran eller glykoldimetyleter, eller hydrokarboner som toluen, benzen, xylen, heksan, cykloheksan eller råoljefraksjoner, eller klorerte hydrokarboner, som kloroform eller metylenklorid, eller amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller iseddik, dImetylsulfoksyd, acetonltril eller pyridin. Foretrukket er for de enkelte trinnene diisopropyleter, dietyleter, dioksan, tert-butylmetyleter og toluen.
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et stort område. Generelt arbeider man mellom —60°C og +20'C, fortrinnsvis mellom -20"C og +25<*>C.
Omsetningene kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk (f.eks. 0,5 til 80 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Som alkoholer (formel III) for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen egner seg fortrinnsvis prim. alkoholer som eksempelvis propanol, butanol, isopropanol, etanol, allyl-eller kanelalkohol.
Som chirale aminbaser egner seg for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis alkaloider og cinchona-alkalolder. Spesielt foretrukket er cinchona-alkaloidene som eksempelvis ( + )»(-)-chinin, (+),(-)-hydrochInin, ( + ),(-)-cinchonidin, ( + ).(-)-epchinidin, ( + ),(-)-epidnchonIdIn, (+),(-)-cin-chonln, (+),(-)-epicinchonin, ( + ),(-)-epichinin, (+),(-)-hydrochinidin, (+),(-)-4-klorbenzoatepichinin eller (+),(-)-4-klorbenzoat-epicinchonin. Spesielt foretrukket er ( + ),(-)-chinin og (+),(-)-chinidin.
Den chirale aminbasen anvendes I ekvivalente mengder relativt til 1 mol av dikarboksylsyreanhydridene med generell formel
(II).
Som syrer for tllbakevinningen av de frie, chirale amlnbasene egner seg eksempelvis mineralsyrer som HC1, HBr eller svovelsyre.
Syren anvendes generelt i en mengde fra 1 mol til 10 mol, fortrinnsvis fra 1,5 til 4 mol relativt til 1 mol av forbindelsene med generell formel (IV).
Tllbakevinningen foregår generelt i et temperaturområde fra 0<*>C til +50°C, fortrinnsvis fra 20°C til 30'C og normaltrykk.
Amideringen foregår generelt 1 inerte oppløsningsmidler i nærvær av en base og en aktiveringsreagens.
Som oppløsningsmidler egner seg herved inerte, organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under de angitte reaksjonsbetlngelsene. Hertil hører estere som eddiksyre-metyl-, etyl-, isopropyl- eller n-butylester eller etere som dietyleter, dioksan, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, tetrahydrofuran eller glykoldimetyleter, halogenhydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, trikloretan, tetrakloretan, 1,2-dikloretan eller trikloretylen, hydrokarboner som benzen, xylen, toluen, heksan, cykloheksan eller råoljefraksjoner, nitrometan, dlmetylformamid, acetonitril eller heksametylfosforsyretrlamid. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av oppløsningsmidlene. Spesielt foretrukket er eddiksyremetylester.
Som baser for amideringen egner seg organiske aminer som N—etylmorfolin, N-metylmorfolin, pyridin, trietylamln eller N-metylpiperidin.
Amideringen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra
-3C<P>C til +20°C, fortrinnsvis ved -20°C til 0<e>C.
Amideringen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
Som aktiveringsreagenser egner seg karbodiimlder som eksempelvis diisopropylkarbodiimid, dicykloheksylkarbodiimld eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorld eller karbonylforbindelser som karbonyldiimidazol eller 1,2-oksazoliumforbindelser som 2-etyl-5-fenyl-l,2-oksazolium-3-sulfonat eller propanfosforsyreanhydrld eller alkylklor-formiater som etyl- eller isobutylkloroformiat, eller benzotriazolyloksy-tris-(dimetylamIno )fosfononlumheksa-fluorfosfat eller fosfonsyredifenylesteramid eller metan-sulfonsyreklorid, eventuelt i nærvær av baser som trietylamln eller N-etylmorfolin eller N-metylpiperidin.
Basen anvendes generelt i en mengde på 1 mol til 3 mol, fortrinnsvis på 1 mol til 1,5 mol, på basis av 1 mol av forbindelsene med generell formel (IVa).
Avspaltningen av restene R^ foregår generelt i inerte oppløsningsmidler som eksempelvis de ovenfor angitte hydrokarbonene, estrene eller etrene, spesielt I tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller etylacetat. Foretrukket er etylacetat.
Som nukleofile hjelpemidler for avspaltningen av resten R<15 >egner seg eksempelvis karboksylsyrer og deres alkalimetall-salter (f.eks. maursyre, eddiksyre, 2-etylheksansyre, natrium-2-etylheksanoat), organiske aminer som eksempelvis morfolin, trietylamln, pyrrolidin, dlmetyltrimetylsilylamin, trimetylsilylmorfolin, n-butylamin, dimedon, natrium-dietylmalonat, tributyltinnhydrid, N,N-dimetylbarbitursyre eller ammoniumformiat. Foretrukket er 2-etylheksansyre og natrium-2-etylheksanoat.
Hjelpemidlet anvendes generelt i en mengde fra 1 mol til 20 mol, fortrinnsvis fra 1,1 mol til 2 mol, på basis av 1 mol av forbindelsene med generell formel (V).
Som Pd-katalysatorer egner seg innenfor rammen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tetrakistrifenylfosfinpalladium, (0)(Pd(PPh3)4/PPh3, palladiumdibenzylidenaceton (Pd2(dba)3), Pd2(dba)3 x CHC13, Pd(dba)2. PdCl2, Pd(0Ac)2, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(CH3CN)2 eller PdCl2(PPh3)2. Foretrukket er palladiumdibenzylidenaceton og tetrakistrifenylfosfinpalladium.
Katalysatoren anvendes generelt i en mengde fra 0,0001 til 0,2 mol, fortrinnsvis fra 0,001 mol til 0,05 mol, på basis av 1 mol av forbindelsene med generell formel (V).
Avspaltningen av resten R<15> gjennomføres generelt i et temperaturområde fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis fra 20°C til 30°C.
Generelt gjennomføres avspaltningen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved under- eller overtrykk (f.eks. 0,5 til 5 bar).
Aminobeskyttelsesgrupper innenfor rammen av oppfinnelsen er de vanlige innen peptidkjemien anvendte aminobeskyttelses-gruppene. Hertil hører fortrinnsvis: benzyloksykarbonyl, 3,4-dlmetoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-dImetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 4-nItrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, 2—nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, allyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, 3,4,5-tri-metoksybenzyloksykarbonyl, ftaloyl, 2,2,2-trIkloretoksy-karbonyl , 2,2,2-triklortert-butoksykarbonyl, mentyloksyl-karbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, N-fluorenyl-9-metoksykarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, 2—kloracetyl, 2-bromacetyl, 2,2,2-trifluoracetyl, 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl, benzyl, 4-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, ftalimido, isovaleroyl eller benzyloksymetyl, 4-nitrobenzyl, 2,4-dInitrobenzyl, 4-nitrofenyl eller 2—nitrofenylsulfenyl. Spesielt foretrukket er Fmoc.
Hofmann-omleiringen av forbindelsene med generelle formler (VI) eller (Via) foregår generelt med alkali- eller Jordalkalihypokloritter i vandig alkali- eller Jordalkali-hydroksydoppløsning. Foretrukket er kallumhypokloritt i vandig kaliumhydroksydoppløsning.
Hofmann-omleiringen foregår generelt i et temperaturområde fra -15*C til +50'C, foretrukket fra -10'C til +30'C og normaltrykk.
Innføringen av amlnobeskyttelsesgruppen foregår ved vanlige fremgangsmåter i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidlene, fortrinnsvis dioksan, I nærvær av en base, i et temperaturområde fra 0<*>C til 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk.
Som baser egner de vanlige basiske forbindelsene seg. Hertil hører fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksyder som
IItiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, alkali- eller Jordalkalihydrogenkarbonater som litiumhydrogenkarbonat, natrlumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller bariumhydrogenkarbonat, alkali-eller jordalkalikarbonater som natrlumkarbonat, kaliuro-karbonat eller alkalialkoholater. Spesielt foretrukket er natrlumhydrogenkarbonat.
Basen anvendes generelt i en mengde fra 1 mol til 20 mol, fortrinnsvis fra 5 mol til 10 mol, på basis av 1 mol av forbindelsene med generell formel (VI).
Avspaltningen av aminobeskyttelsesgruppen foregår generelt med de ovenfor angitte, organiske aminene. Foretrukket er piperidin.
Basen anvendes generelt I en mengde fra 1 mol til 100 mol, fortrinnsvis fra 20 mol til 60 mol, på basis av 1 mol av den beskyttede forbindelsen.
Avspaltningen foregår generelt i et temperaturområde fra 0'C til 60<*>C, fortrinnsvis fra 20°C til 30'C og normaltrykk.
Forbindelsene med generell formel (II) er i og for seg kjente eller kan fremstilles ved publiserte fremgangsmåter.
Alkoholene med generell formel (III) er kjente.
Oppfinnelsen vedrører videre (-)-l,2-cIs-4-metylen-cyklopentan-1,2-dikarboksylsyremonoallylester med formelen
Videre omfatter oppfinnelsen (-)-cis-cyklopentan-l,2-dikarboksylsyremonoallylester med formelen Videre omfatter foreliggende oppfinnelse enantiomerrene forbindelser med generell formel (IV),
hvori
A og L betyr hydrogen, eller
A og D eller E og L betyr I hvert tilfelle sammen en dobbeltbinding,
D og E er like eller forskjellige og står for hydrogen,
halogen, hydroksy eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert 1 til 2 ganger, likt eller forskjellig, med halogen, hydroksy, fenyl, benzyloksy, karboksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, hvori
R<4> og R** er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med
Inntil 6 karbonatomer,
eller
D og E står sammen for en rest med formelen
eller =N-OH,
hvori
R<6> og R<7> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
halogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksy eller oksyacyl med i ethvert tilfelle inntil 8 karbonatomer, benzyl eller fenyl,
eller
D og E står sammen for resten med formelen -0 eller =S,
R<15> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med i ethvert tilfelle inntil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyano, trimetylsilyl, fenyl eller trlklormetyl,
og
V står for en chiral aminbase.
Videre omfatter oppfinnelsen enantiomerrene forbindelser med formél (V)
hvori
A, D, E, L og R<15> har betydningen angitt i krav 13.
Oppfinnelsen vedrører likeledes (-)-l,2-cis-2-aminokarbonyl-4-metylen-cyklopentan-l-karboksylsyreallylester med formelen
Endelig vedrører oppfinnelsen (- )-ds-2-aminokarbonyl-cyklopentan-l-karboksylsyreallylester med formelen
Fortrinnsvis fremstilles det ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen enantiomerrene forbindelser med generell formel (I) hvori
A og L betyr hydrogen,
D og E er like eller forskjellige og står for hydrogen,
fluor, klor, brom, benzyl, hydroksy eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er substituert med halogen, benzyloksy, hydroksy, med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, acyl eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 4 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, hvori
R<4> og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, eller
D og E står sammen for en rest med formelen
eller
for =N-OH, hvori
R<*> og R<7> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
fluor, klor, brom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, benzyl eller fenyl, eller,
D og E står sammen for resten med formel -0 eller =S,
R<2> står for hydrogen eller
for Boe, benzyl, benzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl
eller 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc) eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, formyl eller med rettkjedet eller forgrenet acyl med inntil 4 karbonatomer eller med fenyl eller benzoyl, som eventuelt er substituert med halogen, nitro, cyano, eller med rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 4 karbonatomer, eller
står for rettkjedet eller forgrenet acyl med inntil 6
karbonatomer, eller
står for benzoyl, som eventuelt er substituert som
beskrevet ovenfor eller
står for en gruppe med formelen -SOgR<8>, hvori
R<8> betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, fenyl eller benzyl, hvorved sistnevnte eventuelt er substituert inntil 2 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, nltro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkoksy med i ethvert tilfelle inntil 4 karbonatomer, eller med den ovenfor angitte gruppen av formelen -NR<4>R^, hvori
R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydningene,
står for fenyl, som eventuelt er substituert 2 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, nltro, trlfluormetyl, trifluormetoksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl, acyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl med 1 ethvert tilfelle inntil 4 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<6>R<7> eller -S02R<8>, hvori
R<\ R<7> har den ovenfor angitte betydningen, eller står for en aminosyrerest med formelen
hvori
R<**> betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer eller benzyl, og
R<10> betyr hydrogen, benzyloksy, Fmoc eller tert-butoksykarbonyl,
R<3> står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet
alkyl med Inntil 6 karbonatomer eller benzyl, eller
R<2> og R<3> står sammen for resten med formelen =CHR<14>, hvori
R<14> betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 4 karbonatomer,
T står for et oksygen- eller svovelatom eller for -NH-gruppen,
R<*> står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer eller fenyl, hvorved sistnevnte eventuelt er substituert inntil 2 ganger, likt eller forskjellig, med hydroksy, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, acyl eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle Inntil 4 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR4R5 eller -S02R<8>, hvori
R<4>, R<5> og R<8> har den ovenfor angitte betydningen, eller for det tilfellet at T står for -NH-gruppen,
står R<1> for gruppen med formel -SO2R<8>, hvori
R<8> har den ovenfor angitte betydningen.
Spesielt foretrukket fremstilles ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen enantiomerrene forbindelser med generell formel (I), hvori
A og L betyr hydrogen, eller
D og E er like eller forskjellige og står for hydrogen,
fluor, klor, brom, benzyl, hydroksy eller
står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy eller benzyloksy, eller
D og E står sammen for en rest med formelen
eller
for =N-OH, hvori
R<6> og R<7> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
fluor, klor, brom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 4 karbonatomer eller fenyl, eller,
D og E står sammen for resten med formel =>0 eller »S,
R<2> står for hydrogen, allyloksykarbonyl, benzyl, Boe eller Fmoc, eller står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, eller
står for rettkjedet eller forgrenet acyl med Inntil 4 karbonatomer eller for en gruppe med formelen —SOgR<8>, hvori
R» betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 4
karbonatomer, fenyl eller benzyl, hvorved sistnevnte eventuelt er substituert med hydroksy, fluor, klor, brom, nltro, cyano, metyl, etyl eller metoksy, eller
står for en aminosyrerest med formelen
hvori
R<9> betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med
inntil 4 karbonatomer eller benzyl, og
R<i0> betyr hydrogen, tert-butoksykarbonyl eller Fmoc,
R<3> står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet
alkyl med inntil 4 karbonatomer, eller
R<2> og R<3> står sammen for resten med formelen =CHr<14>, hvori
R<14> betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer,
T står for et oksygen- eller et svovelatom eller for -NH-gruppen,
R<*> står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer eller fenyl, hvorved sistnevnte eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nltro, cyano, metoksy, etoksy eller med en gruppe med formelen -NR<4>R5 eller -S02R<8>, hvori
R<4>, R^ er eller forskjellige, og betyr hydrogen, metyl
eller etyl, og
R<8> har den ovenfor angitte betydningen, eller
i det tilfellet at T står for -NH-gruppen,
står R<*> for gruppen med formel -SOgR<8>, hvori
R<8> har den ovenfor angitte betydningen.
Helt spesielt foretrukket fremstilles det ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen enantiomerrene forbindelser med generell formel (I),
hvori
A, D, E og L står for hydrogen, eller
A og L står for hydrogen og
D og E danner sammen en dobbeltblnding.
Fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen muliggjør på høy-enantio-selektiv måte og ved samtidig kvantitativt utbytte tilgang til enantiomerrene cyklopentan- og —penten-3-aminosyrer med generell formel (1), som utgjør verdifulle antimykotisk og antibakterielt virksomme legemidler.
Eksempel 1
4- metylen- cvklopentan- l. 2- dikarboksvlsyre
2,2245 kg (40 mol) kaliumhydroksyd oppløses i 15,7 1 vann, og avkjøles til romtemperatur. 2,2263 kg (10 mol) 4-metylen-l,2-cyklopenten-dikarboksylsyredietylester oppløses i 15,7 1 etanol og får ved romtemperatur dryppe til kaliumhydroksyd-oppløsningen. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur avdestilleres etanolen på rotasjonsfordamper ved 55"C. Den gjenværende vandige oppløsningen vaskes 2 ganger, hver gang med 5 1 dietyleter, eterfasen kastes og den vandige fasen innstilles under avkjøling med 3 1 konsentrert saltsyre på pH 2. Det ekstraheres 3 ganger, hver gang med 9 1 eddikester, eddikesterfasen tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 60°C på rotasjonsfordamper.
Utbytte: 1,66 kg; 97,556 av teoretisk.
Smp.: 165-172'C.
Eksempel 2
4- metylen- cyklopentan- l. 2- dlkarboksylsyreanhvdrid
1325,6 g (7,79 mol) 4-metylen-l,2-cyklopentan-dikarboksylsyre og 6 1 propionsyreanhydrid oppvarmes i 7 timer under tilbakeløp (160°C). En del av propionsyreanhydridet avdestilleres på ro tas jonsfordamper ved 80 *C og resten (2,165 kg) destilleres i høyvakuum.
Utbytte: 1014,9 g; 80 , 296 av teoretisk.
Kp: 97-100<*>C (0,5 mm Hg).
Eksempel 3
Cvklopentan- 1. 2- dikarboksylsyreanhydr ld
Fremstillingen foregår analogt det som er beskrevet for eksempel 2, med utgangspunkt fra 29,9 g (189 mmol) 1,2-cyklopentan-dikarboksylsyre.
Utbytte: 17,8 g (77%).
Kp: 140°C (0,1 mbar, kulerørdestillasjon).
TCkHRmpler 4 og 5
( - )- l. 2- cis- 4- met, vlen- cyklopentan- l. 2- dlkarboksylsyremono-allylester- chinlnsalt
(- )- l. 2- cls- 4- metvlen- cyklopentan- l. 2- dikarboksylsyreinono-allvlester
750 g (4,93 mol) 4-metylen-l,2-cyklopentan-dikarboksylsyre-anhydrid oppløses 1 34 1 dietyleter og avkjøles til 0<*>C. Det tilsettes 1,6 kg (4,9 mol) (-)-chlnln, avkjøles til -10'C, 504 ,6 ml (7,4 mol) allylalkohol tilsettes og det omrøres 4 timer ved -10'C til -5"C, hvorved eksempel 4 utfelles. Det frasuges, ettervaskes med totalt 10 1 dietyleter og tørkes i vakuum. 2217,7 g av forbindelsen fra eksempel 4 suspenderes 1 30 1 eddikester og vaskes med 10 1 IN saltsyre. De forenede saltsyrefasene vaskes 2 ganger med eddikester, de forenede eddikesterfåsene vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og lnndampes på rotasjonsfordamper ved 50"C til 859,2 g (83,5% av teoretisk).
Enantiomeroverskudd: > 99% (HPLC, Chiracel OD)
<i>H-NMR (CDC13): d - 2,59-2,91 (4H), 3,11-3,28 (2H), 4,58
(2H), 4,94 (2H), 5,18-5,37 (2H), 5,80-5,97 (1H).
Den vandige saltsyrefasen Innstilles med 2,5M natronlut på pH =9,4, det utfelte chlnlnet frasuges, vaskes med vann og tørkes ved 50°C i tørkeskap med luftsirkulasjon.
Utbytte:
Fp.: 160-162°C T<g>lr<g>f»inpf»1 h f -)- cis- cvklopentan- l. 2- dikarboksvlsvremonoallvlester
Fremstillingen foregår analogt det som er beskrevet for eksempler 4 og 5, med utgangspunkt fra 13,8 g (98,6 mmol) av forbindelsen fra eksempel. 3.
Utbytte: 13,0 g (67%).
1H-MMH (CDC13): 1,56-2,20 (6E) , 3,03-3,16 (2H), 4,08 (2H),
5,69-5,90 (2H), 5,82-6,00 (1H).
Enantiomeroverskudd ee = > 98% (bestemt med HPLC etter kobling av karboksylsyrefunksjonen med L-fenylglycinol).
Analogt fremgangsmåten 1 eksemplene 4, 5 og 6 fremstilles de 1 tabell 1 angitte forbindelsene:
Eksempel 17 ( - ) -1 . 2- cis- 2- aminokarbonvl- 4- met_ vlen- c_ vklopentan- l-karboksvlsvreallvlester
I 25 1 eddikester oppløses 1,145 kg (5,447 mol) (-)-l,2-cis-4-metylen-l,2-cyklopentan-dikarboksylsyremonoallylester, det tilsettes 729 ral (5,73 mol) N-etylmorfolin og ved -6'C tilsettes i løpet av 20 minutter 743,5 ml (5,73 mol) klormaursyreisobutylester. Det omrøres i 1 time ved -6"C til -10*C og ved denne temperaturen tilsettes langsomt 1276 ml (17,07 mol) av en på forhånd avkjølt vandig fortynnet ammoniakkoppløsnlng. Det omrøres 1 time ved denne temperaturen, Innstilles med fortynnet saltsyre på pH 5, fasene skilles, den vandige fasen vaskes med 4 1 eddikester, de forenede esterfåsene vaskes 2 ganger, hver gang med 3 1 mettet natrlumkloridoppløsnlng, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Ved tilsats av 4 1 petroleumseter utkrystalliserer produktet, det frasuges, utrøres med 4 1 petroleumseter, frasuges, vaskes med 2 1 petroleumseter og tørkes 1 vakuum.
Utbytte: 996 g, 87,4% av teoretisk.
Smp.: 62<*>C.
Eksempel 18
(-)- cls- 2- amlnokarbonyl- cyklopentan- l- karboksylsyreallylester
Fremstillingen foregår analogt det som er beskrevet for eksempel 17, med utgangspunkt fra 12,7 g (64 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6.
Utbytte: 9,9 g (78%).
Smp.: 35 * C
[a]g<0> = _io,4 (c=l,05, CHC13).
Eksempel 19
f -)- 1. 2- cis- 2- aminokarbonyl- 4- metylen- cykloDentan- l-karboksvlsyre- natrlumsalt
258 g (1,233 mol) (-)-l,2-cls-2-aminokarbonyl-4-metylen-l,2-cyklopentankarboksylsyreallylester oppløses under argon-atmosfære 15 1 eddikester. Det tilsettes en oppløsning av 1,749 mol 2-etylheksansyrenatriumsalt i 3,15 1 eddikester, 32,5 g (0,123 mol) trlfenylfosfln og 7,1 g (6,15 mmol) tetrakis(trlfenylfosfln)palladIum, og oppløsningen omrøres 1 2 timer ved romtemperatur, hvorved produktet utfelles. Suspensjonen utrøres 1 10 1 aceton, produktet frasuges og tørkes i vakuum.
Råutbytte: 281,1 g; forurenset med etylheksansyrenatrlumsalt. <i>H-NMR (D20): d - 2,54-2,82 (4H), 3,08-3,25 (2H), 5,01
(2H).
KitHftm pfti an
( -)- l. 2- els- 2- amlnokarbonyl- cyklopentan- 1- karboksylsyre-natriumsalt
Fremstillingen foregår analogt det som er beskrevet for eksempel 19, med utgangspunkt fra 9,85 g (50,0 mmol j av forbindelsen fra eksempel 18.
Utbytte: 7,1 g (79%).
^H-NMR (CDCI3): d = 1,52-2,14 (6H), 2,95-3,18 (2H).
Eksempel 21
(- )-1. 2- cis- 2- aminokarbonvl- 4- metvlen- cyklopentan- l-karboksylsyre
104,5 g (0,5 mol) (-)-l,2-cis-2-aminokarbonyl-4-metylen-l,2-cyklopentankarboksylsyreallylester oppløses under nltrogen-atmosfære ill eddiksyre og 119 ml (0,75 mol) 2-etylheksansyre. Etter tllsats av 13,1 g (0,05 mol) trifenylfosfin og 3 g (0,005 mol) - bis(dlbenzylidenaceton)palladium(0) omrøres reaksjonsoppløsningen 1 5 timer ved romtemperatur, hvorved produktet utkrystalliseres. Produktet frasuges, vaskes med 50 ml eddikester og tørkes i vakuum.
Utbytte: 63,4 g (75% av teoretisk).
<I>CkgRmpel 22
Vandig oppløsning av (-)- l, 2- cis- 2- amino- 4- metylen- cyklopentan- karboksylsvre
Til en oppløsning av 478,4 5 g (8,54 mol) kaliumhydroksyd i 9 1 vann tilsettes ved 0'C 817 g (4,27 mol) (-)-l ,2-cis-2-amlnokarbonyl-4-metylen-l ,2-cyklopentankarboksylsyrenatrium-salt. Det tilsettes 3,12 1 av en 2,5 molar kaliumhypokloritt-oppløsning og omrøres over natten ved denne temperaturen. Oppløsningen innstilles med 5N saltsyre på pE 2, vaskes 4 ganger med dietyleter, den vandige fasen innstilles med 5N natronlut på pE 6,9 og frasuges over kiselgur.
Eksempel 23
Vandig oppløsning av (-)- l , 2- cls- 2- amlno- cyklopentan- l-karboksylsyre
Fremstillingen foregår analogt det som er beskrevet for eksempel 22, med utgangspunkt fra 7,0 g (39,0 mmol) av forbindelsen fra eksempel 20.
Eksempel 24
(-)- l. 2- cls- 2- N-( 9- fluorenylmetoksykarbonyl)- amino- 4- roetylen-l- cvklopentankarboksvlsvre
21,18 1 (ca. 3,7 mol) av den vandige oppløsningen av (-)-l,2-cis-2-amino-4-metylen-cyklopentankarboksylsyre blandes med 2,21 kg (26,34 mol) natrlumhydrogenkarbonat og omrøres i 15 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes en oppløsning av 1,02 kg (3,01 mol) N-(9-fluorenylmetoksykarbonyloksy)-succinimid i 5,4 1 dioksan og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Oppløsningen filtreres, vaskes med 20 1 dietyleter, den organiske fasen vaskes med fortynnet natrium-karbonatoppløsning og de vandige basiske produktfasene
innstilles ved romtemperatur med fortynnet saltsyre på pH 2. Det vaskes flere ganger med dietyleter, de forenede organiske fasene tørkes over magneslumsulfat og inndampes til en olje på rotasjonsfordamper.
Utbytte: 1,47 kg; 104,6% av teoretisk.
[a]<g>° = -18,8 (c=l, MeOH).
Smp.: 137<*>C
Enantiomeroverskudd ee - > 99 % (HPLC, "Chiralpak AS").
Kkaempel 25
( - )- l . 2- cis- 2-( tert- but. vloksvkarbonvl ) amlno- cvklopentan- l-karboksvlsvre
Til nøytralisert vandig oppløsning av forbindelsen fra eksempel 23 tilsetter man 15 g natriumkarbonat (pH « 9,8) og 200 ml dioksan. Ved 0<*>C blander man med 92 g (42 mmol) di-tert-butyldikarbonat, og omrører i 10 minutter ved 0<*>C og 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen innstilles med fortynnet saltsyre på pH 2 og ekstraheres 3 ganger, hver gang med 200 ml eddikester. De forenede, organiske fasene vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over NagSOg og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol (20:1) som elueringsmlddel (Rf - 0,35).
Utbytte: 7,34 g (82%).
[a]<g>° = -35,0 (c-1,2, CHC13).
Eksempel 26
f - )- i . 2- cls- 2- amino- 4- metylen- c. vklopentan- karboksyls. yre
En suspensjon av 1,47 g (3,76 mol) (-)-l,2-cis-2-N-(9-f luorenylmetoksykarbonyl)-amino-4-metylen-l-cyklopentan-karboksylsyre i 13 1 piperidin omrøres i 3 timer ved romtemperatur inntil klar oppløsning, deretter avdestilleres i dampstrålevakuum (60'C badtemperatur) 8 1 piperidin, 10 1 dietyleter tilsettes og det omrøres over natten på rotasjonsfordamper. Suspensjonen overføres til en "Hobbock", det tilsettes 10 1 dietyleter, omrøres i 2 timer og produktet frasuges. Faststoffet utrøres 3 ganger, hver gang med 3 1 dietyleter på nutschen, tørrsuges og tørkes 3 timer ved romtemperatur i høyvakuum over fosforpentoksyd til 377 g av den frie aminosyren. Det oppløses klart i 6,6 1 etanol/vann (9:1) og får utkrystallisere over natten. Produktet fra-f Utreres, ettervaskes med 0,2 1 95% etanol og tørkes i vakuum over fosforpentoksyd.
Utbytte: 214,5 g.
Filtratet inndampes på rotasjonsfordamper og krystalliseres som beskrevet ovenfor fra etanol/vann (9:1).
Totalutbytte: 333,2 g; 63% av teoretisk.
Smp.: 222"C
[a]<g>° -31,6 (c-1, H20).
Eksempel 27
f - )-1 . 2- cis- 2- amino- 4- met. vlen- cyklopentan- karboksvls. vre-hvdroklorid
18 1 dobbeltdestillert vann oppløses 341,7 g (2,42 mol) (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylen-cyklopentan-karboksylsyre, frasuges over en glasslnternutsch og nutschen vaskes med 0,2 1 dobbeltdestillert vann. Oppløsningen vaskes i rotasjons-fordamperkolbe med 2,42 ml IN saltsyre, inndampes for fjernelse av restoppløsningsmidlet til begynnende krystallisasjon (bad 65°C), blandes 2 ganger, hver gang med 2 1 dobbeltdestillert vann, Inndampes til tørrhet og ettertørkes i 30 minutter ved 40°C. Deretter tørkes det i 84 timer i høyvakuum over fosforpentoksyd og 24 timer over kaliumhydroksyd.
Utbytte: 421,1 g; 97,7% av teoretisk.
[a]<g>° - -11.6 (c-1, H20).
Eksempel 28
(- )- l . 2- cis- 2- amino- cykIopentan- l- karboksylsyrehvdroklorid
En oppløsning av forbindelsen fra eksempel 25 (3,90 g, 17,0 mmol) i 30 ml 4N EC1 i dioksan omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Utfelt produkt frasuges, vaskes med dioksan og eter og tørkes i høyvakuum 1 15 timer.
Utbytte: 2,39 g (84%).
[oc]<g>° = -5,7 (c-0,99, H20).
Enantiomeroverskudd ee = 1 95% (HPLC, "Chiralpak AS" etter overføring til den N-Fmoc-beskyttede forbindelsen).

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av enantiomerrene cyklopentan- og —penten-ø-aminosyrer med generell formel (!) hvori A og L betyr hydrogen eller A og D eller E og L danner i ethvert tilfelle sammen en dobbeltbinding, D og E er like eller forskjellige og står for hydrogen, halogen, hydroksy eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert 1 til 2 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, fenyl, benzyloksy, karboksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, acyl eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, hvori R 4 og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller D og E står sammen for en rest med formelen eller for =N-OH, hvori r<6> og R<7> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksy eller oksyacyl med i ethvert tilfelle inntil 8 karbonatomer, benzyl eller fenyl, eller D og E står sammen for resten med formel =0 eller =S, R<2> står for hydrogen eller står for en aminobeskyttelsesgruppe eller står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert 1 til 2 ganger, likt eller forskjellig med hydroksy, formyl eller med rettkjedet eller forgrenet acyl med inntil 6 karbonatomer eller med fenyl eller benzoyl, som eventuelt er substituert inntil 2 ganger, likt eller forskjellig med halogen, nltro, cyano, eller med rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 6 karbonatomer, eller står for rettkjedet eller forgrenet acyl med inntil 8 karbonatomer, eller står for benzoyl som eventuelt er substituert som beskrevet ovenfor eller står for en gruppe med formelen -SOgR<8>, hvori R<8> betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, benzyl eller fenyl, hvorved sistnevnte eventuelt er substituert Inntil 3 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, nltro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer, karboksy eller med den ovenfor angitte gruppen -N<R4>R<5>, hvori R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydningen eller står for fenyl, som eventuelt er substituert Inntil 3 ganger, likt eller forskjellig med halogen, hydroksy, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl, acyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> eller -S02R<8>, hvori R<4>, R<6> og R<8> har den ovenfor angitte betydningen, eller står for en aminosyrerest med formelen hvori R<9> betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, aryl med 6 til 10 karbonatomer eller hydrogen, eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, hvorved alkyl eventuelt er substituert med cyano, metyltio, hydroksy, merkapto, guanidyl eller med en gruppe med formelen -NR11R12 eller R<*3->0C-, hvori Ril og R<*2> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer eller fenyl, ogR<*3> betyr hydroksy, benzyloksy, alkoksy med inntil 6 karbonatomer eller den ovenfor angitte gruppen -NR1:lR<12>, eller alkyl er eventuelt substituert med cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller med aryl med 6 til 10 karbonatomer, som i sin tur er substituert med hydroksy, halogen, nltro, alkoksy med inntil 8 karbonatomer eller med gruppen —NR^R<*2>, hvori Ril og R<12> har den ovenfor angitte betydningen, og r<!>° betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, R<3> står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl, eller R<2> og R<3> står sammen for resten med formelen -CHR<14>, hvori R<14> betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, fenyl, karboksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle Inntil 6 karbonatomer , T står for et oksygen- eller svovelatom eller for -NH- gruppen, R<1> står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer eller fenyl hvorved sistnevnte eventuelt kan være substituert inntil 3 ganger, likt eller forskjellig med hydroksy, halogen, nltro, cyano, karboksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, i tilfelle fenyl og med rettkjedet eller forgrenet alkyl, acyl eller alkoksykarbonyl med i ethvert tilfelle inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR<4>R5 eller -S02R<8>, hvori R<4>. R** og R<8> har den ovenfor angitte betydningen, eller for det tilfellet at T står for -NH-gruppen, R<1> står for gruppen med formel -SO2R<8>, hvori R<8> har den ovenfor angitte betydningen, karakterisert ved at man overfører meso-dikarboksylsyreanhydrider med den generelle formel (II) hvori A, D, E og L har den ovenfor angitte betydningen, ved en asymmetrisk alkoholyse med alkoholer med generell formel (III) hvori R<15> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med I ethvert tilfelle Inn til 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyano, trimetylsilyl, fenyl eller triklormetyl, og I nærvær av ekvimolare mengder av en 1 enantiomerren form foreliggende chiral amlnbase, i inerte oppløsningsmidler, først over det intermediære, enantiomerrene salttrinnet med generell formel (IV) hvori A, D, E, L og R<15> har den ovenfor angitte betydningen og V står for den chirale aminbasen, til de enantiomerrene forbindelsene med generell formel (IVa) hvori A, D, E, L og R<15> har den ovenfor angitte betydningen, deretter etter aktivering av den frie karboksylsyrefunksjonen ved omsetning med flytende NH3, fremstilles de enantiomerrene amidene med generell formel (V) hvori A, D, E, L og R<15> har den ovenfor angitte betydningen,
1 et ytterligere trinn overføres ved avspaltnlng av resten R1*5 i Inerte oppløsningsmidler, enzymatisk eller I nærvær av en Pd-katalysator og i ethvert tilfelle i avhengighet av et nukleofilt hjelpemiddel til forbindelsene med generell formel (VI) eller (Via) hvori A, D, E og L har den ovenfor angitte betydningen, og X står for et alkali- eller jordalkaliatom, og deretter gjennomføres en Hofmanns omleiring med alkali- eller jordalkalihypoklorltter i vandig alkali- eller jordalkali-hydroksydoppløsnlng, i oppløsning blokkeres den frie aminfunksjonen først med en typisk aminobeskyttelsesgruppe og denne avspaltes etter isolering av de beskyttede forbindelsene ved vanlige betingelser, under oppnåelse av den i ethvert tilfelle rene enantiomeren ved vanlige fremgangsmåter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med generell formel (V) hvori A, D, E, L og R<15> har betydningen angitt i krav 1, overføres ved avspaltning av resten R<15> i inerte oppløsningsmidler, enzymatisk eller i nærvær av en Pd-katalysator og i ethvert tilfelle 1 fravær av et nukleofilt hjelpemiddel til forbindelser med generelle formler (VI) eller (Via) hvori A, D, E, L og X har den i krav 1 angitte betydningen.
3. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at i forbindelsene med formel (I) står A, D, E og L for hydrogen, eller A og D står for hydrogen og D og E danner sammen en dobbeltbinding.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det som chiral amlnbase anvendes ( + ),(-)-kInin eller ( + ),(-)-kInidin.
5. Fremgangsmåte Ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det som Pd-katalysator anvendes palladlumdlbenzylidenaceton eller tetrakistrifenylfosfinpalladium .
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det som nukleofilt hjelpemiddel anvendes 2-etylheksansyre eller natrium-2-etyl-heksanoat.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det som aminobeskyttelsesgruppe anvendes N-fluorenyl-9-metoksykarbonyl.
8. Fremgangsmåte Ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at Hofmann-omleiringen gjennomføres med kaliumhypoklorltt i vandig kaliumhydroksydoppløsning.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at Innføringen av aminobeskyttelsesgruppen for beskyttelse av den frie aminfunksjonen foregår I dioksan og i nærvær av en base i et temperaturområde fra 0<*>C til 60°C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det som base anvendes natrlumhydrogenkarbonat.
11. ( - )-l, 2-cis-4-metylen-cyklopentan-l, 2-dikarboksylsyremono-allylester med formelen
12. (-)-cis-cyklopentan-l,2-dikarboksylsyremonoallylester med formelen
13. Enantiomerrene forbindelser med generell formel (IV), hvori A og L betyr hydr'ogen, eller A og D eller E og L betyr i hvert tilfelle sammen en dobbeltbindlng, D og E er like eller forskjellige og står for hydrogen, halogen, hydroksy eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med Inntil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert 1 til 2 ganger, likt eller forskjellig, med halogen, hydroksy, fenyl, benzyloksy, karboksy eller med rettkjedet eller forgrenet alkoksy, acyl eller alkoksykarbonyl med 1 hvert tilfelle Inntil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen —NR<4>R^, hvori R<4> og R<*>> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller D og E står sammen for en rest med formelen eller -N-OH, hvori R<6> og R<7> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksy eller oksyacyl med i ethvert tilfelle Inntil 8 karbonatomer, benzyl eller fenyl, eller D og E står sammen for resten med formelen =0 eller =S, R<1>^ står for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med i ethvert tilfelle Inntil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med cyano, trimetylsilyl, fenyl eller trlklormetyl, og V står for en chiral aminbase.
14. Enantiomerrene forbindelser Ifølge krav 13, karakterisert ved at den chirale aminbasen er et alkalold eller cinchona-alkalold.
15. Enantiomerrene forbindelser ifølge krav 14, karakterisert ved at den chirale aminbasen er chinin, hydrochinin, cinchonidin, epichinidin, epicinchonidln, cinchonin, epicinchonin, epichlnin, hydrochlnidin, 4-klorbenzoat-epichinin eller 4-klorbenzoat-epicinchonin.
16. Enantiomerrene forbindelser med formel (V) hvori A, D, E, L og R<1>^ har betydningen angitt i krav 13.
17. (-)-l,2-cis-2-aminokarbonyl-4-metylen-cyklopentan-l-karboksylsyreallylester med formelen 18. (-)-cls-2-amlnokarbonyl-cyklopentan-l-karboksylsyreallylester med formelen
NO19962912A 1994-01-13 1996-07-10 Ny höy-enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomere cyklopentan- og -penten-<beta>-aminosyrer samt mellomprodukter forfremstillingen NO314451B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4400749A DE4400749A1 (de) 1994-01-13 1994-01-13 Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
PCT/EP1995/000059 WO1995019337A1 (de) 1994-01-13 1995-01-09 NEUES HOCHENANTIOSELEKTIVES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ENANTIOMERENREINEN CYCLOPENTAN- UND -PENTEN-β-AMINOSÄUREN

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962912L NO962912L (no) 1996-07-10
NO962912D0 NO962912D0 (no) 1996-07-10
NO314451B1 true NO314451B1 (no) 2003-03-24

Family

ID=6507806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962912A NO314451B1 (no) 1994-01-13 1996-07-10 Ny höy-enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomere cyklopentan- og -penten-<beta>-aminosyrer samt mellomprodukter forfremstillingen

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5962724A (no)
EP (2) EP1256568A1 (no)
JP (2) JP4020425B2 (no)
CN (1) CN1138850A (no)
AT (1) ATE227259T1 (no)
AU (1) AU690626B2 (no)
BR (1) BR9506509A (no)
CZ (1) CZ192896A3 (no)
DE (2) DE4400749A1 (no)
DK (1) DK0788473T3 (no)
EE (1) EE9600136A (no)
ES (1) ES2185692T3 (no)
FI (1) FI962820A0 (no)
HU (1) HUT74935A (no)
LV (1) LV11612B (no)
MX (1) MX9602756A (no)
NO (1) NO314451B1 (no)
NZ (1) NZ278595A (no)
PL (1) PL315540A1 (no)
PT (1) PT788473E (no)
SI (1) SI0788473T1 (no)
SK (1) SK91296A3 (no)
TW (1) TW363966B (no)
WO (1) WO1995019337A1 (no)
ZA (1) ZA95208B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19617772A1 (de) * 1996-05-03 1997-11-13 Bayer Ag Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren
DE19727517A1 (de) * 1997-06-30 1999-01-07 Basf Ag Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung
DE69834204T2 (de) 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
WO2004106285A1 (en) 2003-06-02 2004-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzamide nitrile derivatives
US7084178B2 (en) 2003-11-26 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-cycloalkylcarboxamides derivatives
RU2007120685A (ru) * 2004-11-03 2008-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ДИКАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха
CN1332934C (zh) * 2005-01-14 2007-08-22 清华大学 一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂
KR20110017378A (ko) * 2008-06-05 2011-02-21 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. (4ｓ,5ｒ)-반에스터의 제조 방법
JP6420106B2 (ja) * 2014-09-30 2018-11-07 富士フイルム株式会社 環構造を有するジカルボン酸モノエステルの製造方法、ジカルボン酸モノエステルアミン塩、ジカルボン酸モノエステルを用いた液晶化合物の製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
MX9602756A (es) 1997-05-31
AU1455495A (en) 1995-08-01
DK0788473T3 (da) 2003-03-03
EP0788473B1 (de) 2002-11-06
WO1995019337A1 (de) 1995-07-20
US5962724A (en) 1999-10-05
EE9600136A (et) 1997-04-15
NO962912L (no) 1996-07-10
PL315540A1 (en) 1996-11-12
HU9601913D0 (en) 1996-09-30
SK91296A3 (en) 1996-12-04
HUT74935A (en) 1997-03-28
NO962912D0 (no) 1996-07-10
FI962820A (fi) 1996-07-11
DE59510446D1 (de) 2002-12-12
PT788473E (pt) 2003-02-28
AU690626B2 (en) 1998-04-30
ES2185692T3 (es) 2003-05-01
LV11612A (lv) 1996-12-20
EP1256568A1 (de) 2002-11-13
ATE227259T1 (de) 2002-11-15
CN1138850A (zh) 1996-12-25
SI0788473T1 (en) 2003-04-30
JPH09508107A (ja) 1997-08-19
JP2005187481A (ja) 2005-07-14
LV11612B (en) 1997-06-20
TW363966B (en) 1999-07-11
NZ278595A (en) 1998-04-27
BR9506509A (pt) 1997-09-09
CZ192896A3 (en) 1996-10-16
ZA95208B (en) 1995-09-08
FI962820A0 (fi) 1996-07-11
JP4020425B2 (ja) 2007-12-12
EP0788473A1 (de) 1997-08-13
DE4400749A1 (de) 1995-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11465970B2 (en) Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof
JP2005187481A (ja) 鏡像的に純粋なシクロペンタン
US7786304B2 (en) Process for the preparation of eszopiclone
US10358423B2 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes
KR20120128667A (ko) 라코사미드의 제조방법
KR20190082193A (ko) 5r-벤질옥시아미노 피페리딘-2s-포름산 또는 그 유도체의 제조방법
KR100309871B1 (ko) (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
US9006423B2 (en) Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
CN103288699A (zh) 脯氨酸类似物的制备方法
US20030100796A1 (en) Process for producing alpha-aminoketones
CA2180963C (en) Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-.beta.-amino acids
US8357803B2 (en) Process for the preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carboxylic acid esters
KR100214729B1 (ko) 말론산 모노에스테르의 제조방법
EP0967204A1 (en) Process for producing benzylsuccinic acid derivatives
JPWO2019123994A1 (ja) 新規アルキルジフェニルメタン保護剤
KR100187734B1 (ko) 지방족 아미드 및 그의 염의 제조 방법
SK55497A3 (en) Effective and enantiomerically high-selective method for producing enantiomerically pure cyclopentane-beta-amino acids
KR100334462B1 (ko) 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3(ｓ)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트의 제조방법
KR101859586B1 (ko) 라코사마이드 또는 이의 유사체의 제조방법
JPH0124782B2 (no)
WO2014155264A1 (en) Process for the preparation of lacosamide using novel intermediates
WO2002032885A1 (fr) Preparation d&#39;esters d&#39;acide amino-2-aza-1-oxybicyclo[3.3.0]oct-2-ene-6-carboxylique 4-n substitues et preparation de leurs produits intermediaires
JPWO2005026108A1 (ja) Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法
JP2002053536A (ja) スピロアミノピロリジン誘導体およびその製造法
KR20020069432A (ko) 4-히드록시페닐글리신 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법