HUT74935A - Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids - Google Patents

Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids Download PDF

Info

Publication number
HUT74935A
HUT74935A HU9601913A HU9601913A HUT74935A HU T74935 A HUT74935 A HU T74935A HU 9601913 A HU9601913 A HU 9601913A HU 9601913 A HU9601913 A HU 9601913A HU T74935 A HUT74935 A HU T74935A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
straight
alkyl
Prior art date
Application number
HU9601913A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601913D0 (en
Inventor
Hermann Arold
Peter Fey
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Joachim Mittendorf
Klaus-Helmut Mohrs
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9601913D0 publication Critical patent/HU9601913D0/hu
Publication of HUT74935A publication Critical patent/HUT74935A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

ÚJ, ERŐSEN ENANTIOSZELEKTÍV ELJÁRÁS ENANTIOMER-TISZTA CIKLOPENTÁN- ÉS CIKLOPENTÉN-BAMINOSAVAK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya új, erősen enantioszelektív eljárás enantiomer-tiszta ciklopentán- és ciklopentén-R-aminosavak előállítására.
A J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1053; Tetrahedron Asymm. 1990, 517 és a J. Chem. Soc. Chem. Commun 1985, 17171719 irodalmi helyekről ismeretes prokirális savanhidridek metanollal és katalitikus mennyiségű cinkóna-alkaloidával végzett aszimmetrikus nyitásának az elve. A megfelelő félészterek, így az elméletileg számítotthoz képest 35-67 %-os enantiomer felesleggel állíthatók elő.
A találmány tárgya nagymértékben enantioszelektív eljárás enantiomer-tiszta ciklopentán- és ciklopentén-B-aminosavak előállítására. A előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
A és L jelentése hidrogénatom vagy
A és D vagy E és L együtt kettős kötést alkot,
D és E jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, benzil-oxi-, karboxilcsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 általános képletü csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbi csoportban R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidro83926-1174 BÉ/Pk
-2génatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
D és E együtt egy (a) általános képletü csoportot vagy =N-OH csoportot alkot, a képletben
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy oxi-acil-csoport, vagy benzil- vagy fenilcsoport, vagy
D és E együtt egy =0 vagy =S csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy amino védőcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen azonos vagy különböző csoportokkal helyettesítve lehet, a helyettesítő lehet hidroxil-, formil- vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoport, vagy fenil- vagy benzoilcsoport, amely két utóbbi adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal helyettesítve van, vagy
R2 jelenthet még legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoportot, vagy benzoilcsoportot, amely adott esetben a fentiek szerint helyettesítve van, vagy egy -SO2R8 általános képletú csoportot, amelyben
R8 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, ahol e két utóbbi adott esetben legfeljebb háromszorosan azo
-3nos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trilfuor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy egy -NR4R5 általános képletü csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbiban
R4 és R5 jelentése a fenti, vagy
R2 jelenthet továbbá fenilcsoportot, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 vagy -SO2R8 általános képletú csoporttal szubsztituálva van, ezekben
R4, R5 és R8 jelentése a fenti, vagy
R2 jelentése (b) általános képletü aminosavból származó csoport, amelyben
R9 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport adott esetben ciano-, metil-tio-, hidroxil-, merkapto-, guanidilcsoporttal vagy egy -NR11R12 vagy egy R13-OC- általános képletú csoporttal szubsztituálva van, amelyben
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és
-4R13 jelentése hidroxil-, benzil-oxi-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy egy -NR11R12 általános képletü csoport, vagy az alkilcsoport adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos árucsoporttal szubsztituálva van, mely utóbbi maga is hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az -NR11R12 általános képletü csoporttal helyettesítve van, amely utóbbiban R11 és R12 jelentése a fenti, és
R10 jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van, vagy
R2 és R3 együtt egy =CHR14 általános képletü csoportot alkot, amelyben
R14 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve van,
T jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol e két utóbbi adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, karboxil-, trilfuor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú
-5alkorcsoporttal, a fenilcsoport esetében továbbá legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 vagy egy -SO2R8 általános képletú csoporttal helyettesítve van, ahol R4, R5 és R8 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, amikor T jelentése -NH-csoport, R1 jelentése -SO2R8 általános képletú csoport, amelyben
R8 jelentése a fenti.
Az eljárás azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletü mezo-dikarbonsav-anhidridet, ahol A, D, E és L jelentése a fenti, egy (III) általános képletú
R15-OH (III) alkohollal, ahol R15 jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciano-, trimetil-szilil-, fenil- vagy triklór-metil-csoporttal szubsztituálva van, aszimmetrikus alkoholízissel, és ekvimoláris mennyiségű enantiomer-tiszta alakban lévő királis amin-bázis jelenlétében inért oldószerben először a (IV) általános képletü intermedieren, vagyis az enantiomer-tiszta só vegyületen keresztül, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a fenti, és
W jelentése a királis amin bázis, (IVa) általános képletú enantiomer-tiszta vegyületté, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a fenti, alakítunk, végül a szabad karbonsavcsoport aktiválása után, amelyet folyékony ammóniával való reagáltatással végzünk, az (V) általános képletü enantiomer-tiszta amidot, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a fenti, állítjuk elő, • · ·
-6majd egy további lépésben az R15 csoportot inért oldószerben enzimes úton vagy valamely palládium katalizátor jelenlétében lehasítjuk, és egy nukleofil segédanyag függvényében (VI) vagy (Vla) általános képletü vegyületté, ahol A, D, E és L jelentése a fenti és X jelentése alkáli- vagy alkáliföldfématom, előnyösen nátriumatom, alakítjuk, és végül vizes alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid oldatban alkálivagy alkáliföldfém-hipoklorittal Hoffmann-átrendeződést hajtunk végre, az oldatban a szabad aminocsoportot először valamely szokásos amino-védőcsoporttal védjük, és ezt a védett vegyület szokásos körülmények között történő izolálása után szokásos módon lehasítjuk és a kapott tiszta enantiomert kinyerjük.
A találmány szerinti eljárást példaként az 1. reakcióvázlaton szemléltethetjük.
A találmány szerinti eljárással meglepő módon az (I) általános képletü királis vegyületeket elegáns módon, nagyon nagy enantiomer-tisztasággal és ugyanakkor nagyon jó kitermeléssel állítjuk elő.
A fenti ismert eljárásokkal szemben a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi prokirális anhidridek nyitásának igen nagymértékben enantioszelektív módját, ekvimoláris mennyiségű királis aminbázis jelenlétében, amelynek során a megfelelő (IVa) általános képletú dikarbonsav-monoészter és a királis amin-bázis intermedier sójának kristályosítása útján további enantiomer-tisztulás következik be. Már a (IVa) általános képletü dikarbonsav-monoésztert is jó kitermeléssel és igen nagy tisztaságban kapjuk meg. Ezen kívül a találmány szerinti eljárás előnye az is az ismert eljárásokhoz képest, hogy mind a királis amin-bázis teljesen visszanyerhető egy egyszerű híg savval végzett extrakcióval, mind az anyalúgban valamivel kisebb enantiomer-tisztaságban jelenlévő (IVa) általános képletü
-7- .......
dikarbonsav-monoészter egyszerűen visszaalakítható a megfelelő anhidriddé.
A találmány szerinti eljárás egy további elsősorban költség szempontjából értékelhető előnye, hogy a teljes reakciósor nagyon rövid és kis energiaigényű, valamint már a különböző közbenső lépésekben is nagyon jó kitermeléssel és nagy enentiomer-tisztasággal kapjuk meg illetve nyerjük vissza a vegyületeket.
A (II) általános képletü dikarbonsav-anhidrid reakciójához oldószerként valamennyi olyan szerves oldószer megfelel, amely a reakció körüményei között nem reagál. Ilyen oldószerek előnyösen az éterek, például a dietil-éter, dioxán, diizopropil-éter, tercier-butil-metil-éter, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter, valamint a szénhidrogének, például a toluol, benzol, xilol, hexán, ciklohexén, vagy a kőolajfrakciók, továbbá a klórozott szénhidrogének, például a kloroform vagy a metilén-klorid, és az amidok, például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy a hexametil-foszforsav-triamid, ezen kívül a jégecet, a dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy a piridin. Az egyes lépésekhez előnyös a diizopropil-éter, a dietil-éter, a dioxán, a tercier-butil-metil-éter és a toluol.
A reakció hőmérséklete tág határok között változhat. Általában -60 és +20 °C között, előnyösen -20 és +25 °C között végezzük a reakciót.
A reakciókat normál nyomáson végezhetük, de ennél nagyobb vagy alacsonyabb nyomáson (például 0,5-80 bar-ig) is elvégezhetjük ezeket. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
(Ili) általános képletü alkoholként a találmány szerinti eljáráshoz előnyösek a primer alkoholok, például a propanol, butanol, izopropanol, etanol, allil- vagy fahéj-alkohol.
-8Királis amin-bázisként a találmány szerinti eljáráshoz előnyösek az alkaloidák és a cinkóna-alkaloidák. Különösen előnyösek a cinkóna-alkaloidák, például a (+),(-)-kinin, (+),(-)-hidrokinin, (+),(-)-cinkonidin, (+),(-)-epikinidin, (+),(-)-epicinkonidin, (+),(-)-cinkonin, (+).(-)-6picinkonin, (+),(-)-epikinin, (+),(-)-hidrokinidin, (+),(-)-4-klór-benzoát-epikinin vagy a (+),(-)-4-klór-benzoát,epicinkonin. Különösen előnyös a (+),(-)-kinin és a (+),(-)-kinidin.
Királis amin-bázisból ekvivalens mennyiséget alkalmazunk 1 mól (II) általános képletű dikarbonsav-anhidridhez viszonyítva.
A szabad királis amin-bázis visszanyeréséhez savként megfelelnek például a szervetlen savak, így a sósav, hidrogén-bromid vagy a kénsav.
A savból általában 1-10 mól-t, előnyösen 1,5-4 mól-t alkalmazunk 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A visszanyerést általában 0 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on atmoszférikus nyomáson végezzük.
Az amidásást általában inért oldószerben, valamely bázis és egy aktiváló reagens jelenlétében végezzük.
Ehhez a reakcióhoz oldószerként olyan inért szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek az adott reakciókörülmények között nem reagálnak. Ilyenek például az észterek, például az ecetsav-metil-észter, -etil-észter, -izopropil-észter vagy -n-butil-észter, vagy az éterek, például a dietil-éter, dioxán, diizopropil-éter, tercier-butil-metil-éter, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter, a halogén-szénhidrogének, például a diklór-metán, a triklór-metán, tetraklór-metán, triklór-etán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, továbbá szénhidrogének, például toluol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, a nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril vagy a hexametil-9- .........
-foszforsav-triamid. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk. Az oldószerek közül előnyös az ecetsav-metil-észter.
Az amidáláshoz bázisként szervetlen aminokat, például N-etil-morfolint, N-metil-morfolint, piridint, trietil-amint vagy N-metil-piperidint használhatunk.
Az amidálást általában -30 éf +20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és 0 °C között végezzük.
Az amidálást általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban az eljárást csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is végezni (például 0,5 és 5 bar közötti tartományban).
Aktiváló reagensként valamely karbo-diimidet, például diizopropil-karbo-diimidet, diciklohexil-karbo-diimidet vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbo-diimid-hidrokloridot, vagy valamely karbonilvegyületet, például karbonil-diimidazolt vagy 1,2-oxazólium-vegyületet, például 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3-szulfonátot vagy propán-foszforsav-anhidridet, vagy klór-hangyasav-alkil-észtereket, például etil- vagy izobutil-észtert, vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot, foszforsav-difenil-észter-amidot vagy metánszulfonsav-kloridot használhatunk, adott esetben bázis, például trietil-amin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin jelenlétében.
A bázisból általában 1-3 mól-t, előnyösen 1-1,5 mól-t használunk 1 mól (IVa) általános képletü vegyülethez.
Az R15 csoport lehasítását általában inért oldószerben, például valamely fentebb felsorolt szénhidrogénben, észterben vagy éterben végezzük, előnyösen tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy etil-acetátot alkalmazunk. Legelőnyösebb az etil-acetát.
Az R15 csoport lehasításához nukleofil segédanyagként például karbonsavat vagy karbonsav-alkálifémsót (például hangyasavat,
-10- .........
ecetsavat, 2-etil-hexánsavat vagy 2-etil-hexanoátot), vagy szerves amint, például morfolint, pirrolidint, dimetil-trimetil-szilil-amint, trimetil-szilil-morfolint, n-butil-amint, dimedont, nátrium-dietil-malonátot, tributil-ónhidridet, Ν,Ν-dimetil-barbitursavat vagy ammónium-formiátot használunk. Előnyös a 2-etil-hexánsav és a nátrium-2-etil-hexanoát.
A segédanyagból általában 1-20 mól-t, előnyösen 1,1-2 mól-t alkalmazunk 1 mól (V) általános képletü vegyülethez viszonyítva.
Palládium katalizátorként a találmány szerinti eljáráshoz például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot [(O)(Pd(PPh3)4Ph3], palládium-dibenzilidén-acetont [Pd2(dba)3], Pd(dba)3 x CHCI3, Pd(dba)2, PdCI2l Pd(OAc)2, PdCI2(PhCN)2, PdCI2(CH3CN)2 vagy PdCI2(PPh3)2-t alkalmazunk. Előnyös a palládium-dibenzilidén-aceton és a tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium.
A katalizátorból általában 1 mól (V) általános képletü vegyülethez 0,0001-0,2 mól-t, előnyösen 0,001-0,05 mól-t alkalmazunk.
Az R15 csoport lehasítását általában 0 és 60 °C közötti, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A lehasítást általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban csökkentett vagy túlnyomáson (például 0,5-5 bar között) reagáltatni.
A találmány keretén belül amino-védőcsoporton a peptidkémiában szokásos amino-védőcsoportokat értjük.
Ezek közül néhány előnyös csoportot felsorolunk: benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi- benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-,
- 11 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, ftaloil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-, mentil-oxi-karbonil-, 4-nitrofenoxi-karbonil-, N-fluorenil-9-metoxi-karbonil- (FMOC), formil-, acetil-, propionil, pivaloil-, 2-klór-acetil-, 2-bróm-acetil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, benzil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitrobenzoil-, ftálimido-, izovaleroil- vagy benzil-oxi-metilén-4-nitrobenzil-, 2,4-dinitrobenzil-, 4-nitrofenil- vagy 2-nitrofenil-szulfenil-csoport. Különösen előnyös az FMOC-csoport.
A (VI) vagy (Vla) általános képletú vegyületek Hoffmann reakcióját általában alkáli- vagy alkáliföldfém-hipoklorittal végezzük vizes alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid oldatban. Előnyösen kálium-hipokloritot alkalmazunk vizes kálium-hidroxid oldatban.
A Hoffmann-reakciót általában -15 és +50 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten normál nyomáson végezzük.
Az amino-védőcsoportok bevitelét ismert módon, valamely fent említett oldószerben, előnyösen dioxánban végezzük, bázis jelenlétében 0-60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson.
Bázisként a szokásos bázisos vegyületeket alkalmazhatjuk. Ezek közül előnyös példaként a következőket említjük: alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkáli- és alkáliföldfém-hidrogén-karbonátok, például lítium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy bárium-hidrogén-karbonát, valamint alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és alkáli-alkoholátok. Különösen előnyös a nátrium-hidrogén-karbonát.
-12Bázisból általában 1 mól (VI) általános képletü vegyülethez 1-20 mól-t, előnyösen 5-10 mól-t alkalmazunk.
Az amino-védőcsoport lehasítását általában valamely fent említett szerves aminnal végezzük. Előnyös a piperidin.
Bázisból ehhez 1 mól védett vegyülethez viszonyítva 1-100 mól-t, előnyösen 20-60 mól-t alkalmazunk.
A lehasítást általában 0-60 °C közötti, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük.
A (II) általános képletú vegyületek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (III) általános képletü alkoholok ismertek.
A (IV), (IVa) és (V) általános képletü vegyületek újak és például a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő.
A (VI) és (Vla) általános képletú vegyületek részben ismertek és a fentiekben előállított módon állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletú enantiomer-tiszta vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben A és L jelentése hidrogénatom,
D és E jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, benzil-, hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, benzil-oxi-, hidroxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egy -NR4R5 általános képletú csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbi csoportban R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
- 13• · • · * ·
D és E együtt (a) általános képletű csoportot vagy =N-OH csoportot alkot, a képletben
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy halogénatom, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzil- vagy fenilcsoport, vagy
D és E együtt egy =O vagy =S csoportot alkot, R2 jelentése hidrogénatom, vagy
Boc, benzil-, benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil- (Fmoc) csoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, formil- vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoporttal, vagy fenil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituálva van, ez utóbbiak maguk is adott esetben halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoport, vagy benzoilcsoport, amely adott esetben a fentiek szerint helyettesítve van, vagy -SO2R8 általános képletű csoport, amelyben
R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, ahol e két utóbbi adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trilfuor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy egy -NR4R5 általános képletű csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbiban • · · · · .
• ······ · * * · ··«*· · ·
- 14 - .........
