JP4020425B2 - 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法 - Google Patents
純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4020425B2 JP4020425B2 JP51881895A JP51881895A JP4020425B2 JP 4020425 B2 JP4020425 B2 JP 4020425B2 JP 51881895 A JP51881895 A JP 51881895A JP 51881895 A JP51881895 A JP 51881895A JP 4020425 B2 JP4020425 B2 JP 4020425B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- carbon atoms
- enantiomerically pure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- WRJRZNHDCDDIFH-LWOQYNTDSA-N C=C(C[C@H]1C(O)=O)CC1C(O)=O Chemical compound C=C(C[C@H]1C(O)=O)CC1C(O)=O WRJRZNHDCDDIFH-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- RKOUGZGFAYMUIO-RITPCOANSA-N C=C(C[C@H]1C(O)=O)C[C@@H]1N Chemical compound C=C(C[C@H]1C(O)=O)C[C@@H]1N RKOUGZGFAYMUIO-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミノ酸の高度に鏡像選択的な製造方法に関する。
メタノールおよび触媒量のキナアルカロイドを用いたプロキラルな酸無水物の不斉開環の原理は、J.Chem.Soc.Perkin Trans. I,1987,1053;Tetrahedron Asymm.1990,517およびJ.Chem.Soc.Chem.Commun.1985,1717-1719の報告から周知である。対応する半−エステルは、理論値の35−67％の適度に鏡像的過剰率で得られる。
本発明は一般式（Ｉ）
式中、
ＡおよびＬは水素を示すか、
あるいは
ＡおよびＤまたはＥおよびＬは、各々の場合で一緒に二重結合を形成し、
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、ハロゲンもしくはヒドロキシルを表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルオキシもしくはカルボニル、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素、フェニルもしくは最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す）
の基、から成る同一または異なる置換基により場合によってはモノ−ないしジ−置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、
あるいはＤおよびＥは一緒に式
または＝Ｎ−ＯＨ
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素もしくはハロゲン、または各々の場合で最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはオキシアシルを表すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、
の基、を表すか、
あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、または
アミノ−保護基を表すか、または
ヒドロキシルもしくはホルミル、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル、またはハロゲン、ニトロもしくはシアノ、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルから成る同一または異なる置換基で場合によっては最高２回置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルから成る、同一もしくは異なる置換基により場合にってはモノ−ないしジ−置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
または、
最高８個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは、
場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、
あるいは、
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはベンジルもしくはフェニルを示し、後者の２つの基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはカルボキシル、または上記基−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する）
から成る同一、もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換されてもよい、
の基を表すか、あるいは
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記意味を有する）
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換されてもよいフェニルを表すか、
あるいは
式
式中、
Ｒ9は３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６−１０個の炭素原子を有するアリールもしくは水素を示すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示し、
アルキルは場合によってはシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトもしくはグアニジル、または式−ＮＲ11Ｒ12もしくはＲ13−ＯＣ−（式中、Ｒ11およびＲ12は互いに独立して水素、最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはフェニルを表す）
そして
Ｒ13はヒドロキシル、ベンジルオキシもしくは最高６個の炭素原子を有するアルコキシを示すか、または
上記の基−ＮＲ11Ｒ12を示すか、
またはアルキルは３−８個の炭素原子を有するシクロアルキルにより、または場合によっては続いてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロもしくは最高８個の炭素原子を有するアルコキシにより、または
基−ＮＲ11Ｒ12
式中、Ｒ11およびＲ12は上記意味を有する、
により置換される６−１０個の炭素原子を有するアリールにより場合によっては置換されてもよく、そして
Ｒ10は水素もしくはアミノ−保護基を示す、
のアミノ酸残基を示し、
Ｒ3は水素を表すか、または場合によってはフェニルにより置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14（式中、Ｒ14は水素、または場合によってはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボキシルにより、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、）の基を表し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分枝アルコキシ、そしてまたフェニルの場合には各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する）
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により最高３回置換されてもよいか、
あるいはＴが−ＮＨ基を表す場合には、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8は上記の意味を有する）
の基を表す、
の鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミノ酸の、高度に鏡像選択的な製造法であって、一般式（II）
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有する、
のメソ−ジカルボン酸無水物を、
一般式（III）
Ｒ15−ＯＨ （III）
式中、
Ｒ15は、場合によってはシアノ、トリメチルシリル、フェニルもしくはトリクロロメチルにより置換されてもよい、各々の場合で最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはアルケニルを表す、
のアルコールを用いて、そして鏡像異性体的に純粋な状態で存在する等モル量のキラルアミン塩基の存在下の不活性溶媒中での不斉アルコーリシスにより、始めに中間体、一般式（IV）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有し、
そして
Ｖはキラルアミン塩基を表す、
の鏡像異性体的に純粋な塩の段階を介して、一般式（IVａ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、続いて遊離カルボン酸官能基の活性化後、液体ＮＨ3を用いた反応により一般式（Ｖ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋なアミドを製造し、
更なる工程で、前記生成物を不活性溶媒中で基Ｒ15の酵素的な、またはＰｄ触媒の存在下での除去により、各々の場合で求核助剤に応じて、一般式（VI）または（VIａ）
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有し、
そして
Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子、好ましくはナトリウムを表す、
の化合物に転換し、そして最終的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土類金属次亜塩素酸塩をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液中で使用してホフマン転位を行い（ここで遊離のアミノ官能基は予め溶液中で典型的なアミノ保護基でブロックされ、この保護基は常法に従い保護された化合物の単離後に除去される、それぞれの純粋な鏡像異性体を得ることを特徴とする製造法に関する。
本発明の方法は以下の式による例示によって具体的に説明できる：
１．）ClCO2tBu、N-エチルモルフォリン
-5℃
２．）NH3（水）
３．）触媒Pd（PPh3）4
ナトリウム 2-エチルヘキサノエート
驚くべきことに、本発明の方法を行ったとき、一般式（Ｉ）のキラル化合物は、大変高い鏡像異性体的純度と大変良好な収量とが組合わさった洗練された様式で得られる。
上記の従来技術とは対照的に、本発明の方法は等モル量のキラルアミン塩基の存在下でプロキラル無水物を開環する高度に鏡像選択的経路を可能とし、さらに鏡像異性体の富化は、対応するジカルボン酸モノエステル（式IVａ）とキラルアミン塩基の中間体塩との結晶化により行われる。さらにジカルボン酸モノエステル（式IVａ）は良好な収量かつ高純度な状態で得られる。さらに本発明の方法は、従来技術と対照的に、希釈した酸を用いた抽出によりキラルアミン塩基が完全かつ簡単に回収できるだけでなく、幾分低い鏡像異性体的純度で母液に含まれているジカルボン酸モノエステル（式IVａ）も、対応する無水物に洗練された様式で戻し転化することができる、という事実により区別される。
特に経費という要素の観点からも、本発明の方法のさらなる利点は、全体的な反応工程が大変短く、かつ複雑ではなく、そして大変良好な収量かつ高い鏡像異性体的純度で、様々な中間体を得、そして／または回収することができるということにある。
一般式（II）のジカルボン酸無水物の反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはトルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはクロロホルムもしくは塩化メチレンのような塩化炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド、または氷酢酸、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンを含む。ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテルおよびトルエンが各段階に好適である。
反応温度は比較的広い範囲で可変である。反応は一般的に-60℃から+20℃の間、好ましくは-20℃から+25℃の間で行われる。
反応は大気圧で行うことができるが、加圧または減圧（例えば0.5−80バール）でも行うことができる。それらは一般的に大気圧で行われる。
本発明の方法に適するアルコール（式III）は、好ましくは例えばプロパノール、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アリルアルコールまたはシンナミルアルコールのような１級アルコールである。
本発明の方法に適するキラルアミン塩基は、好ましくはアルカロイドおよびキナアルカロイドである。特に例えば、（+）,（-）-キニン、（+）,（-）-ヒドロキニン、（+）,（-）-シンコニジン、（+）,（-）-エピキニジン、（+）,（-）-エピシンコニジン、（+）,（-）-シンコニン、（+）,（-）-エピシンコニン、（+）,（-）-エピキニン、（+）,（-）-ヒドロキニジン、（+）,（-）-4-クロロベンゾエート-エピキニンまたは（+）,（-）-4-クロロベンゾエート-エピシンコニンのようなキナアルカロイドである。（+）,（-）-キニンおよび（+）,（-）-キニジンが特に好ましい。
キラルアミン塩基は、一般式（II）のジカルボン酸無水物１モルに基づき等量を使用する。
遊離キラルアミン塩基を回収するために適当な酸の例は、HCl、HBrまたは硫酸のような無機酸である。
酸は一般的に、一般式（IV）の化合物１モルに基づき、１モルから１０モル、好ましくは1.5モルから４モル量を使用する。
回収は一般的に大気圧で、０℃から＋５０℃、好ましくは２０℃から３０℃の温度範囲で行う。
アミド化は一般的に、不活性溶媒中で塩基および活性化剤の存在下で行う。
これとの関連で適当な溶媒は、示された反応条件下で変化しない不活性な有機溶媒である。これらには、メチル、エチル、イソプロピルもしくはn-ブチルアセテートのようなエステル、またはジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。溶媒の混合物も使用できる。酢酸メチルが特に好ましい。
アミド化に適する塩基は、N-エチルモルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミンまたはN-メチルピペリジンのような有機アミンである。
アミド化は一般的に-30℃から+20℃、好ましくは-20℃から０℃の温度範囲で行われる。
アミド化は、一般的に大気圧で行われる。しかし、この工程は減圧または加圧下で行うこともできる（例えば0.5から5バールの範囲）。
適当な活性化剤は、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロライドのようなカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3-スルホネートもしくはプロパンリン酸無水物のような1,2-オキサゾリウム化合物、またはエチルもしくはイソブチルクロロホーメートのようなアルキルクロロホーメート、またはベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、またはN,N-ジフェニルホスホンアミド、またはメタンスルホニルクロライドであり、場合によってはトリエチルアミンまたはN-エチルモルホリンまたはN-メチルピペリジンのような塩基が存在してもよい。
塩基は一般的に、一般式（IVａ）の化合物１モルに基づき１モルから３モル、好ましくは１モルから1.5モルの量で使用される。
基Ｒ15は一般的に、例えば上記に挙げた炭化水素、エステルまたはエーテル、特にテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルのような不活性溶媒中で除去される。酢酸エチルが好ましい。
基Ｒ15の除去のために適当な求核性助剤の例は、カルボン酸およびそのアルカリ金属塩（例えば、ギ酸、酢酸、2-エチルヘキサン酸、ナトリウム 2-エチルヘキサノエート）、例えばモルホリン、トリエチルアミン、ピロリジン、ジメチルトリメチルシリルアミン、トリメチルシリルモルホリン、n-ブチルアミン、ジメドン、ジエチルマロン酸ナトリウム、水素化トリブチルチン、N,N-ジメチルバルビツール酸またはギ酸アンモニウムのような有機アミンである。2-エチルヘキサン酸および2-エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましい。
助剤は一般的に、一般式（Ｖ）の化合物１モルに基づき1モルから20モル、好ましくは1.1モルから2モルの量で使用される。
本発明の方法と関連して適するPd触媒の例は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（O）（Pd（PPh3）4/PPh3、パラジウム ジベンジリデンアセトン（Pd2（dba）3）、Pd2（dba）3×CHCl3、Pd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、PdCl2（PhCN）2、PdCl2（CH3CN）2またはPdCl2（PPh3）2である。パラジウム ジベンジリデンアセトンおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
触媒は一般的に、一般式（Ｖ）の化合物１モルに基づき、0.0001モルから0.2モル、好ましくは0.001モルから0.05モルの量で使用される。
基Ｒ15の除去は一般的に０℃から60℃、好ましくは20℃から30℃の温度範囲で行われる。
除去は、一般的に大気圧で行われる。しかし、減圧または加圧で処理することもできる（例えば0.5から5バール）。
本発明に関連して、アミノ−保護基はペプチド化学で使用される従来のアミノ−保護基である。
これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-tert-ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、N-フルオレニル-9-メトキシカルボニル（Fmoc）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、2,2,2-トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、4-ニトロベンジル、2,4-ジニトロベンジル、4-ニトロフェニルまたは2-ニトロフェニルスルフェニルを含む。Fmocが特に好ましい。
一般式（VI）または（VIａ）の化合物のホフマン転位は、一般的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土類金属次亜塩素酸塩を、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属水溶液中で使用して行う。水酸化カリウム水溶液中の次亜塩素酸カリウムが好ましい。
ホフマン転位は一般的に大気圧で、-15℃から+50℃、好ましくは-10℃から+30℃の温度範囲で行われる。
アミノ−保護基は、上記掲載の溶媒の１つ、好ましくはジオキサン中で、塩基の存在下、そして0℃から60℃の温度範囲、好ましくは室温および大気圧で、常法により導入される。
適当な塩基は、常用の塩基性化合物である。これらは好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素バリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ土類金属炭酸水素塩、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、またはアルカリ金属アルコラートを含む。炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
これらの塩基は一般的に、一般式（VI）の化合物１モルに基づき１モルから20モル、好ましくは5モルから10モルの量で使用される。
アミノ−保護基は一般的に、上記掲載の有機アミンを使用して除去される。ピペリジンが好ましい。
塩基は一般的に、保護化合物１モルに基づき１モルから100モル、好ましくは20モルから60モルの量で使用される。
除去は一般的に大気圧で、0℃から60℃、好ましくは20℃から30℃の温度範囲で行われる。
一般式（II）の化合物はそれ自体周知であるか、あるいは公開されている方法に従い製造できる。
一般式（III）のアルコールは周知である。
一般式（IV）、（IVａ）および（Ｖ）の化合物は新規であり、そして例えば上記のように製造できる。
一般式（VI）および（VIａ）の化合物のいくつかは周知であり、そのような場合は上記のように製造できる。
本発明の方法は好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用され、式中、
ＡおよびＬは水素を示し、
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ベンジルもしくはヒドロキシルを表すか、またはハロゲン、ベンジルオキシもしくはヒドロキシルにより、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、または式−ＮＲ4Ｒ5
式中、
Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す、
の基により場合によっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、
あるいはＤおよびＥは一緒に式
または＝Ｎ−ＯＨ、
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、
の基を表すか、
あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、または
Boc、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルもしくは9-フルオレニル メチルオキシカルボニル（Fmoc）を表すか、あるいは
ヒドロキシルもしくはホルミルにより、または最高4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルにより、または場合によってはハロゲン、ニトロもしくはシアノにより、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルにより置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルにより、場合にっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは、
最高６個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは、
場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、
あるいは、
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルもしくはベンジルを示し、後者の基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、または各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ、または上記−ＮＲ4Ｒ5
式中、
Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する、
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により、場合によっては最高２回置換されてもよい、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、もしくは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8、
式中、Ｒ6およびＲ7は上記意味を有する、
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により、場合によっては最高２回置換されてもよいフェニルを表すか、
あるいは
式
式中、
Ｒ9は水素、最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはベンジルを示し、そして
Ｒ10は水素、ベルジルオキシ，Fmocまたはtert-ブトキシカルボニルを示す、
のアミノ酸残基を表す、
の基を表し、
Ｒ3は水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはベンジルを表すか、
あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14
式中、
Ｒ14は水素、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより、または各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより場合によっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式
−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する、
の基から成る同一もしくは異なる置換基により最高２回置換されてもよく、
あるいは
Ｔが−ＮＨ基を表すならば、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ8は上記の意味を有する、
の基を表す。
本発明の方法は特に好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用され、
式中、
ＡおよびＬは水素を示すか、
あるいは
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ベンジルもしくはヒドロキシルを表すか、またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより場合によっては置換されてもよい最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは
ＤおよびＥは一緒に式
の基または＝Ｎ−ＯＨ、
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはフェニルを示す、
を表すか、あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素、アリルオキシカルボニル、ベンジル、BocもしくはFmocを表すか、あるいは
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、または、
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはフェニルもしくはベンジルを示し、後者の基はヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メチル、エチルもしくはメトキシにより場合によっては置換されてもよいか、
あるいは
式
式中、
Ｒ9は水素、最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはベンジルを示し、そして
Ｒ10は水素、tert-ブトキシカルボニルもしくはFmocを示す、
のアミノ酸残基を表し、
Ｒ3は水素を表すか、または
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14
式中、
Ｒ14は水素、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、
の基を表し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルを表し、後者の基はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メトキシもしくはエトキシにより、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして水素、メチルまたはエチルを示し、そして
Ｒ8は上気意味を有する、
の基により置換されてもよく、
あるいは
Ｔが−ＮＨ基を表すならば、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ8は上記の意味を有する、
の基を表す。
さらに本発明の方法は、特に好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用され、
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは水素を表すか、
あるいは
ＡおよびＬは水素を表し、
そして
ＤおよびＥは一緒に二重結合を形成する。
本発明の方法は、高度に鏡像選択的様式で、かつ定量的収量で、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）のシクロペンタン−および−ペンテンβ−アミノ酸を得ることを可能とし、これらの化合物は価値ある殺菌性および抗菌性医薬品を構成する。
実施例１
4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸
2.2245kg（40モル）の水酸化カリウムを15.7リットルの水に溶解し、そして溶液を室温に冷却する。2.2263kg（10モル）のジエチル 4-メチレン-1,2-シクロペンタン-ジカルボキシレートを15.7リットルのエタノール中に溶解し、そして溶液を室温で水酸化カリウム溶液中に入れる。RTで30分間撹拌した後、55℃にてロータリーエバポレーターでエタノールを留去する。残る水溶液を５リットルのジエチルエーテルで２回洗浄し、エーテル相を捨て、そして水相を冷却し、そして３リットルの濃塩酸を使用してｐＨ２に調整する。次に混合物を各９リットルの酢酸エチルで３回抽出し、そして酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで６０℃で濃縮する。
収量：1.66kg；理論値の97.5％
融点：165-172℃
実施例２
4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸無水物
1325.6g（7.79モル）の4-メチレン-1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸および６リットルの無水プロピオン酸を、還流下（160℃）で７時間加熱する。無水プロピオン酸の一部をロータリーエバポレーターで80℃にて留去し、そして残渣（2.165kg）を高真空下で蒸留する。
収量：1014.9g；理論値の80.2％
GC：93.7％純度
沸点：97-100℃（0.5mm Hg）
実施例３
シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸無水物
29.9g（189ミリモル）の1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸から出発して、製造は実施例２に類似して行う。
収量：17.8g（77％）
沸点：140℃（0.1ミリバール、バルブ管蒸留）
実施例４および５
モノアリル（-）-1,2-シス-4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレート、キニン塩
モノアリル（-）-1,2-シス-4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレート
750g（4.93モル）の4-メチレン-1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸無水物を、34リットルのジエチルエーテルに溶解し、そして溶液を０℃に冷却する。1.6kg（4.9モル）の（-）-キニンを加え、混合物を-10℃に冷却し、504.6ml（7.4モル）のアリルアルコールを加え、そして混合物を-10℃から-５℃で４時間撹拌し、実施例４の沈殿を得る。生成物を吸引濾過し、全10リットルのジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥する。2217.7gの実施例４の化合物を30リットルの酢酸エチル中に懸濁し、そして1Nの塩酸10リットルで洗浄する。合わせた塩酸相を酢酸エチルで２回洗浄し、そして酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして50℃にてロータリーエバポレーターで濃縮して、859.2g（理論値の83.5％）を得る。
鏡像異性体的過剰率：≧99％（HPLC、Chiracel OD）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.５９−２.９１（４Ｈ）、３.１１−３.２８（２Ｈ）、４.５８（２Ｈ）、４.９４（２Ｈ）；５.１８−５.３７（２Ｈ）；５.８０−５.９７（１Ｈ）。
水性の塩酸相を、2.5Mの水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ9.4に調整し、そして沈殿するキニンを吸引濾過し、水で洗浄し、そして50℃にて循環式−風乾キャビネット中で乾燥させた。
収量：
融点：160-162℃
実施例６
モノアリル（-）-シス-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレート
13.8g（98.6ミリモル）の実施例３の化合物から出発して、製造は実施例４および５に類似して行う。
収量：13.0g（67％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５６−２.２０（６Ｈ）；３.０３−３.１６（２Ｈ）；４.０８（２Ｈ）；５.６９−５.９０（２Ｈ）；５.８２−６.００（１Ｈ）。
鏡像異性体的過剰率e.e.：≧98％（カルボン酸官能基とL-フェニルグリシノールのカップリング後にHPLCにより測定）
表１に掲げた化合物は、実施例４、５および６の方法に準じて製造する：
実施例１７
アリル（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボキシレート
1.145kg（5.447モル）のモノアリル（-）-1,2-シス-4-メチレン-1,2-シクロペンタン-ジカルボキシレートを、25リットルの酢酸エチルに溶解し、729ml（5.73モル）のN-エチル-モルホリンを加え、そして743.5ml（5.73モル）のイソブチルクロロホーメートを20分間にわたって-６℃で入れる。混合物を-6℃から-10℃で１時間撹拌し、そしてこの温度で1276ml（17.07モル）の既に冷却した希釈アンモニア水を入れる。混合物をこの温度で１時間撹拌し、希塩酸でｐＨを５に調整し、相分配し、水性相を４リットルの酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた酢酸エチル相を３リットルの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。４リットルの石油エーテルを加えることにより生成物が晶出し、そして吸引濾過し、４リットルの石油エーテルで撹拌し、吸引濾過し、２リットルの石油エーテルで洗浄し、そして真空乾燥する。
収量：996g、理論値の87.4％
融点：62℃
実施例１８
アリル（-）-シス-2-アミノカルボニル-シクロペンタン-1-カルボキシレート
12.7g（64ミリモル）の実施例６の化合物から出発して、製造は実施例１７に類似して行う。
収量：9.9g（78％）
融点：35℃
［α］20 D＝-10.4（c=1.05、CHCl3）
実施例１９
（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボン酸、ナトリウム塩
258g（1.233モル）のアリル（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-1,2-シクロペンタンカルボキシレートを、5リットルの酢酸エチルにアルゴン雰囲気下で溶解する。1.749モルの2-エチルヘキサン酸、ナトリウム塩（3.15リットルの酢酸エチル中）、32.5g（0.123モル）のトリフェニルホスフィンおよび7.1g（6.15ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液を加え、そして溶液をRTで2時間撹拌し、生成物が沈殿する。生成物を抽出するために懸濁液を10リットルのアセトン中で撹拌し、生成物を吸引濾過し、そして真空乾燥する。
粗収量：281.1g：エチルヘキサン酸、ナトリウム塩が混入
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝２.５４−２.８２（４Ｈ）；３.０８−３.２５（２Ｈ）；５.０１（２Ｈ）
実施例２０
（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-シクロペンタン-1-カルボン酸、ナトリウム塩
9.85g（50.0ミリモル）の実施例１８の化合物から出発して、製造は実施例１９に類似して行う。
収量：7.1g（79％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.５２−２.１４（６Ｈ）；２.９５−３.１８（２Ｈ）。
実施例２１
（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボン酸
104.5g（0.5モル）のアリル（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-1,2-シクロペンタンカルボキシレートを、1リットルの酢酸および119ml（0.75モル）の2-エチルヘキサン酸に窒素雰囲気下で溶解する。13.1g（0.05モル）のトリフェニルホスフィンおよび3g（0.005モル）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）を加えた後、反応溶液をRTで５時間撹拌し、生成物が晶出する。生成物を吸引濾過し、50mlの酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥する。
収量：63.4g（理論値の75％）
実施例２２
（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸の水溶液
817g（4.27モル）の（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-1,2-シクロペンタンカルボン酸、ナトリウム塩を０℃で、478.45g（8.54モル）の水酸化カリウム溶液（9リットルの水中）に加える。3.12リットルの2.5モル次亜塩素酸カリウム溶液を加え、そして混合物をこの温度で一晩撹拌する。溶液を５N塩酸でｐＨ２に調整し、ジエチルエーテルで４回洗浄し、そして水性相を５Ｎの水酸化ナトリウム溶液でpH6.9に調整し、そして多孔質珪藻土上で吸引濾過する。
実施例２３
（-）-1,2-シス-2-アミノ-シクロペンタン-１−カルボン酸の水溶液
7.0g（39.0ミリモル）の実施例２０の化合物から出発して、製造は実施例２２に類似して行う。
実施例２４
（-）-1,2-シス-2-N-（9-フルオレニルメトキシカルボニル）-アミノ-4-メチレン-1-シクロペンタンカルボン酸
2.21kg（26.34モル）の炭酸水素ナトリウムを21.18リットル（約3.7モル）の（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸水溶液に加え、そして混合物をRTで15分間撹拌する。1.02kg（3.01モル）のN-（9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）-スクシンイミド溶液（5.4リットルのジオキサン中）を入れ、そして混合物をRTで5時間撹拌する。溶液を濾過、そして20リットルのジエチルエーテルで洗浄し、有機相を希釈した炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして水性の塩基性生成物相をRTで希釈した次亜塩素酸を使用してｐＨ２に調整する。混合物をジエチルエーテルで数回洗浄し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物質を得る。
収量：1.47kg；理論値の104.6％
［α］20 D＝-18.8（c=1、MeOH）
融点：137℃
鏡像異性体的過剰率e.e：＞99％（HPLC、Chiralpak AS）
実施例２５
（-）-1,2-シス-2-（tert-ブチルオキシカルボニル）アミノ-シクロペンタン-1-カルボン酸
実施例２３の化合物の水溶液を中和するために、15gの炭酸ナトリウム（pH＝9.8）および200mlのジオキサンを加える。9.2g（42ミリモル）のジ-tert-ブチルジカーボネートを０℃で加え、そして混合物を０℃で10分間、そして室温で20時間撹拌する。反応混合物を希塩酸でｐＨ２に調整し、そして200mlの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を溶出液としてジクロロメタン／メタノール（20:1）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行う（Rf＝0.35）。
収量：7.34g（82％）
［α］20 D＝-35.0（c=1.2、CHCl3）
実施例２６
（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸
1.47kg（3.76モル）の（-）-1,2-シス-2-N-（9-フルオレニルメトキシカルボニル）-アミノ-4-メチレン-1-シクロペンタンカルボン酸懸濁液（13リットルのピペリジン中）を、室温で３時間、清澄溶液が形成するまで撹拌し、その後８リットルのピペリジンを蒸気ジェット真空下（60℃の浴温度）で蒸留し、10リットルのジエチルエーテルを加え、そして混合物を一晩、ロータリーエバポレーター中で撹拌する。懸濁液を完全に開口型ドラムに移し、10リットルのジエチルエーテルを加え、混合物を２時間撹拌し、そして生成物を吸引濾過する。吸引フィルター上で固体を３回、各３リットルのジエチルエーテルで撹拌し、吸引乾燥させ、そして室温で３時間、高真空下の五酸化リン上で乾燥させて377gの遊離アミノ酸を得る。生成物を6.6リットルのエタノール/水（9:1）に溶解し、清澄溶液を得、そして一晩晶出させる。生成物を濾過し、0.2リットルの95％エタノールで洗浄し、そして真空中、五酸化リン上で乾燥させる。
収量：214.5g
濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして上記のようにエタノール／水（9:1）から晶出する。
全収量：333.2g、理論値の63％
融点：222℃
［α］20 D＝-31.6（c=1、H2O）
実施例２７
（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸塩化物
341.7g（2.42モル）の（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレシ-シクロペンタンカルボン酸を、８リットルの二重蒸留水に溶解し、溶液を焼結ガラス吸引フィルターを通して吸引濾過し、そして吸引フィルターを0.2リットルの二重蒸留水で洗浄する。2.42mlの1N塩酸をロータリーエバポレーターフラスコ中の溶液に加え、溶液を濃縮して結晶化が起こるまで残りの溶媒を除去し（65℃の浴）、２リットルの二重蒸留水を加えたとき；混合物が濃縮乾固し、そして残渣を続いて40℃で30分間乾燥させた。これを次に高真空で84時間、五酸化リン上で、そして24時間、水酸化カリウム上で乾燥させる。
収量：421.1g；理論値の97.7％
［α］20 D＝-11.6（c=1、H2O）
実施例２８
（-）-1,2-シス-2-アミノ-シクロペンタン-1-カルボン酸塩化物
実施例２５の化合物の溶液（3.90g、17.0ミリモル）（ジオキサン中30mlの4N HCl）を、室温で２時間撹拌する。沈殿する生成物を吸引濾過し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、そして高真空下で15時間乾燥する。
収量：2.39g（84％）
［α］20 D＝-5.7（c=0.99、H2O）
鏡像異性体的過剰率e.e.：≧95％（HPLC、N-Fmoc-保護化合物の転換後のChiralpak AS）
メタノールおよび触媒量のキナアルカロイドを用いたプロキラルな酸無水物の不斉開環の原理は、J.Chem.Soc.Perkin Trans. I,1987,1053;Tetrahedron Asymm.1990,517およびJ.Chem.Soc.Chem.Commun.1985,1717-1719の報告から周知である。対応する半−エステルは、理論値の35−67％の適度に鏡像的過剰率で得られる。
本発明は一般式（Ｉ）
ＡおよびＬは水素を示すか、
あるいは
ＡおよびＤまたはＥおよびＬは、各々の場合で一緒に二重結合を形成し、
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、ハロゲンもしくはヒドロキシルを表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルオキシもしくはカルボニル、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素、フェニルもしくは最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す）
の基、から成る同一または異なる置換基により場合によってはモノ−ないしジ−置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、
あるいはＤおよびＥは一緒に式
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素もしくはハロゲン、または各々の場合で最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはオキシアシルを表すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、
の基、を表すか、
あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、または
アミノ−保護基を表すか、または
ヒドロキシルもしくはホルミル、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル、またはハロゲン、ニトロもしくはシアノ、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルから成る同一または異なる置換基で場合によっては最高２回置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルから成る、同一もしくは異なる置換基により場合にってはモノ−ないしジ−置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
または、
最高８個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは、
場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、
あるいは、
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはベンジルもしくはフェニルを示し、後者の２つの基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはカルボキシル、または上記基−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する）
から成る同一、もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換されてもよい、
の基を表すか、あるいは
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記意味を有する）
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換されてもよいフェニルを表すか、
あるいは
式
Ｒ9は３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６−１０個の炭素原子を有するアリールもしくは水素を示すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示し、
アルキルは場合によってはシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトもしくはグアニジル、または式−ＮＲ11Ｒ12もしくはＲ13−ＯＣ−（式中、Ｒ11およびＲ12は互いに独立して水素、最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはフェニルを表す）
そして
Ｒ13はヒドロキシル、ベンジルオキシもしくは最高６個の炭素原子を有するアルコキシを示すか、または
上記の基−ＮＲ11Ｒ12を示すか、
またはアルキルは３−８個の炭素原子を有するシクロアルキルにより、または場合によっては続いてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロもしくは最高８個の炭素原子を有するアルコキシにより、または
基−ＮＲ11Ｒ12
式中、Ｒ11およびＲ12は上記意味を有する、
により置換される６−１０個の炭素原子を有するアリールにより場合によっては置換されてもよく、そして
Ｒ10は水素もしくはアミノ−保護基を示す、
のアミノ酸残基を示し、
Ｒ3は水素を表すか、または場合によってはフェニルにより置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14（式中、Ｒ14は水素、または場合によってはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボキシルにより、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、）の基を表し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分枝アルコキシ、そしてまたフェニルの場合には各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する）
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により最高３回置換されてもよいか、
あるいはＴが−ＮＨ基を表す場合には、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8は上記の意味を有する）
の基を表す、
の鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミノ酸の、高度に鏡像選択的な製造法であって、一般式（II）
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有する、
のメソ−ジカルボン酸無水物を、
一般式（III）
Ｒ15−ＯＨ （III）
式中、
Ｒ15は、場合によってはシアノ、トリメチルシリル、フェニルもしくはトリクロロメチルにより置換されてもよい、各々の場合で最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはアルケニルを表す、
のアルコールを用いて、そして鏡像異性体的に純粋な状態で存在する等モル量のキラルアミン塩基の存在下の不活性溶媒中での不斉アルコーリシスにより、始めに中間体、一般式（IV）
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有し、
そして
Ｖはキラルアミン塩基を表す、
の鏡像異性体的に純粋な塩の段階を介して、一般式（IVａ）
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、続いて遊離カルボン酸官能基の活性化後、液体ＮＨ3を用いた反応により一般式（Ｖ）
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋なアミドを製造し、
更なる工程で、前記生成物を不活性溶媒中で基Ｒ15の酵素的な、またはＰｄ触媒の存在下での除去により、各々の場合で求核助剤に応じて、一般式（VI）または（VIａ）
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有し、
そして
Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子、好ましくはナトリウムを表す、
の化合物に転換し、そして最終的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土類金属次亜塩素酸塩をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液中で使用してホフマン転位を行い（ここで遊離のアミノ官能基は予め溶液中で典型的なアミノ保護基でブロックされ、この保護基は常法に従い保護された化合物の単離後に除去される、それぞれの純粋な鏡像異性体を得ることを特徴とする製造法に関する。
本発明の方法は以下の式による例示によって具体的に説明できる：
-5℃
２．）NH3（水）
３．）触媒Pd（PPh3）4
ナトリウム 2-エチルヘキサノエート
上記の従来技術とは対照的に、本発明の方法は等モル量のキラルアミン塩基の存在下でプロキラル無水物を開環する高度に鏡像選択的経路を可能とし、さらに鏡像異性体の富化は、対応するジカルボン酸モノエステル（式IVａ）とキラルアミン塩基の中間体塩との結晶化により行われる。さらにジカルボン酸モノエステル（式IVａ）は良好な収量かつ高純度な状態で得られる。さらに本発明の方法は、従来技術と対照的に、希釈した酸を用いた抽出によりキラルアミン塩基が完全かつ簡単に回収できるだけでなく、幾分低い鏡像異性体的純度で母液に含まれているジカルボン酸モノエステル（式IVａ）も、対応する無水物に洗練された様式で戻し転化することができる、という事実により区別される。
特に経費という要素の観点からも、本発明の方法のさらなる利点は、全体的な反応工程が大変短く、かつ複雑ではなく、そして大変良好な収量かつ高い鏡像異性体的純度で、様々な中間体を得、そして／または回収することができるということにある。
一般式（II）のジカルボン酸無水物の反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはトルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはクロロホルムもしくは塩化メチレンのような塩化炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド、または氷酢酸、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンを含む。ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテルおよびトルエンが各段階に好適である。
反応温度は比較的広い範囲で可変である。反応は一般的に-60℃から+20℃の間、好ましくは-20℃から+25℃の間で行われる。
反応は大気圧で行うことができるが、加圧または減圧（例えば0.5−80バール）でも行うことができる。それらは一般的に大気圧で行われる。
本発明の方法に適するアルコール（式III）は、好ましくは例えばプロパノール、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アリルアルコールまたはシンナミルアルコールのような１級アルコールである。
本発明の方法に適するキラルアミン塩基は、好ましくはアルカロイドおよびキナアルカロイドである。特に例えば、（+）,（-）-キニン、（+）,（-）-ヒドロキニン、（+）,（-）-シンコニジン、（+）,（-）-エピキニジン、（+）,（-）-エピシンコニジン、（+）,（-）-シンコニン、（+）,（-）-エピシンコニン、（+）,（-）-エピキニン、（+）,（-）-ヒドロキニジン、（+）,（-）-4-クロロベンゾエート-エピキニンまたは（+）,（-）-4-クロロベンゾエート-エピシンコニンのようなキナアルカロイドである。（+）,（-）-キニンおよび（+）,（-）-キニジンが特に好ましい。
キラルアミン塩基は、一般式（II）のジカルボン酸無水物１モルに基づき等量を使用する。
遊離キラルアミン塩基を回収するために適当な酸の例は、HCl、HBrまたは硫酸のような無機酸である。
酸は一般的に、一般式（IV）の化合物１モルに基づき、１モルから１０モル、好ましくは1.5モルから４モル量を使用する。
回収は一般的に大気圧で、０℃から＋５０℃、好ましくは２０℃から３０℃の温度範囲で行う。
アミド化は一般的に、不活性溶媒中で塩基および活性化剤の存在下で行う。
これとの関連で適当な溶媒は、示された反応条件下で変化しない不活性な有機溶媒である。これらには、メチル、エチル、イソプロピルもしくはn-ブチルアセテートのようなエステル、またはジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。溶媒の混合物も使用できる。酢酸メチルが特に好ましい。
アミド化に適する塩基は、N-エチルモルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミンまたはN-メチルピペリジンのような有機アミンである。
アミド化は一般的に-30℃から+20℃、好ましくは-20℃から０℃の温度範囲で行われる。
アミド化は、一般的に大気圧で行われる。しかし、この工程は減圧または加圧下で行うこともできる（例えば0.5から5バールの範囲）。
適当な活性化剤は、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロライドのようなカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3-スルホネートもしくはプロパンリン酸無水物のような1,2-オキサゾリウム化合物、またはエチルもしくはイソブチルクロロホーメートのようなアルキルクロロホーメート、またはベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、またはN,N-ジフェニルホスホンアミド、またはメタンスルホニルクロライドであり、場合によってはトリエチルアミンまたはN-エチルモルホリンまたはN-メチルピペリジンのような塩基が存在してもよい。
塩基は一般的に、一般式（IVａ）の化合物１モルに基づき１モルから３モル、好ましくは１モルから1.5モルの量で使用される。
基Ｒ15は一般的に、例えば上記に挙げた炭化水素、エステルまたはエーテル、特にテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルのような不活性溶媒中で除去される。酢酸エチルが好ましい。
基Ｒ15の除去のために適当な求核性助剤の例は、カルボン酸およびそのアルカリ金属塩（例えば、ギ酸、酢酸、2-エチルヘキサン酸、ナトリウム 2-エチルヘキサノエート）、例えばモルホリン、トリエチルアミン、ピロリジン、ジメチルトリメチルシリルアミン、トリメチルシリルモルホリン、n-ブチルアミン、ジメドン、ジエチルマロン酸ナトリウム、水素化トリブチルチン、N,N-ジメチルバルビツール酸またはギ酸アンモニウムのような有機アミンである。2-エチルヘキサン酸および2-エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましい。
助剤は一般的に、一般式（Ｖ）の化合物１モルに基づき1モルから20モル、好ましくは1.1モルから2モルの量で使用される。
本発明の方法と関連して適するPd触媒の例は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（O）（Pd（PPh3）4/PPh3、パラジウム ジベンジリデンアセトン（Pd2（dba）3）、Pd2（dba）3×CHCl3、Pd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、PdCl2（PhCN）2、PdCl2（CH3CN）2またはPdCl2（PPh3）2である。パラジウム ジベンジリデンアセトンおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
触媒は一般的に、一般式（Ｖ）の化合物１モルに基づき、0.0001モルから0.2モル、好ましくは0.001モルから0.05モルの量で使用される。
基Ｒ15の除去は一般的に０℃から60℃、好ましくは20℃から30℃の温度範囲で行われる。
除去は、一般的に大気圧で行われる。しかし、減圧または加圧で処理することもできる（例えば0.5から5バール）。
本発明に関連して、アミノ−保護基はペプチド化学で使用される従来のアミノ−保護基である。
これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-tert-ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、N-フルオレニル-9-メトキシカルボニル（Fmoc）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、2,2,2-トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、4-ニトロベンジル、2,4-ジニトロベンジル、4-ニトロフェニルまたは2-ニトロフェニルスルフェニルを含む。Fmocが特に好ましい。
一般式（VI）または（VIａ）の化合物のホフマン転位は、一般的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土類金属次亜塩素酸塩を、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属水溶液中で使用して行う。水酸化カリウム水溶液中の次亜塩素酸カリウムが好ましい。
ホフマン転位は一般的に大気圧で、-15℃から+50℃、好ましくは-10℃から+30℃の温度範囲で行われる。
アミノ−保護基は、上記掲載の溶媒の１つ、好ましくはジオキサン中で、塩基の存在下、そして0℃から60℃の温度範囲、好ましくは室温および大気圧で、常法により導入される。
適当な塩基は、常用の塩基性化合物である。これらは好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素バリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ土類金属炭酸水素塩、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、またはアルカリ金属アルコラートを含む。炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
これらの塩基は一般的に、一般式（VI）の化合物１モルに基づき１モルから20モル、好ましくは5モルから10モルの量で使用される。
アミノ−保護基は一般的に、上記掲載の有機アミンを使用して除去される。ピペリジンが好ましい。
塩基は一般的に、保護化合物１モルに基づき１モルから100モル、好ましくは20モルから60モルの量で使用される。
除去は一般的に大気圧で、0℃から60℃、好ましくは20℃から30℃の温度範囲で行われる。
一般式（II）の化合物はそれ自体周知であるか、あるいは公開されている方法に従い製造できる。
一般式（III）のアルコールは周知である。
一般式（IV）、（IVａ）および（Ｖ）の化合物は新規であり、そして例えば上記のように製造できる。
一般式（VI）および（VIａ）の化合物のいくつかは周知であり、そのような場合は上記のように製造できる。
本発明の方法は好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用され、式中、
ＡおよびＬは水素を示し、
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ベンジルもしくはヒドロキシルを表すか、またはハロゲン、ベンジルオキシもしくはヒドロキシルにより、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、または式−ＮＲ4Ｒ5
式中、
Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す、
の基により場合によっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、
あるいはＤおよびＥは一緒に式
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、
の基を表すか、
あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、または
Boc、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルもしくは9-フルオレニル メチルオキシカルボニル（Fmoc）を表すか、あるいは
ヒドロキシルもしくはホルミルにより、または最高4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルにより、または場合によってはハロゲン、ニトロもしくはシアノにより、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルにより置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルにより、場合にっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは、
最高６個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは、
場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、
あるいは、
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルもしくはベンジルを示し、後者の基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、または各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ、または上記−ＮＲ4Ｒ5
式中、
Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する、
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により、場合によっては最高２回置換されてもよい、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、もしくは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8、
式中、Ｒ6およびＲ7は上記意味を有する、
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により、場合によっては最高２回置換されてもよいフェニルを表すか、
あるいは
式
Ｒ9は水素、最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはベンジルを示し、そして
Ｒ10は水素、ベルジルオキシ，Fmocまたはtert-ブトキシカルボニルを示す、
のアミノ酸残基を表す、
の基を表し、
Ｒ3は水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはベンジルを表すか、
あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14
式中、
Ｒ14は水素、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより、または各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより場合によっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式
−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する、
の基から成る同一もしくは異なる置換基により最高２回置換されてもよく、
あるいは
Ｔが−ＮＨ基を表すならば、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ8は上記の意味を有する、
の基を表す。
本発明の方法は特に好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用され、
式中、
ＡおよびＬは水素を示すか、
あるいは
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ベンジルもしくはヒドロキシルを表すか、またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシにより場合によっては置換されてもよい最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは
ＤおよびＥは一緒に式
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはフェニルを示す、
を表すか、あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素、アリルオキシカルボニル、ベンジル、BocもしくはFmocを表すか、あるいは
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、または、
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはフェニルもしくはベンジルを示し、後者の基はヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メチル、エチルもしくはメトキシにより場合によっては置換されてもよいか、
あるいは
式
Ｒ9は水素、最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはベンジルを示し、そして
Ｒ10は水素、tert-ブトキシカルボニルもしくはFmocを示す、
のアミノ酸残基を表し、
Ｒ3は水素を表すか、または
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14
式中、
Ｒ14は水素、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、
の基を表し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルを表し、後者の基はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メトキシもしくはエトキシにより、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして水素、メチルまたはエチルを示し、そして
Ｒ8は上気意味を有する、
の基により置換されてもよく、
あるいは
Ｔが−ＮＨ基を表すならば、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ8は上記の意味を有する、
の基を表す。
さらに本発明の方法は、特に好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用され、
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは水素を表すか、
あるいは
ＡおよびＬは水素を表し、
そして
ＤおよびＥは一緒に二重結合を形成する。
本発明の方法は、高度に鏡像選択的様式で、かつ定量的収量で、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）のシクロペンタン−および−ペンテンβ−アミノ酸を得ることを可能とし、これらの化合物は価値ある殺菌性および抗菌性医薬品を構成する。
実施例１
4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸
収量：1.66kg；理論値の97.5％
融点：165-172℃
実施例２
4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸無水物
収量：1014.9g；理論値の80.2％
GC：93.7％純度
沸点：97-100℃（0.5mm Hg）
実施例３
シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸無水物
収量：17.8g（77％）
沸点：140℃（0.1ミリバール、バルブ管蒸留）
実施例４および５
モノアリル（-）-1,2-シス-4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレート、キニン塩
鏡像異性体的過剰率：≧99％（HPLC、Chiracel OD）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.５９−２.９１（４Ｈ）、３.１１−３.２８（２Ｈ）、４.５８（２Ｈ）、４.９４（２Ｈ）；５.１８−５.３７（２Ｈ）；５.８０−５.９７（１Ｈ）。
水性の塩酸相を、2.5Mの水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ9.4に調整し、そして沈殿するキニンを吸引濾過し、水で洗浄し、そして50℃にて循環式−風乾キャビネット中で乾燥させた。
収量：
融点：160-162℃
実施例６
モノアリル（-）-シス-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレート
収量：13.0g（67％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５６−２.２０（６Ｈ）；３.０３−３.１６（２Ｈ）；４.０８（２Ｈ）；５.６９−５.９０（２Ｈ）；５.８２−６.００（１Ｈ）。
鏡像異性体的過剰率e.e.：≧98％（カルボン酸官能基とL-フェニルグリシノールのカップリング後にHPLCにより測定）
表１に掲げた化合物は、実施例４、５および６の方法に準じて製造する：
アリル（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボキシレート
収量：996g、理論値の87.4％
融点：62℃
実施例１８
アリル（-）-シス-2-アミノカルボニル-シクロペンタン-1-カルボキシレート
収量：9.9g（78％）
融点：35℃
［α］20 D＝-10.4（c=1.05、CHCl3）
実施例１９
（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボン酸、ナトリウム塩
粗収量：281.1g：エチルヘキサン酸、ナトリウム塩が混入
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝２.５４−２.８２（４Ｈ）；３.０８−３.２５（２Ｈ）；５.０１（２Ｈ）
実施例２０
（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-シクロペンタン-1-カルボン酸、ナトリウム塩
収量：7.1g（79％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.５２−２.１４（６Ｈ）；２.９５−３.１８（２Ｈ）。
実施例２１
（-）-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボン酸
収量：63.4g（理論値の75％）
実施例２２
（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸の水溶液
実施例２３
（-）-1,2-シス-2-アミノ-シクロペンタン-１−カルボン酸の水溶液
実施例２４
（-）-1,2-シス-2-N-（9-フルオレニルメトキシカルボニル）-アミノ-4-メチレン-1-シクロペンタンカルボン酸
収量：1.47kg；理論値の104.6％
［α］20 D＝-18.8（c=1、MeOH）
融点：137℃
鏡像異性体的過剰率e.e：＞99％（HPLC、Chiralpak AS）
実施例２５
（-）-1,2-シス-2-（tert-ブチルオキシカルボニル）アミノ-シクロペンタン-1-カルボン酸
収量：7.34g（82％）
［α］20 D＝-35.0（c=1.2、CHCl3）
実施例２６
（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸
収量：214.5g
濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして上記のようにエタノール／水（9:1）から晶出する。
全収量：333.2g、理論値の63％
融点：222℃
［α］20 D＝-31.6（c=1、H2O）
実施例２７
（-）-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸塩化物
収量：421.1g；理論値の97.7％
［α］20 D＝-11.6（c=1、H2O）
実施例２８
（-）-1,2-シス-2-アミノ-シクロペンタン-1-カルボン酸塩化物
収量：2.39g（84％）
［α］20 D＝-5.7（c=0.99、H2O）
鏡像異性体的過剰率e.e.：≧95％（HPLC、N-Fmoc-保護化合物の転換後のChiralpak AS）
Claims (9)
- 一般式（Ｉ）
式中、
Ａ、Ｄ，ＥおよびＬは水素を表すか、あるいは
ＡおよびＬは水素を表し、そしてＤおよびＥは、式
＝ＣＲ 6 Ｒ 7 （ここで、Ｒ6およびＲ7 は水素を表す。）
の基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、あるいは
アミノ保護基を表し、
Ｒ3は水素を表し、
Ｔは酸素原子を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルを表し、該アルキルおよびフェニルはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシから成る、直鎖もしくは分枝アルコキシから成る、そしてまたフェニルの場合には各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8 （ここで、Ｒ4およびＲ 5 は同一もしくは異なり、そして水素、フェニルもしくは最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを表し、Ｒ8は最高８の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを表すか、またはベンジルもしくはフェニルを表す。）の基から成る、同一もしくは異なる置換基により最高３回置換されてもよい、
の鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミノ酸の、鏡像選択的な製造法であって、一般式（II）
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有する、
のメソ−ジカルボン酸無水物を、
一般式（III）
Ｒ15−ＯＨ （III）
式中、
Ｒ15は、シアノ、トリメチルシリル、フェニルもしくはトリクロロメチルにより置換されてもよい、各々の場合で最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはアルケニルを表す、
のアルコールを用いて、そして鏡像異性体的に純粋な状態で存在する等モル量のキラルアミン塩基の存在下の、不活性溶媒中での不斉アルコーリシスにより、始めに中間体、一般式（IV）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有し、
そして
Ｖはキラルアミン塩基を表す、
の鏡像異性体的に純粋な塩の段階を介して、一般式（IVａ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、続いて遊離カルボン酸官能基の活性化後、液体ＮＨ3を用いた反応により、一般式（Ｖ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋なアミドを製造し、
更なる工程で、前記生成物を不活性溶媒中で基Ｒ15の酵素的な、またはＰｄ触媒の存在下での除去により、そして各々の場合に求核助剤によって、一般式（VI）または（VIａ）
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有し、
そして
Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子を表す、
の化合物に転換し、そして最終的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土類金属次亜塩素酸塩をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物水溶液中で使用してホフマン転位を行い（ここで、遊離のアミノ官能基は予め溶液中で典型的なアミノ保護基によりブロックされ、この保護基は保護された化合物の単離後に常法に従い除去される。）、それぞれの純粋な鏡像異性体を得ることを特徴とする、上記方法。 - 一般式（Ｖ）
式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は請求項１に記載の意味を有する、
の化合物を、不活性溶媒中、酵素的に、もしくはPd触媒の存在下での基Ｒ 15 を除去により、そしてそれぞれの場合に求核助剤によって、一般式（VI）または（VIａ）
式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＸは請求項１に記載の意味を有する、
の化合物に転化することを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 使用されるキラルアミン塩基が、（＋），（-）−キニンまたは（＋），（-）−キニジンであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
- 使用されるＰｄ触媒がパラジウム ジベンジリデンアセトンまたはテトラキストリフェニルホスフィン パラジウムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 使用される求核助剤が２−エチルヘキサン酸または２−エチルヘキサン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 使用されるアミノ保護基がＮ−フルオレニル−９−メトキシカルボニルであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- ホフマン転位が水酸化カリウム水溶液中で次亜塩素酸カリウムを用いて実施されることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- 遊離アミン官能基へのアミノ保護基の導入が、ジオキサン中で、塩基の存在下、０℃〜６０℃の温度において行われることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- 使用される塩基が炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4400749A DE4400749A1 (de) | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren |
| DE4400749.3 | 1994-01-13 | ||
| PCT/EP1995/000059 WO1995019337A1 (de) | 1994-01-13 | 1995-01-09 | NEUES HOCHENANTIOSELEKTIVES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ENANTIOMERENREINEN CYCLOPENTAN- UND -PENTEN-β-AMINOSÄUREN |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005053995A Division JP2005187481A (ja) | 1994-01-13 | 2005-02-28 | 鏡像的に純粋なシクロペンタン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09508107A JPH09508107A (ja) | 1997-08-19 |
| JP4020425B2 true JP4020425B2 (ja) | 2007-12-12 |
Family
ID=6507806
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51881895A Expired - Fee Related JP4020425B2 (ja) | 1994-01-13 | 1995-01-09 | 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法 |
| JP2005053995A Pending JP2005187481A (ja) | 1994-01-13 | 2005-02-28 | 鏡像的に純粋なシクロペンタン |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005053995A Pending JP2005187481A (ja) | 1994-01-13 | 2005-02-28 | 鏡像的に純粋なシクロペンタン |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5962724A (ja) |
| EP (2) | EP1256568A1 (ja) |
| JP (2) | JP4020425B2 (ja) |
| CN (1) | CN1138850A (ja) |
| AT (1) | ATE227259T1 (ja) |
| AU (1) | AU690626B2 (ja) |
| BR (1) | BR9506509A (ja) |
| CZ (1) | CZ192896A3 (ja) |
| DE (2) | DE4400749A1 (ja) |
| DK (1) | DK0788473T3 (ja) |
| EE (1) | EE9600136A (ja) |
| ES (1) | ES2185692T3 (ja) |
| FI (1) | FI962820A (ja) |
| HU (1) | HUT74935A (ja) |
| LV (1) | LV11612B (ja) |
| MX (1) | MX9602756A (ja) |
| NO (1) | NO314451B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ278595A (ja) |
| PL (1) | PL315540A1 (ja) |
| PT (1) | PT788473E (ja) |
| SI (1) | SI0788473T1 (ja) |
| SK (1) | SK91296A3 (ja) |
| TW (1) | TW363966B (ja) |
| WO (1) | WO1995019337A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA95208B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19548825C2 (de) * | 1995-12-27 | 1999-03-25 | Rolf Dr Hermann | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19617772A1 (de) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Bayer Ag | Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren |
| DE19727517A1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-01-07 | Basf Ag | Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| CA2303244C (en) | 1997-10-27 | 2005-12-06 | Warner-Lambert Company | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
| EP1633701A1 (en) | 2003-06-02 | 2006-03-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Benzamide nitrile derivatives |
| US7084178B2 (en) | 2003-11-26 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiamyloid phenylsulfonamides: N-cycloalkylcarboxamides derivatives |
| CN101094835B (zh) * | 2004-11-03 | 2011-07-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 二酰胺衍生物 |
| CN1332934C (zh) * | 2005-01-14 | 2007-08-22 | 清华大学 | 一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂 |
| EP2294054A4 (en) * | 2008-06-05 | 2012-04-18 | Dsm Ip Assets Bv | PROCESS FOR PREPARING (4S, 5R) -SEMI-ESTER |
| JP6420106B2 (ja) * | 2014-09-30 | 2018-11-07 | 富士フイルム株式会社 | 環構造を有するジカルボン酸モノエステルの製造方法、ジカルボン酸モノエステルアミン塩、ジカルボン酸モノエステルを用いた液晶化合物の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| AU673824B2 (en) * | 1992-05-29 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids |
-
1994
- 1994-01-13 DE DE4400749A patent/DE4400749A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-09 AT AT95906316T patent/ATE227259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-09 PT PT95906316T patent/PT788473E/pt unknown
- 1995-01-09 JP JP51881895A patent/JP4020425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-09 EE EE9600136A patent/EE9600136A/xx unknown
- 1995-01-09 PL PL95315540A patent/PL315540A1/xx unknown
- 1995-01-09 MX MX9602756A patent/MX9602756A/es unknown
- 1995-01-09 SI SI9530635T patent/SI0788473T1/xx unknown
- 1995-01-09 SK SK912-96A patent/SK91296A3/sk unknown
- 1995-01-09 HU HU9601913A patent/HUT74935A/hu unknown
- 1995-01-09 NZ NZ278595A patent/NZ278595A/en unknown
- 1995-01-09 CZ CZ961928A patent/CZ192896A3/cs unknown
- 1995-01-09 WO PCT/EP1995/000059 patent/WO1995019337A1/de active IP Right Grant
- 1995-01-09 EP EP02012474A patent/EP1256568A1/de not_active Withdrawn
- 1995-01-09 US US08/666,492 patent/US5962724A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-09 BR BR9506509A patent/BR9506509A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-01-09 CN CN95191208A patent/CN1138850A/zh active Pending
- 1995-01-09 DK DK95906316T patent/DK0788473T3/da active
- 1995-01-09 ES ES95906316T patent/ES2185692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 AU AU14554/95A patent/AU690626B2/en not_active Ceased
- 1995-01-09 DE DE59510446T patent/DE59510446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-09 EP EP95906316A patent/EP0788473B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-12 ZA ZA95208A patent/ZA95208B/xx unknown
- 1995-01-17 TW TW084100358A patent/TW363966B/zh active
-
1996
- 1996-07-10 NO NO19962912A patent/NO314451B1/no unknown
- 1996-07-11 FI FI962820A patent/FI962820A/fi unknown
- 1996-07-12 LV LVP-96-233A patent/LV11612B/lv unknown
-
2005
- 2005-02-28 JP JP2005053995A patent/JP2005187481A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW363966B (en) | 1999-07-11 |
| EE9600136A (et) | 1997-04-15 |
| JP2005187481A (ja) | 2005-07-14 |
| ATE227259T1 (de) | 2002-11-15 |
| AU690626B2 (en) | 1998-04-30 |
| NO962912L (no) | 1996-07-10 |
| SK91296A3 (en) | 1996-12-04 |
| DE59510446D1 (de) | 2002-12-12 |
| CN1138850A (zh) | 1996-12-25 |
| ES2185692T3 (es) | 2003-05-01 |
| WO1995019337A1 (de) | 1995-07-20 |
| DK0788473T3 (da) | 2003-03-03 |
| SI0788473T1 (en) | 2003-04-30 |
| HU9601913D0 (en) | 1996-09-30 |
| PL315540A1 (en) | 1996-11-12 |
| ZA95208B (en) | 1995-09-08 |
| BR9506509A (pt) | 1997-09-09 |
| AU1455495A (en) | 1995-08-01 |
| CZ192896A3 (en) | 1996-10-16 |
| FI962820A0 (fi) | 1996-07-11 |
| EP0788473B1 (de) | 2002-11-06 |
| HUT74935A (en) | 1997-03-28 |
| NO962912D0 (no) | 1996-07-10 |
| EP0788473A1 (de) | 1997-08-13 |
| EP1256568A1 (de) | 2002-11-13 |
| LV11612A (lv) | 1996-12-20 |
| NO314451B1 (no) | 2003-03-24 |
| NZ278595A (en) | 1998-04-27 |
| PT788473E (pt) | 2003-02-28 |
| LV11612B (en) | 1997-06-20 |
| JPH09508107A (ja) | 1997-08-19 |
| US5962724A (en) | 1999-10-05 |
| MX9602756A (es) | 1997-05-31 |
| DE4400749A1 (de) | 1995-07-20 |
| FI962820A (fi) | 1996-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005187481A (ja) | 鏡像的に純粋なシクロペンタン | |
| AU2004287416B2 (en) | CCR-2 antagonist salt | |
| KR20120128667A (ko) | 라코사미드의 제조방법 | |
| RU2126379C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАН- ИЛИ ЦИКЛОПЕНТЕН -β- АМИНОКИСЛОТ И ИХ СОЛИ, КОМПОЗИЦИЯ, АКТИВНАЯ В ОТНОШЕНИИ ШТАММОВ S.AUREUS CANDIDA И TRICHOPHYTON | |
| KR100678287B1 (ko) | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| US20070135475A1 (en) | Process for the preparation of ccr-2 antagonists | |
| US20020120136A1 (en) | Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives | |
| CA2180963C (en) | Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-.beta.-amino acids | |
| US5670653A (en) | Process for the manufacture of (4,5)-trans-oxazolidines | |
| KR100576336B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR100404685B1 (ko) | 4-히드록시페닐글리신 무수물을 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 | |
| JPH0912547A (ja) | ニューキノロン系化合物中間体の製造方法 | |
| SK55497A3 (en) | Effective and enantiomerically high-selective method for producing enantiomerically pure cyclopentane-beta-amino acids | |
| CN115996730A (zh) | 用于合成阳离子脂质的方法 | |
| KR890001284B1 (ko) | 새로운 아실화방법에 의한 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| WO2001032617A1 (fr) | Elaboration d'esters d'acide 7-azabicyclo[4.1.0]-hept-3-ene-3-carboxylique | |
| WO2012165268A1 (ja) | エステル化合物の製造方法 | |
| KR100566896B1 (ko) | 광학적으로 활성인 5,6-디옥소피페라진-2-카르복실산유도체의 제조방법 | |
| JP2002255932A (ja) | ３−アルキルアミノアゼチジンの製造方法 | |
| JPH0819070B2 (ja) | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 | |
| KR20020069432A (ko) | 4-히드록시페닐글리신 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 | |
| JPH1143475A (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| KR100576334B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US20040058346A1 (en) | Polynucleotide cleavage agent switched on by photo irradiation | |
| WO2002032885A1 (fr) | Preparation d'esters d'acide amino-2-aza-1-oxybicyclo[3.3.0]oct-2-ene-6-carboxylique 4-n substitues et preparation de leurs produits intermediaires |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040831 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20040823 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041130 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060516 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060802 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060915 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061116 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070116 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070330 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070521 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070717 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070918 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070925 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |