NO312762B1 - Histamin H3-reseptorligander, deres fremstilling samt farmasöytiske preparater - Google Patents

Histamin H3-reseptorligander, deres fremstilling samt farmasöytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO312762B1
NO312762B1 NO19983596A NO983596A NO312762B1 NO 312762 B1 NO312762 B1 NO 312762B1 NO 19983596 A NO19983596 A NO 19983596A NO 983596 A NO983596 A NO 983596A NO 312762 B1 NO312762 B1 NO 312762B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
product
mmol
imidazoyl
alkyl
dichloromethane
Prior art date
Application number
NO19983596A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983596L (no
NO983596D0 (no
Inventor
Sarkis Barret Kalindjian
Nigel Paul Shankley
Matthew John Tozer
Iain Mair Mcdonald
Michael John Pether
Elaine Anne Harper
Gillian Fairfull Watt
Tracey Cooke
Caroline Minli Rachel Low
Original Assignee
Black James Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602649.7A external-priority patent/GB9602649D0/en
Application filed by Black James Foundation filed Critical Black James Foundation
Publication of NO983596D0 publication Critical patent/NO983596D0/no
Publication of NO983596L publication Critical patent/NO983596L/no
Publication of NO312762B1 publication Critical patent/NO312762B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som binder til histamin H3-reseptorer og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser.
Til slutt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser som nevnt ovenfor.
Histamin er velkjent som en mediator i visse hypersensitive reaksjoner i kroppen, som allergisk utslett, høyfeber og astma. Disse tilstandene blir i dag vanligvis behandlet med kraftig antagonister av histamin, såkalte "antihistaminer".
På 1940-tallet ble det notert at noen fysiologiske effekter av histamin, som øket magesy-resekresjon og hjertestimulering, ikke ble blokkert av antihistaminer som da var til-gjengelige. Dette førte til forslaget at histaminreseptor eksisterer i minst to distinkte typer, referert til Hi- og H2-reseptorer. Følgelig, ble ^-antagonister (slik som cimetidin, ranitidin og famotidin) identifisert, og de har blitt viktig i behandlingen av magesår.
Tidlig på 1980-tallet ble det fastslått at histamin også spiller en rolle som en neurotransmitter i det sentrale nervesystemet. Arrang et al., "Nature" 302, 832 til 837
(1983), foreslo eksistensen av en tredje histaminreseptorsubtype H3 lokalisert presynap-tisk på histaminerge nerveender. Arrang et al. postulerte at H3-reseptoren er involvert i hemmingen av syntesen og frigiving av histamin i en negativ feedback-mekanisme. Eksistensen av H3-reseptoren ble derefter bekreftet ved utvikling av selektive H3-agonister og -antagonister (Arrang et al., "Nature" 327, 117 til 123 (1987)). H3-reseptoren ble derefter vist å regulere frigivingen av andre neurotransmittere både i sentralnervesystemet og perifere organer, spesielt i lungene og den gastrointestinale trakt. I tillegg, er H3-reseptorer rapportert å regulere frigivingen av histamin fra mastceller og entereokromaffinlignende celler.
Det eksisterer et behov for kraftige og selektive H3-ligander (både agonister og antagonister) som verktøy i studier av rollene av histamin som neurotransmitter og dets rolle som et neuro-, endo- og parakrinhormon. Det er også antatt at H3-ligander vil ha tera-peutisk nytte for et antall indikasjoner inkludert anvendelse som sedativer, søvnregula-torer, antikvalmemidler, regulatorer av hypotalamo-hypofysialsekresjon, antidepressive midler og modulatorer av cerebral sirkulasjon og for behandling av astma og irritabelt magesyndrom.
Et antall imidazolderivater er foreslått i litteraturen som H3-ligander. Representative er beskrivelsene i EP-A-0197840, EP-A-0214058, EP-A-0458661, EP-A-0494010, EP-A-0531219, W091/17146, W092/15567, WO93/01812, WO93/12093, WO93/12107, WO93/12108, WO93/14070, WO93/20061, WO94/17058, WO95/06037, W095/11894, WO95/14007, US-A-4988689 og US-A-5217986.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en ny klasse H3-reseptorligander med sulfonamid-eller sulfamidgrupper i avstand fra en imidazolring.
Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser som karakteriseres ved at de har formelen
hvor R<1> er naftyl, kinolinyl, eller fenyl eller Ci-6 alkyl, eventuelt substituert med OH, adamantyl, naftyl, C3.7 cykloalkyl eller fenyl som igjen kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci.6 alkoksy, fenyl eller Ci.6 halogenalkyl; eller R er C2-7 alkenyl evt. substituert med fenyl, eller R er NR R hvor R har samme betydning som R! ovenfor og R<2> har samme betydning som R<2> nedenfor,
R2 er H eller Ci-6-alkyl evt. substituert med eventuelt med halogen substituert fenyl,
m er fra 3 til 15,
n er fra 0 til 3,
hver X-gruppe uavhengig er C
hvor R<3> er H, Ci_6 alkyl, C02R<5>, CR<5>2OR<6> (der R5 og R<6> er H eller C, til C3 alkyl), og R<4 >er H eller Ci-6 alkyl, forutsatt at R3 ikke er -C02H,
eller ét farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter omsetning av et egnet beskyttet derivat av en forbindelse med formelen
med et sulfonylklorid med formelen R^C^Cl der R<1>, R<2>, X, m og n er som angitt ovenfor.
I et andre aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en sulfamidforbindelse ifølge krav 1 og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter trinnene:
a) omsetning av et klorsulfonylisocyanat med en egnet alkohol,
b) omsetning av produktet fra trinn a) med et egnet beskyttet derivat av en for bindelse med formelen c) omsetning av produktet fra trinn b) med en base som natriumhydroksyd og så med en forbindelse med formelen R'-Br der bromatomet er festet til et kar-
d) behandling av produktet fra trinn c) med syre,
idet R<1>, X, m, n og R<2> er som definert ovenfor.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en sulfamidforbindelse ifølge krav 1 og som karakteriseres ved at den omfatter:
a) omsetning av klorsulfonylisocyanat med en egnet alkohol,
b) omsetning av produktet fra trinn a) med et egnet beskyttet derivat av en forbindelse med formel R'-H der hydrogenatomet er festet til et nitrogenatom i
R<1>,
c) omsetning av produktet fra trinn b) med et egnet beskyttet derivat av en forbindelse med formelen
og
d) behandling av produktet fra trinn c) med syre,
idet R<1>, X og m er som angitt ovenfor.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som i tillegg til en farmasøytisk akseptabel bærer eller et drøyemiddel angår en forbindelse som beskrevet ovenfor.
Amiderte syregrupper omfatter grupper med formelen -CONR<9>R<10>, hvor R<9> er H, Ci-5-alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller substituert benzyl, og R<10> er -OH eller en av gruppene angitt for R<9>.
Forbindelser med formel (I) eller (II) som har en aminogruppe, kan være derivatisert med et keton eller aldehyd som formaldehyd for å danne en Mannich-base. Denne vil hydrolysere med 1. ordens kinetikk i vandig oppløsning.
Farmasøytisk akseptable salter av de sure forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter salter med alkalimetaller og jordalkalimetaller som natrium, kalium, kalsium og magne-sium, og salter med organiske baser. Passende organiske baser omfatter aminer slik som N-metyl-D-glutamin.
Farmasøytisk akseptable salter av de basiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter salter avledet fra organiske eller uorganiske syrer. Passende syrer omfatter saltsyre, hy-drogenbromid, trifluoreddiksyre, fosforsyre, oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsy-re.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige enantiomere, diastereome-re og tautomere former. Det må forstås at oppfinnelsen omfatter de forskjellige enan-tiomerene, diastereomerene og tautomerene isolert fra hverandre, såvel som blanding av enantiomerer, diastereomerer og tautomerer.
Uttrykket "hydrokarbyl" refererer, slik det her benyttes, til monovalente grupper omfat-tende karbon og hydrogen. Hydrokarbylgrupper omfatter således alkyl-, alkenyl- og al-kynylgrupper (både i rettkjedet og forgrenet form), cykloalkyl (inkludert polycykloal-kyl), cykloalkenyl og arylgrupper og kombinasjoner av de foregående slik som alkylaryl, alkenylaryl, alkynylaryl, cykloalkylaryl og cykloalkenylarylgrupper.
En "karbocyklisk" gruppe, slik uttrykket benyttes her, omfatter en eller flere lukkede kjeder eller ringer som består helt av karbonatomer. Inkludert i slike grupper er ali-cykliske grupper (som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og adamantyl), grupper inneholdende både alkyl- og cykloalkylgrupper (som adamantanmetyl), og aromatiske grupper (som fenyl, naftyl, indanyl, fluorenyl, (l,2,3,4)-tetrahydronaftyl, inde-nyl og isoindenyl).
Uttrykket "aryl" slik det benyttes her, refererer til aromatiske karbocykliske grupper inkludert de ovenfor nevnte.
En "heterocyklisk gruppe" omfatter en eller flere lukkede kjeder eller ringer som har minst et atom forskjellig fra karbon i den lukkede kjeden eller ringen. Eksempler er benzimidazolyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, ok-sazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, tetrahydro-furanyl, pyranyl, pyronyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidyl, piperazinyl, morfo-linyl, tionaftyl, benzofuranyl, isobenzofuryi, indoiyl, oksymdolyl, isoindoiyi, indazoiyl, indolinyl, 7-azaindolyl, isoindazolyl, benzopyranyl, coumarinyl, isocoumarinyl, quino-lyl, isoquinolyl, naftridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pyridopyridyl, benzoksazinyl, qui-noksadinyl, kromenyl, kromanyl, isokromanyl og karbolinyl.
Når det her henvises til en substituert karbocyklisk gruppe (som substituert fenyl) eller en substituert heterocyklisk gruppe, er substituentene fortrinnsvis fra 1 til 3 i antall og valgt blant Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, karboksy, Ci-6-karboalkoksy, nitro, trihalometyl, hydroksy, amino, Ci-6-alkylamino, di(Ci-6-alkyl)amino, aryl, Ci-6-alkylaryl, halo, sulfamoyl og cyano. Gruppen R, når tilstede, representerer en eller to av de foregående gruppene og fortrinnsvis Ci-3-alkyl eller halo.
Uttrykket "halogen" som benyttet her henviser til fluor, klor, brom og jod.
I visse utførelsesformer, er -Xm- en Ci.g alkylengruppe, f.eks. en butylengruppe.
Inkludert i definisjonen av R<1> er aryl-inneholdende grupper (som fenyl, substituert fenyl, naftyl og substituert naftyl), og (cykloalkyl)alkylgrupper (som cykloheksylpropyl og adamantylpropyl).
Imidazoylalkylgrupper i forbindelsen ifølge oppfinnelsen har vanligvis fra 1 til 8 karbonatomer i alkylkjeden.
Det er funnet at et antall forbindelser i kjent teknikk har en signifikant uoverensstemmelse i deres aktivitet som målt ved to ileumbaserte analyser som beskrevet nedenfor. Analysen av data oppnådd i disse spesielle funksjonelle og radioligandbindende analysene og også i andre relaterte bioanalyser antyder at uoverensstemmelsen kan, i det minste delvis, være forbundet med gjenværende effektivitet som er iboende i disse strukturene. I praksis, betyr dette at disse spesielle forbindelsene kan virke som agonister, idet minste i noen vev.
Overraskende har det blitt funnet at når m er 3 eller mer, fortrinnsvis fra 3 til 9, og spesielt 4 til 8, viser ikke forbindelsen beskrevet heri en signifikant uoverensstemmelse i de to analysene. Således, kan disse forbindelsene bli ansett å være sanne antagonister med hensyn på virkning av det native hormonet, heller enn å ha potensiale å virke som delvis eller full agonist. I et aspekt, muliggjør således foreliggende oppfinnelse anvendelse av disse forbindelsene som histaminantagonister samt fremstilling av medikamenter for dette formål.
Forbindelsene ifølge oppifnnelsen er sulfonamider som nevnt nedenfor som kan fremstilles ved omsetning av et passende beskyttet derivat av en forbindelse med formelen
med en sulfonylklorid med formel R<1>S02C1. Passende beskyttende grupper for imida-zolgruppen er trityl- og N,N-dimetylsulfamoylgrupper. En hvilken som helst annen funksjonell gruppe i reaktantene kan være beskyttet med reagenser som er velkjent for fagmannen.
Reaksjonen med sulfonylklorid blir utført i et passende ikke vandig opp løsningsmiddel som tørket N,N-dimetylformamid eller tørket diklormetan, i nærvær av en base som trietylamin. Typisk blir reaksjonen utført ved romtemperatur i en periode på flere timer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er sulfamider, kan enkelt fremstilles ved
a) å omsette klorsulfonylisocyanat med en passende alkohol med formel R14OH, b) å omsette produktet fra trinn a) med et passende beskyttet derivat av en forbindelse med formel IV ovenfor, c) å omsette produktet fra trinn b) med en base som natriumhydrid og så en forbindelse med formel R<1->Br, hvor bromatomet er forbundet til et karbonatom på R<1>,
og
d) å behandle produktet fra trinn c) med en syre for å fjerne R<14>OCO-gruppen, og andre beskyttende grupper.
I foretrukne utførelsesformer har reagensen i trinn c) formelen
hvor q, R 19 og R 1 ^ er som definert ovenfor.
Spesielt foretrukne alkoholer for anvendelse i trinn a) er t-butanol og benzylalkohol.
Figur 1 illustrerer syntesen av N-[5-(4(5)imidazoyl)pentyl]-N'-(4-klorfenyl)-metyl-sulfamid ved denne fremgangsmåten.
I en alternativ prosess kan sulfonamider ifølge oppfinnelsen fremstilles ved
a) å omsette klorsulfonylisocyanat med en passende alkohol med formel R<14>OH, b) å omsette produktet fra trinn a) med et passende beskyttet derivat av en forbindelse med formel R'-H, hvor hydrogenatomet er forbundet til et nitrogenatom av
R<1>,
c) å omsette produktet fra trinn b) med et passende beskyttet derivat av en forbin-
delse med formel
og
d) å behandle produktet fra trinn c) med en syre for å fjerne R<14>OCO-gruppen, og andre beskyttende grupper. I foretrukne utførelsesformer har reagensen i trinn b) formelen
hvor q, R<1>2 og R13 er som definert ovenfor. Figur 2 illustrerer syntesen av N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-cykloheksylmetylsulfamid ved denne fremgangsmåten.
Farmasøytisk akseptable salter av de sure eller basiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan naturligvis fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer slik som å omsette den frie base eller syre med en støkiometrisk mengde av den ønskede saltdannende syre eller base.
Det er antatt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral eller paren-teral vei, inkludert intravenøst, intramuskulært, intrapeirtonealt, subkutant, rektalt og ved topikal administrasjon.
For oral administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt fremskaffes i form av tabletter eller kapsler eller som vandige oppløsninger eller suspensjoner.
Tabletter for oral anvendelse kan omfatte den aktive ingrediensen blandet med farma-søytisk akseptable hjelpestoffer som inerte fortynningsmidler, disintegreringsmidler, bindemidler, smøremidler, søtningsmidler, smaksmidler, farvestoffer og konserverende midler. Passende inerte fortynnere er natrium- og kalsiumkarbonat, natrium- og kalsi-umfosfat og laktose, mens maisstivelse og alginsyre er passende disintegreirngsmidler. Bindemidler kan omfatte stivelsesgelatin, mens smøremidler, hvis tilstede, generelt vil være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Hvis ønskelig kan tabletter belegges med et materiale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat for å forsinke ab-sorbsjonen i gastrointestinaltrakten.
Kapsler for oral anvendelse omfatter harde gelatinkapsler, i hvilket den aktive ingredi-ens blandes med en fast fortynner og myke gelatinkapsler hvor den aktive ingrediensen blandes med vann eller en olje som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan eller intravenøs bruk, vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt fremskaffes i sterile vandige oppløsninger eller suspensjoner, bufret til en passende pH-verdi og isotonisitet. Passende vandige bærere er Ringers oppløsning og isotonisk natriumklorid. Vandige suspensjoner kan omfatte suspende-ringsmidler som cellulosederivater, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og gummitra-gakant og et fuktemiddel som lecitin. Passende konserveringsmidler for vandige suspensjoner er etyl- og n-propyl p-hydroksybenzoat.
Effektive doser av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan sikres ved konvensjonelle fremgangsmåter. Spesifikke doseringsnivåer som er nødvendig for en spesiell pasient vil avhenge av et antall faktorer inkludert alvoret av den tilstand som blir behandlet, administrasjon vei og pasientens vekt. Generelt er det imidlertid antatt at den daglige dosen (enten administrert som en enkel dose eller som delte doser) vil være i området 0,001 til 5000 mg pr. dag, mer vanlig fra 1 til 1000 mg pr. dag og mest vanlig fra 10 til 200 mg pr. dag. Uttrykt som dosering pr. enhet kroppsvekt, vil en typisk dose være forventet å ligge mellom 0,01 ug/kg og 50 mg/kg, spesielt mellom 10 ug/kg og 10 mg/kg, f.eks. mellom 100 ug/kg og 2 mg/kg.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-2-naftalensulfonamid
Til en suspensjon av histamin (824 mg, 7,41 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det satt trietylamin (2,07 ml, 14,8 mmol) og 2-naftalensulfonylklorid (1,68 g, 7,41 mmol). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer, helt i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (3 x 20 ml), oppløsningsmidlet dampet av under redusert trykk og resten renset ved flashkolonnekromatografi (silika, 1% NH3 aq (880)/10% MeOH/CH2Cl2). Den resulterende oljen (Rf 0,17) ble krystallisert fra tetrahydrofuran for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (440 mg, 20%);
'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,73 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,13 (2H, m), 8,02 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,67 (2H, m), 7,44 (1H, d), 6,74 (1H, s), 2,99 (2H, t), 2,58 (2H, t).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H19N3O6S:
Beregnet: C54,67, H, 4,59, N, 10,07%
Funnet: C 54,67, H, 4,69, N, 10,07%.
EKSEMPEL 2
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-benzensulfonamid
Trinn a. N-[2-( 1 -benzensulfonyl-imidazol-4-yl)etyl]-benzensulfonamid.
Til en suspensjon av histamin (337 mg, 3,04 mmol) i tørr diklormetan (60 ml) ble det satt trietylamin (1,27 ml, 9,10 mmol) og benzensulfonylklorid (775 ul, 6,08 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, oppløsningsmidlet dampet av under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat (50 ml). Trietylaminhydrokloridet ble filtrert fra og filtratet dampet av under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å gi produktet som et hvitt faststoff (1,04 g, 93%).
Trinn b. Til en suspensjon av produktet fra trinn a. (1,04 g, 2,82 mmol) i etanol (115 ml) ble det satt en oppløsning av natriumkarbonat (1,20 g, 11,3 mmol) i vann (85 ml). Blandingen ble omrørt i 24 timer og etanol fjernet under redusert trykk ved omgivelsestemperatur. Den vandige blandingen bie ekstrahert med kloroform (6 x 50 ml) og de sammenslåtte ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og avdamping under redusert trykk ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (567 mg, 80%);
<!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,77 (2H, m), 7,60 (3H, m), 7,46 (1H, s), 6,74 (1H, s), 2,94 (2H, t), 2,57 (2H, t).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalayse for C15H17N3O6S .l,0H2O:
Beregnet: C 46,77, H 4,97, N 10,91 %
Funnet: C 46,65, H 4,74, N 10,95%
EKSEMPEL 3
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-l-naftalensulfonamid
Trinn a. N-[2-( 1 -(1 -naftalensulfonyl)-4-imidazoyl)etyl]-1 -natfalensulfonamid.
Til en suspensjon av histamin (393 mg, 3,54 mmol) i tørket diklormetan (60 ml) ble det satt trietylamin (1,48 ml, 10,6 mmol) og 1-naftalensulfonylklorid (2,01 g, 8,85 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, oppløsningsmidlet dampet av under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat (100 ml). Trietylaminhydrokloridet ble fjernet ved filtrering og filtratet dampet av under redusert trykk. Flashkromatografi (silika, 70% etylacetat/heksan) ga produktet (Rf 0,35) som farveløst skum (1,32 g, 76%).
Trinn b. Til en oppløsning av produktet fra trinn a. (1,18 g, 2,41 mmol) i etanol (100 ml) ble det satt en oppløsning av natriumkarbonat (1,02 g, 9,64 mmol) i vann (35 ml). Blandingen ble omrørt i 18 timer og det oppløselige materialet fjernet ved filtrering. Etanol ble fjernet under redusert trykk ved omgivelsestemperatur. Den således dannede utfellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C. Flashkolonnekromatografi (silika, 1% NH3 aq (880)/10% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (Rf 0,29) som et hvitt faststoff (366 mg, 50%);
'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br s), 8,64 (1H, dd), 8,21 (1H, d), 8,09 (2H, m), 8,03 (1H, t), 7,68 (3H, m), 7,42 (1H, d), 6,66 (1H, s), 2,97 (2H, m), 2,55 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av likemolare mengder av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H19N3O6S • 0,6H2O:
Beregnet: C 53,31, H 4,75, N 9,82%.
Funnet: C 53,42, H 4,73, N 9,69%;
EKSEMPEL 4
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-3-cykloheksylpropansulfonamid
Trinn a. 3-cykloheksylpropansulfonylklorid.
En blanding av l-klor-3-cykloheksylpropan (8,00 g, 50 mmol), tiourea (3,80 g, 50
mmol) og natriumjodid (100 mg) i etanol (40 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmiddel ble dampet av under redusert trykk og resten triturert med dietyleter. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og lufttørket for å gi et hvitt faststoff (6,64 g), som ble suspendert i vann (50 ml)/diklormetan (50 ml). Med
kraftig omrøring ble klorgass boblet gjennom blandingen i 30 minutter mens temperaturen ble holdt under 20°C. Det organiske laget ble separert, vasket med iskald 10% na-
triumbisulfit aq. (2 x 50 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat aq. (2 x 50 ml) og vann (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og avdamping ga produktet som et farveløs olje (3,60 g, 34%).
Trinn b. Til en suspensjon av histamin (222 mg, 2,00 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det satt trietylamin (278 ul, 2,00 mmol) og en oppløsning av produktet i trinn a. (224 mg, 1,00 mmol) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 18 timer og opp løsningsmiddel dampet av under redusert trykk for å gi et hvitt faststoff. Flashkolonnekromatografi (silika, 1% NH3 aq (880)/10% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (Rf 0,25) som farveløs olje (100 mg, 33%);
<!>H NMR (300Hz, CDC13) 8,80 (1H, br s), 7,52 (1H, dd), 6,83 (1H, s), 5,80 (1H, br s), 3,38 (2H, t), 2,93 (2H, t), 2,84 (2H, t), 1,78 (2H, m), 1,65 (5H, m), 1,25 (6H, m), 0,88 (2H,m).
EKSEMPEL 5
N-[2-(4(5)-imidazoyl)-etyl]-(3-(l-adamantyl)propan)sulfonamid
3-(l-adamantyl)propansulfonylklorid (700 mg, 2,50 mmol), fremstilt ved prosedyren i eksempel 4, trinn a, ble omsatt med histamin (555 mg, 5,00 mmol) ifølge fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som et farveløst skum (340 mg, 39%);
<]>H NMR (300 Hz, CDC13) 7,55 (1H, s), 6,86 (1H, s), 5,50 (1H, br s), 3,41 (2H, t), 2,93 (2H, t), 2,86 (2H, t), 1,94 (3H, s), 1,80-1,59 (8H, m), 1,46 (6H, s), 1,12 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C22H33N3O6S • 0,5H2O:
Beregnet: C 55,44, H 7,19, N 8,82%
Funnet: C 55,55, H 7,20, N 8,83%
EKSEMPEL 6
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-2-naftalensulfonamid
Trinn a. N-[5-(l-(N\N'-dimetylsulfamoyl)-imidazol-4-yl)pentyl]-2-naftalensulfonamid.
Til en oppløsning av S-^-aminopentyty-l-^N-dimetylsulfamoyty-imidazol1 (166 mg, 0,64 mmol) og trietylamin (107 ul, 0,77 mmol) i tørr diklormetan (2 ml), avkjølt under is under en atmosfære av argon, ble det satt 2-naftalensulfonylklorid (175 mg, 0,77 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 45 minutter ved 0°C og oppløsningsmiddel dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,5:5:95 ammoniakk (880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet (Rf 0,76) som et farveløst skum (224 mg, 79%).
Trinn b. En oppløsning av produktet fra trinn a (224 mg, 0,50 mmol) i en blanding av etanol (4 ml) og IM saltsyre (4 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 6 timer og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,5:5:95-1:10:90 ammoniakk (880)/metanol/diklormetan) av resten ga forbindelsen i tittelen (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) som et farveløst skum (138 mg, 81%);
'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,74 (1H, br s), 8,41 (1H, d), 8,13 (2H, t), 8,02 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,67 (3H, m), 7,44 (1H, s), 6,61 (1H, s), 2,79 (2H, dd), 2,37 (2H, t), 1,40 (4K,m), 1,22 (2H, dd).
Elementanalyse for C18H21N3O2S:
Beregnet: C 62,95, H 6,16, N 12,23%
Funnet: C 63,04, H 6,22, N 12,19%
EKSEMPEL 7
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-2-naftalensulfonamid
Trinn a. 4-(4-klorbutyl)-l-(tirfenylmetyl)-imidazol.
En oppløsning av 5-(4-klorbutyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol<1> (8,80 g, 32,2 mmol) i en blanding av etanol (100 ml) og 2M saltsyre (100 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etanol ble dampet av og den vandige oppløsningen ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). Det vandige laget ble dampet av og resten oppløst i tørr diklormetan (100 ml). Trietylamin (6,50 ml, 46,6 mmol) og trifenylmetylklorid (7,10 g, 25,5 mmol) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 18 timer, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og avdamping ga en brun olje. Flashkolonnekromatografi (silika; 5% metanol/diklormetan) av resten ga produktet som en gul olje (7,20 g, 77%).
Trinn b. 4-(4-ftalimidobutyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol.
Kaliumftalimid (1,67 g, 9,00 mmol) ble satt til en oppløsning av produktet fra trinn b (7,20 g, 18,0 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (50 ml), under en atmosfære av argon. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 5 timer, så avkjølt til romtemperatur og helt i is/vann (150 ml). Den resulterende hvite utfellingen ble samlet ved filtrering. Resten ble oppløst i diklormetan (100 ml), vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet av og resten renset ved flashkolonnekromatografi (silika; 5% metanol/diklormetan), hvorfra produktet ble isolert som en gul olje (4,50 g, 98%).
Trinn c. 4-(4-aminobutyl)-l-(tirfenylmetyl)-imidazol.
Til en suspensjon av produktet fra trinn 8 (3,00 g, 5,86 mmol) i etanol 830 ml) ble det satt hydrazinhydrat (1,5 ml, 25,8 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjø-ling i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Utfellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet av og resten triturert med kloroform. Det faste materialet ble igjen fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet av og tritureringsprosessen gjentatt for å gi produktet som en gul olje (2,05 g, 92%).
Trinn d. N-[4-(l-(trifenylmetyl)-imidazol-4-yl)butyl]-2-nafalensulfonamid.
Til en oppløsning av produktet fra trinn c (465 mg, 1,22 mmol) og trietylamin (185 ul, 1,33 mmol) i tørr diklormetan (15 ml) ble det satt 2-naftalensulfonylklorid (227 mg, 1,22 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og oppløsningsmidlet dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 5% metanol/diklormetan) av resten ga produktet som et farveløst skum (588 mg, 84%).
Trinn e. En oppløsning av produktet fra trinn d (588 mg, 1,02 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) ble omrørt i 18 timer og oppløsningsmidlet dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga tittelforbindelsen (Rf 0,24) som et hvitt faststoff (96 mg, 63%);
'H NMR (300Hz, de-DMSO) 11,70 (1H, br s), 8,41 (1H, s), 8,13 (2H, t), 8,03 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,67 (3H, m), 7,45 (1H, s), 6,61 (1H, s), 2,76 (2H, dd), 2,38 (2H, t), 1,48 (2H, m), 1,41 (2H, dd).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C21H23N3O6S • 0,5H2O:
Beregnet: C 56,62, H 5,20, N 9,43%
Funnet: C 56,55, H 5,31, N 9,31 %
EKSEMPEL 8
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-2-naftalensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksyyt-l-CKN-dimetylsulfamoyyt-imidazol1 som substratet i trinn a. Produktet fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,72 (1H, br s), 8,41 (1H, d), 8,13 (2H, dd), 8,03 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,67 (3H, m), 7,44 (1H, s), 6,62 (1H, s), 2,74 (2H, dd), 2,37 (2H, t), 1,42 (2H, m), 1,33 (2H, m), 1,17 (4H, m).
Elementananalyse for C19H23N3O2S • 0,9 H20:
Beregnet: C 61,07, H 6,69, N 11,24%
Funnet: C 60,99, H 6,59, N 11, i 7%
EKSEMPEL 9
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-(4-klorfenyl)metansulfonamid
Trinn a. N-[5-(l-(N',N'-dimetylsulfamoyl)-imidazol-4-yl)pentyl]-(4-klorfenyl)-metansulfonamid.
Til en oppløsning av 5-(5-aminopentyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol' (412 mg, 1,58 mmol) og trietylamin (264 ul, 1,90 mmol) i tørr diklormetan (5 ml), avkjølt under en atmosfære av argon til -78°C, ble det dråpevis satt en oppløsning av (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid (533 mg, 2,37 mmol) i tørr diklormetan (5 ml). Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 18 timer, temperaturen tillatt å stige til romtemperatur og oppløsningsmidlet dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,5:5:95 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet (Rf 0,66; 1:10:90 ammoniakk
(880)/metanol/diklormetan) som et farveløs olje (307 mg, 43%).
Trinn b. En oppløsning av produktet fra trinn a (275 mg, 0,61 mmol) i en blanding av etanol (4 ml) og IM saltsyre (4 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 18 timer og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Flashkolonnekromatografi (silika, 1:10:90 ammoniakk (880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet (Rf 0,34, 1:10:90 ammoniakk (880)/metanol/diklormetan) som et hvitt krystallinsk faststoff (181 mg, 87%): 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,46 (1H, s), 7,43 (2H, dd), 7,37 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,68 (1H, s), 4,31 (2H, s), 2,87 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,50 (2H, m), 1,40 (2H,m), 1,27 (2H,m).
Elementanalyse for C15H20CIN3O2S:
Beregnet: C 52,70, H 5,90, N 12,29%
Funnet: C 52,88, H 6,13, N 12,28%
EKSEMPEL 10
N- [4-(4(5 )-imidazoyl)butyl] -(4-klorfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 4-(4-aminobutyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol (eksempel 7, trinn c) som substrat i trinn a. Produktet i de to trinnene ble oppnådd som hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,47 (1H, s), 7,43 (2H, dd), 7,37 (2H, d), 7,05 (1H, t), 6,69 (1H, s), 4,31 (2H, s), 2,89 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m). Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C18H22CIN3O6S:
Beregnet: C 48,70, H 5,00, N 9,47%
Funnet: C 48,68, H 5,14, N 9,32%
EKSEMPEL 11
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-(4-klorfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren ifølge eksempel 9 ved anvendelse av 5-(6-aminoheksyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol<1> som substrat i trinn a. Produktet av de to trinnene ble oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,71 (1H, br s), 7,46 (1H, s), 7,43 (2H, ddd), 7,37 (2H, ddd), 7,05 (1H, t), 6,68 (1H, s), 4,31 (2H, s), 2,86 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,37 (2H,m), 1,27 (4H, m).
Elementanalyse for C16H22CIN3O2S:
Beregnet: C 51,81, H 6,25, N 15,11%
Funnet: C 51,51, H 6,28, N 15,05%
EKSEMPEL 12
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N'-(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Trinn a. 5-[5-( 1 -(N",N"-dimetylsulfamoyl)-imidazol-4-yl)pentyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid.
Til en oppløsning av klorsulfonylisocyanat (211 ul, 2,42 mmol) i tørr diklormetan (3 ml), avkjølt i is under en atmosfære av argon, ble det dråpevis satt en oppløsning av tørr t-butanol (346 ul, 3,63 mmol) i tørr diklormetan (3 ml). Oppløsningen ble tillatt oppvarming til romtemperatur, så omrørt i 10 minutter og dråpevis og under argon satt til en isavkjølt oppløsning av 5-(5-aminopentyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol<1> (484 mg, 1,86 mmol) og trietylamin (388 ul, 2,79 mmol) i tørr diklormetan (6 ml). Blandingen ble omrørt i 18 timer, tillatt oppvarming til romtemperatur og oppløsningsmiddel dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,5:5:95 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet (Rf 0,29; 1:10:90 ammoniakk (880)/metanol/diklormetan) som en farveløs olje (400 mg, 49%).
Trinn b. N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[5-(l-(N'TSI"dimetylsulfamoyl)-imidazol-4-yl)pentyl]-N' -tert-butoksykarbonyl-sulfamid.
Til en oppløsning av produktet fra trinn a (390 mg, 0,89 mmol) og 4-klorbenzylbromid (183 mg, 0,89 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml), avkjølt under en atmosfære av argon til -15°C, ble det satt natriumhydrid (36 mg, 0,89 mmol, 60% dispersjon i olje). Blandingen ble omrørt i 18 timer og sakte oppvarmet til omgivelsestemperatur. Vann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4x10 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket 4 ganger med vann, tørket over natriumsulfat og dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,2:2:98 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet (Rf 0,29; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) som en farveløs olje (378 mg, 75%).
Trinn c. En suspensjon av produktet fra trinn b (374 mg, 0,66 mmol) i en blanding av etanol (5 ml) og IM saltsyre (5 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 18 timer og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Flashkolonnekromatografi (silika, 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet (Rf 0,24) som et hvitt faststoff (132 mg, 56%): 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,46 (1H, s), 7,43 (5H, m), 6,87 (1H, t), 6,68 (1H, s), 4,03 (2H, d), 2,78 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,58 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (2H, m).
Elementanalyse for C15H21CIN4O2S:
Beregnet: C 50,48, H 5,93, N 15,70%
Funnet: C 50,33, H 5,88, N 15,55%
EKSEMPEL 13
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 4-(4-aminobutyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol (eksempel 7, trinn c) som substrat i trinn a. Produktet i de tre trinnene bie oppnådd som et hvitt faststoff: ih anvendelse av 4-(4-aminobutyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol (eksempel 7, trinn c) som substrat i trinn a. Produktet i de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,68 (1H, br s), 7,47 (1H, d), 7,36 (4H, m), 6,86 (1H, t), 6,68 (1H, s), 3,98 (2H, d), 2,79 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,43 (2H, m).
Elementanalyse for C14H19CIN4O2S:
Beregnet: C 49,05, H 5,59, N 16,34%
Funnet: C 49,08, H 5,61, N 16,23%
EKSEMPEL 14
N- [3 -(4(5)-imidazoyl)propyl] -N' -(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Trinn a. 4-(3-ftalimidopropyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol.
Til en oppløsning av 3-[l-(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]propan-l-ol<3> (2,24 g, 6,07 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) under argonatmosfære ble det satt ftalimid (1,16 g, 7,89 mmol) og trifenylfosfin (2,07 g, 7,89 mmol). Suspensjonen ble avkjølt i is og en opp-løsning av dietylazodikarboksylat (1,24 ml, 7,89 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi et hvitt faststoff (2,08 g, 68%).
Trinn b. 4-(3-aminopropyl)-l-(tirfenylmetyl)-imidazol.
Til en suspensjon av produktet fra trinn a (4,09 g, 8,22 mmol) i etanol (82 ml) ble det satt hydrazinhydrat (2,32 ml, 41,1 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp-skjøling i 3 timer og oppvarmet til romtemperatur. Utfellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet av og resten triturert med kloroform. Det faste materialet ble igjen fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet av og tritureringsprosessen gjentatt for å gi produktet som en gul olje i kvantitativt utbytte.
Trinn c. N-[3-(l-(trifenylmetyl)-imidazol-4-yl)propyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-N'-(4-klorfenyl)metyl-suifamid.
Produktet fra trinn b ble omdannet til produktet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn a og b.
Trinn d. En oppløsning av produktet fra trinn c (308 mg, 0,46 mmol) i trifluoreddiksyre (3 ml) ble omrørt i 18 timer og oppløsningsmidlet dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga forbindelsen i tittelen (Rf 0,18) som et hvitt faststoff (96 mg, 63%): 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,77 (1H, br s), 7,37 (4H, m), 6,99 (1H, t), 6,72 (1H, s), 3,98 (2H, d), 2,81 (2H, dd), 2,48 (2H, m), 1,72 (2H, m).
Elelmentanalyse for C13H17CIN4O2S:
Beregnet: C 47,49, H 5,21, N 17,04%
Funnet: C 47,30, H 5,26, N 16,95%
EKSEMPEL 15
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-N'-(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksy^-l-^jN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substrat i trinn a. Produktet fra de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,46 (1H, d), 7,35 (5H, m), 6,86 (1H, t), 6,67 (1H, s), 3,98 (2H, d), 2,75 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,25 (4H, m).
Elementanalyse for C16H23CIN4O2S:
Beregnet: C 51,81, H 6,25, N 15,11%
Funnet: C 51,51, H 6,28, N 15,05%
EKSEMPEL 16
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-3,4-diklorbenzensulfonamid
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 2, ved anvendelse av histamin og 3,4-diklorbenzensulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn a. Produktet fra de to trinnene ble oppnådd som hvitt krystallinsk faststoff: 'H NMR (300Hz, de-DMSO) 11,80 (1H, br s), 7,94 (1H, d), 7,90 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,72 (1H, dd), 7,47 (1H, s), 6,76 (1H, s), 3,00 (2H, t), 2,59 (2H, t).
EKSEMPEL 17
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-2-fenyletansulfonamid
Trinn a. 4-(2-ftalimidoetyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol.
Til en suspensjon av 4(5)-(2-ftalimidoetyl)-imidazol<2> (838 mg, 3,48 mmol) i tørr diklormetan (10 ml), under argonatmosfære ble det satt trietylamin (728 ul, 5,22 mmol) og trifenylmetylklorid (1,16 g, 4,18 mmol). Flashkolonnekromatografi (silika; 0,2:2:98 til 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga produktet som et skum (1,20 g,71%).
Trinn b. 4-(2-aminoetyl)-l-(tirfenylmetyl)-imidazol.
Til en suspensjon av produktet fra trinn a (1,20 g, ,2,48 mmol) i etanol (25 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (702 ml, 12,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp-skjøling i 90 minutter og tillatt avkjøling til romtemperatur. Utfellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet av og resten triturert med kloroform. Det faste materialet ble igjen fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet av og tritureringsprosessen gjentatt for å gi produktet som en gul olje (818 mg, 93%).
Trinn c. N-[2-(l-trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl))etyl]-2-fenyletansulfonam
Til en oppløsning av produktet fra trinn b (353 mg, 1,00 mmol) og trietylamin (154 ul, 1,10 mmol) i tørr diklormetan (5 ml) ble det satt en oppløsning av 2-fenyletansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) (205 mg, 1,00 mmol) i tørr diklormetan (2 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og avdamping ga produktet (Rf 0,68; 1:10:90 arnmoniakk(880)/metanoi<y>diklormetan) som et hvitt faststoff (450 mg, 86%).
Trinn d. En oppløsning av produktet fra trinn c (440 mg, 0,84 mmol) i trifluoreddiksyre (4 ml) ble omrørt i 18 timer og oppløsningsmidlet dampet av. Flashkolonnekromatografi (silika, 1:10:90 arnmoniakk(880)/metanol/diklormetan) av resten ga forbindelsen i tittelen (Rf 0,25) som en olje (61 mg, 26%): <*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,83 (1H, s), 7,20 (5H, m), 6,93 (1H, s), 3,39 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,88 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C17H21N3O6S:
Beregnet: C 51,64, H 5,35, N 10,63%
Funnet: C 51,35, H 5,41, N 10,62%
EKSEMPEL 18
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-3-fenylpropansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 17, ved anvendelse av 3-fenylpropansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn c. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanoi<y>diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som farveløs olje: <*>H NMR (300Hz, CDCI3) 9,80 (1H, br s), 7,50 (1H, s), 7,42 (2H, t), 7,20 (1H, m), 7,13 (2H, m), 6,80 (1H, s), 3,30 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,79 (2H, t), 2,70 (2H, t), 2,07 (2H, kvint.).
Maleinsyresaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C18H23N3O6S:
Beregnet: C 52,80, H 5,66, N 10,27%
Funnet: C 52,69, H 5,71, N 10,23%
EKSEMPEL 19
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-2-naftylmetansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 17, ved anvendelse av 2-naftylmeansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a), som substratet i trinn c. Produktet (Rf 0,27; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,89 (4H, m), 7,51 (4H, m), 7,17 (1H, t), 6,79 (1H, s), 4,46 (2H, s), 3,17 (2H, dd), 2,66 (2H, m).
Maleinsyresaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C20H21N3O6S • 0,5H2O:
Beregnet: C 54,33, H 5,03, N 9,53%
Funnet: C 54,30, H 5,09, N 9,55%
EKSEMPEL 20
(E)-N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-2-fenyletensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 17, ved anvendelse av
trans-B-styrensulfonylklorid som substratet i trinn c. Produktet (Rf 0,13; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som et farveløst skum: <!>H NMR (300Hz, CDCI3) 7,56 (1H, d), 7,42 (6H, m), 6,84 (1H, s), 6,73 (1H, d), 3,36 (2H, t), 2,86 (2H, t).
Elementanalyse for Ci3H15N302S • 0,5H2O
Beregnet: C 54,53, H 5,63, N 14,67%
Funnet: C 54,41, H 5,49, N 14,69%
EKSEMPEL 21
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-fenylmetansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av fe-nylmetansulfonylklorid som substratet i trinn c. Produktet (Rf 0,27; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,50 (1H, s), 7,31 (5H, m), 7,20 (1H, t), 6,80 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,13 (2H, m), 2,63 (2H, t).
Elementanalyse for C12H15N3O2S:
Beregnet: C 54,32, H 5,70, N 15,84%
Funnet: C 54,39, H 5,73, N 15,60%
EKSEMPEL 22
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-8-quinolinsulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 17, ved anvendelse av 8-quinolinsulfonylklorid som substratet i trinn c. Produktet (Rf 0,34; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som farveløst faststoff: <*>H NMR (300Hz, CDC13) 8,82 (1H, dd), 8,42 (1H, dd), 8,25 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 6,66 (lH,d), 3,17 (2H, t), 2,74 (2H, t).
Elementanalyse for C14H14N4O2S:
Beregnet: C 55,61, H 4,67, N 18,53%
Funnet: C 55,33, H 4,81, N 18,47%
EKSEMPEL 23
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-2-cykloheksyletansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 17, ved anvendelse av 2-cykloheksyletansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig ifølge eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn c. Produktet (Rf 0,27; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,80 (1H, br s), 7,51 (1H, s), 7,05 (1H, t), 6,81 (1H, s), 3,13 (2H, dd), 2,90 (2H, m), 2,65 (2H, t), 1,62 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,16 (4H, m), 0,86 (2H, m).
Elementanalyse for C13H23N3O2S:
Beregnet: C 54,70, H 8,12, N 14,72%
Funnet: C 54,68, H 8,20, N 14,71%
EKSEMPEL 24
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-(3,4-diklorfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren fra eksempel 9, ved anvendelse av (3,4-diklorfenyl)metansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substrat i trinn a. Produktet (Rf 0,31; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,85 (1H, br s), 7,60 (3H, m), 7,32 (1H, dd), 7,23 (1H, t), 6,82 (1H, s), 4,36 (2H, s), 3,16 (2H, dd), 2,65 (2H, t).
Elementanalyse for C12H13CI2N3O2S:
Beregnet: 43,12, H 3,92, N 12,57%
Funnet: C 42,79, H 3,98, N 12,49%
EKSEMPEL 25
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-(4-klorfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren fra eksempel 9, ved anvendelse av (4-klorfenyl)metansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substrat i trinn a. Produktet (Rf 0,19; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,54 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,16 (1H, t), 6,82 (1H, s), 4,31 (2H, s), 3,14 (2H, dd), 2,65 (2H, t).
Elementanalyse for C12H14CIN3O2S:
Beregnet: C 48,08, H 4,71, N 14,02
Funnet: C 48,01, H 4,80, N 14,14%
EKSEMPEL 26
N-[3 -(4(5)-imidazoyl)propyl] -(4-klorfenyl)metansulfonamid
Trinn a. N-[3-(l-(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)propyl]-(4-klorfenyl)metansulfonamid. 4-(3-aminopropyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol (eksempel 14, trinn b) (593 mg, 1,61 mmol) ble omsatt med (4-klorfenyl)metansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) (545 mg, 2,42 mmol) i nærvær av trietylamin (270 ul, 1,94 mmol) ifølge prosedyren i trinn a, eksempel 9. Produktet ble således isolert som et farveløst skum (489 mg, 62%).
Trinn b. Produktet fra trinn ble debeskyttet ifølge prosedyren i trinn d, eksempel 17 og tittelforbindelsen (Rf 0,17; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble isolert med kvantitativt utbytte som et hvitt faststoff: <]>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,77 (1H, br s), 7,50 (1H, s), 7,43 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,14 (1H, t), 6,72 (1H, s), 4,32 (2H, s), 2,92 (2H,dd), 2,46 (2H, t), 1,70 (2H, m).
Elementanalyse for C13H16QN3O2S:
Beregnet: C 49,76, H 5,13, N 13,39%
Funnet: C 49,54, H 5,38, N 13,12%
EKSEMPEL 27
N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 26, ved anvendelse av benzensulfonylklorid som substrat i trinn a. Produktet (Rf 0,16; 1:10:90 ammoniakk-(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300 Hz, CDC13) 7,86 (2H, d), 7,54 (4H, m), 6,76 (1H, s), 3,04 (2H, t), 2,67 (2H,t), 1,81 (2H, kvint.).
FAB M/S: [M<+>+H] 266 for Ci2Hi6N302S:
Beregnet: 266,0963
Funnet: 266,0936
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og raa-leinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 28
N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-2-naftalensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren fra eksempel 26, ved anvendelse av 2-naftalensulfonylklorid som substrat i trinn a. Produktet (Rf 0,17; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de fire trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 8,40 (1H, s), 8,10 (2H, t), 8,02 (1H, d), 7,74 (4H, m), 7,44 (1H, s), 6,62 (1H, s), 2,78 (2H, dd), 2,43 (2H, t), 1,62 (2H, kvint.).
Elementanalyse for C16H17N3O2S:
Beregnet: C 60,93, H 5,43, N 13,32%
Funnet: C 60,69, H 5,51, N 13,18%
EKSEMPEL 29
N-[7-(4(5)-imidazoyl)heptyl]-2-naftalensulfonamid
Trinn a. 2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol.
En oppløsning av l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol' (4,48 g, 25,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt under en atmosfære av argon til -78°C. n-butyllitium (1,5M i heksan) (18,0 ml, 27,0 mmol) ble tilsatt i løpet av 30 minutter og oppløsningen omrørt i ytterligere 30 minutter. Den resulterende brune oppløsningen ble i løpet av 15 minutter satt til en oppløsning av tert-butyldimetylsilylklorid i tørr tetrahydrofuran (20 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. Mettet am-moniumkloridoppløsning (100 ml) og dietyleter (100 ml) ble tilsatt og eterekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og avdamping av filtratet ga en oljeaktig rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi (silika; etylacetat) for å gi produktet som et ravfarvet faststoff (6,97 g, 94%).
Trinn b. 5-(7-bromheptyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol.
En oppløsning av produktet fra trinn 1 (2,50 g, 8,64 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble avkjølt under en atmosfære av argon Ved -78°C. n-butyllitium (1,5M i heksan) (8,50 ml, 12,7 mmol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter og oppløsningen omrørt i ytterligere 30 minutter. En oppløsning av 1,7-dibromheptan (4,60 g, 17,3 mmol) i tørr tetrahydrofuran (6 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Mettet ammoniumkloridoppløsning (50 ml) og etylacetat (50 ml) ble tilsatt og det organiske ekstraktet vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Filtrering, avdamping av filtratet og rensing ved flashkolonnekromatografi (silika; 20% etylacetat/heksan) ga produktet (Rf 0,55) som et hvitt faststoff (2,48 g, 62%).
Trinn c. l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5-(7-ftalimidoheptyl)-imidazol.
Kaliumftalimid (1,67 g, 9,00 mmol) ble satt til en oppløsning av produktet fra trinn b (2,10 g, 4,50 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (10 ml), under en atmosfære av argon. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x40 ml). De kombinerte ekstraktene ble dampet av, resten oppløst i etylacetat (75 ml) og oppløsning-en vasket fem ganger med saltvann. Oppløsningsmiddel ble dampet av og resten renset ved flashkolonnekromatografi (silika; etylacetat), fra hvilken produktet ble isolert som en gul olje (1,75 g, 93%).
Trinn d. 5-(7-aminoheptyi)-l-(N,N-dimetylsuIfamoyl)-imidazol.
Produktet fra trinn c ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 17, trinn b.
Trinn e. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6 ved anvendelse av 5-(7-aminoheptyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,38; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: •h NMR (300Hz, d6-DMSO) 8,41 (1H, s), 8,13 (2H, dd), 8,02 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,67 (3H, m), 7,45 (1H, d), 6,64 (1H, s), 2,75 (2H, dd), 2,38 (2H, t), 1,43 (2H, m), 1,32 (2H,m), 1,13 (6H,m).
EKSEMPEL 30
N-[8-(4(5)-imidazoyl)oktyl]-2-naftalensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6, ved anvendelse av 5-(8-aminooktyO-l-^N-dimetylsulfamoyyt-imidazol<1> som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,39; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,72 (1H, br s), 8,40 (1H, d), 8,13 (2H, dd), 8,02 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,65 (3H, m), 7,45 (1H, d), 6,65 (1H, d), 2,75 (2H, dd), 2,41 (2H, t), 1,45 (2H, kvint.), 1,32 (2H, kvint.), 1,12 (8H, m).
EKSEMPEL 31
N- [ 10-(4(5 )-imidazoyl)decyl] -2-naftalensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6, ved anvendelse av 5-(10-aminodecyty-l-fN.N-dimetylsulfamoyyt-imidazol1 som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,33; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 8,40 (1H, d), 8,12 (2H, dd), 8,02 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,66 (3H, m), 7,46 (1H, d), 6,66 (1H, s), 2,75 (2H, dd), 2,44 (2H, t), 1,47 (2H, m), 1,31 (2H, m), l,10(12H,m).
EKSEMPEL 32
N-[7-(4(5)-imidazoyi)hepty!J-(4-kiorfenyi)metansultonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 5-(7-aminoheptyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol (eksempel 29, trinn d) som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,30; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,72 (1H, s), 4,30 (2H, s), 2,85 (2H, dd), 2,48 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,24 (6H, m).
EKSEMPEL 33
N-[8-(4(5)-imidazoyl)oktyl]-(4-klorfenyl)metansulfonamid
Trinn a. 5-(8-bromoktyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)imidazol. En oppløsning av 2-(tert-butyldimetylsilyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)imidazol (eksempel 29, trinn a) (2,62 g, 9,05 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble avkjølt under en atmosfære av argon til -78°C. n-butyllitium (1,5M i heksan) (7,25 ml, 10,9 mmol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. En oppløsning av 1,8-dibromoktan (2,55 ml, 13,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Mettet ammoniumkloirdoppløsning (30 ml) og dietyleter (30 ml) ble tilsatt og eterekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Filtrering, avdamping av filtratet og rensing ved flashkolonnekromatografi (silika; 20% etylacetat/heksan) ga produktet (Rf 0,43) som et hvitt faststoff (2,36 g, 54%).
Trinn b. 2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-5-(8-ftalimidooktyl)-imidazol (A) og l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5-(8-ftalimidooktyl)-imidazol (B). Kaliumftalimid (1,84 g, 9,95 mmol) ble satt til en oppløsning av produktet fra trinn a (2,39 g, 4,97 mmol) i tørr dimetylformamid (16 ml) under en atmosfære av argon. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann (80 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x40 ml). De kombinerte ekstraktene ble dampet av, resten ble oppløst i etylacetat (80 ml) og oppløsningen vasket fire ganger med saltvann. Oppløsningsmiddel ble dampet av og resten renset ved flashkolonnekromatografi (silika; etylacetat), fra hvilket forbindelse (A) (Rf 0,72) ble isolert som en ravgul olje (639 mg, 23%) og forbindelse (B) (Rf 0,27) som et oljeaktig faststoff (1,56 g, 73%).
Trinn c. 5-(8-aminooktyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)imidazol. Forbindelse A fra trinn b ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 17, trinn b.
Trinn d. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse
. av 5-(8-aminooktyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol, produktet fra den foregående reaksjonen, som substrat i trinn a. Produktet (Rf 0,42; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,47 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,03 (1H, t), 6,68 (1H, s), 4,30 (2H, s), 2,85 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,23 (8H, m).
Elementanalyse for C18H26CIN3O2S:
Beregnet: C 56,31, H 6,83, N 10,94%
Funnet: C 55,99, H 7,04, N 10,67%
EKSEMPEL 34
N-[10-(4(5)-imidazoyl)decyl]-(4-klorfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 5-(10-aminodecy^-l-fNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,37; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <]>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,46 (1H, d), 7,43 (2H, dd), 7,37 (2H, d), 7,04 (1H, t), t& (lH, s), 4,31 (2H, s), 2,85 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,21 (12H, m).
EKSEMPEL 35
N-[2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-N'-fenylmetyl-sulfamid
4-(2-aminoetyl)-l-(tirfenylmetyl)-imidazol (eksempel 17, trinn b) ble omdannet til N-2-[ 1 -(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]etyl-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn a. Påfølgende alkylering med benzylbromid ble utført hovedsakelig som i eksempel i2, trinn b og ga N-[2-(i-(trifenylme1yl)imidazoi-4-yi)eyti]-N'-tert-butoksykarbonyl-N'-fenylmetylsulfamid. Den endelige debeskyttelsen ble utført på samme måte som i eksempel 17, trinn b og forbindelsen i tittelen (Rf 0,21; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble isolert som en farveløs olje: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,50 (1H, s), 7,30 (6H, m), 6,95 (1H, t), 6,78 (1H, s), 3,96 (2H, s), 3,03 (2H, dd), 2,65 (2H, t).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C16H20N4O6S:
Beregnet: C 48,48, H 5,09, N 14,13%
Funnet: C 48,05, H 5,10, N 13,87%
EKSEMPEL 36
N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-N'-fenylmetyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 35, ved anvendelse av 4-(3-aminopropyl)-l-(trifenylmetyl)-imidazol (eksempel 14, trinn b) som utgangs-substrat og ble isolert som et hvitt faststoff (Rf 0,10; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan): 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,49 (1H, s), 7,30 (5H, m), 7,25 (1H, m), 6,96 (1H, t), 6,71 (1H, s), 3,98 (2H, s), 2,82 (2H, m), 2,48 (2H, m), 1,72 (2H, m).
Elementanalyse for C13H18N4O2S:
Beregnet: C 53,04, H 6,16, N 19,03%
Funnet: C 53,03, H 6,19, N 18,89%
EKSEMPEL 37
N- [2-(4(5 )-imidazoyl)etyl] -N' -(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 35, ved anvendelse av 4-klorbenzylbromid i alkyleringstrinnet, og ble isolert som et hvitt faststoff (Rf 0,20; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan): <*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,51 (1H, s), 7,36 (5H, m), 6,99 (1H, t), 6,75 (1H, s), 3,96 (2H, s), 3,01 (2H, dd), 2,65 (2H, t).
Elementanalyse for C12H15CIN4O2S:
Beregnet: C 45,79, H 4,80, N 17,80%
Funnet: C 45,47, H 4,83, N 17,93%
EKSEMPEL 38
N-[7-(4(5)-imidazoyl)heptyl]-N'-(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(7-aminoheptyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol (eksempel 29, trinn d) som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,28; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) fra de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,45 (1H, s), 7,36 (5H, m), 6,84 (1H, t), 6,67 (1H, s), 3,98 (2H, s), 2,79 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,23 (6H, m).
Elementanalyse for C17H25CIN4O2S:
Beregnet: C 53,05, H 6,55, N 14,56%
Funnet: C 53,17, H 6,62, N 14,53%
EKSEMPEL 39
N-[8-(4(5)-imidazoyl)oktyl]-N'-(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(8-aminookty^-l-CNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a. Produktet (Rf 0,30; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) i de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,45 (1H, s), 7,36 (5H, m), 6,82 (1H, t), 6,67 (1H, s), 3,98 (2H, d), 2,74 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,23 (8H, m).
EKSEMPEL 40
N-[ 10-(4(5 )-imidazoyl)decyl] -N' -(4-klorfenyl)metyl-sulfamid
5-(10-aminodecyi)-2-(ten-butyldimetylsiiyi)-l-(N,N-dimetyisulfamoyi)-imidazol bie fremstilt ifølge prosedyren fra eksempel 33, trinn a, b og c, ved anvendelse av 1,10-dibromdekan som alkyleringsreagensen i trinn a. Dette aminet ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge prosedyren i eksempel 12. Produktet (Rf 0,41: 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble isolert som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,45 (1H, s), 7,35 (5H, m), 6,82 (1H, t), 6,66 (1H, s), 3,98 (2H, d), 2,74 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,21 (12H, m).
Elementanalyse for C20H31CIN4O2S:
Beregnet: C 56,26, H 7,32, N 13,12%
Funnet: C 55,97, H 7,55, N 12,88%
EKSEMPEL 41
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(3,4-diklorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobuty^-l-CNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a og 3,4-diklorbenzylbromid i trinn b. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/- diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, CDC13) 7,51 (1H, d), 7,42 (2H, m); 7,19 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 4,17 (2H, s), 3,06 (2H, t), 2,62 (2H, t), 1,68 (2H, kvint.), 1,59 (2H, kvint.).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 42
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(3-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyty-l-^N-dimetylsulfamoyyt-imidazol<1> som substratet i trinn a og 3-klorbenzylbromid i trinn b. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/- diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,73 (1H, br s), 7,47 (1H, d), 7,35 (5H, m), 6,88 (1H, t), 6,69 (III, s), 4,00 (211, d), 2,79 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,42 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 43
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(2-klorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobuty^-l-fNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a og 2-klorbenzylbromid i trinn b. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/- diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,53 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,35 (4H, m), 6,95 (1H, t), 6,68 (1H, s), 4,09 (2H, d), 2,83 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,46 (2H,m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og raa-leinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 44
N-[4-(4(5)-imidazoyl)-butyl]-N'-(4-jodfenyl)metyl-sulfarnid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobuty^-l-^jN-dimetylsulfamoy^-imidazol1 som substratet i trinn a og 4-jodbenzylbromid i trinn b. Produktet (Rf 0,24; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,67 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,33 (1H, t), 7,14 (2H, d), 6,85 (1H, t), 6,70 (1H, s), 3,94 (2H, d), 2,79 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,46 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 45
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(4-bromfenyl)metyl-sulfamid
Trinn a. N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-tert-butoksykarbo-nyl-sulfamid.
5-(4-aminobutyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol<1> ble omdannet til produktet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn a.
Trinn b. N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-(4-bromfenyl)-metyl-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid (A).
Produktet fra trinn a (500 mg, 1,27 mmol) ble omsatt med 4-brombenzylbromid på samme måte som i eksempel 12, trinn b. Råproduktblandingen ble renset ved flashkolonnekromatografi (silika, 50% etylacetat/diklormetan) og dette ga produktet (A) (Rf 0,37) som en gul olje (267, 35%) ogN,N'-di-[(4-bromfenyl)metyl]-N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid (B) (Rf 0,56)
(220 mg, 23%).
Trinn c. Produktet (A) fra trinn ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og tittelforbindelsen (Rf 0,28; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,50 (3H, m), 7,35 (1H, t), 7,28 (2H, d), 6,87 (1H, t), 6,71 (1H, s), 3,96 (2H, d), 2,78 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,42 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for CigH^Br^OeS • 1,5H20:
Beregnet: C 40,76, H 4,94, N 10,56%
Funnet: C 40,66, H 4,90, N 10,67%
EKSEMPEL 46
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(4-fluorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobuty^-l-^jN-dimetylsulfamoy^-imidazol1 som substratet i trinn a og 4-fluorbenzylbromid i trinn b. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/- diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, oVDMSO) 11,67 (1H, br s), 7,46 (1H, s), 7,35 (3H, m), 7,14 (2H, m), 6,85 (1H, t), 6,68 (1H, s), 3,97 (2H, d), 2,79 (2H, dd), 2,46 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,45 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C18H23FN4O6S • 2,0H2O:
Beregnet: C 45,18, H 5,69, N 11,71%
Funnet: C 44,92, H 5,61, N 11,42%
EKSEMPEL 47
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(4-(trifluormetyl)fenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol' som substratet i trinn a og 4-(trifluormetyl)benzyl i trinn b. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/- diklormetan) av de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br s), 7,68 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,44 (2H, m), 6,90 (1H, t), 6,68 (1H, s), 4,09 (2H, d), 2,80 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H23F3N4O6S • 2,0H2O:
Beregnet: C 43,18, H 5,15, N 10,60%
Funnet: C 43,17, H 4,99, N 10,88%
EKSEMPEL 48
N- [4-(4(5 )-imidazoyl)butyl] -N' -(4-metoksyfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobuty^-l-^.N-dimetylsulfamoy^-imidazol1 som substratet i trinn a og 4-metoksybenzylbromid i trinn b. Produktet (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/- diklormetan) av de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br s), 7,47 (1H, s), 7,22 (2H, d), 7,18 (1H, t), 6,87 (2H, d), 6,79 (1H, t), 6,68 (1H, s), 3,90 (2H, d), 3,72 (3H, s), 2,79 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,44 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H26N4O7S:
Beregnet: C 50,21, H 5,77, N 12,33%
Funnet: C 50,19, H 5,80, N 12,36%
EKSEMPEL 49
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(4-bifenyl)metyl-sulfamid
5-(4-aminobutyl)-2-(tert-butylmetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol ble isolert som et biprodukt under fremstilling av 5-(4-aminobutyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol<1>, analogt eksempel 33. Det ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av (4-klormetyl)bifenyl som substratet i
trinn b. Trinn b ble ytterligere modifisert ved oppvarming av reaksjonsblandingen 50°C i 2 timer før opparbeidelse. Produktet (Rf 0,28; 1:10:90 ammoniakk (880)/metanol/ diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,63 (4H, m),7,42 (5H, m), 7,33 (2H, m), 6,86 (1H, t), 6,69 (1H, s), 4,03 (2H, d), 2,82 (2H, dd), ,2,46 (2H, t), 1,54 (2H, m), 1,45 (2H,m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C24H28N4O6S • 1,5H20:
Beregnet: C 54,63, H 5,92, N 10,61%
Funnet: C 54,71, H 5,87, N 10,80%
EKSEMPEL 50
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl] -N'-2-nafrylmetyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylslfamoyl)-imidazol (eksempel 49) som substratet i trinn a og 2-brommetyl-naftalen i trinn b. Produktet (Rf 0,24; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) av de tre trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br s), 7,85 (4H, m), 7,48 (4H, m), 7,40 (1H, t), 6,88 (1H, t), 6,71 og 6,58 (1H, 2x br s), 4,16 (2H, d), 2,83 (2H, dd), 2,43 (2H, m), 1,53 (2H,m), 1,45 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C22H26N4O6S:
Beregnet: C 55,68, H 5,52, N 11,81%
Funnet: C 55,49, H 5,66, N 11,59%
EKSEMPEL 51
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-cykloheksylmetyl-sulfamid
Trinn a. (Z)-4-[4-( 1,3-dioksolan-2-yl)but-2-enyl]-1 -(trifenylrnetyl)-imidazol.
En suspensjon av [2-(l,3-dioksolan-2-yl)etyl]trifenylfosforuumbromid (48,54 g, 109 mmol) i tørr tetrahydrofuran (500 ml) ble avkjølt under en atmosfære av argon til -20°C. n-butyllitium (1,6M i heksan) (68,3 ml, 109 mmol) ble tilsatt dråpevis og oppløsningen ble omrørt i 1 time. En oppløsning av [l-(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]karbaldehyd<4 >(36,80 g, 109 mmol) i tørr tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt sakte dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan (2x500 ml) og de kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og avdamping ga en gul olje. Fra flashko-lonnekromåtografi (silika; 10-20% etylacetat/heksan) ble produktet isolert som en gul olje (19,73 g, 42%).
Trinn b. 4-[4-(l,3-dioksolan-2-yl)butyl-l-(trifenylmetyl)-imidazol.
En oppløsning av produktet fra trinn 1 i etanol ble hydrogenert i nærvær av en katalytisk mengde 10% palladium på karbon ved atmosfærisk trykk og temperatur i 18 timer. Produktet ble isolert som en farveløs olje med kvantitativt utbytte.
Trinn c. 4-[l-(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]butan-l-al.
En suspensjon av produktet fra trinn b (19,8 g, 46,6 mmol) i en blanding av aceton (300 ml) og 2M saltsyre (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat, filtrert og filtratet ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet av for å gi produktet som en farveløs olje (16,1 g, 91%).
Trinn d. 4-[l-(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]butan-l-ol.
En oppløsning av produktet fra trinn c (16,1 g, 42,4 mmol) et etanol (300 ml) ble avkjølt under en atmosfære av argon til 0°C. Natriumborhydrid (1,57 g, 42,4 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 4 timer og reaksjoner forsiktig stanset med mettet ammonium-klorid. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet av for å gi et hvitt faststoff som ble oppløst i en 5% metanol/diklormetanoppløsning og utfelt med dietyleter. Produktet ble således isolert som et farveløst krystallinsk faststoff (9,34 g, 58%).
Trinn e. N-tert-butoksykarbonyl-N'-cykloheksylmetyl-sulfamid. Cykloheksylmetylamin ble omdannet til produktet ved anvendelse av hovedsakelig den samme prosedyren som beskrevet i trinn a, eksempel 12.
Trinn f. N-tert-butoksykarbonyl-N-[4-[ 1 -(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]butyl]-N'-cykloheksylmetyl-sulfamid.
Til en oppløsning av produktet fra trinn d (764 mg, 2,00 mmol), ble produktet fra trinn e (642 mg, 2,20 mmol) og trifenylfosfin (576 mg, 2,20 mmol) i tørr tefrahydrofuran (20 ml), ble det under en atmosfære av argon i løpet av 10 minutter satt en oppløsning av dietylazodikarboksylat (383 mg, 2,20 mmol) i tørr tefrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer, oppløsningsmidlet dampet av og resten renset ved flashkolonnekromatografi (silika, 30% etylacetat/diklormetan). Produktet ble således isolert som et farveløst skum (800 mg, 60%).
Trinn g. En oppløsning av produktet fra trinn f (800 mg, 1,20 mmol) i en blanding av etanol (15 ml) og 2M saltsyre (5 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet av og resten renset ved flashkolonnekromatografi (silika; 1:10:90 ammomakk(880)/metanol/diklormetan). Tittelforbindelsen (Rf 0,28) ble således isolert som et hvitt faststoff (184 mg, 49%). Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan;
<*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 8,87 (1H, s), 7,36 (1H, s), 6,70 (1H, t), 6,02 (1H, s), 2,80 (2H, dd), 2,61 (4H, m), 1,63 (7H, m), 1,44 (3H, m), 1,13 (3H, m), 0,83 (2H, m).
EKSEMPEL 52
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-adamant-1 -ylmetyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 51, ved anvendelse av 1-adamant-l-ylmetylamin som substratet i trinn e. Produktet (Rf 0,32; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,66 (1H, br s), 7,45 (1H, s), 6,70 (1H, br s), 6,66 (1H, t), 6,57 (1H, t), 2,78 (2H, m), 2,48 (4H, m), 1,91 (3H, s),l,56 (8H, m), 1,44 (8H, m). Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 53
N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid
Trinn a. N-[3-( 1 -(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)propyl]-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid. 4- (3-aminopropyl)-l-(tirfenylrnetyl)-imidazol (eksempel 14, trinn b) (500 mg, 1,01 mmol) og 2-(4-klorfenyl)etansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som eksempel 4, trinn a) (266 mg, 1,01 mmol) ble omsatt sammen i nærvær av trietylamin (155 ul, 1,94 mmol) ifølge prosedyren i eksempel 9, trinn a. Produktet ble isolert som et farveløst skum (494 mg, 86%).
Trinn b. Produktet fra trinn a (494 mg, 0,87 mmol) ble avbeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 17, trinn d og tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff (154 mg, 54%): 'H NMR (300Hz, dVMeOH) 7,66 (1H, s), 7,38 (2H, d), 7,63 (2H, d), 6,90 (1H, s), 3,37 (2H, m), 3,14 (4H, m), 2,74 (2H, t), 1,94 (2H, kvint.).
Elementanalyse for Ci4Hi8ClN302S:
Beregnet: C 51,29, H 5,53, N 12,82%
Funnet: C 51,25, H 5,61, N 12,72%
EKSEMPEL 54
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid
Trinn a. N-[5-(2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N',N'-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)pentyl]-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid.
5- (5-aminopentyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol ble isolert som biprodukt under fremstillingen av 5-(5-aminopentyl)-l-(N,N-dimetyl-sulfamoylHmidazol<1>, på analog måte som eksempel 33. Det ble omsatt med 2-(4-klorfenyl)etansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) på samme måte som i eksempel 9, trinn a. Produktet ble oppnådd som en gul olje.
Trinn b. Produktet fra trinn a (494 mg, 0,87 mmol) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff (227 mg, 92%): 'H NMR (300Hz, d4-MeOH) 7,58 (1H, s), 7,34 (2H, d), 7,29 (2H, d), 6,80 (1H, s), 3,31 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,63 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,44 (2H, m).
Elementanalyse for C16H22CIN3O2S:
Beregnet: C 54,00, H 6,23, N 11,83%
Funnet: C 54,04, H 6,27, N 11,55%
EKSEMPEL 55
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 54, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyyt-l-^N-dimetylsulfamoylHmidazol1 som aminkomponenten i trinn a. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, CDCI3) 7,56 (1H, s), 7,30 (2H, dd), 7,16 (2H, d), 6,78 (1H, s), 4,55 (1H, br s), 3,25 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,64 (2H, t), 1,72 (2H, kvint.), 1,58 (2H, kvint.).
Elementanalyse for C15H20CIN3O2S:
Beregnet: C 51,70, H 5,90, N 12,29%
Funnet: C 52,52, H 5,92, N 12,11%
EKSEMPEL 56
N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-N'-2-(4-klorfenyl)etyl-sulfamid
Trinn a. N-tert-butoksykarbonyl-N'-2-(4-klorfenyl)etyl-sulfamid. 2-(4-klorfenyl)etylamin ble omdannet til produktet ved anvendelse av hovedsakelig samme prosedyre som beskrevet i trinn a, eksempel 12.
Trinn b. N-tert-butoksykarbonyl-N-[3-[ 1 -(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]propyl]-N'-2-(4-klorfenyl)etyl-sulfamid.
Produktet fra trinn a og 3-[l-(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]propan-l-ol<3> fikk reagere samme under betingelsene fra eksempel 51, trinn f. Produktet ble isolert som et hvitt skum.
Trinn c. Produktet fra trinn b ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d4-MeOH) 7,58 (1H, s), 7,28 (4H, m), 6,82 (1H, s), 3,20 (2H, t), 2,86 (4H, m), 2,64 (2H, t), 1,83 (2H, kvint.).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C18H23CIN4O6S:
Beregnet: C 47,11, H 5,05, N 12,21%
Funnet: C 46,87, H 5,14, N 12,36%
EKSEMPEL 57
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-2-(4-klorfenyl)etyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 56 ved å anvendelse av 4-[l-(trifenylmetyl)imidazol-4-yl]butan-l-ol (eksempel 51, trinn d) i trinn b. Produktet ble oppnådd som farveløs olje.
'H NMR (300Hz, <LrMeOH) 7,53 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,75 (1H, s), 3,15 (2H, t), 2,83 (4H, m), 2,57 (2H, t), 1,57 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H25CIN4O6S:
Beregnet: C 48,25, H 5,33, N 11,85%
Funnet: C 48,28, H 5,44, N 11,62%
EKSEMPEL 58
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-N'-(4-bromfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksy^-l-CNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a og 4-brombenzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,52 (3H, m), 7,37 (1H, t), 7,31 (2H, d), 6,86 (1H, t), 6,70 (1H, s), 3,99 (2H, d), 2,77 (2H, dd), 2,48 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,28 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C2oH27BrN4C>6S:
Beregnet: C 45,20, H 5,12, N 10,54%
Funnet: C 44,92, H 5,17, N 10,58%
EKSEMPEL 59
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-N'-(4-fluorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksyO-l-fNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a og 4-fluorbenzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,50 (1H, br s), 7,48 (1H, s), 7,35 (3H, m), 7,16 (2H, m), 6,86 (1H, t), 6,70 (1H, s), 4,00 (2H, d), 2,78 (2H, dd), 2,48 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,42 (2H,m), 1,28 (4H,m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C20H27FN4O6S:
Beregnet: C 51,05, H 5,78, N 11,91%
Funnet: C 51,25, H 5,79, N 11,72%
EKSEMPEL 60
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-N'-(4-(trifluormetyl)fenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksyO-l-^N-dimetylsulfamoyyt-imidazol<1> som substratet i trinn a og 4-(trifluormetyl)benzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br, s), 7,70 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,47 (1H, s), 6,91 (1H, t), 6,70 (1H, s), 4,12 (2H, d), 2,78 (2H, dd), 2,48 (2H, t), 1,54 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,27 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 61
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-N'-(4-jodfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksyyt-l-CNjN-dimetylsulfamoyyt-imidazol1 som substratet i trinn a og 4-jodbenzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, de-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,67 (2H, d), 7,45 (1H, s), 7,33 (1H, t), 7,14 (2H, d), 6,82 (1H, t), 6,67 (1H, s), 3,94 (2H, d), 2,74 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,25 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C20H27IN4O6S:
Beregnet: C 41,53, H 4,71, N 9,69%
Funnet: C 41,62, H 4,75, N 9,59%
EKSEMPEL 62
N-[6-(4(5)-imidazoyl)heksyl]-N'-(4-bifenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 49, ved anvendelse av 5-(6-aminoheksy^-l-OI.N-dimetylsulfamoyO-imidazol1. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 7,62 (4H, m), 7,42 (5H, m), 7,33 (2H, m), 6,83 (1H, t), 6,66 (1H, s), 4,03 (2H, d), 2,78 (2H, dd), 2,44 (2H, t), 1,51 (2H, m), 1,38 (2H,m), 1,26 (4H,m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 63
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N'-(4-(trifluormetyl)fenyl)metyl-sulfa^
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(5-aminopentyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol (eksempel 54, trinn a) som substratet i trinn a og 4-(trifluormetyl)benzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff: <!>H NMR (300Hz, d4-MeOH) 7,62 (2H, d), 7,56 (3H, m), 6,75 (1H, s), 4,40 (2H, s), 2,92 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,63 (2H, kvint.), 1,55 (2H, kvint.), 1,38 (2H, m).
EKSEMPEL 64
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N'-(4-bromfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(5-aminopentyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol ( eksempel 54, trinn a) som substratet i trinn a og 4-brombenzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff: 'H NMR (300Hz, d4-MeOH) 7,53 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,28 (2H, d), 6,75 (1H, s), 4,08 (2H, s), 2,90 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,63 (2H, kvint.), 1,50 (2H, kvint.), 1,38 (2H, m).
EKSEMPEL 65
N- [5 -(4(5 )-imidazoyl)pentyl] -N' -(4-fluorfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(5-aminopentyyt-l-tNjN-dimetylsulfamoyyt-imidazol<1> som substratet i trinn a og 4-fluorbenzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, c^-MeOH) 7,54 (1H, s), 7,37 (2H, dd), 7,04 (2H, t), 6,75 (1H, s), 4,09 (2H, s), 2,90 (2H, t), 2,50 (2H, t), 1,64 (2H, kvint.), 1,52 (2H, kvint.), 1,37 (2H, m).
EKSEMPEL 66
N- [ 5 -(4(5)-imidazoyl)pentyl] -N'-(4-j odfenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 12, ved anvendelse av 5-(5-aminopentyO-l-^jN-dimet<y>lsulfamoy^-imidazol<1> som substratet i trinn a og 4-jodbenzylbromid i trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, oVMeOH) 7,67 (2H, d), 7,54 (1H, s), 7,16 (2H, d), 6,76 (1H, s), 4,06 (2H, s), 2,89 (2H, t), 2,58 (2H, t), 1,63 (2H, kvint.), 1,50 (2H, kvint.), 1,36 (2H, m).
EKSEMPEL 67
N,N'-di- [(4-bromfenyi)metyl] -N- [4-(4(5 )-imidazoyl)butyl] -sulfamid
N,N'-di-[(4-bromfenyl)metyl]-N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid (eksempel 45, trinn b, produkt (B)) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og forbindelsen i tittelen (Rf 0,45, 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: <*>H NMR (300Hz, CDC13) 7,43 (5H, m), 7,16 (4H, d), 6,68 (1H, s), 4,27 (2H, s), 4,12 (2H, s), 3,13 (2H, t), 2,53 (1H, m), 1,53 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for CastksB^MiOeS:
Beregnet: C 44,66, H 4,20, N 8,33%
Funnet: C 44,62, H 4,29, N 8,35%
EKSEMPEL 68
N'-(4-klorfenyl)metyl-N,N'-dimetyl-N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-sulfamid
Trinn a. N,N'-dimetyl-N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid.
En oppløsning av N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid (eksempel 45, trinn a) (686 mg, 1,67 mmol) og jodmetan (218 ul, 3,50 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (4 ml) ble avkjølt under en atmosfære av argon til 0°C. Natriumhydrid (147 mg, 3,67 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset med saltvann og ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket tre ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet av for å gi en gul olje. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,5:5:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ga produktet som en farveløs olje (356 mg, 48%).
Trinn b. N,N,-dimetyl-N44-(l-(N",NM-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-sulfamid. En oppløsning av produktet fra trinn a (352 mg, 0,80 mmol) i trifluoreddiksyre (1 ml) ble omrørt i 30 minutter og syren dampet av. Resten ble oppløst i diklormetan, nøytrali-sert med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet av for å gi produktet med kvantitativt utbytte som en farveløs olje (271 mg).
Trinn c. N'-(4-klorfenyl)metyl-N,N'-dimetyl-N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)-imidazol-4-yl)butyl]-sulfamid.
Produktet fra trinn b (315 mg, 0,93 mmol) ble alkylert med 4-klorbenzylbromid ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn b. Flashkolonnekromatografi (silika, 0,5:5:95 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ga produktet som en blek gul olje (325 mg, 75%).
Trinn d. Produktet fra trinn c (325 mg, 0,70 mmol) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (81 mg, 32%): <]>H NMR (300Hz, CDC13) 7,55 (1H, d), 7,33 (2H, dd), 7,26 (2H, dd), 6,78 (1H, s), 4,26 (2H, s), 3,24 (2H, t), 2,81 (3H, s), 2,65 (5H, m), 1,68 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C20H27CIN4O6S:
Beregnet: C 49,33, H 5,59, N 11,51%
Funnet: C 49,04, H 5,73, N 11,39%
EKSEMPEL 69
N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N-metyl-sulfamid
Trinn a. N'-(4-klorfenyl)metyl-N44-(l-^ N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid.
5-(4-aminobutyl)-l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol<1> ble omdannet til produktet analogt med eksempel 12, trinn a og b.
Trinn b. N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[4-(l-(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N-metyl-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid.
Produktet fra trinn a (310 mg, 0,58 mmol) ble metylert ifølge prosedyren i eksempel 68, trinn a. Produktet ble oppnådd som en blek gul olje (309 mg, 97%).
Trinn c. Produktet fra trinn b (325 mg, 0,70 mmol) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (80 mg, 42%): <!>H NMR (300Hz, CDC13) 7,50 (1H, s), 7,32 (4H, m), 6,77 (1H, s), 4,17 (2H, s), 3,18 (2H, t), 2,77 (3H, s), 2,64 (2H, t), 1,66 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H25CIN4O6S:
Beregnet: C 48,25, H 5,33, N 11,85%
Funnet: C 48,33, H 5,41, N 11,56%
EKSEMPEL 70
N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-metyl-sulfamid
Trinn a. N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[4-(l-(N",N" dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-sulfamid.
Tert-butoksykarbonylgruppen av N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[4-(l -(N",N"-dimetylsul-famoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N'-tert-butoksykarbonyl-sulfamid (eksempel 10) (414 mg, 0,77 mmol) ble fjernet ifølge prosedyren i eksempel 68, trinn b. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff (290 mg, 86%).
Trinn b. N'-(4-klorfenyl)metyl-N-[4-(l -(N^N"-dirnetylsulfa^noyl)imidazol-4-yl)butyl-N'-metyl-sulfamid.
Produktet fra trinn a (290 mg, 0,66 mmol) ble metylert ifølge prosedyren i eksempel 68, trinn a, ved anvendelse av jodmetan (43 ul, 0,69 mmol) og natriumhydrid (28 mg, 0,70 mmol). Produktet ble oppnådd som en farveløs olje.
Trinn c. Produktet fra trinn b (49 mg, 0,11 mmol) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c og tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (22 mg, 58%): <*>H NMR (300Hz, CDC13) 7,56 (1H, s), 7,32 (2H, dd), 7,26 (2H, dd), 6,76 (1H, s), 4,26 (2H, s), 3,09 (2H, t), 2,68 (3H, s), 2,64 (2H, t), 1,71 (2H, m), 1,61 (2H, m). Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C19H25CIN4O6S:
Beregnet: C 48,25, H 5,33, N 11,85%
Funnet: C 48,36, H 5,52, N 11,61%
EKSEMPEL 71
(R)-(+)-N-[2-(4(5)-imdiazoyl)-l-metyl-etyl]-2-naftalensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 3, ved anvendelse av (R)-a -metyl-histamin som aminkomponenten. Produktet (Rf 0,18; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt skum: 'H NMR (300Hz, CDCI3) 8,42 (1H, br s), 7,93 (3H, m), 7,80 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,52 (1H, s), 6,72 (lH,s),3,61 (1H, M), 2,72 (1H, dd), 1,57 (1H, dd), 1,11 (3H, d); [a]D = +41,8° (c=0,91, 1:9 metanol/diklormetan).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
Elementanalyse for C20H21N3O&:
Beregnet: C 55,67, H 4,90, N 9,37%
Funnet: C 55,36, H 5,08, N 9,40%
EKSEMPEL 72
N-[2-(4(5)-imidazoyl)-trans-cyklopropyl]-2-naftalensulfonarnid
Trinn a. 2-(l-(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)-trans-cyklopropylamin.
[2-( 1 -(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)-trans-cyklopropyl] -karbaminsyre 1 R-(2-naftyl)-etylester ble fremstilt ifølge Burger's syntese av den korresponderende etylester ved anvendelse av (R)-(+)-2-natfyletanol<5>. Den ble oppløst i 1:1 metanol/terfahydrofuran og ble hydrogenert i nærvær av en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ved atmosfærisk trykk og temperatur i 18 timer. Filtrering og avdamping av reaksjonsblandingen ga aminproduktet.
Trinn b. N-[2-(l-(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)-trans-cyklopropyl]-2-naftalensulfonamid ble fremstilt ved omsetning mellom produktet fra trinn a og 2-naftalensulfonylklorid ifølge prosedyren i eksempel 6, trinn a.
Trinn c. Produktet fra trinn b ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 17, trinn d og tittelforbindelsen (Rf 0,26; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble isolert som et hvitt skum: 'H NMR (300Hz, CDC13) 8,44 (1H, s), 7,92 (3H, m), 7,84 (1H, dd), 7,62 (2H, m), 7,47 (1H, s), 6,72 (1H, s), 2,48 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,21 (1H, m).
EKSEMPEL 73
3-(4(5)-imidazoyl)-2S-(2-naftalen)sulfonamino-propionsyremetylester
Trinn a. 3-(l-(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)-2S-(2-naftalen)sulfonamino-propionsyremetylester.
Til en oppløsning av trifenylmetylhistidin metylester hydroklorid (488 mg, 1,00 mmol) og trietylamin (304 ul, 2,20 mmol) i tørr diklormetan (20 ml), ble det under en atmosfære av argon satt 2-naftalensulfonylklorid (238 mg, 1,05 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 1 time, vasket med vann (2x20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet av. Resten ble omkrystallisert fra 1:2 etylacetat/heksan for å gi produktet som et hvitt faststoff (438 mg, 73%).
Trinn b. Produktet fra trinn a (550 mg, 0,91 mmol) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 17, trinn d og tittelforbindelsen (Rf 0,32; 1:10:90 ammoniakk(880)/- metanol/diklormetan) ble isolert som et hvitt faststoff (114 mg, 35%): 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,75 (1H, br s), 8,45 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,02 (2H, t), 7,68 (3H, m), 7,39 (1H, d), 6,72 (1H, s), 4,08 (1H, dd), 3,21 (3H, s), 2,76 (2H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 74
N-[ 1 S-hydroksymetyl-2-(4(5)-imidazoyl)etyl]-2-natfalensulfonamid
Trinn a. N-[lS-hydroksymetyl-2-(l-(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)etyl]-2-naftalensulfonamid.
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 73, trinn a (438 mg, 0,73 mmol) i metanol (6 ml) og tetrahydrofuran (12 ml) ble det under omrøring satt en blanding av natriumborhydrid (378 mg, 10,0 mmol) og litiumklorid (420mg, 10,0 mmol) i små porsjoner over flere timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og skilt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og dampet av for å gi produktet som et hvilt skum (305 mg, 73%).
Trinn b. Produktet fra trinn a (300 mg, 0,52 mmol) ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 17, trinn d og forbindelsen i tittelen (Rf 0,32; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble isolert som et hvitt faststoff (56 mg, 33%): <*>H NMR (300Hz, d6-DMSO) 8,34 (1H, s), 8,09 (1H, d), 8,00 (2H, m), 7,67 (3H, m), 7,41 (1H, d), 6,69 (1H, s), 3,25 (3H, m), 2,64 (1H, dd), 2,46 (1H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 75
3-(4(5)-imidazoyl)-2S-(2-naftalen)sulfonamino-propionsyre
Trinn a. 3-(l-(trifenylmetyl)imidazoyl-4-yl)-2S-(2-naftalen)sulfonamino-propionsyre. Til en oppløsning av trifenylmetylhistidin (398 mg, 1,00 mmol) og trietylamin (304 ul, 2,20 mmol) i tørr diklormetan (20 ml) ble det under en atmosfære av argon satt 2-naftalensulfonylklorid (238 mg, 1,05 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 1 time og vann
(20 ml) ble tilsatt. Fortynnet eddiksyre ble tilsatt inntil pH 5 var oppnådd. Blandingen ble rystet. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og dampet av for å gi produktet som et blekt gult faststoff (486 mg, 83%).
Trinn b. En oppløsning av produktet fra trinn a (486 mg, 0,83 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) ble omrørt i 18 timer og oppløsningsmidlet dampet av. Resten ble triturert med dietyleter og det resulterende hvite faststoff ornkrystallisert fra propan-2-ol/dietyleter. Trifluoreddiksyresaltet av forbindelsen (Rf 0,07; 20% metanol/diklormetan) ble isolert som et hvitt faststoff (115 mg, 30%): 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 8,30 (1H, d), 8,00 (4H, m), 7,68 (3H, m), 6,98 (1H, s), 4,06 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 2,81 (2H, dd).
Elementanalyse for C18H16F3N3O6S:
Beregnet: C 47,06, H 3,51, N 9,15%
Funnet: C 47,08, H 3,59, N 9,20%
EKSEMPEL 76
N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N'-(2-hydroksyetyl)-sulfamid
Trinn a. N-[5-(2-(tert-butyldimetylsilyl)-l -(N",N"-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)pentyl]-N'-(2-hydroksyetyl)-sulfamid.
5-(5-aminopentyl)-2-(tert-butyldimetylsilyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol (eksempel 54, trinn a) og 2-brometanol ble omsatt med klorsulfonylisocyanat ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn a. En oppløsning av den resulterende forbindelsen i etanol ble behandlet med 2M natriumhydroksyd (2 ekvivalenter) og oppvarmet med tilbakeløps-kjøling i 2 minutter og oppløsningsmiddel dampet av. Vann ble satt til resten og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert og dampet av. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (silika; 2-4% metanol/diklormetan) og produktet ble isolert som en farveløs olje.
Trinn b. Produktet fra trinn b ble debeskyttet ifølge prosedyren i eksempel 12, trinn c. Forbindelsen i tittelen (Rf 0,35; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som en farveløs olje: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br s), 7,46 (1H, s), 7,10 (1H, t), 6,87 (1H, t), 6,68 (1H, s), 3,60 (2H, t), 3,12 (2H, dd), 2,79 (2H, dd), 2,46 (2H, t), 1,16 (2H, kvint.), 1,46 (2H, kvint.), 1,37 (2H, kvint.).
EKSEMPEL 77
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-bromfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol1 og (4-bromfenyl)metansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn a. Produktet fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,56 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,69 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,87 (2H, dd), 2,46 (2H, m), 1,53 (2H, kvint.), 1,41 (2H, kvint.).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 78
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-trifluormetylfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyty-l-^N-dimetylsulfamoyyt-imidazol1 og (4-trifluormetylfenyl)-metansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn a. Produktet fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,67 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,55 (1H, s), 6,76 (1H, s), 4,39 (2H, s), 3,00 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,67 (2H, kvint.), 1,48 (2H, kvint.).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 79
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-fluormetylfenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyl)-1 -(N,N-dimetylsulfamoyl)-imidazol1 og (4-fluormetylfenyl)metansulfonyl-klorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn a. Produktet fra de to trinnene ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 7,47 (1H, s), 7,39 (2H, dd), 7,18 (2H, t), 7,01 (1H, t), 6,69 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,86 (2H, dd), 2,48 (2H, m), 1,52 (2H, kvint.), 1,42 (2H, kvint.). Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produktet og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 80
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(lR-fenyleryl)sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 51, ved anvendelse av (R)-(+)-cc-metylbenzylamin som substratet i trinn e. Produktet (Rf 0,24; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: <!>H NMR (300Hz, de-DMSO) 11,80 (1H, br s), 7,47 (1H, s), 7,28 (5H, m), 7,21 (1H, dd), 6,66 (1H, s), 6,65(1H, t), 4,29 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 (2H, t), 1,47 (2H, m), 1,41 (3H,d), 1,36 (2H,m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 81
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-( 1 S-fenyletyl)sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 51, ved anvendelse av (S)-(+)-a-metylbenzylamin som substratet i trinn e. Produktet (Rf 0,24; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,80 (1H, br s), 7,47 (1H, s), 7,28 (5H, m), 7,21 (1H, dd), 6,66 (1H, s), 6,65 (1H, t), 4,29 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 (2H, t), 1,47 (2H, m), 1,41 (3H,d), 1,36 (2H,m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 82
N- [ 5 -(4(5 )-imidazoyl)pentyl] -N' -(4-bi fenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 49, ved anvendelse av 5-(5-aminopenty^-l-CNjN-dimetylsulfamoy^-imidazol1. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, cUMeOH) 7,60 (4H, m), 7,52 (1H, s), 7,43 (4H, m), 7,32 (1H, dd), 6,72 (1H, s), 4,16 (2H, s), 2,91 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,59 (2H, kvint.), 1,51 (2H, kvint.), 1,38 (2H, kvint.).
EKSEMPEL 83
N-[5-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N'-(l,l-difenyl)metyl-sulfamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 51, ved anvendelse av C,C-difenylmetylamin som substratet i trinn e. Produktet (Rf 0,28; 1:10:90 ammoniakk(880)/metanol/diklormetan) ble oppnådd som et hvitt faststoff: n NMR (300Hz, d6-DMSO) 11,70 (1H, br s), 8,03 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,27 (10H, m), 6,76 (1H, t), 6,63 (1H, s), 5,42 (1H, d), 2,52 (2H, t), 2,32 (4H, t), 1,36 (2H, kvint.), 1,19 (2H, kvint.).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 84
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-bifenyl)metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 9, ved anvendelse av 5-(4-aminobutyl)-1 -(N.N-dimetylsulfamoy^-imidazol1 og (4-bifenyl)metansulfonylklorid (fremstilt hovedsakelig som i eksempel 4, trinn a) som substratet i trinn a. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff: 'H NMR (300Hz, oVMeOH) 7,63 (4H, m), 7,56 (1H, s), 7,48 (4H, m), 7,32 (1H, m), 6,76 (1H, s), 4,34 (2H, s), 3,00 (2H, t), 2,58 (2H, t), 1,65 (2H, kvint.), 1,52 (2H, kvint.). Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar mengde av produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
EKSEMPEL 85
N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N-metyl-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid
N-[4-(l-(N^N'-dimetylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-2-(4-klorfenyl)etansulfonamid, som et mellomprodukt i syntesen i eksempel 55, ble metylert med jodmetan hovedsakelig som i eksempel 68, trinn a. Debeskyttelse ifølge eksempel 9, trinn b ga forbindelsen i tittelen som en farveløs olje: 'H NMR (300Hz, d4-MeOH) 7,55 (1H, d), 7,27 (4H, m), 6,78 (1H, s), 3,26 (2H, m), 3,21 (2H, t), 3,06 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,63 (2H, t), 1,64 (4H, m).
Maleatsaltet ble fremstilt ved lyofilisering av en likemolar oppløsning av produkt og maleinsyre i vann/dioksan.
Referanser
1. R.C. Vollinga, W.M.P.B. Mange, R. Leurs, H. Timmermann, "J. Med. Chem." 1995, 38, 266.
2. J.C. Emmett, F.H. Holloway, J.L. Turner, "J.C.S. Perkin", 1 1979 1341.
3. H. Stark, K. Purand, A. Huls, X. Ligneau, M. Garbarg, J.-C. Schwartz, W. Schu-nack, "J. Med. Chem." 1996, 39,1220.
4. J.L. Kelley, CA. Miller, E.W. McLean, "J. Med. Chem." 1977,20, 721.
5. A. Burger, M. Bamabé, P.W. Collins, "J. Med. Chem." 1970, 13, 33.H3 receptor bioassay.
Biologisk aktivitet av forbindelsene ifølge eksemplene ble målt ved anvendelse av ileal longitudinal muskel, myenterisk plexusanalyse beskrevet av Paton og Aboo Zar "J. Phy-siol." 194, 13-33 (1968)). Dunkin-Hartley hannmarsvin (250-300 g) ble benyttet. Kort sagt, ble en 50 cm del av ileum proksimalt for caecum fjernet, efter kasting av de termi-nale 20 cm. Ileale segmenter (3 cm) ble renset ved å lede Krebs-Henseleit buffer inneholdende 3 uM mepyramin forsiktig gjennom ileum ved anvendelse av en Pasteur-pipette (størrelse: 13,8 cm lengde, 0,65 cm diameter). For å unngå unødvendig vevsska-de, ble Krebs-Henseleit-bufferen ledet gjennom det ileale segmentet mens det lå hori-sontalt på en petriskål. Ileum ble derfor ikke overutvidet og bufferen strømmet lett gjennom. Hvert segment ble så lagt over en Pasteur-pipette og det longitudinale muskellaget og vedheftende myentrisk pleksus ble tatt bort ved hjelp av fuktig bomull, ved å stryke tangensielt bort fra den mesentriske festingen. Vev ble suspendert i 20 ml organbad inneholdende Krebs-Henseleit-buffer ved 37 ± 1°C og gasset med 95% C02/5% 02. Vev ble ligert til to parallelle rustfrie ståltråder, plassert mellom to platinaelektroder (0,76 cm lengde, 0,06 cm diameter). Alle målinger ble registrert isometrisk (Grass FT03 transduser). Efter en første belastningskraft på 1 g, ble vevene stimulert med elektriske pulser med en frekvens på 0,1Hz og pulsvarighet på 0,5 msek., som beskrevet av Kosterlitz & Watt (1968). Initialt, ble vevene stimulert ved supramaksimal (1,3 ganger maksimal) spenning i en periode på 30 minutter og så ble vevet vasket og restimulert. En "siktedose" av den selektive histamin H3-reseptorantagonisten, R-(a)-metylhistamin (0,3 uM) (Arrang et al., 1987), ble administrert. Efter generering av respons, ble "sikte-dosen" fjernet fra vevene ved "utvaskinger" (6 vasker over 30 minutter) og under denne perioden var den elektriske stimuleringen slått av. Vevene ble så restimulert og tillatt stabilisering før tilsetning av medikamentbehandlinger, som ble allokert på en randomi-sert blokkbasis til organbadene. Efter inkuberingsperioden ble en enkel kumulativ E/[A]-kurve oppnådd. Den eksperimentelle E/[A]-datakurven ble uttrykt som prosent hemming av topphøyden av elektrisk stimulert kontraksjon. Antagonistaffinitetsverdier ble beregnet fra graden av skift mot høyre av R-(a)-metylhistamin E/[A]-kurvene ved anvendelse av Schild's metoder (Arunlatchshama & Schild, 1949).
Histamin H3 radioligandbindingsanalyse
Preparering av membraner
Dunkin Hartley hannmarsvin (200-300 g) ble benyttet. Tynntarmen ble hurtig fjernet (skåret ca. 5 cm fra caecum og 5 cm fra mavesekken) og anbragt i iskald 20mM Hepes-NaOH buffer (pH 7,4 ved 21 ± 3°C). Vevene ble skåret i ca. 10 cm segmenter, spylt med iskald 20 mM Hepes-NaOH-buffer og plassert i et beger inneholdende fersk buffer ved 4°C. 10 cm segmenter av ileum ble tredd på en glasspipette og den longitudinale muskelmyentriske pleksus ble skrelt bort fra den sirkulære muskelen ved hjelp av fuktig bomull. Longitudinal muskel myentrisk pleksus ble umiddelbart anbragt i iskald Viaspan-oppløsning (ca. 100 ml for vev fra 3 marsvin) og anbragt i kjøleskap i 24 timer.
Forhåndsdynket vev ble veid og kuttet med saks. Vevet ble homogenisert i Viaspan ved anvendelse av en polytron (Kinematica AG; PT-DA 3020/2TS, 3 x - l-2s). 50 ml 500
mM Tris HC1 (pH 6,9 ved 21 ± 3°C) ble satt til vevet og blandingen ble sentrifugert ved 39 800 x g i 12 minutter ved 4°C. Supernatanten ble kastet og pelleten rehomogenisert i 100 ml iskald 20 mM Hepes-NaOH-buffer (pH 7,4 ved 21 ± 3°C) ved anvendelse av en
teflon-i-glass-homogenisator (innstilling 10; 3 ganger). Homogenatet ble resentrirugert ved 39 800 x g og pelleten resuspendert i 20 mM Hepes-NaOH-buffer (pH 7,4 ved 21 3°C), til en vevskonsentrasjon på 50 mg • ml"<1> ved anvendelse av en polytron (Brink-man, PT10, 3 x ~ ls).
Inkuberingsbetingelser
Ileum longitudinale muskelmyentriske pleksusmembraner (400 ul) fra marsvin ble in-kubert i 165 minutter ved 21 ± 3°C i et endelig volum på 500 ul 20 mM Hepes-NaOH-buffer inneholdende [ H]-R-a-metylhistamin (50 ul; 3 nM) og konkurrerende forbindelse. Total og ikke-spesifikk binding av [<3>H]-R-a-metylhistamin ble definert ved anvendelse av hhv. 50 ul buffer og 50 ul 10 uM tioperamid. Analysen ble terminert ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere, forhåndsdynket (2 timer) i 0,1% polyetyleni-min, ved anvendelse av en Brandell Cell Harvester. Filtrene ble vasket (3x3 ml) med iskald 50 mM Tris-HCl (pH 6,9 ved 21 ± 3°C), overført til scintillasjonsglass, 5 ml scin-tillasjonsvæske ble tilsatt og etter 4 timer ble bundet reaktivitet bestemt ved telling (4 minutter) i en Beckman-væskescintillasjonsteller.
Dataanalyse
Data ble analysert ved anvendelse av GraphPad prisme og den generelle ligningen for en kompeterende kurve med variabel Hill-helning (nH).
hvor
X er log-konsentrasjon av kompeterende forbindelse,
Y er bindingen av hver konsentrasjon av X,
pICso er konsentrasjonen av kompetitor nødvendig for å konkurrere for halv spesifikk binding.
IC50 omdannet til Kj ved anvendelse av Cheng Prusoff ligning,
hvor
IC50 er konsentrasjonen av kompetitor nødvendig for å konkurrere til halv spesifikk binding,
L er radioligandkonsentrasjonen benyttet,
KD er ekvilibirumdissosiasjonskonstanten for radioligand bestemt ved metningsekspe-rimenter.
De følgende resultatene ble oppnådd i de to analysene:
Typisk varians i funksjonell analyse er ± 0,15 logaritmiske enheter. Typisk varians i bindingsanalysen er ± 0,12 logaritmiske enheter. Dette betyr at dersom diskrepansen mellom to analyser er større enn omkring 0,5 logaritmiske enheter, så er forskjellen gjennomsnittlig signifikant.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor R<1> er naftyl, kinolinyl, eller fenyl eller Ci.6 alkyl, eventuelt substituert med OH, adamantyl, naftyl, C3.7 cycloalkyl eller fenyl som igjen kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, C1-6 alkoksy, fenyl eller Ci_6 halogenalkyl; eller R<1> er C2-7 alkenyl evt. substituert med fenyl, eller R<1> er NR<2>R hvor R har samme betydning som R<1> ovenfor og R<2> har samme betydning som R<2> nedenfor, iv ci n ciici \_-i.f,-aiJv.;/i evt. susjsuiUcii mcu evemucit uicu luuugcu sUDatiiucii ichyi, m er fra 3 til 15, n er fra 0 til 3, hver X-gruppe uavhengig er C hvor R<3> er H, Ci_6 alkyl, C02R<5>, CR<5>2OR4(der R5 og R<6> er H eller C, til C3 alkyl), og R<4 >er H eller Ci.6 alkyl, forutsatt at R3 ikke ér -C02H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen hvor -Xm- er forbundet til 4- eller 5-posisjonen i imidazolringen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at-Xm-er en C3.9 alkylengruppe.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R2 er H, eller C\.6 alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<2> er hydrogen eller Ci-3 alkyl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1> er fenyl eller fenyl Ci-6-alkyl der fenylgruppen eventuelt er substituert med halogen eller Ci-6-alkoksy.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R1 er naftyl eller naftyl Ci-6-alkyl der naftylgruppen eventuelt er substituert med halogen eller Ci.6-alkoksy.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> er Ci-6-alkyl, substituert med C3-7-cykloalkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1> er cykloheksylpropyl eller adamantaylpropyl.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge erhV-ilket som helst av de foregående krav og et farmasøytisk akseptabelt drøyemiddel eller en bærer.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, k a r a k - • C x" i S c i t Ved <' it deil Omfatt1?!* OillSctiiiiiS — v i"i egiict beskyttet Lid 1 - vat med formelen med et sulfonylklorid med formelen R^C^Cl der R<1>, R<2>, X, m og n er som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 9.;12. Fremgangsmåte for fremstilling av en sulfamidforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene a) omsetning av et klorsulfonylisocyanat med en egnet alkohol, b) omsetning av produktet fra trinn a) med et egnet beskyttet derivat av en for bindelse med formelen c) omsetning av produktet fra trinn b) med en base som natriumhydroksyd og så med en forbindelse med formelen R<1->Br der bromatomet er festet til et karbonatom på R1, og d) behandling av produktet fra trinn c) med syre, idet R<1>, X, m, n og R<2> er som definert ovenfor.;13. Fremgangsmåte for fremstilling av en sulfamidforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene a) omsetning av klorsulfonylisocyanat med en egnet alkohol, b) omsetning av produktet fra trinn a) med et egnet beskyttet derivat av en forbindelse med formel R'-H der hydrogenatomet er festet til et nitrogenatom i R<1>, c) omsetning av produktet fra trinn b) med et egnet beskyttet derivat av en for bindelse med formelen og d) behandling av produktet fra trinn c) med syre, idet R<1>, X og m er som angitt ovenfor.*
NO19983596A 1996-02-09 1998-08-05 Histamin H3-reseptorligander, deres fremstilling samt farmasöytiske preparater NO312762B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9602649.7A GB9602649D0 (en) 1996-02-09 1996-02-09 Histamine h3 receptor ligands
GBGB9624215.1A GB9624215D0 (en) 1996-02-09 1996-11-21 Histamine H3 receptor ligands
PCT/GB1997/000358 WO1997029092A1 (en) 1996-02-09 1997-02-10 Histamine h3 receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983596D0 NO983596D0 (no) 1998-08-05
NO983596L NO983596L (no) 1998-09-16
NO312762B1 true NO312762B1 (no) 2002-07-01

Family

ID=26308645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983596A NO312762B1 (no) 1996-02-09 1998-08-05 Histamin H3-reseptorligander, deres fremstilling samt farmasöytiske preparater

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6080871A (no)
EP (1) EP0882023B1 (no)
JP (1) JP2000505428A (no)
CN (1) CN1215392A (no)
AT (1) ATE242219T1 (no)
AU (1) AU709611B2 (no)
CA (1) CA2244745A1 (no)
DE (1) DE69722592D1 (no)
HU (1) HUP9901190A3 (no)
NO (1) NO312762B1 (no)
NZ (1) NZ331272A (no)
PL (1) PL328369A1 (no)
RU (1) RU2182904C2 (no)
WO (1) WO1997029092A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU715604B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6407132B1 (en) * 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
GB2344588B (en) * 1997-07-25 2001-11-14 Black James Foundation 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives their preparation and their use as histamine H 3 receptor ligands
GB9715814D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H3 receptor ligands
GB9803536D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US6503935B1 (en) * 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
DE602005018758D1 (de) 2004-04-01 2010-02-25 Lilly Co Eli Am histamin-h3-rezeptor wirksame mittel, herstellung und therapeutische anwendungen
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
FR2870846B1 (fr) * 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7705025B2 (en) 2004-08-23 2010-04-27 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
AU2005277134A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
ATE418553T1 (de) 2004-10-18 2009-01-15 Lilly Co Eli Histamin-h3-rezeptor inhibitoren, ihre herstellung und therapeutische anwendungen
BRPI0608653A2 (pt) 2005-04-01 2010-11-30 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2372066A (en) * 1940-12-23 1945-03-20 Parke Davis & Co Biological product and process of obtaining same
US3497591A (en) * 1968-11-19 1970-02-24 Colgate Palmolive Co Dental preparations containing imidazole derivative
EP0082648A3 (en) * 1981-12-21 1984-09-26 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
DE3219113A1 (de) * 1982-05-21 1983-11-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von n-substituierten 2,3-diaminocarbonsaeuren in arzneimitteln und ihre herstellung
AU5410786A (en) * 1985-03-04 1986-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives and processes for preparation thereof
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
WO1995006037A1 (en) * 1993-08-27 1995-03-02 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
RU2182904C2 (ru) 2002-05-27
WO1997029092A1 (en) 1997-08-14
EP0882023A1 (en) 1998-12-09
DE69722592D1 (de) 2003-07-10
CA2244745A1 (en) 1997-08-14
CN1215392A (zh) 1999-04-28
PL328369A1 (en) 1999-01-18
EP0882023B1 (en) 2003-06-04
NO983596L (no) 1998-09-16
NO983596D0 (no) 1998-08-05
JP2000505428A (ja) 2000-05-09
AU709611B2 (en) 1999-09-02
ATE242219T1 (de) 2003-06-15
US6080871A (en) 2000-06-27
HUP9901190A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901190A3 (en) 2002-05-28
AU1613697A (en) 1997-08-28
NZ331272A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6878736B1 (en) Histamine H3 receptor ligands
NO312762B1 (no) Histamin H3-reseptorligander, deres fremstilling samt farmasöytiske preparater
JP3193706B2 (ja) アミド誘導体又はその塩
CA2415010C (en) Propane-1,3-dione derivatives useful as gnrh receptor antagonist
US6727264B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
KR102450671B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
CA2454613A1 (en) Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
MXPA03001535A (es) Derivados de tiourea novedosos y las composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
CZ188193A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO2007030680A2 (en) Triazole derivatives useful as axl inhibitors
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
UA113510C2 (uk) Асиметричні сечовини і їх медичне застосування
NO157175B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.
NO312960B1 (no) PDE IV-inhiberende 2-cyanoiminoimidazol-derivater
MXPA02005742A (es) 1,2-diaril bencimidazoles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de la micrologia.
EA010051B1 (ru) Соединения инданилпиперазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CA1266657A (en) Imidazolyl alkyl guanidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
AU8309498A (en) 2-(arylphenyl)amino-imidazoline derivatives
US6407132B1 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
NO864337L (no) Dopamin-b-hydroksybeta-hydroksylase- inhibitorer.
US6355665B1 (en) 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives, their preparation and their use as histamine H3 receptor ligands
WO1999005141A1 (en) Histamine h3 receptor ligands
KR19990082311A (ko) 히스타민 h₃수용체 리간드
CZ250098A3 (cs) Ligandy receptorů hystaminu H3 a způsob jejich přípravy
US4742055A (en) 3- and 5-amino thiatriazines, and their pharmaceutical uses

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN AUGUST 2003