R4 és R5 jelentése a fenti, vagy
R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR6R7 vagy egy -SO2R8 általános képletü csoporttal szubsztituálva van, a képletben R6 és R7 jelentése a fenti, vagy
R2 jelentése (b) általános képletú aminosavból származó csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy benzilcsoport, és
R10 jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-, Fmoc vagyterc-butoxi-karbonil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy benzilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt =CHR14 általános képletü csoportot alkot, ahol
R14 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva van, T jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely utóbbiak adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy
-15legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 vagy egy -SO2R8 általános képletü csoporttal szubsztituálva vannak, a képletben R4, R5 és R8 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, amikor T jelentése -NH-csoport, akkor R1 jelentése -SO2R8 általános képletü csoport, amelyben R8 jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen olyan (I) általános képletü enantiomer-tiszta vegyületeket állítunk elő, ahol A és L jelentése hidrogénatom, vagy
D és E jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, benzil-, hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy benzil-oxi-csoporttal helyettesítve van, vagy
D és E együtt egy (a) általános képletü csoportot vagy =N-OH csoportot alkot, a képletben
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy D és E együtt egy =0 vagy =S csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy allil-oxi-karbonil-, benzil-, Boc vagy Fmoc csoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoport, vagy egy -SO2R8 általános képletü csoport, amelyben
- 16R8 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, ahol e két utóbbi adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, ciano-, metil-, etil- vagy metoxicsoporttal szubsztituálva vannak, vagy
R2 jelentése (b) általános képletü aminosavból származó csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy benzilcsoport, és
R10 jelentése hidrogénatom, terc-butoxi-karbonil- vagy Fmoc csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt egy =CHR14 általános képletú csoportot alkot, ahol R14 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
T jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely utóbbiak adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, ciano-, metoxi-, etoxicsoporttal vagy egy -NR4R5 vagy egy -SO2R8 általános képletü csoporttal szubsztituálva vannak, a képletben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és R8 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, amikor T jelentése -NH-csoport, akkor
R1 jelentése -SO2R8 általános képletü csoport, amelyben
R8 jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen olyan (I) általános képletü enantiomer-tiszta vegyületeket állítunk elő, ahol
A, D, Ε és L jelentése hidrogénatom, vagy
A és L jelentése hidrogénatom és D és E együtt kettős kötést alkot.
A találmány szerinti eljárással igen nagymértékben enantioszelektív módon és ugyanakkor kvantitatív kitermeléssel állíthatók elő az (I) általános képletü enantiomer-tiszta ciklopentán- és ciklopentén-B-aminosavak, amelyek értékes antimikotikus és antibakteriális hatású gyógyszerek.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk.
1. példa
4-Metilén-ciklopentán-1,2-dikarbonsav előállítása (1) képlet
2,2245 kg (40 mól) kálium-hidroxidot feloltunk 15,7 I vízben és szobahőmérsékletre lehűtjük. 2,2263 kg (10 mól) 4-metilén-1,2-ciklopentán-dikarbonsav-dietil-észtert feloldunk 15,7 I etanolban és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadunk a kálium-hidroxid oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt rotációs desztilláló készülékben 55 °C-on ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot kétszer 5 I dietil-éterrel mossuk, az éteres fázist elöntjük és a vizes fázis pH-ját hűtés közben 3 I koncentrált sósavval 2-re állítjuk be. Az oldatot háromszor 9 I etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd 60 °C-on rotációs desztillálókészülékben bepároljuk. Kitermelés: 1,66 kg, az elméleti 97,5 %-a. O.p.: 165-172 °C.
2. példa
4-Metilén-cikloDentán-1,2-dikarbonsav-anhidrid (2) képletü vegyület előállítása
1325,6 g (7,79 mól) 4-metilén-1,2-ciklopentán-dikarbonsavat 6 I propionsav-anhidriddel 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt • ·
160 °C-on melegítünk. A propionsav-anhidrid egy részét rotációs desztillálókészülékben 80 °C-on ledesztilláljuk és a visszamaradó 2,165 kg anyagot nagy vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 1014,9 g (az elméleti 80,2 %-a).
GC: 93,7%. Forráspont: 97-100 °C (0,5 Hgmm-en).
3. példa
Ciklopentán-1,2-dikarbonsav-anhidrid (3) képletü vegyület előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 29,9 g (189 mmól) 1,2-ciklopentán-dikarbonsavból kiindulva. Kitermelés: 17,8 g (77%). Fp.: 140 °C (0,1 mbar-on Kugelrohr desztillálóval).
4. és 5. példa (-)-1.2-cisz-4-Metilén-ciklopentán-1,2-dikarbonsav-monoallil-észter-kininsó (4) képletú vegyület, és (-)-1,2-cisz-4-Metilén-ciklopentán-1,2-dikarbonsav-monoallil-észter (5) képletü vegyület előállítása
750 g (4,93 mól) 4-metilén-1,2-ciklopentán-dikarbonsav-anhidridet feloldunk 34 g dietil-éterben és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 1,6 kg (4,9 mól) (-)-kinint, az elegyet -10 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 504,6 ml (7,4 mól) allil-alkoholt, a kapott elegyet 4 órán keresztül -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, így a 4. példa szerinti vegyületet kapjuk. A kapott terméket leszűrjük, összesen 10 I dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2217,7 g 4. példa szerinti vegyületet 30 I etil-acetátban szuszpendálunk és 10 I 1 n sósavval mosunk. A sósavas fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk etil-acetáttal, az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett ········· ·· • · · · · · • ······ · • · * ····· · * ********* -19 megszárítjuk és rotációs desztillálókészülékben 50 °C-on 859,2 g-ra bepároljuk. Kitermelés: az elméleti 83,5 %-a.
Enantiomer-felesleg: > 99 % (HPLC, Chiracel OD).
1H-NMR (CDCI3): d= 2,59-2,91 (4H), 3,11-3,28 (2H), 4,58 (2H), 4,94 (2H), 5,18-5,37 (2H), 5,80-5,97 (1H).
A vizes sósavas fázis pH-ját 2,5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 9,4-re állítjuk be, a képződött kinincsapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-on levegőátfújásos szárítószekrényben megszárítjuk. O.p.: 160-162 °C.
6. példa (-)-Cisz-ciklopentán-1,2-dikarbonsav-monoallil-észter (6) képletü vegyület előállítása
A 4. és 5. példában leírtak szerint járunk el, 13,8 g (98,6 mmól) 3. példa szerinti vegyületből kiindulva.
Kitermelés: 13,0 g (67 %).
1H-NMR (CDCIs): 1,56-2,20 (6H), 3,03-3,16 (2H), 4,08 (2H), 5,69-5,90 (2H),5,82-6,00 (1H).
Enantiomer felesleg ee = > 98 % (HPLC eljárással meghatározva a karbonsavcsoport L-fenil-glicinollal való összekapcsolása után.
A 4., 5. és 6. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
• · · ·
-201. táblázat (IV) általános képletü vegyületek
Példaszám Kitermelés (az elméleti %-ában) ee (%)
7. -(CH2)2-CN* 41 78
8. -(CH2)2-Si(CH3)3’ 87 64
9. -CH(CH3)2* 76 17
10. -C2H5 74 88
11. -ch3* 81 75
12. -(CH2)2CH3 72 98
13. -(CH2)3CH3 67 97,5
14. -ch=ch-c6h5 82 94
15. -CH2CH(CH3)2 69 95
* toluolban 0 °C-on
17. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-karbonil-4-metilén-ciklopentán-1 -karbonsav-allil-észter (17) képletü vegyület előállítása
I etil-acetátban feloldunk 1,145 kg (5,447 mól) (-)-1,2-cisz-4-metilén-1,2-ciklopentán-dikarbonsav-monoallil-észtert, majd hozzáadunk 729 ml (5,73 mól) N-etil-morfolint, és -6 °C-on 20 perc alatt
743,5 ml (5,73 mól) klór-hangyasav-izobutil-észtert. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -6 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1276 ml (17,07 mól) előhűtött vizes híg ammónium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, pH-ját híg sósavval 5-re állítjuk be, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 4 I etil-acetáttal mossuk, az • · * ·
etil-acetátos fázisokat egyesítjük, kétszer 3 I telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és rotációs desztillálókészülékben bepároljuk. 4 I petrol-éter hozzáadása után a termék kristályosodik, a terméket leszűrjük, 4 I petrol-éterrel elkeverjük, leszűrjük, 2 I petrol-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 996 g (az elméleti 87,4 %-a). O.p.: 62 °C.
18. példa (-)-cisz-2-Amino-karbonil-ciklopentán-1-karbonsav-allil-észter (18) képletü vegyület előállítása
A 17. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 12,7 g (64 mmól) 6. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. Kitermelés: 9,9 g (78%). O.p.: 35 °C.
[a]o20= -10,4’ (C=1,O5, CHCI3).
19. példa (-)-1,2-cisz-2-amino-karbonil-4-metilén-ciklopentán-1 -karbonsav nátriumsó (19) képletü vegyület előállítása
258 g (1,233 mól) (-)-1,2-cisz-2-amino-karbonil-4-metilén-ciklopentán-1-karbonsavat argon atmoszférában feloldunk 5 I etilacetátban. Hozzáadjuk 1,749 mól 2-etil-hexánsav-nátriumsó 3,15 I etil-acetáttal készített oldatát, 32,5 g (0,123 mól) trifenil-foszfint és 7,1 g (6,15 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, majd az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A termék kiválik. A szuszpenziót 10 I acetonnal elkeverjük, a terméket leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Nyers kitermelés: 281,1 g, szennyezésként etil-hexánsav-nátriumsót tartalmaz.
1H-NMR (D2O): d ( 2,54-2,82 (4H), 3,08-3,25 (2H), 5,01 (2H).
20. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-karbonil-ciklopentán-1 -karbonsav-nátriumsó (20) képletü vegyület előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 9,85 g (50,0 mmól) 18. példa szerinti vegyületet használunk. Kitermelés: 7,1 g (79 %).
1 H-NMR (CDCh): d = 1,52-2,14 (6H), 2,95-3,18 (2H).
21. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-4-metilén-ciklopentán-1 -karbonsav (21) képletü vegyület előállítása
104,5 g (0,5 mól) (-)-1,2-cisz-2-amino-4-metilén-1,2-ciklopentán-karbonsav-allil-észtert nitrogén atmoszférában feloldunk 1 I ecetsav és 119 ml (0,75 mól) 2-etil-hexánsav elegyében. A reakcióelegyhez hozzáadunk 13,1 g (0,05 mól) trifenil-foszfint és 3 g (0,005 mól) bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium(0)-t, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, miközben a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 63,4 g (az elméleti 75 %-a).
22. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-4-metilén-ciklopentán-karbonsav (22) képletü vegyület előállítása
478,45 g (8,54 mól) kálium-hidroxid 9 I vízzel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 817 g (4,27 mól) (-)-1,2-cisz-2-amino-karbonil-4-metilén-1,2-ciklopentán-karbonsav-nátriumsót. Ezután 3,12 I
2,5 mólos kálium-hipoklorit oldatot adunk az elegyhez és azt éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldat pH-ját 5 n sósavval 2-re állítjuk be, négyszer mossuk dietil-éterrel, a vizes fázis pH-ját 5 • · n nátrium-hidroxid oldattal 6,9-re állítjuk be, majd szilikagélen leszűrjük.
23. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-ciklopentán-1 -karbonsav vizes oldata (23) képletü vegyület előállítása
A 22. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 7,0 g (39,0 mmól) 20. példa szerinti vegyületet alkalmazunk.
24. példa (-)-1,2-cisz-2-N-(9-fluorenil-metoxi-karbonil)-amino-4-metilén-1 -ciklopentán-karbonsav (24) képletü vegyület előállítása
21,18 I (kb. 3,7 mól) (-)-1,2-cisz-2-amino-4-metilén-ciklopentán-karbonsav vizes oldathoz hozzáadunk 2,21 kg (26,34 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 1,02 kg (3,01 mól) N-(9-fluorenil-metoxi-karbonil-oxi)-szukcinimid 5,4 I dioxánnal készített oldatát és az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot leszűrjük, 20 I dietil-éterrel mossuk, a szerves fázist híg nátrium-karbonát oldattal mossuk és a vizes bázisos termék oldat pH-ját szobahőmérsékleten híg sósavval 2-re állítjuk be. A kapott elegyet dietil-éterrel többször mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és rotációs desztillálókészülékben bepároljuk. 1,47 kg olajat kapunk. Kitermelés: az elméleti 104,6 %-a.
[a]o 20= -18,8° (c=1, MeOH).
O.p.: 137 °C.
Enantiomer felesleg ee = >99% (HPLC, Chiralpak AS) • · «
25. példa (-)-1,2-cisz-2-(terc-Butil-oxikarbonil)-amino-ciklopentán-1 -karbonsav (25) képletü vegyület előállítása
A 23. példa szerinti vegyület semlegesített vizes oldatához hozzáadunk 15 g nátrium-karbonátot (a pH így 9,8 lesz), és 200 ml dioxánt. 0 °C-on a reakcióelegyhez 9,2 g (42 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk, 0 °C-on 10 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be, majd háromszor extraháljuk 200 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és rotációs desztillálókészülékben bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf = 0,35. Kitermelés: 7,34 g (az elméleti 82 %-a).
[a]o20= -35,0° (c=1,2, CHCh).
26. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-4-metilén-ciklopentán-karbonsav (26) képletü vegyület előállítása
1,47 kg (3,76 mól) (-)-cisz-2-N-(9-fluorenil-metoxi)-karbonil-amino-4-metilén-1-cikloenetán-karbonsav 13 I piperidinnel készített szuszpenzióját 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az oldat kitisztul, majd gőzsugár-vákuumban (60 °C fürdőhőmérsékleten) 8 I piperidint ledesztillálunk, 10 I dietil-étert hozzáadunk és az elegyet éjszakán át keverjük a rotációs desztillálókészülékben. A szuszpenziót Hobbock készülékbe áttöltjük, hozzáadunk 10 I dietilétert, 2 órán keresztül keverjük, majd a kapott terméket leszűrjük. A szilárd terméket háromszor 3 I dietil-éterrel a szűrőn elkeverjük, majd szárazra leszivatjuk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett addig szárítjuk, amíg 377 g szabad aminosavat kapunk. Ezt a terméket 6,6 I etanol/víz 9:1 térfogatarányú oldószerelegyben feloldjuk, majd éjszakán át hagyjuk kristályosodni. A terméket leszűrjük, 0,2 I 95 %-os etanollal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 214,5 g terméket kapunk.
A szűrletet rotációs desztillálókészülékben bepároljuk és a fentiekben leírtak szerint etanol/víz 9:1 térfogatarányú oldószerelegyből kristályosítjuk. Összes kitermelés: 333,2 g (az elméleti 63 %-a). O.p.: 222 °C.
[a]o20= -31,6’ (c=1, H2O).
27. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-4-metilén-ciklopentán-karbonsav-hidroklorid (27) képletü vegyület előállítása
I kétszer desztillált vízben feloldunk 341,7 g (2,42 mól) (-)1,2-cisz-2-amino-4-metilén-ciklopentán-karbonsavat, üvegszűrőn leszűrjük és a szűrőn lévő anyagot 0,2 I kétszer desztillált vízzel mossuk. Az oldatot rotációs desztillálókészülékben 2,42 ml 1 n sósavval kiegészítjük, az oldószer-maradékot kezdődő kristályosodásig lepároljuk (65 °C-os fürdő), kétszer 2 I kétszer desztillált vizet adunk hozzá, majd szárazra pároljuk és 30 percig 40 °C-on szárítjuk. Végül 84 órán keresztül szárítjuk a kapott terméket nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett, majd 24 órán keresztül kálium-hidroxid felett. Kitermelés: 421,1 g (az elméleti 97,7 %-a).
[a]D 2°= -11,6° (c=1, H2O).
-2628. példa (-)-1,2-cisz-2-Amino-ciklopentán-1 -karbonsav-hidroklorid (28) képletü vegyület előállítása
3,90 g (17,0 mmól) 25. példa szerint előállított vegyület 30 ml 4 n dioxános sósavval készített oldatát 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, dioxánnal és dietil-éterrel mossuk, majd nagy vákuumban 15 órán keresztül szárítjuk. Kitermelés: 2,39 g (84 %).
[a]o20= -5,7° (C=0,99, H2O).
Enantiomer-felesleg ee = >95% (HPLC eljárással Chiralpak AS-en, a vegyületet N-Fmoc-vel védett vegyületté alakítva).

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletú enantiomer-tiszta ciklopentánés ciklopentén-B-aminosavak előállítására, ahol
    A és L jelentése hidrogénatom vagy
    A és D vagy E és L együtt kettős kötést alkot,
    D és E jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, benzil-oxi-, karboxilcsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 általános képletú csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbi csoportban R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
    D és E együtt egy (a) általános képletú csoportot vagy =N-OH csoportot alkot, a képletben
    R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy oxi-acil-csoport, vagy benzil- vagy fenilcsoport, vagy
    D és E együtt egy =0 vagy =S csoportot alkot,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy amino védőcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen azonos vagy különböző csoportokkal helyette • · ·
    -28sítve lehet, a helyettesítő lehet hidroxil-, formil- vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoport, vagy fenil- vagy benzoilcsoport, amely két utóbbi adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon halogénatommal, nitro-, cianocsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal helyettesítve van, vagy
    R2 jelenthet még legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoportot, vagy benzoilcsoportot, amely adott esetben a fentiek szerint helyettesítve van, vagy egy -SO2R8 általános képletü csoportot, amelyben
    R8 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, ahol e két utóbbi adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trilfuor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy egy -NR4R5 általános képletü csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbiban R4 és R5 jelentése a fenti, vagy
    R2 jelenthet továbbá fenilcsoportot, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különböző módon halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkil-, acil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 vagy -SO2R8 általános képletü csoporttal szubsztituálva van, ezekben
    -29R4, R5 és R8 jelentése a fenti, vagy
    R2 jelentése (b) általános képletű aminosavból származó csoport, amelyben
    R9 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport adott esetben ciano-, metil-tio-, hidroxil-, merkapto-, guanidilcsoporttal vagy egy -NR11R12 vagy egy R13-OC- általános képletű csoporttal szubsztituálva van, amelyben
    R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és
    R13 jelentése hidroxil-, benzil-oxi-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy egy -NR11R12 általános képletű csoport,vagy az alkilcsoport adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva van, mely utóbbi maga is hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az -NR11R12 általános képletű csoporttal helyettesítve van, amely utóbbiban R11 és R12 jelentése a fenti, és
    R10 jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van, vagy
    9 ······ · • · · ····· · · *· · ♦ ····· -30R2 és R3 együtt egy =CHR14 általános képletü csoportot alkot, amelyben
    R14 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, fenil-, karboxilcsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve van,
    T jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol e két utóbbi adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, karboxil-, trilfuor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, a fenilcsoport esetében továbbá legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 vagy egy -SO2R8 általános képletü csoporttal helyettesítve van, ahol R4, R5 és R8 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, amikor T jelentése -NH-csoport, R1 jelentése -SO2R8 általános képletü csoport, amelyben R8 jelentése a fenti azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú mezo-dikarbonsav-anhidridet, ahol
    A, D, E és L jelentése a fenti, egy (III) általános képletü R15-OH (III) alkohollal, ahol R15 jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben • ·
    -31 ciano-, trimetil-szilil-, fenil- vagy triklór-metil-csoporttal szubsztituálva van, aszimmetrikus alkoholízissel, és ekvimoláris mennyiségű enantiomer-tiszta alakban lévő királis amin-bázis jelenlétében inért oldószerben előszóra (IV) általános képletü intermedieren, vagyis az enantiomer-tiszta só vegyületen keresztül, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a fenti, és
    W jelentése a királis amin bázis, (IVa) általános képletú enantiomer-tiszta vegyületté, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a fenti, alakítunk, végül a szabad karbonsavcsoport aktiválása után, amelyet folyékony ammóniával való reagáltatással végzünk, az (V) általános képletü enantiomer-tiszta amidot, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a fenti, állítjuk elő, majd egy további lépésben az R15 csoportot inért oldószerben enzimes úton vagy valamely palládium katalizátor jelenlétében lehasítjuk, és egy nukleofil segédanyag függvényében (VI) vagy (Vla) általános képletü vegyületté, ahol A, D, E és L jelentése a fenti és X jelentése alkáli- vagy alkáliföldfématom, előnyösen nátriumatom, alakítjuk, és végül vizes alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid oldatban alkálivagy alkáliföldfém-hipoklorittal Hoffmann-átrendeződést hajtunk végre, az oldatban a szabad aminocsoportot először valamely szokásos amino-védőcsoporttal védjük, és ezt a védett vegyület szokásos körülmények között történő izolálása után szokásos módon lehasítjuk és a kapott tiszta enantiomert kinyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü vegyületeket, ahol A, D, E, L és R15 jelentése az 1.
    -32igénypont szerinti, az R15 csoport inért oldószerben történő lehasításával enzimes úton vagy egy palládium-katalizátor jelenlétében valamely nukleofil segédanyag jelenlétében (VI) vagy (Vla) általános képletü vegyületekké, ahol A, D, E, L és X jelentése az 1. igénypont szerinti, alakítunk.
  3. 3. (IVa) általános képletú enantiomer-tiszta vegyületek, ahol
    A és L jelentése hidrogénatom vagy
    A és D vagy E és L együtt kettős kötést alkot,
    D és E jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen azonosan vagy különbözően halogénatommal, hidroxil-, fenil-, benzil-oxi-, karboxiIcsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR4R5 általános képletü csoporttal helyettesítve lehet, ez utóbbi csoportban R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
    D és E együtt egy (a) általános képletú csoportot vagy =N-OH csoportot alkot, a képletben
    R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy oxi-acil-csoport, vagy benzil- vagy fenilcsoport, vagy
    D és E együtt egy =0 vagy =S csoportot alkot,
    R15 jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben • ·
    -33ciano-, trimetil-szilil-, fenil- vagy triklór-metil-csoporttal szubsztituálva van.
  4. 4. (IV) általános képletü enantiomer tiszta vegyületek, ahol
    A, D, E, L és R15 jelentése a 3. igénypont szerinti, és
    V jelentése királis aminbázis.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti enantiomer-tiszta vegyületek, azzal jellemezve, hogy királis aminbázisként alkaloidát vagy cinkónaalkaloidát tartalmaznak.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti enantiomer-tiszta vegyületek, azzal jellemezve, hogy királis aminbázisként kinint, hidrokinint, cinkonidint, epikinidint, epicinkonidint, cinkonint, epicinkonint, epikinint, hidrokinidint, 4-klór-benzoát-epikinint vagy 4-klór-benzoát-epicinkonint tartalmaznak.
  7. 7. (V) általános képletü enantiomer-tiszta vegyületek, ahol A, D, E, L és R15 jelentése a 3. igénypont szerinti.
HU9601913A 1994-01-13 1995-01-09 Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids HUT74935A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4400749A DE4400749A1 (de) 1994-01-13 1994-01-13 Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601913D0 HU9601913D0 (en) 1996-09-30
HUT74935A true HUT74935A (en) 1997-03-28

Family

ID=6507806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601913A HUT74935A (en) 1994-01-13 1995-01-09 Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5962724A (hu)
EP (2) EP0788473B1 (hu)
JP (2) JP4020425B2 (hu)
CN (1) CN1138850A (hu)
AT (1) ATE227259T1 (hu)
AU (1) AU690626B2 (hu)
BR (1) BR9506509A (hu)
CZ (1) CZ192896A3 (hu)
DE (2) DE4400749A1 (hu)
DK (1) DK0788473T3 (hu)
EE (1) EE9600136A (hu)
ES (1) ES2185692T3 (hu)
FI (1) FI962820A (hu)
HU (1) HUT74935A (hu)
LV (1) LV11612B (hu)
MX (1) MX9602756A (hu)
NO (1) NO314451B1 (hu)
NZ (1) NZ278595A (hu)
PL (1) PL315540A1 (hu)
PT (1) PT788473E (hu)
SI (1) SI0788473T1 (hu)
SK (1) SK91296A3 (hu)
TW (1) TW363966B (hu)
WO (1) WO1995019337A1 (hu)
ZA (1) ZA95208B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19617772A1 (de) * 1996-05-03 1997-11-13 Bayer Ag Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren
DE19727517A1 (de) * 1997-06-30 1999-01-07 Basf Ag Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung
BR9813284B1 (pt) 1997-10-27 2012-08-21 aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica.
CN1798729A (zh) 2003-06-02 2006-07-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺腈衍生物
US7084178B2 (en) 2003-11-26 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-cycloalkylcarboxamides derivatives
CA2585615C (en) * 2004-11-03 2013-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives and their use as factor xa inhibitors
CN1332934C (zh) * 2005-01-14 2007-08-22 清华大学 一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂
WO2009146607A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Dsm Ip Assets B.V. A preparation method of (4s,5r)-semiester
JP6420106B2 (ja) * 2014-09-30 2018-11-07 富士フイルム株式会社 環構造を有するジカルボン酸モノエステルの製造方法、ジカルボン酸モノエステルアミン塩、ジカルボン酸モノエステルを用いた液晶化合物の製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
DE59510446D1 (de) 2002-12-12
EP0788473B1 (de) 2002-11-06
NO962912L (no) 1996-07-10
US5962724A (en) 1999-10-05
EP1256568A1 (de) 2002-11-13
ZA95208B (en) 1995-09-08
NZ278595A (en) 1998-04-27
SK91296A3 (en) 1996-12-04
JPH09508107A (ja) 1997-08-19
WO1995019337A1 (de) 1995-07-20
CN1138850A (zh) 1996-12-25
PT788473E (pt) 2003-02-28
BR9506509A (pt) 1997-09-09
FI962820A0 (fi) 1996-07-11
EE9600136A (et) 1997-04-15
FI962820A (fi) 1996-07-11
TW363966B (en) 1999-07-11
DE4400749A1 (de) 1995-07-20
ATE227259T1 (de) 2002-11-15
ES2185692T3 (es) 2003-05-01
JP2005187481A (ja) 2005-07-14
MX9602756A (es) 1997-05-31
HU9601913D0 (en) 1996-09-30
CZ192896A3 (en) 1996-10-16
AU690626B2 (en) 1998-04-30
JP4020425B2 (ja) 2007-12-12
LV11612A (lv) 1996-12-20
LV11612B (en) 1997-06-20
EP0788473A1 (de) 1997-08-13
NO962912D0 (no) 1996-07-10
NO314451B1 (no) 2003-03-24
PL315540A1 (en) 1996-11-12
SI0788473T1 (en) 2003-04-30
AU1455495A (en) 1995-08-01
DK0788473T3 (da) 2003-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69717974T2 (de) Verfahren zur herstellung von ganciclovirderivaten
EP1682135B1 (en) salt of a tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine derivative as CCR2-antagonist
JP2005187481A (ja) 鏡像的に純粋なシクロペンタン
WO2019114811A1 (zh) 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
HU188978B (en) Process for producing new tricyclo/5,2,1,0 above 2,6 down/-3-aza-decan-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US8247606B2 (en) Process for the preparation of cilastatin and sodium salt
CZ286591B6 (cs) Cyklopentan-beta-aminokyseliny a cyklopenten-beta-aminokyseliny
RU2628081C2 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
CN111194304B (zh) 一种桥环化合物的制备方法
CA2180963C (en) Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-.beta.-amino acids
US5670653A (en) Process for the manufacture of (4,5)-trans-oxazolidines
Suzuki et al. Mechanistic studies on nitrosation–deaminocyclization of mono-carbamoylated vicinal amino alcohols and diols: A new preparative in situ formation of ethanediazo hydroxide for the ethylation of carboxylates under mild conditions
US5877343A (en) Efficient and highly enantioselective process for the preparation of enantiomerically pure cyclopentane-β-amino acids
KR101859586B1 (ko) 라코사마이드 또는 이의 유사체의 제조방법
EP2448916B1 (en) Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives
US7019161B2 (en) Processes for the preparation of 3-aminocarboxylic acids and their esters
EP0239063A2 (en) Process for preparing N-omega-trifluoroacetyl amino acid
KR100711938B1 (ko) 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조방법
CN117185925A (zh) 一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法
KR20240150486A (ko) 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법
KR20000035350A (ko) Ｎ-알콕시카보닐-ｎ-시아노에틸 아미노산 알킬에스테르의제조 방법
US20040058346A1 (en) Polynucleotide cleavage agent switched on by photo irradiation
JPH02256649A (ja) ４―ヒドロキシシクロペンテノン誘導体の製造方法
ITMI941688A1 (it) Derivati isocefalosporanici e procedimento per la loro preparazione
KR20010081367A (ko) 알라닌 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee