CZ250098A3 - Ligandy receptorů hystaminu H3 a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a II, ve kterémR1 představuje G^o hydrokarbylovou skupinu, R2 znamená atomvodíku nebo Q_3 alkylovou skupinu, mje 1 až 15, nje 2 až 6, každá ze skupinX znamená navzájemna sobě nezávisle skupinu a nebojedna ze skupin Xznamená skupinu -NR4/-, -O- nebo -S- azbývající skupinyXznamenají nezávisle na sobě skupiny/a/, ve kterých: R3 znamená atomvodíku, C,.6 alkylovou skupinu, skupinu -CQ2R5, - COjNR5, -CR5 2QR6 nebo -OR5 /ve kterýchR5 aR6 znamenají vodík nebo Ci_3 alkylovou skupinu/, aR4 je vodík nebo Cw alkylová skupina, každá ze skupin Yznamenánavzájemna sobě nezávisle skupinu -CZR3/R4- nebo až dvě tyto skupiny Y představují nezávisle skupinu -NU4/-, -O- nebo -S- azbývající skupinyYpředstavují na sobě nezávisle skupinu -C/R3/R4-, aZ znamená skupinuX7R7/NR2- nebo >N-, kde R7 znamená libovolnou skupinou uvedenou výše v případě R3, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, které představují ligandy na

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých sloučenin, které se váží na histaminové receptory a způsobu přípravy těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je běžně známo, že histamin představuje mediátor určitých hypersenzitivních reakcí probíhajících v lidském těle, jako jsou například alergická vyrážka, senná rýma a astma. Tyto stavy se v současné době léčí účinnými antagonisty histaminu, tak zvanými antihistaminiky (neboli protihistaminovými prostředky).

Ve čtyřicátých letech tohoto století bylo zjištěno, že určité fyziologické účinky histaminu, jako je například zvýšená sekrece žaludečních kyselin a kardiální stimulace, nejsou blokovány antihistaminiky, které byly k dispozici. Tento objev vedl k závěru, že histaminové receptory existují v přinejmenším dvou odlišných typech, přičemž tyto typy se označují jako receptory typu a l·^. V pozdější době byly identifikovány H2 antagonisty (jako je například cimetidin, ranitidin a famotidin), přičemž tyto látky se staly důležitými prostředky léčení žaludečních vředů.

Na začátku osmdesátých let tohoto století bylo objeveno, že histamin rovněž hraje roli jako neurotransmiter • · ·· · ···· ···· Β Β « ΒΒΒΒ » · ··

Β Β* Β Β ΒΒ · · «ΒΒΒ ·

Β · · ···· ··· • · Β ·· ·· · · · · v centrální nervové soustavě. V publikacích z této doby, viz. například Arrang a kot., Nátuře 302, 832 až 837 (1983), je známo, že byla navržena existence ještě třetího histaminového receptorového podtypu (H^), který je umístěn presynapticky na histaminergních nervových zakončeních. Arrang a kol. definovali, že tento receptor je zapojen do procesu inhibování syntézy a uvolňování histaminu v negativním zpětném mechanizmu. Existence tohoto receptorů byla potom potvrzena vyvinutím selektivních agonistů a antagonistů (viz. Arrang a kol. Nátuře 327, str. 117 až 123 (1987)). Při dalším výzkumu bylo zjištěno, že tento receptor reguluje uvolňování dalších neurotransmiterů jak v centrálním nervovém systému tak v periferálních orgánech, zejména v plicích a v gastrointestinálním traktu. Kromě toho je o H₃ receptorech známo, že regulují uvolňování histaminu z žírných buněk a z enterochromafinnich buněk.

Z výše uvedeného je zřejmé, že zde existuje v tomto oboru potřeba nalézt účinné a selektivní H-j ligandy (jak agonisty tak antagonisty), které by sloužily jako prostředek ke studiu role histaminu jako neurotransmiterů a ke studiu jeho role jako neuro-, endo- a paracrinního hormonu. Rovněž se všeobecně předpokládá, že Hj ligandy by mohly nalézt terapeutickou použitelnost pro řadu nejrůznějších indikací, včetně například použití jako sedativ, regulátorů spánku, antikonvulzív (protikřečových látek), regulátorů hypotalamo-hypofýzové sekrece, jako antidepresív a modulátorů cerebrální cirkulace, a rovněž při léčení astma a syndromu podrážděné střevo.

V patentové literatuře podle dosavadního stavu techniky je možno nalézt mnoho imidazolových derivátů, která

·« * byly vyvinuty jako H₃ ligandy. Jako reprezentativní příklady těchto patentů je možno uvést evropské patenty EP-A-0197840, EP-A-0214058, EP-A-1458661, EP-A-0494010, EP-A-0531219, zveřejněné mezinárodní patentové přihlášky V091/07146, VO92/15567, VO93/01812, V093/12093, V093/12107, VO93/12108. V093/14070, V093/20061, VO94/17058, V095/06037, VO95/11894, V095/14007, a patenty Spojených států amerických č. US-A-4988689 a US-A-5217986.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká nové skupiny ligandů receptorů, které mají sulfonamidovou nebo sulfamidovou skupinu umístěnou odděleně od imidazolového kruhu.

Podstatu předmětného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I :

R² 0

NH

X_m—-N—S RII

O nebo obecného vzorce II :

ve kterých :

R znamená žádný substituent nebo dva substituenty,

R¹ představuje hydrokarbylovou skupinu obsahující 4 až • · • · · ♦··· ·♦·· « · * ···· · · ··

4· · · · · · · · · ···· ·

- · · · · · · · ··· atomů uhlíku (ve které jeden nebo více atomů vodíku může být nahrazeno atomem halogenu, a až čtyři atomy uhlíku, a zejména 0 až 3 atomy uhlíku, mohou být nahraženy atomy kyslíku, dusíku nebo atomy síry, s tou podmínkou, že R^ neobsahuje skupinu -0-0-),

R znamená atom vodíku nebo hydrokarbylovou skupinu obsahující 1 až 15 atomů uhlíku (ve které jeden nebo více atomů vodíku může být nahraženo atomem halogenu, a až tři atomy uhlíku mohou být nahraženy atomy kyslíku, dusíku nebo 9 atomy síry, s tou podmínkou, že R neobsahuje skupinu -0-0-), m je 1 až 15 (ve výhodném provedení 1 až 10, a ještě výhodněji 3 až 10, jako například 4 až 9) , n j e 2 až 6, každá ze skupin X znamená navzájem na sobě nezávisle skupinu

nebo jedna ze skupin X znamená skupinu -N(R^)-, -0nebo —S— (s tou podmínkou, že tato skupina X není přilehlá 9 ke skupině -NR -) a zbývající skupiny X znamenají nezávisle na sobě skupiny

ve kterých : a

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6

Φ Φ · · · · ·· • · · · · φ φ • φ φ φφφφ φφφφ φ φ · φφ φφ φφ φφφφ φ • ΦΦ φ · φ · φ φ · φφ φ φ· φφ φφ φφ atomů uhlíku, skupinu -CC^R^, -CC^NR^, -CR^OR^ nebo -OR^, ve kterých R^J a R° znamenaj i atom vodíku nebo alkyiovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkyiovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, každá ze skupin Y znamená navzájem na sobě nezávisle skupinu -C(r3)R⁴- nebo až dvě tyto skupiny Y představují nezávisle skupinu -N(R⁴)-, -0- nebo -S- a zbývající skupiny

Y představují na sobě nezávisle skupinu -C(R^)R⁴-, ve které a

R má stejný význam jako bylo definováno výše, jedna skupina

R⁴ v této struktuře znamená imidazoylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, substituovanou imidazoylovou skupinu nebo substituovanou imidazoylalkylovou skupinu, a zbývající skupiny R⁴ představují atom vodíku nebo alkyiovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a 7 7 7

Z znamená skupinu >C(R )NR - nebo >N- , kde R' znamená libovolnou skupinou uvedenou výše v případě R^, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží deriváty těchto sloučenin (neboli prekurzory léčiv), které se rozkládají v organizmu in vivo za vzniku látek obecného vzorce (I) nebo (II). Tyto prekurzory léčiv mají obvykle (ovšem nikoliv vždy) nižší účinnost na cílové receptory než látky, na které j sou tyto prekurzory rozkládány. Prekurzory léčiv jsou zejména výhodné v těch případech, kdy mají požadované látky takové chemické nebo fyzikální vlastnosti, kvůli kterým je jejich podávání obtížné nebo neefektivní. Například mohou být požadované látky pouze omezeně rozpustné, mohou být obtížně transportovatelné přes mukózní • · » · · ·

epithelium nebo mohou mít nežádoucí krátký biologický poločas v plazmě. Další podrobnosti týkající se těchto prekurzorů léčiv je možno nalézt v publikaci V. J. Stella a kol. Prodrugs, Drug Delivery Systems, str. 112-176 (1985), a Drugs, 29, str. 455-473 (1985).

Tyto prekurzory léčiv farmaceuticky účinných sloučenin podle předmětného vynálezu jsou obecně sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II), které mají kyselinovou skupinu esterifikovanou nebo amidovanou. Mezi tyto esterifikované kyselinové skupiny patří skupiny obecného vzorce -COOR^, ve

O kterých R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu nebo některou z těchto skupin :

-|~ch₂o

nebo

Mezi amidované kyselinové skupiny je možno zařadit skupiny obecného vzorce -CONR^R-¹^, ve které znamená atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu, a Rznamená skupinu -OH nebo některou ze skupin definovaných výše v případě .

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II), které mají aminoskupiny, mohou být převedeny na deriváty reakcí s ketonem nebo aldehydem, jako je například • · • · • · · ···· · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · · ·· ·· · · · ··· · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· formaldehyd, za vzniku Mannichovy báze. Tyto látka se potom hydrolyzuje ve vodném roztoku podle kinetické reakce prvního řádu.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli acidických sloučenin podle předmětného vynálezu je možno zařadit soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, vápník a hořčík, a dále soli s organickými bazickými látkami. Mezi vhodné organické bazické látky je možno zařadit aminy, jako je například N-methyl-D-glukamin.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli bazických sloučenin podle předmětného vynálezu je možno zařadit soli odvozené od organických nebo anorganických kyselin. Mezi vhodné kyseliny v tomto případě patří například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina fosforečná, kyselina šfavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová.

Uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou existovat v různých enantiomerních, diastereomerních a tautomerních formách. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že všechny tyto různé enantiomery, diastereomery a tautomery patří do rozsahu předmětného vynálezu, a to jak ve formě, kdy jsou navzájem od sebe tyto formy odděleny tak i různé směsi enantiomerů, diastereomerů a tautomerů.

Termínem hydrokarbyl nebo hydrokarbylová skupina nebo zbytek, který je použit v tomto textu, se míní jednovazné skupiny tvořené uhlíkem a vodíkem. Mezi tyto hydrokarbylové skupiny je možno zařadit alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny (jak ve formě • 9 · ·

9 9 9

9 99

9 9 9 s přímým nebo rozvětveným řetězcem), cykloalkylové skupiny (včetně polycykloalkylových skupin), cykloalkenylové skupiny a arylové skupiny a kombinace těchto výše uvedených skupin, jako je například alkylarylová skupina, alkenylarylová skupina, alkinylarylová skupina, cykloalkylarylová skupina a cykloalkenylarylová skupina.

Termínem karbocyklická skupina, který je použit v tomto textu, se míní jeden nebo více uzavřených řetězců nebo kruhů, které sestávají zcela z atomů uhlíku. Do rozsahu těchto skupin patří alicyklické skupiny (jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a adamantylová skupina), skupiny obsahující jak alkylové tak cykloalkylové části (jako je například adamantanmethylová skupina), a aromatické skupiny (jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, indanylová skupina, fluorenylová skupina, (1,2,3,4)-tetrahydronaftylová skupina, indenylová skupina a isoindenylová skupina.

Termínem arylová skupina, který je použit v tomto textu, se míní aromatické karbocyklické skupiny, včetně skupin uvedených výše.

Termínem heterocyklická skupina se míní skupina obsahující jeden nebo více uzavřených řetězců nebo kruhů, které mají v uzavřeném řetězci nebo kruhu přinejmenším jeden atom jiný než atom uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést benzimidazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu,

imidazolidinylovou skupinu imidazolinylovou skupinu pyrazolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyronylovou skupinu, pyridylovou skupinu pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thionaftylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, isobenzofurylovou skupinu, indolylovou skupinu, oxyindolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, 7-azaindolylovou skupinu, isoindazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, isokumarinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, naftidinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, pyridopyridylovou skupinu, benzoxazinylovou skupinu, chinoxadinylovou skupinu, chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, isochromanylovou skupinu a karbolinylovou skupinu.

V případech, kdy je uvedena zmínka o substituovaných karbocyklických skupinách (jako je například substituovaná fenylová skupina) nebo substituovaných heterocyklických skupinách, potom se těmito substituenty míní ve výhodném provedení 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, trihalogenmethylové skupiny, hydroxyskupinu, aminové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylové skupiny, alkylarylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku • · ···« ·· · · ·· ·· • · · · · · · · · · · ··· · · ·· ···· • · · ·· · · · · ··· · · ··· ···· · · ·

9· · ·· ·· ·· ·· v alkylové části, halogeny, sulfamoylovou skupinu a kyanoskupinu. Substituent R, pokud je přítomen, může představovat jednu nebo dvě z výše uvedených skupin, ve výhodném provedení se jedná o alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku a halogeny.

Termínem halogen, který je použit ve shora uvedeném textu, se míní libovolně fluor, chlor, brom a jod.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je substituent R^ vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylhydroxyalkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Například může substituent představovat atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku.

V určitých provedeních znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například butylenová skupina.

Do rozsahu termínu R¹ náleží skupiny obsahuj ící arylovou skupinu (jako je například fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina a substituovaná naftylová skupina) a (cykloalkyl)alkylové skupiny (jako je například cyklohexylpropylová skupina a adamantylpropylová skupina).

Ve výhodném provedení podle vynálezu R^· znamená • ·

I 4 • ·

·· ··

I · · 4

I · ·· • · · · 4 • · 4 • · · · skupinu obecného vzorce III :

R¹¹ R¹³

I I

-(N)_p-(CH)_q-R¹² (III) ve kterém :

E je 0 nebo 1,

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

Ε j e 0 až 4,

2

R znamená karbocyklickou skupinu, substituovanou karbocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu, a

-í 'l

R nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylhydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.

Ve výhodném provedení R znamená atom vodíku.

Imidazoylalkylové skupiny ve sloučeninách podle předmětného vynálezu obvykle obsahují 1 až 8 atomů uhlíku v alkylovém řetězci.

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že u řady sloučenin podle dosavadního stavu techniky dochází k významnému nesouladu v jejich aktivitě, pokud se týče dvou

9 9 9 9 9 · 9 9 9 • · · 9 · · 9 9 9 9 9 • · · 9 9 99 99 99 • · 9 99 99 99 999 9 9 • 9 9 9999 999 ·· · 99 99 99 99 testů prováděných v ileu, jak bude podrobněji popsáno níže. Analýza hodnot získaných při těchto testech, konkrétně při provádění testu na funkční vazby a radioligandovém vazebném testu, a rovněž i na základě dalších podobných biologických testů, naznačila, že tento nesoulad může být spojen, alespoň částečně, se zbytkovou účinností, která je vlastní těmto strukturám. Při praktické aplikaci tato skutečnost znamená, že tyto sloučeniny mohou fungovat jako agonisty, přinejmenším v určitých tkáních.

Podle předmětného vynálezu bylo zcela překvapivě zjištěno, že v případech, kdy m ve výše uvedených sloučeninách podle předmětného vynálezu je 3 nebo více, podle výhodného provedení 3 až 9, a zejména 4 až 8, potom tyto sloučeniny neprojevují významný nesoulad při provádění těchto dvou uvedených testů. Z výše uvedeného vyplývá, že tyto sloučeniny mohou být považovány za skutečné antagonisty pokud se týče účinku nativního hormonu, než jako látky mající potenciál působit jako částečné nebo úplné agonisty. Podle jednoho z aspektů se tedy předmětný vynález týká použití těchto sloučenin jako histaminových antagonistů a použití těchto látek pro výrobu léčiv určených pro tyto účely.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které představují sulfonamidy, je možno připravit reakcí vhodně chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce :

R-

Xm—N—H nebo

fcfcfc· » · 9 I » · ·· ·· fc « « • · « fcfc fcfc se sulfonylchloridem obecného vzorce :

rso₂ci

Mezi vhodné chránící skupiny uvedené imidazolové části je možno zařadit tritylovou skupinu a N,N-dimethylsulfamoylovou skupinu. Veškeré další funkční skupiny v těchto reakčních složkách je možno chránit pomocí reakčních činidel, které j sou pro tyto účely z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé.

Uvedená reakce se sulfonylchloridem se provádí ve vhodném nevodném rozpouštědle, jako je například vysušený N,N-dimethylformamid nebo vysušený dichlormethan, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě místnosti po dobu několika hodin.

Popis obrázků

Na přiložených obrázcích č. 1 a 2 je ilustrován postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž :

- na obr. 1 je ilustrován postup syntézy sulfamidů,

- a na obr. 2 je ilustrován postup alternativní postup syntézy sulfamidů.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které představují sulfamidy, je možno připravit vhodně následuj ícím postupem:

(a) reakcí chlorsulfonylisokyanátu se vhodným alkoholem obecného vzorce :

R¹⁴OH ···> ···· • ··· · · · · • · · · · ···· · • · · ·> · · · ·· · · * · ·· • ·

(b) reakcí produktu získaného ve stupni (a) se vhodným chráněným derivátem sloučeniny obecného vzorce IV, viz výše, (c) reakcí produktu získaného ve stupni (b) s bazickou látkou, jako je například hydrid sodný a potom se sloučeninou obecného vzorce

R¹Br ve které atom bromu je připojen na atom uhlíku R^, a (d) zpracováním produktu získaného ve stupni (c) kyselinou za účelem odstranění skupiny R^^OCO, a dalších jiných chránících skupin.

Ve výhodném provedení se jako zpracovávacího činidla ve stupni (c) použije sloučenina obecného vzorce :

Br-(CH)_q-R¹² ve kterém q, R a R mají stejný význam jako bylo definováno výše.

Zejména vhodným alkoholem, který se používá při provádění stupně (a), je t-butanol a benzylalkohol.

Na obr. 1 je ilustrován postup syntézy N-[5-(4(5)-imidazolyl)pentyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfamidu touto metodou.

V alternativním provedení se sulfamidy podle předmětného vynálezu připraví následujícím postupem:

• ·

ft ·« • « · · * ftft · · · · • · 99· t · • · · · ·· ft· ·· (a) do reakce se uvede chlorsulfonylisokyanát se vhodným alkoholem obecného vzorce:

R¹⁴0H (b) takto získaný produkt ve stupni (a) se potom uvede do reakce se vhodným chráněným derivátem sloučeniny obecného vzorce

R^H ve které atom vodíku je připojen na dusíkový atom R⁴, (c) takto získaný produkt ze stupně (b) se potom uvede do reakce se vhodným chráněným derivátem sloučeniny obecného vzorce:

NH

Xm-OH (d) produkt ze stupně (c) se potom zpracuje kyselinou za účelem odstranění skupiny R¹⁴0C0 a dalších chránících skupin.

Ve výhodném provedení se jako reakčního činidla ve stupni (b) použije sloučenina obecného vzorce :

NH₂-(CH) -R¹²

13 ve kterém q, R a R mají stejný význam jako bylo definováno výše. Na přiloženém obrázku č. 2 je ilustrován • · · · · ·

• · • ♦ ·♦ postup syntézy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-cyklohexylmethylsulfamidu touto metodou.

Farmaceuticky přijatelné soli acidických nebo bazických sloučenin podle předmětného vynálezu je samozřejmě možno připravit běžnými postupy, jako je například reakce volné bazické látky nebo kyseliny s přinejmenším stechiometrickým množstvím požadované kyseliny nebo báze tvořící sůl.

Předpokládá se, že sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat perorálně nebo parenterálně, včetně intravenózního, intramuskulárního, intraperitoneálního, subkutánního, rektálního a místního podávání.

V případě perorálního podávání jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu ve formě tablet nebo kapsli nebo ve formě vodného roztoku nebo suspenze.

Tablety pro perorální podávání mohou obsahovat účinnou látku smíchanou s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou například inertní ředidla, dezintegrační činidla, pojivá, mazné látky, sladící činidla, aromatizační činidla (neboli vonné přísady), barviva a konzervační látky. Mezi vhodná inertní ředidla je možno zařadit uhličitan sodný a uhličitan vápenatý, fosforečnan sodný a fosforečnan vápenatý a laktóza, přičemž kukuřičný škrob a kyselina alginová patří mezi vhodná dezintegrační činidla. Uvedenými pojivý mohou být škrob a želatina, zatímco mezi maziva, jestliže jsou použita, patří obvykle stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. V případě potřeby mohou být tablety povlečeny materiálem jako je například

- 17 ····

glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, což se provádí za účelem zpoždění absorpce v gastrointestinálním traktu.

Kapsle pro perorální použití mohou být tvrdé želatinové kapsle, ve kterých je účinná složka smíchána s pevným ředidlem, a měkké želatinové kapsle, ve kterých je účinná složka smíchána s vodou nebo s olejem, jako je například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.

V případě intramuskulárního, intraperitoneálního, subkutánního a intravenózního použití mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu obvykle ve formě sterilních vodných roztoků nebo suspenzí, přičemž se používá vhodného pufru pH a isotonicity. Mezi vhodná vodná vehikula patří Ringersův roztok a isotonický chlorid sodný. Vodné suspenze podle předmětného vynálezu mohou obsahovat suspendační činidla, jako jsou například deriváty celulózy, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon a tragakantová klovatina, přičemž jako smáčecího činidla je možno použít lecithinu. Mezi vhodná konzervační činidla v případě vodných suspenzí patří ethylester a n-propylester kyseliny p-hydroxybenzoové.

Efektivní dávka sloučeniny podle předmětného vynálezu může být odhadnuta běžně používanými metodami. Specifická dávková úroveň požadovaná pro každého jednotlivého pacienta závisí na řadě faktorů, včetně intenzity léčeného stavu, metodě podávání a hmotnosti pacienta. Všeobecně je ovšem možno uvést, že se předpokládá denní dávka (af již podávaná jako jednotlivá dávka nebo rozdělené dávky) pohybující se v rozmezí od 0,001 do 5000 miligramů za den, obvykle v rozmezí od 1 do 1000 miligramu za den a nej obvykleji v rozmezí od 10 do 200 miligramů za den. Jestliže se toto dávkované množství vyjádří na jednotku tělesné hmotnosti, _ 18 - · · · ······ ··· ·

O ··· ···· · · • · · · · · · · · ·· potom obvyklá dávka by mohla být v rozmezí od 0,01 pg/kg do pg/kg, -zejména v rozmezí od 10 μg/kg do 10 miligramů/kg, jako například v rozmezí od 100 μg/kg do 2 miligramů/kilogram.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy a výsledky farmakologických testů provedených s těmito sloučeninami budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-2-naftalensulfonamidu.

Podle tohoto příkladu byla použita suspenze histaminu (v množství 824 miligramu, což je 7,41 mmolu) v sušeném N,N-dimethylformamidu (10 mililitrů), do které byl přidán triethylamin (použito 2,07 mililitru, což je 14,8 mmolu) a 2-naftalensulfonylchlorid (použito 1,68 gramu, což je 7,41 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, načež byla nalita do vody (50 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 20 mililitrech). Spojené organické extrakty byly potom promyty solankou (tři podíly po 20 mililitrech), použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl v koloně přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (oxid křemičitý, 1 % vodný roztok amoniaku(880)/10 % MeOH/CHCl2)· Výsledná olej ovitá látka (Rf 0,17) byla potom vykrystalována z tetrahydrofuranu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

• · · · ·· ·· • · · · · · · ···· ·« · · · · · ···· • · « · · ·· · β ···· · ··· · · · · · · · • a · ·· ·· ·* ··

Výtěžek : 440 miligramů (20 %). ¹H NMR (300 MHz, dg-DMSO) :

11,73 (1H,	s)	8,41 (1H, s)	8,13 (2H,	m) ,
8,02 (1H,	d) ,	7,80 (1H, dd)	7,67 (2H,	m) ,
7,44 (1H,	d),	6,74 (1H, s),	2,99 (2H,	t) ,
2,58 (2H,	t) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu. Analýza pro vypočteno : nalezeno

Ci9^Hi₉N₃O₆S 54,67 % C 54,67 % C

4,59 % H 4,69 % H

10,07 % N 10,07 % N

Přiklad 2

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]benzensulfonamidu.

Stupeň (a)

Postup přípravy N-[2-(l-benzensulfonyl-zmidazol-4-yl)ethyl]benzensulfonamzdu.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze histaminu (337 miligramů, což je 3,04 mmolu) v sušeném dichlormethanu (60 mililitrů), do které byl přidán triethylamin (1,27 mililitru, což je 9,10 mmolu) a benzensulfonylchlorid (775 μΐ, což je 6,08 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přemístěn do ethylacetátu (50 mililitrů).

V dalším postupu byl odfiltrován hydrochlorid triethylaminu, přičemž filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalován z ethylacetátu a hexanu, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

·· ► I • · • · » «

Výtěžek : 1,04 gramu (93 %)

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu bylo použito suspenze produktu získaného ve stupni (a) (v množství 1,04 gramu, což je 2,82 mmolu) v ethanolu (115 mililitrů), do které byl přidán roztok uhličitanu sodného (1,20 gramu, což je 11,3 mmolu) ve vodě (85 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin, načež byl odstraněn ethanol za sníženého tlaku při teplotě okolí. Vodná směs byla extrahována chloroformem (šest podílů po 50 mililitrech) , jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a potom usušen bezvodým síranem sodným. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 567 miligramů (80 %).

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

7,77 (2H, m), 7,60 (3H, m), 7,46 (1H, s),

6,74 (1H, s), 2,94 (2H, t), 2,57 (2H, t).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

^C15^H17^N3°6^S

46,77 % C 4,97 % H 10,91 % N

46,65 % C 4,74 % H 10,95 % N.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Příklad 3

Postu přípravy N-[2-(4(5)-Imidazoyl)ethyl]-naftalensulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [2-(1- (1-naftalensulfonyl)-4-imidazoylethyl]1 - naftalensulfonamidu.

φφ ·· φ φ φ · φ φφφ φφ φφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ

Podle tohoto postupu byla použita suspenze histaminu (393 miligramů, což je 3,54 mmolu) v sušeném dichlormethanu (60 mililitrů), do které byl přidán triethylamin (1,48 mililitru, což je 10,6 mmolu) a 1-naftalensulfonylchlorid (2,01 gramu, což je 8,85 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přemístěn do ethylacetátu (100 mililitrů).

V dalším postupu byl odfiltrován hydrochlorid triethylaminu, přičemž filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován v mžikové chromatografické koloně (oxid křemičitý, 70 % ethylacetát/hexan), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pěny (R^ 0,35).

Výtěžek : 1,32 gramu (76 %).

Stupeň (b)

Při tomto postupu byl použit roztok produktu získaného ve stupni (a) (v množství 1,18 gramu, což je 2,41 mmolu) v ethanolu (100 mililitrů), do kterého byl přidán roztok uhličitanu sodného (použito 1,02 gramu, což je 9,64 mmolu) ve vodě (35 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež byl nerozpustný materiál odstraněn filtrací. Použitý ethanol byl potom odpařen za sníženého tlaku při teplotě okolí. Takto vzniklá sraženina byla oddělena filtrací a vysušena ve vakuu při teplotě 50 °C. Zpracováním v mžikové chromatografické koloně (oxid křemičitý, 1 % vodný roztok amoniaku (880)/10 % MeOH/CT^C^) byla připravena požadovaná titulní sloučenina (R.j? 0,29) ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 366 miligramů (50 %).

¹H NMR (300 Hz, dg-DMSO) :

11,70 (1H, br s), 8,64 (1H, dd) , 8,21 (1H, d), ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • ·· · · ···· · • * * · · * · • · ·· · · ··

8,09 (2Η, m), 8,03 (1Η, t), 7,68 (3H, m), 7,42 (1H, d),

6,66 (1H, s), 2,97 (2H, m) , 2,55 (2H, m) .

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

^C19^H19^N3°6^S · °’⁶ H₂0 :

53,31 % C 4,73 % H 9,69 % N

53,42 % C 4,75 % H 9,82 % N.

• ··

Analýza pro vypočteno : nalezeno

Příklad 4

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-3-cyklohexylpropansulfonamidu.

Stupeň (a)

Postup přípravy 3-cyklohexylpropansulfonylchloridu.

Podle tohoto postupu byla směs l-chlor-3-cyklohexylpropanu (8,00 gramů, což je 50 mmolů), thiomočoviny (použito

3,80 gramu, což je 50 mmolů) a jodidu sodného (100 miligramů) v ethanolu (40 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl triturován diethyletherem. Získaný produkt byl potom oddělen filtrací, načež byl promyt diethyletherem a usušen na vzduchu, čímž byla získána bílá pevná látka (v množství 6,64 gramu), která byla potom suspendována ve směsi vody (50 mililitrů) a dichlormethanu (50 mililitrů) . Za intenzivního promíchávání byl touto reakční směsí probubláván chlor po dobu 30 minut, přičemž teplota byla udržována pod 20 °C. Organická vrstva byla potom oddělena, promyta ledově chladným 10 %-ním vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech) a vodou (50 mililitrů), načež byl tento produkt usušen síranem horečnatým. Filtrací a odpařením byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 3,60 gramu (34 %).

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byl k suspenzi histaminu (použito 222 miligramů, což jsou 2 mmoly) v dichlormethanu (10 mililitrů) přidán triethylamin (278 μΐ, což jsou 2,00 mmoly) a roztok produktu získaného ve stupni (a) (v množství 224 miligramů, což je 1,00 mmol) v dichlormethanu (2 mililitry), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a tímto způsobem byla získána bílá pevná látka. Tato látka byla potom zpracována v mžikové chromatografické koloně (oxid křemičitý, 1 % vodný roztok amoniaku (880)/10 % MeOH/CF^C^), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (Rj? 0,25) ve formě bezbarvého olej e.

Výtěžek : 100 miligramů (33 %) .

^ΧΗ NMR (300 Hz, CDC1₃) :

8.80 (1H, br s), 7,52 (1H, dd), 7,52 (lH,s),

5.80 (1H, br s), 3,38 (2H, t), 2,93 (2H, t),

2,84 (2H, t), 1,78 (2H, m), 1,65 (5H, m) , 1,25 (6H, m),

0,88 (2H, m).

Přiklad 5

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-(3-(1-adamantyl)propan)sulfonamidu.

Podle tohoto příkladu byl 3-(1-adamantyl)propan24

sulfonylchlorid (v množství 700 miligramů, což je 2,50 mmolů), připravený postupem podle příkladu 4, stupeň (a), uveden do reakce s histaminem (použito 555 miligramů, což je 5,00 mmolů), přičemž tato reakce byla provedena stejnou metodou jako je uvedeno v příkladu 4, stupeň (b). Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 340 miligramů (39 %) .

XH NMR (300 Hz, CDC13) :
7,55 (1H,	s) ,	6,86 (1H, s),	5,50 (1H,	br s) ,
3,41 (2H,	i) ,	2,93 (2H, t),	2,86 (2H,	t) ,
1,94 (3H,	s) ,	1,80 - 1,59 (8H, m), 1,	46 (6H, s),
1,12 (2H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu. Analýza pí vypočteno nalezeno ^C22^H33^N3°6^S 55,44 % C 55,55 % C . 0,5 H₂0

7.19 % H

7.20 % H

8.82 % N

8.83 % N.

Příklad 6

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-naftalensulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [5- (1- (Ν’ ,N’ -dimethylsulfamoyl) imidazol-4-yl) pentyl ] - 2-naftalensulfonamidu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 5- (5-aminopentyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazol (v množství 166 miligramů, což je 0,64 mmolů) a triethylamin (107 μΐ, což je 0,77 mmolů) v suchém dichlormethanu (2 mililitry), který byl ochlazen na ledu, přičemž k tomuto • · ·· ····

·· ·· • 9 9 · • · ·· ·· · · ·

9 ·

99 roztoku byl pod atmosférou argonu přidán

2-naftalensulfonylchlorid (175 miligramů, což je 0,77 mmolu). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 45 minut při teplotě 0 °C, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Získaný produkt byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou v koloně (náplň oxid křemičitý; jako elučního činidla bylo použito směsi amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (R^ 0,76) ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 224 miligramů (79 %) .

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byl použit roztok produktu získaného postupem podle stupně (a) (v množství 224 miligramů, což je 0,50 mmolu) ve směsi ethanolu (4 mililitry) a 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (4 mililitry), přičemž tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován v koloně mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95 až 1 : 10 : 90), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (Rf 0,26, 1 : 10 : 90 amoniak (880)/ methanol/dichlormethan) ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 138 miligramů (81 %).

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,74	(1H, br	s), 8,41(1H, d),	8,13 (2H, t),
8,02	(1H, d),	7,80 (1H, dd),	7,67 (3H, m),
7,44	(1H, s),	6,61 (1H, s),	2,79 (2H, dd),
2,37	(2H, t),	1,40 (4H, m),	1,22 (2H,dd).

• 9 ···· • 9 99 > 9 9 « > 9 99

9 9 «

9 1

99

Příklad Ί

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-naftalensulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava 4- ( 4-chlorbutyl) -1- (tri feny Imethy l) imidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj icí 5-(4-chlorbutyl)-2-(terc-butyldimethylsilyl)-1-(N,Ndimethylsulfamoyl) imidazol·¹· (v množství 8,80 gramu, což je 23,2 mmolu) ve směsi ethanolu (100 mililitrů) a 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použitý ethanol byl odpařen a vodný roztok byl potom extrahován diethyletherem (dva podíly po 50 mililitrech). Vodná vrstva byla potom odpařena a zbytek byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (100 mililitrů). Do tohoto podílu byl potom přidán triethylamin (6,50 mililitru, což je 46,6 mmolu) a trifenylmethylchlorid (7,10 gramu, což je 25,5 mmolu), přičemž takto připravený roztok byl potom promícháván po dobu 18 hodin, dále byl tento roztok promyt vodou a usušen síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením byl získán hnědý olejový produkt. Takto získaný zbytek byl zpracován v mžikové chromatografické koloně (náplň silikagel; eluční činidlo 5 %-ní methanol v dichlormethanu), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 7,20 gramu (77 %) .

Stupeň (b)

Příprava 4-(4-ftalimidobutyl)-1-(tri fenyImethyl) imidazolu.

Při provádění tohoto postupu byl ftalimid draselný • · • < · ·· ···· ·· ·· • · · · · • · ·· • · ·· (v množství 1,67 gramu, což je 9,00 mmolů) přidán do roztoku produktu získaného postupem podle stupně (b) (v množství

7,20 gramu, což je 18,0 mmolů) v suchém

N,N-dimethylformamidu (50 mililitrů) , což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána a zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin, načež byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla nalita na směs ledu a vody (150 mililitrů). Takto získaná výsledná bílá sraženina byla potom oddělena filtrací. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 mililitrů), promyt solankou a usušen síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs 5 % methanolu a dichlormethanu), ve které byl produkt oddělen ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 4,50 gramu (98 %).

Stupeň (c)

Příprava 4-(4-aminobutyl)-1-(tri fenyImethyl)imidazolu.

Podle tohoto provedení bylo použito suspenze produktu získaného ve stupni (b) (v množství 3,00 gramy, což je 5,86 mmolů) v ethanolu (30 mililitrů), přičemž k této suspenzi byl přidán hydrát hydrazinu (1,5 mililitru, což je 25,8 mmolů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Takto získaná sraženina byla odstraněna filtrací. Filtrát byl odpařena zbytek byl triturován chloroformem. Pevný materiál byl potom znovu oddělen filtrací. Získaný filtrát byl odpařen a triturační proces byl zopakován, přičemž byl připraven požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.

·· ·· • · · · · · · ·

- 28 - .··.. ·.....

• · · ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ·· • · ··· ·

Výtěžek : 2,05 gramu (92 %) .

Stupeň (d)

Příprava N- [4- (1-trifenyImethyl-imidazol-4-yl ) butyl ] -2naftalensulfonamidu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího produkt získaný ve stupni (c) (v množství 465 miligramů, což je 1,22 mmolu) a triethylamin (185 μΐ, což je 1,33 mmolu) v suchém dichlormethanu (15 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán 2-naftalensulfonylchlorid (227 miligramů, což je 1,22 mmolu). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 2 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Získaný zbytek byl zpracován ve chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs 5 % methanolu a dichlormethanu), ve které byl produkt oddělen ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 588 miligramu (84 %).

Stupeň (e)

Roztok obsahující produkt získaný ve stupni (d) (použito 588 miligramů, což je 1,02 mmolu) v kyselině trifluoroctové (5 mililitrů) byl promícháván po dobu 18 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Zpracováním tohoto zbytku v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90), čímž byl získán požadovaný titulní produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 96 miligramů (63 %).

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,70 (1H, br s), 8,41 (1H, s), 8,13 (2H, t),

8,03 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,67 (3H, m),

7,45 (1H, s), 6,62 (1H, s), 2,76 (2H, dd),

2,38 (2H, t), 1,48 (2H, m), 1,41 (2H, dd).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárnlho ·· 9999

9· ·· 9» 99

9 · · 9 · · 9 9 9 9 • · · · 9 · 9 9999

99 99 99 99 9999 9

999 9999 999

9 99 99 99 99 roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu. Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H23^N3°6^S 56,62 % C 56,65 % C . 0,5 H₂0

5,20 % H 5,31 % H

9,43 % N 9,31 % N.

P ř í k lad 8

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-2-naftalensulfonamidu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 6, přičemž bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu·*· jako substrátu ve stupni (a) .

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,72	(1H, br	s), 8,41	(1H, d),	8,13	(2H,	dd),
8,03	(1H, d),	7,80 (1H,	dd), . 7,67	(3H	, m) ,
7,44	(1H, s),	6,62 (1H,	s), 2,74	(2H,	dd) ,
2,37	(2H, t),	1,42 (2H,	m) , 1,33	(2H,	m) ,
1,17	(4H, m).
Analýza pro	C19H23N3°2S	. 0,9 H20 :
vypočteno :	61,07 % C	6,69 % H		11,24	% N
nalezeno :	60,99 % C	6,59 % H	11,17	% N.

Příklad 9

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-(4chlorfenyl)methansulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N-[5-(1-(Ν’ ,N’ -dimethylsul famoyl)-imidazol4-yl)pentyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

·· ···· • · · • · * • · · ·· · ·· *· • · · * # · ·· · · · Φ· ·« ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··

Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 5-(5-aminopentyl)-1-(Ν,N-dimethy1sulfamoyl)imidazol¹ (v množství 412 miligramů, což je 1,58 mmolu) a triethylamin (v množství 264 μΐ, což je 1,90 mmolu) v suchém dichlormethanu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu -78 °C, načež k tomuto roztoku byl potom po kapkách přidáván roztok (4-chlorfenyl)methansulfonylchloridu (533 miligramů, což je 2,37 mmolu) v suchém dichlormethanu (5 mililitrů). Tento výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 18 hodin, načež byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením. Získaný zbytek byl zpracován v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95), čímž byl získán požadovaný titulní produkt (R^ 0,66; amoniak (880)/ methanol/dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) ve formě bezbarvého olej e.

Výtěžek : 370 miligramů (43 %) .

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující produkt připravený postupem podle stupně (a) (v množství 275 miligramu, což je 0,61 mmolu) ve směsi ethanolu (4 mililitry) a 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (4 mililitry), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zpracováním tohoto zbytku v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95), byl získán požadovaný produkt (R^ 0,34; amoniak (880)/methanol/ • · · · · φφφφ φ φ φ φ φ φ

Ο Φ · Φ φ φ φ φ dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) ve formě bílé krystalické pevné látky.

Výtěžek : 181 miligramů (87 %).

ΧΗ NMR (300 Hz, dg-DMSO)
11,75 (1H, br	s) , 7,46	(1H,	s), 7,43 (2H, dd),
7,37 (2H, d),	7,04 (1H,	t) .	6,68	(1H, s),
4,31 (2H, s),	2,87 (2H,	dd) ,	2,45	(2H, t),
1,50 (2H, m),	1,40 (2H,	m) ,	1,27	(2H, m).
Analýza pro	C15H20C1N3°	2S :
vypočteno :	52,70 % C	5,	90 % H	12,29 % N
nalezeno :	52,88 % C	6,	13 % H	12,28 % N
P ř i k lad	10

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 4-(4-aminobutyl)-1-(trifenylmethyl)imidazolu (viz příklad 7, stupeň (c)) jako substrátu ve stupni (a). Uvedený požadovaný produkt byl získán postupem ve dvou stupních ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (31	OOHz,	d6-DMSO) ;
7,47	(1H,	s) ,	7,43 (2H, dd)
7,05	(1H,	t) ,	6,69 (1H, s),
2,89	(2H,	dd) ,	2,46 (2H, t)
1,45	(2H,	m) .

7,37(2H,d), 4,31 (2H, s), 1,55 (2H, m),

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro Cl8^H22^C1N3°6^{S :} vypočteno : 48,70 % C 5,14 % H 9,32 % N nalezeno : 48,68 % C 5,14 % H 9,32 % N.

Příklad 11

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

• · € · · · · · • · · · · · · · • « · · ♦ ·· · · · 8 · · · 8 8 8

8 8 8 88 8 8

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9, s tím rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu^ jako substrátu ve stupni (a). Tímto způsobem provedeným ve dvou stupních byl získán produkt ve formě bílé krystalické pevné látky.

^ΧΗ NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,71 (ÍH, br s), 7,46 (ÍH, s), 7,43 (2H, dd),

7,37 (2H, ddd), 7,05 (ÍH, t), 6,68 (ÍH, s),

4,31 (2H, s), 2,86 (2H, dd), 2,46 (2H, t),

1,52 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,27 (2H, m).

Analýza pro ^-'Ι6^22^'^^3θ6’^ :

vypočteno : 51,81 % C 6,25 % H 15,11 % N nalezeno : 51,51 % C 6,28 % H 15,05 % N.

Příklad 12

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [5- (1- (Ν’ ’,N’ ’-dimethylsulfamoyl)-imtdazol4-yl) pentyl ]-N’ - terč-but oxy karbony l sul famidu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující chlorsulfonylisokyanát (v množství 211 μΐ, což je 2,42 mmolu) v suchém dichlormethanu (3 mililitry), který byl ochlazen na ledu pod atmosférou argonu, přičemž k tomuto roztoku byl potom po kapkách přidán roztok suchého

9 94 4 4 49 4 4 4 9 ·· ftft * ···· · * · ·

4 9 9 9 49 4 · ··

4 9 4 9 · · · * ··· · · * · t* 4 9 4 9 4 9 4

9 < '«· ·· ·· »· t-butanolu (346 μΐ, což je 3,63 mmolu) v suchém dichlormethanu (3 mililitry). Tento roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti, načež byl promícháván po dobu 10 minut a potom byl po kapkách přidáván pod atmosférou argonu do roztoku, chlazenému na ledu, obsahujícímu 5-(5-aminopentyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ (použito 484 miligramů, což je 1,86 mmolu) a triethylamin (388 μΐ, což je 2,79 mmolu) v suchém dichlormethanu (6 mililitrů) . Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný zbytek byl zpracován v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95), čímž byl získán požadovaný produkt (R^ 0,29; amoniak (880)/methanol/dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) ve formě bezbarvého olej e.

Výtěžek : 400 miligramů (49 %) .

Stupeň (b)

Příprava N’ - (chlorf enyl) methyl-N- [ 5- (1- (Ν’ ’ ,N’ ’ -dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)pentyl]-N’ -terč-butoxykarbonylsulfamidu.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval produkt získaný ve stupni (a) (v množství 390 miligramů, což je 0,89 mmolu) a 4-chlorbenzylbromid (183 miligramů, což je 0,89 mmolu) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (3 mililitry), který byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu -15 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán hydroxid sodný (36 miligramů, což je 0,89 mmolu, 60 %-ní disperze v oleji). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež byla ponechána ohřát pomalu na teplotu • · ·· ·· · · » · · · · · · ···· • · · · · ·· · · ·· • · · «· 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 * «· 9 9 9 * · * okolí. Potom byla k této reakční směsi přidána voda (15 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem (čtyři podíly po 10 mililitrech). Organické podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt čtyřikrát vodou, načež byl usušen síranem sodným a odpařen. Získaný zbytek byl zpracován v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 0,2 : 2 : 98), čímž byl získán požadovaný produkt (R^ 0,29; amoniak (880)/methanol/dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) ve formě bezbarvého olej e.

Výtěžek : 378 miligramů (75 %).

Stupeň (c)

Při provádění tohoto postupu byla použita suspenze obsahující produkt ze stupně (b) (v množství 374 miligramů, což je 0,66 mmolu) ve směsi ethanolu (5 mililitrů) a 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 mililitrů), přičemž tato suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zpracováním takto získaného zbytku v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90) byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 132 miligramů (56 %) .

1H NMR (300Hz	, dg-DMSO) :
7,46 (1H, s),	7,43 (5H,	m
6,68 (1H, s) ,	4,03 (2H,	d
2,45 (2H, t),	1,58 (2H,	m
1,27 (2H, m).
Analýza pro	c15H2iclN4°	2S
vypočteno :	50,48 % C

2.

1.

5,93 % H (1H, t), (2H, dd), (2H, m),

15,70 % N ft * ft • · I • · · • ft ·· ftft ·· • · · · · ·· · • ftftft · ftftft • ftft ftft ···· ft • •ftft · · · • · ftft ftft ftft nalezeno : 50,33 % C 5,88 % H 15,55 % N.

Příklad 13

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 4-(4-aminobutyl)-1-(trifenylmethyl) imidazolu (viz příklad 7, stupeň (c)) jako substrátu ve stupni (a). Tento produkt byl získán postupem provedeným ve třech stupních, přičemž výsledný produkt byl ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,68 (1H, br s), 7,47 (1H,

6,86 (1H, t), 6,68 (1H, s),

2,79 (2H, dd), 2,45 (2H, t),

1,43 (2H, m).

Analýza pro C14H19CIN4O2S :

vypočteno : 49,05 % C 5,59 % H 16,34 % N nalezeno : 49,08 % C 5,61 % H 16,23 % N.

d), 7,36 (4H, m),

3,98 (2H, d),

1,53 (2H, m),

Příklad 14

Postup přípravy N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfamidu

Stupeň (a)

Příprava 4- (3- ftalimidopropyl) -1- (trifenylmethyl) imidazolu.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který

O obsahoval 3-[1-(trifenylmethyl)imidazol-4-yl]propan-l-ol^J (v množství 2,24 gramu, což je 6,07 molu) v suchém

Φ φ « φ φφφφ φ φ · · φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ · φ φ φ φφ φφ tetrahydrofuranu (10 mililitrů) pod atmosférou argonu, přičemž k tomuto roztoku byl přidán ftalimid (použito 1,16 gramu, což je 7,89 mmolu) a trifenylfosfin (v množství 2,07 gramu, což je 7,89 mmolu). Takto získaná suspenze byla potom ochlazena na ledu, načež byl po kapkách přidán roztok obsahující diethylazodikarboxylát (1,24 mililitru, což je 7,89 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 2 hodin. V dalším postupu byl přidán diethylether (20 mililitrů). Takto vzniklá sraženina byla potom oddělena filtrací a usušena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 2,08 gramu (68 %).

Stupeň (b)

Příprava 4-(3-aminopropyl)-1-(tri feny Imethyl)imídazolu.

Při provádění tohoto postupu byla použita suspenze obsahující produkt získaný postupem podle stupně (a) (použito 4,09 gramu, což je 8,22 mmolu) v ethanolu (82 mililitrů), a do této suspenze byl potom přidán hydrazinhydrát (2,32 mililitru, což je 41,1 mmolu). Tato reakční směs byla potom ohřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Získaná sraženina byla potom odstraněna filtrací. Filtrát byl odpařen a získaný zbytek byl triturován chloroformem. Takto získaná pevná látka byla potom oddělena filtrací. Filtrát byl odpařena a triturační proces byl potom znovu opakován, přičemž tímto způsobem byl získán produkt ve formě žlutého oleje ve kvantitativním výtěžku.

······ ·· ·· ·· ·· • · · · · » · · · · · flflfl flfl flfl fl··· • · · ·· · · · · ·· * · · • flfl flflflfl flflfl • · · flfl flfl · · ·»

Stupeň (c)

Příprava N- [3- (1- (tri feny Imethyl) - imidazol-4-yl) propyl ] Ν’ - terč-butoxykarbonyl-N’ - (4-chlorfenyl )methylsulfamidu.

Podle tohoto provedení byl produkt získaný ve stupni (b) převeden na požadovaný produkt stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, stupeň (a) a (b) .

Stupeň (d)

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící produkt ze stupně (c) (v množství 308 miligramů, což je 0,46 mmolu) v kyselině trifluoroctové (3 mililitry), který byl promícháván po dobu 18 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením. Zpracováním v mžikové chromatograficke koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90) byl získán požadovaný produkt (Rj 0,18) ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 96 miligramů (63 %).

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,77	(1H, br	s) , 7	,37	(4H,	m), 6,99 (1H, t),
6,72	(1H, t),	3,98	(2H,	d),	2,81 (2H, dd),
2,48	(2H, m),	1,72	(2H,	m).
Pří	klad	15

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfamidu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 12, přičemž bylo použito 5-(6-aminohexyl)-l-(N,N-dimethylsulf amoyl) imidazolu·*· jako substrátu ve stupni (a). Tento požadovaný produkt byl získán třístupňovým postupem, přičemž

• tt a · i · · ► a ·· i · * ► a · ·* aa

produkt byl ve formě bílé	pevné	látky.
1H NMR (300Hz,	d6-DMSO) :
7,46 (1H,	d),	7,46 (1H,	d),	6,86	(1H, t),
6,67 (1H,	s) ,	3,98 (2H,	d),	2,75	(2H, dd),
2,45 (2H,	t) .	1,52 (2H,	m) ,	1,38	(2H, m),
1,25 (4H,	m).
Analýza pro	C16H23C1N4°2	,S :
vypočteno		51,81 % C	6,25	% H	15,11
nalezeno		51,51 % C	6,28	% H	15,05
P ř i k 1	a d	16

Postup přípravy N- [2-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-3,4-dichlorbenzensulfonamidu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolul jako substrátu ve stupni (a). Požadovaný produkt byl připraven třístupňovým postupem, přičemž byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,80 (1H, br s), 7,94 (1H, d), 7,90 (1H, m),

7,87 (1H, m), 7,72 (1H, dd), 7,47 (1H, s),

6,76 (1H, s), 3,00 (2H, t), 2,59 (2H, t).

Příklad Postup přípravy sulfonamidu.

N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-2-fenylethanStupeň (a)

Příprava 4-(2-ftalimidoethyl)-1-(tri feny lnethy Z ) imidazolu.

Podle tohoto provedení bylo použito suspenze • · · * • a • · o

obsahující 4(5)-(2-ftalimidoethyl)imidazolu (v množství 838 miligramu, což je 3,48 mmolu) v suchém dichlormethanu (10 mililitrů), která byla udržována pod atmosférou argonu, přičemž do této suspenze byl přidán triethylamin (728 μΐ, což je 5,22 mmolu) a trifenylmethylchlorid (použito 1,16 gramu, což je 4,18 mmolu). Zpracováním takto získaného zbytku v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 0,2 : 2 : 98 až 1 : 10 : 90) byl získán požadovaný produkt ve formě pěny.

Výtěžek : 1,20 gramu (71 %) .

Stupeň (b)

Příprava 4-(2-aminoethyl)-1-(tri feny Imethyl)imidazolu.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze látky získané postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 1,20 gramu, což je 2,48 mmolu) v ethanolu (25 mililitrů), přičemž k této suspenzi byl přidán hydrát hydrazinu (702 mililitrů, což je 12,4 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odstraněna filtrací. Filtrát byl odpařen a zbytek byl triturován chloroformem. Pevný podíl byl potom znovu odstraněn filtrací. Tento filtrát byl odpařen a triturační proces byl zopakován, čímž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 818 miligramů (93 %).

Stupeň (c)

Příprava N-[2-(1-tri fenyImethyl)imídazoyl-4-yl)ethyl]2-fenylethansul fonamidu.

9 9999

9 9 9 9 9 4 4

9 4 4 4 4 9 9 9 9

4 4444 4 4 4 4

44 44 44 4444 4

4444 44 4

4 4« 44 44 44

Podle tohoto postupu byl použit roztok látky získané postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 353 miligramů, což je 1,00 mmol) a triethylaminu (154 μΐ, což je 1,10 mmolů) v suchém dichlormethanu (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán roztok 2-fenylethansulfonylchloridu (připravený v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 4, stupeň (a)) (v množství 205 miligramů, 1,00 mmol) v suchém dichlormethanu (2 mililitry). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 30 minut, načež byl promyt vodou a usušen síranem hořečnatým. Po zfiltrování tohoto roztoku a odpaření byl získán požadovaný produkt (R^ 0,68, amoniak (880) , methanol a dichlormethan v poměru : 10 : 90). ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 450 miligramů (86 %).

Stupeň (d)

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku látky získané postupem podle shora uvedeného stupně (c) (v množství 440 miligramů, což je 0,84 mmolů) v kyselině trifluoroctové (4 mililitry), přičemž tento roztok byl promícháván po dobu 18 hodin a potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Takto získaný zbytek byl potom zpracován v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90) , čímž byl získán požadovaný titulní produkt (R^ 0,25) ve formě oleje. Výtěžek : 61 miligramů (26 %).

-’-Η NMR (300Hz, d6-DMSO) :	m) ,	6,93 (1H,
7,83	(1H, s),	7,20 (5H,
3,39	(2H, m),	3,98 (2H,	d),	3,27 (2H,
3,08	(2H, m),	2,88 (2H,	m) .
Maleátová sůl	byla připravena	lyofilizací

s) , m) , ekvimolárniho φφ φφ «« φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ· roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro ^17^21^3θ6^ ' vypočteno : 51,64 % C 5,35 % H 10,63 % N nalezeno : 51,35 % C 5,41 % H 10,62 % N.

Příklad 18

Postup přípravy N- [2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-4-fenylpropansulfonamidu.

Φ φ ···· φφ

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným postupem jako je postup podle příkladu 17, s tím rozdílem, že bylo použito 3-fenylpropansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (c). Konečný produkt byl získán čtyřstupňovým procesem (R^ 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90), přičemž tato látka byla získána ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (300Hz, CDC1₃) :

9,80 (1H, br s), 7,50 (1H, s), 7,42 (2H, t),

7,20 (1H, m), 7,13 (2H, m), 6,80 (1H, s),

2,95 (2H, t), 2,79 (2H, t),

2,07 (2H, kvint.).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

3,30 (2H, t), 2,70 (2H, t),

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C18^H23^N3°6^S

52,80

52,69

5,66 % H 5,71 % H

10,27 % N 10,23 % N.

Příklad 19

Postup přípravy N- [2- (4(5)-imidazoyl)ethyl]-2-naftylmethansulfonamidu.

fcfc fcfc fc* fcfc • · · · · · · · • · fcfc · » ·· • « · · · ·· · ♦ fc fc · · fc fcfcfc • fc fcfc fcfc fcfc

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 17, s tím rozdílem, že bylo použito 2-naftylmethansulfonylchloridů (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup podle příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (c). Konečný produkt (R^ 0,27; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,75 (1H br s), 7,89 (4H, m), 7,51 (4H, m),

7.17 (1H, t), 6,79 (1H, s), 4,46 (2H, s),

3.17 (2H, dd), 2,66 (2H, m).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro ^20^21^3θ6^ ' ^2θ^: vypočteno : 54,33 % C 5,03 % H 9,53 % N nalezeno : 54,30 % C 5,09 % H 9,55 % N.

Příklad 20

Postup přípravy (E)-N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-2-fenylethensulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 17, s tím rozdílem, že bylo použito trans-β-styrensulfonylchloridů jako substrátu ve stupni (c). Konečný produkt (R^ 0,13; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bezbarvé pěny.

^XH NMR (300Hz, CDClj) :

φφ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ

6,84 (1H, s

2,86 (2H, t

0,5 H₂O:

5,63 % H 14

5,49 % H 14 • φ φφφφ

7,56 (1Η, d), 6,73 (1Η, d), Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Příklad

7,42 (6H, m), 3,36 (2H, t), ^C13^H15^N3°2^S 54,53 % C 54,41 % C

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-fenylmethansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9, s tím rozdílem, že bylo použito fenylmethansulfonylchloridu jako substrátu ve stupni (c). Konečný produkt (R^ 0,27; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 ; 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

7,50 (1H, s), 7,31 (5H, m), 7,20 (1H, ΐ),

6,80 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,13 (2H, m),

2,63 (2H, t).

Analýza pro ^C12^H15^N3°2^{S :} vypočteno : 54,32 % C 5,70 % H 15,84 % N nalezeno : 54,39 % C 5,73 % H 15,60 % N.

Příklad 22

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-8-chinolinsulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 17 s tím rozdílem, že bylo použito 8-chinolinsulfonylchloridu jako substrátu ve stupni (c). Konečný produkt (Rf 0,34; amoniak (880),

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 99 9 9 99

9 9 99 9 · 99 9999 *

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99 methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě krystalické pevné látky.

1H NM	R (300Hz,	CDC13) :
8,82	(1H,	dd) ,	8,42 (1H,	dd),	8,42	(1H,	dd) ,
8,25	(1H,	dd) ,	8,05 (1H,	d),	7,64	(1H,	dd) ,
7,51	(1H,	dd) ,	7,38 (1H,	d) ,	6,66	(1H,	d) »
3,17	(2H,	t),	2,74 (2H,	t).
Analý	za pro	C-'14H14N4®2S
vypoč	teno		54,61 % C	4,67	% H	18	,53 % N
nalez	eno		55,33 % C	4,81	% H	18	,47 % N
Pří	k 1	a d	23

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-2-cyklohexylethansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 17 s tím rozdílem, že bylo použito 2-cyklohexylethansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (c). Konečný produkt (R^ 0,27; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (300Hz, dg-DMSO) : 11,80 (1H, br s), 7,51 (1H, s),	7,05	(1H, t),
6,81 (1H, s),	3,13 (2H,	m) , 2,	90	(2H,	m) ,
2,65 (2H, t),	1,62 (5H,	m) , 1,	47	(2H,	m) ,
1,16 (4H, m) ,	0,86 (2H,	m).
Analýza pro	C13H23N3°2S
vypočteno :	54,70 % C	8,12 %	H		14,72 %
nalezeno	54,68 % C	8,20 %	H		14,71 %

• * ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · · > · · · ··«· • ·· · · · · · · ·· · · · • · · · · · « · · · ·« · ·· ·· ·· ··

Příklad 24

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-(3,4-dichlorfenyl)methansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v přikladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito (3,4-dichlorfenyl)methansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,31; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,85 (1H, br s), 7,60 (3H, m), 7,32 (1H, dd),

7,23 (1H, ΐ), 6,82 (1H, s), 4,36 (2H, s),

3,16 (2H, dd), 2,65 (2H, t).

Analýza pro C^H^C^N-jC^S :

vypočteno : 43,12 % C 3,92 % H 12,57 % N nalezeno : 42,79 % C 3,98 % H 12,49 % N.

Příklad 25

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito (4-chlorfenyl)methansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,19; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve (2H, d), (2H, s), • · · · · · · 4

4 44 · · ·· • ·· ·· ·· · · ·

4 4 4 4 4 4

44 44 44 formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, 7,54 (1H, d), 7,16 (1H, t), 3,14 (2H, dd), Analýza pro vypočteno : nalezeno :

dg-DMSO) : 7,43 (2H, d), 6,82 (1H, s),

2,65 (2H, t) c₁₂h₁₄cin₃o₂s

48,08

48,01

7,34

4,31

4,71 % H 4,80 % H

14,02 % N 14,14 % N.

Příklad 26

Postup přípravy N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [3- (1- (tri fenylmethyl) - imidazoyl) -4-yl) propyl]-(4-chlorfenyl)methansul fonami du.

Podle tohoto postupu byl do reakce uveden 4-(3-aminopropyl)-1-(trifenylmethyl)imidazol (viz postup podle příkladu 14, stupeň (b)) (použito 593 miligramů, což je 1,61 mmolů) s (4-chlorfenyl)methansulfonylchloridem (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) (v množství 545 miligramů, což je 2,42 mmolů) v přítomnosti triethylaminu (použito 270 μΐ, což je 1,94 mmolů), přičemž tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 9, stupeň (a). Takto získaný produkt byl izolován ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 489 miligramů (62 %) .

Stupeň (b)

Produkt získaný postupem podle výše uvedeného stupně (a) byl zbaven chránící skupiny, přičemž bylo použito • ·· • · stejného postupu jako v příkladu 17, stupeň (d), a požadovaná titulní sloučenina (R^ 0,17; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána v kvantitativním výtěžku ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300Hz, dg-DMSO) : 11,77 (1H, br s), 7,50 (1H,

7,37 (2H, d), 7,14 (1H, t),

4,32 (2H, s), 2,92 (2H,dd),

1,70 (2H, m).

s), 7,43 (2H, d),

6,72 (1H, s),

2,46 (2H, t),

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C13^H16^C1N3°2^S 49,76 % C 49,54 % C

5,14 % H 5,38 % H

13,39 % N 13,12 % N.

Příklad 27

Postup přípravy N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-benzensulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 26 s tím rozdílem, že bylo použito benzensulfonylchloridu jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,16; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, CDC1₃) :

7,86 (2H, d), 7,54 (4H, m), 6,76 (1H, s),

3,04 (2H, t), 2,67 (2H, t), 1,81 (2H, kvint.).

FAB M/S [M⁺ + H] 266

Přesná hmotnost : 266,0936;

^12^16^3θ2^{5 :} l^eoreti^cká hmotnost 266,0963.

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

• · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9999 • ·· 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 99

Příklad 28

Postup přípravy N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-2-naftalensulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 26 s tím rozdílem, že bylo použito 2-naftalensulfonylchloridu jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,17; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán čtyřstupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (300Hz,	d6-DMSO) :
8,40 (1H,	s) ,	8,10 (2H,	i) ,	8,02	(1H, d),
7,74 (4H,	m) ,	7,44 (1H,	s) ,	6,62	(1H, s),
2,78 (2H,	dd) ,	2,43 (2H,	t),	1,62	(2H, kvint	·)·
Analýza pro	C16H17N3°2S	•
vypočteno		60,93 % C	5,	43 % H	13,32	%	N
nalezeno		60,69 % C	5,	51 % H	13,18	%	N.
P ř í k 1	a d	29

Postup přípravy N- [7-(4(5)-imidazoyl)heptyl]-2-naftalensulfonamidu.

Stupeň (a)

Přípravy 2-(terč-butyIdimethylsilyl)-1-(N, N- dimethylsulfamoyl)imidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazol^ (použito 4,48 gramu, což je 25,6 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (100 mililitrů), který byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu -78 C. K tomuto roztoku bylo potom přidáváno ·· ···· ·· » 1 • ·

I · · 1

Β · · I ·· ·· n-butyllithium (1,5 Μ roztok v hexanech) (použito 18,0 mililitrů, což je 27,0 mmolu), přičemž tento přídavek byl prováděn v intervalu 30 minut a získaný roztok byl promícháván po dobu dalších 30 minut. Do takto získaného výsledného hnědého roztoku byl potom přidán během intervalu 15 minut roztok terc-butyldimethylsilylchloridu v suchém tetrahydrofuranu (20 mililitrů). Vzniklý roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom byl promícháván po dobu 24 hodin. V dalším postupu byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (100 mililitrů) a diethyletheru (100 mililitrů), přičemž získaný etherový extrakt byl potom promyt solankou a usušen síranem hořečnatým. Zfiltrováním a odpařením filtrátu byl získán olejový zbytek, který byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo ethylacetát) přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě jantarově zbarvené pevné látky.

Výtěžek : 6,97 gramu (97 %) .

Stupeň (b)

Příprava 5- ( 7- bromheptyl )-2-( terč-butyldimethylsi lyl) 1-(N ,Ν-dimethylsulfamoyl)imídazolu.

Při tomto postupu byl použit roztok produktu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (a) (použito 2,50 gramu, což je 8,64 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (30 mililitrů), který byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu -78 °C. Potom bylo přidáno n-butyllithium (1,5 M roztok v hexanech) (použito 8,50 mililitru, což je 121,7 mmolu), přičemž tento přídavek byl prováděn po dobu 15 minut a získaný roztok byl promícháván po dobu dalších 30 minut.

V dalším postupu byl přidáván roztok 1,7-dibromheptanu (4,60 gramu, což je 17,3 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu ·* ·· ·· ·· • · · · · · · · · · ♦ • · · ···· ···· • · · ·· ·· » · ··· · * ··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ·· (6 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn po dobu 10 minut. Tento roztok byl potom promícháván po dobu 30 minut, načež byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom byl promícháván po dobu 18 hodin. Přidán byl nasycený roztok chloridu amonného (50 mililitrů) a ethylacetát (50 mililitrů), přičemž organický extrakt byl promyt solankou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným. Filtrací, odpařením filtrátu a přečištěním v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; elučni činidlo směs ethylacetátu a hexanu) byl získán požadovaný produkt (Rf 0,55) ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 2,48 gramu (62 %).

Stupeň (c)

Příprava 1-(N, N-dimethylsulfamoyl)-5-(7-ftalimidoheptyl)imidazolu.

Podle tohoto postupu byl ftalimid draselný (použito 1,67 gramu, což je 9,00 mmolů) přidán do roztoku obsahuj ícího produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 2,10 gramu, což je 4,50 mmolu) v suchém N,N-dimethylformamidu (10 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla potom promíchávána a zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin, načež bylá ponechána ochladit na teplotu místnosti. V dalším postupu byla přidána voda (75 mililitrů) a tato reakční směs byla extrahována dichlormethanem (tři podíly po 40 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (75 mililitrů) a tento roztok byl promyt pětkrát solankou. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a vzniklý zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo ethylacetát), • · • · · · • · • · • ··

přičemž produkt byl izolován ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 1,75 gramu (93 %).

Stupeň (d)

Příprava 5-(7-aminoheptyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu.

Při tomto postupu byl z produktu získaného postupem podle stupně (c) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 17, stupeň (b).

Stupeň (e)

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 6 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(7-aminoheptyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (Rf 0,38; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán dvoustupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

ΧΗ NMR (3<	DOHz,
8,41	(1H,	s) >
7,80	(1H,	dd) ,
6,64	(1H,	s) .
1,43	(2H,	m) ,

dg-DMSO) :

8,13 (2H, dd),

7,67 (3H, m), 2,75 (2H, dd), 1,32 (2H, m),

8,02 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 2,38 (2H, t),

1,13 (6H, m).

Příklad 30

Postup přípravy N-[8-(4(5)-imidazoyl)oktyl]-2-naftalensulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 6 s tím rozdílem, že bylo použito 5- (8-aminooktyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu*· jako substrátu ve stupni (a) . Konečný produkt (Rf 0,39; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru : 10 : 90) byl získán dvoustupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

Β»

11,72	(1H,	br s), 8,40	(1H, d), 8,13	(2H, dd),
8,02	(1H,	dd) ,	7,80 (1H	, dd) , 7,65 (3:	H, m) ,
7,45	(1H,	d) ,	6,65	(1H,	d), 2,75 (2H,	dd) ,
2,41	(2H,	t) ,	1,45	(2H,	kvint.), 1,32	(2H, kvint.),
1,12	(8H,	m) .
Pří	k 1	a d	31

Postup přípravy N-[10-(4(5)-imidazoyl)decyl]-2-naftalensulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 6 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(10-aminodecyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (Rj? 0,33; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán dvoustupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

8,40	(1H,	d),	8,12	(2H,	dd) ,	8,02	(1H,	dd),
7,80	(1H,	dd) ,	7,66	(3H,	m) ,	7,46	(1H,	d) ,
6,66	(1H,	s) ,	2,75	(2H,	dd) ,	2,44	(2H,	i) ,
1,47	(2H,	m) ,	1,31	(2H,	m) ,	1,10	(12H,	m) .

Příklad 32

Postup přípravy N- [7-(4(5)-imidazoyl)heptyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo

Φ Φ ·· ♦φ φφ φφ « φφφφ φφφφ φφ · φφφφ φφφφ φφφ · φ φφφ «φ φ φ φ φ použito 5- (7-aminoheptyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu (viz postup podle příkladu 29, stupeň (d)) jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,30; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán dvoustupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

7,56	(1H,	s) ,	7,42	(2H,	d) ,	7,37	(2H, d),
7,04	(1H,	t) ,	2,85	(2H,	dd) ,	2,48	(2H, m),
1,53	(2H,	m) ,	1,37	(2H,	m) ,	1,24	(6H, m).
Pří	k 1	a d	33

Postu přípravy N- [8-(4(5)-imidazoyl)oktyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava 5-(8-bromoktyl)-2-(terc-butyldimethylsilyl)-1(N, N- dimethyl sul famoylimidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 2-(terc-butyldimethylsilyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazol (viz postup podle příkladu 29, stupeň (a)) (použito 2,62 gramu, což je 9,05 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (30 mililitrů), který byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu -78 °C. V dalším postupu bylo přidáno n-butyllithium (1,5 M roztok v hexanech) (v množství 7,25 mililitru, což je 10,9 mmolu), přičemž tento přídavek byl prováděn po dobu 15 minut a takto vzniklý roztok byl promícháván po dobu dalších 30 minut. V následující fázi byl přidán roztok obsahující 1,8-dibromoktan (použito 2,55 mililitru, což je 13,6 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (5 mililitrů) během intervalu 10 minut. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 2 hodin, načež byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom • · ftft · · « * ·· · ftftftft ftftftft ftft ft ftftftft ftftftft ftft ·· ftft ftft ftftftft · • ftft ft ft ft · ftft· ftft ft ftft · ft ftft ftft byl promícháván po dobu 18 hodin. Potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (30 mililitrů) a diethylether (30 mililitrů) a etherový extrakt byl promyt solankou a usušen síranem sodným. Filtrací, odpařením filtrátu a přečištěním takto získaného zbytku v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs ethylacetátu a hexanu) byl získán požadovaný produkt (Rf 0,43) ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 2,36 gramu (54 %) .

Stupeň (b)

Příprava 2-(terc-butyldimethylsilyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)-5-(8-ftalimidooktyl)imidazolu (A) a 1- (N, N-dimethylsul famoyl)-5-(8-ftalimidooktyl)imidazolu (B).

Při provádění tohoto postupu byl ftalimid draselný (použito 1,84 gramu, což je 9,95 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 2,39 gramu, což je 4,97 mmolu) v suchém dimethylformamidu (16 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě 100 C po dobu 18 hodin a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. K této směsi byla potom přidána voda (80 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (tři podíly po 40 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (80 mililitrů) a tento roztok byl potom promyt čtyřikrát solankou. Takto získané rozpouštědlo bylo potom odpařeno a zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo ethylacetát), přičemž byla izolována sloučenina (A) (R^ 0,27) ve formě jantarově zbarveného oleje (výtěžek : 639 miligramů, 23 %) a sloučenina (B) (R^ 0,27) ve formě olejové pevné látky (výtěžek : 1,56 gramu, 73 %).

·· ·· 44

4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 «··· • 44 44 44 44 4444 4

449 4444 444

4 44 44 44 44

Stupeň (c)

Příprava 5-(8-amínooktyl)-2- (terč-butyldimethylsilyl) 1—(Ν, N- dimethylsul famoyl)imidazolu.

Při tomto postupu byl z produktu (A) získaného postupem podle stupně (b) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 17, stupeň (b).

Stupeň (d)

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(8-amínooktyl)-2-(terc-butyldimethylsilyl)1-(Ν,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu, což je produkt předchozí reakce, jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,42; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 ; 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

7,47 (1H, d), 7,03 (1H, t), 2,85 (2H, dd) 1,37 (2H, m), Analýza pro vypočteno : nalezeno :

7,43 (2H, d),

6,68 (1H, s),

2,46 (2H, t),

1,23 (8H, m).

^C18^H26^C1N3°2^{S :}

56,31 % C 6,83 % H

55,99 % C 7,04 % H

7,36 (2H, d) , 4,30 (2H, s) , 1,53 (2H, m),

10,94 % N 10,67 % N.

Příklad 34

Postup přípravy N-[10-(4(5)-imidazoyl)decyl]-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu.

• * * » · · «· • · · · · ♦ · ···· • · · · · «· ···· • · ♦ 4 * ·· ···· · • · · · · · · · · · • · * ·· · * 8 9 9 9

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(10-aminodecyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu^ jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R.f? 0,37; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán dvoustupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

1H NM	R (31	30Hz,	dg-DMS	0) :
7,46	(ÍH,	d) ,	7,43	(2H,	dd) ,	7,37	(2H,	d),
7,04	(ÍH,	t) ,	6,67	(1H,	s) ,	4,31	(2H,	s) ,
2,85	(2H,	dd) ,	2,45	(2H,	t) ,	1,53	(2H,	m) ,
1,37	(2H,	m) ,	1,21	(12H,	m).
Pří	k 1	a d	35

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-N’-fenyImethy1sulfamidu.

Podle tohoto příkladu byl 4-(2-aminoethyl)-1(trifenylmethyl)imidazol (viz postup podle příkladu 17, stupeň (b)) převeden na N-2-[1-(trifenylmethyl)imidazol4-yl]ethyl-N’-terc-butoxykarbonylsulfamid stejným způsobem jako je postup podle příkladu 12, stupeň (a). Následně byla provedena alkylace benzylbromidem, přičemž tento postup byl proveden v podstatě stejným způsobem jako postup podle příkladu 12, stupeň (b), a tímto způsobem byl získán N-[2-(1-(trifenylmethyl)imidazol-4-yl)ethyl]-N’-tercbutoxykarbonyl-N'fenylmethylsulfamid. V dalším postupu bylo provedeno odstranění chránící skupiny, což bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 17, stupeň (b) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (R^ 0,21; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90), která byla izolována ve formě bezbarvého olej e.

• 9 99 99 99 • *9 9 9 99 9

9 99 9 9 99 • 99 9» 9999 9 · · 9 9 9 9

9» ·· «9 99 ¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

7,50 (1H, s),	7,30 (6H,	d),	6,95 (1H,	t) ’
6,78 (1H,	s) ,	3,96 (2H,	s) ,	3,03 (2H,	dd) ,
2,65 (2H,	t).
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro ^C16^H20^N4°6^S: vypočteno : 48,48 % C 5,10 % H 13,87 % N nalezeno : 48,05 % C 5,10 % H 13,87 % N.

Příklad 36

Postup přípravy N-[3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-N’-fenylmethylsulfonamidu.

s), 7,30 (5H, m),

6,71 (1H, s),

2,48 (2H, m),

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 35 s tím rozdílem, že bylo použito 4-(3-aminopropyl)-1-(trifenylmethyl)imidazolu jako počátečního substrátu, přičemž konečný produkt (R-f 0,10; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl izolován ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,75 (1H, br s), 7,49 (1H,

7,25 (1H, m), 6,95 (1H, t),

3,98 (2H, s), 2,82 (2H, m),

1,72 (2H, m).

Analýza pro ^-'13^18^4θ2’5 ^: vypočteno : 53,04 % C 6,16 % H 19,03 % N nalezeno : 53,03 % C 6,19 % H 18,89 % N.

Příklad 37

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfamidu.

• ·· • · «* · •fc ·· ·· • · · · « • · · · • · 44 4 9 4

4 4 4 4 4 4

4 9 44 9 9

Tato požadovaná titulní sloučeniny byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 35, přičemž bylo použito 4-chlorbenzylbromidu k provedení alkylačního stupně, a tato látka (R^ 0,20; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla izolována ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,75 (1H, br s), 7,51 (1H, s), 7,36 (5H, m),

6,99 (1H, t), 6,75 (1H, s), 3,96 (2H, s) ,

3,01 (2H, dd), 2,65 (2H, t).

Analýza pro Ci₂Hl5^C1N4O₂S:

vypočteno : 45,79 % C 4,80 % H 17,80 % N nalezeno : 45,47 % C 4,83 % H 17,93 % N,

Příklad 38

Postup přípravy N-[7-(4(5)-imidazoyl)heptyl]-N’-(4-chlorfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(7-aminoheptyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu (viz příklad 29, stupeň (d)) jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,28; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán troj stupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :
7,45 (1H,	s) ,	7,36	(5H, m),	6,84	(1H,	t) ,
6,67 (1H,	s) ,	3,98	(2H, s),	2,79	(2H,	dd) ,
2,46 (2H,	i) ,	1,53	(2H, m),	1,37	(2H,	m) ,
1,23 (6H,	m) .
Analýza pro	c17H25<	31N4O2S:

• flfl • · ♦ • flfl fl · · · flfl flfl • · 4 fl fl· ♦ · · flfl fl • fl flfl vypočteno : 53,05 % C 6,55 % H 14,56 % N nalezeno : 53,17 % C 6,62 % H 14,53 % N.

Příklad 39

Postup přípravy N-[8-(4(5)-imidazoyl)oktyl]-N’-(4-chlorfenyl) methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(8-aminooktyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu^ jako substrátu ve stupni (a). Konečný produkt (R^ 0,30; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán troj stupňovým procesem, přičemž byl tento produkt získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

7,45	(1H,	s) ,	7,36	(5H,	m) ,	6,67	(1H,	s) ,
3,98	(2H,	d) ,	2,74	(2H,	dd),	2,45	(2H,	t) ,
1,55	(2H,	m) ,	1,37	(2H,	m) ,	1,23	(8H,	m) .
Pří	. k 1	a d	40

Postup přípravy N-[10-(4(5)-imidazoyl)decyl]-N’-(4-chlorfenyl) methylsulf amidu .

Podle tohoto provedení byl 5-(10-aminodecyl)-2(terc-butyldimethylsilyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazol připraven stejným způsobem jako je postup podle příkladu 33, stupně (a), (b) a (c), s tím rozdílem, že bylo použito

1,10-dibromdekanu jako alkylačního činidla ve stupni (a). Tento amin byl potom převeden na požadovanou titulní sloučeninu stejným způsobem jako je postup v příkladu 12. Požadovaný produkt (R^ 0,41; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl izolován ve formě bílé pevné látky.

	- 60 -	• • • ·	9 9 • 9 9
1H NMR (300Hz 7,45 (1H, s),	, dg-DMSO) : 7,35 (5H,	m) ,	6,82	(1H,	t) ,
6,66 (1H, s),	3,98 (2H,	d),	2,74	(2H,	dd) ,
2,45 (2H, t) ,	1,53 (2H,	m) ,	1,37	(2H,	m) ,
1,21 (12H, m) Analýza pro vypočteno :	C20 h31C1N4° 56,26 % C	2S: 7,32	% H		13,12	% N
nalezeno :	55,97 % C	7,55	% H		12,88	% N
Příklad	41

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(3,4dichlorfenyljmethylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 3,4-dichlorbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (300Hz, CDC13) :
7,51 (1H,	d) ,	7,42 (2H,	d),	7,19 (1H,	dd) ,
6,76 (1H,	d),	4,17 (2H,	s) ,	3,06 (2H,
2,62 (2H,	t) >	1,68 (2H,	kvint.), 1,59	(2H, kvint.).
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 42

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(3-chlorfenyl)methylsulfamide

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným

9 9 9

9 9 9 9

9 9 99

9 9 9 9 9 • 9 · · • · 9 9 ··

9

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9 způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu^X jako substrátu ve stupni (a) a 3-chlor benzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,26; amoniak (880) , methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,73 (1H, br s), 7,47 (1H, d), 7,35 (5H, m),

6,88 (1H, t), 6,69 (1H, s), 4,00 (2H, d),

2,79 (2H, dd), 2,45 (2H, t), 1,55 (2H, m),

1,42 (2H, m).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 43

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(2-chlorfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 2-chlorbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (Rj? 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,75	(1H,	br	s), 7,53	(1H,
7,35	(4H,	m) ,	6,95 (1H,	t) ,
4,09	(2H,	d) ,	2,83 (2H,	dd)
1,55	(2H,	m) ,	1,46 (2H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena

d), 7,47 (1H, s),

6,68 (1H, s),

2,45 (2H, t), lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody

99 ·· 99

9 · · · · 9 9999

999 99 99 99 99

99 99 99 99 9999 9

999 9999 999

9 99 99 99 99 a dioxanu.

Příklad 44

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4-jodfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-jodbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,24; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,75 (1H,	br	s), 7,67	(2H,	d), 7,49	(1H, s),
7,33 (1H,	t) ,	7,14 (2H,	d),	6,85 (1H,	t) ’
6,70 (1H,	s) ,	3,94 (2H,	d),	2,79 (2H,	dd) ,
2,46 (2H,	t) ,	1,55 (2H,	m) ,	1,46 (2H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 45

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4-bromfenyl)methylsulfamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [4- (1- (Ν’ ’ ,N’ ’ -dimethylsulfamoyl) imidazol4-yl)butylJ-N’ - terč-butoxykarbonylsul famidu.

Podle tohoto postupu byl 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Νdimethylsulfamoyl) imidazol¹ převeden na požadovaný produkt stejným způsobem jako je postup v příkladu 12, stupeň (a).

• ft ftft·· • ft ftft ftft ftft • · · · · · · ftftftft ftftft ftft ftft ft··· • ftft ftft ftft ftft ftftftft ft • ftft ftft·· ftftft • ftft ftftftft ftft ftft

Stupeň (b)

Příprava N- [4- (1- (Ν’ ’,N’ ’-dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N’ -4-bromfenyl)methyl-N’ -terc-butoxykarbonylsulfamidu (A).

Podle tohoto postupu byl produkt získaný shora uvedeným postupem podle stupně (a) (použito 500 miligramů, což je 1,27 mmolu) uveden do reakce se 4-brombenzylbromidem, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 12, stupeň (b). Takto získaná surová směs produktu byla přečištěna v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 50 % ethylacetát v dichlormethanu), přičemž tímto způsobem byl získán produkt (A) (Rj? 0,37) ve formě žlutého oleje (výtěžek : 267 miligramů, což je 35 %), a N,N’-di-[(4-bromfenyl)methyl]N-[4-(l-(N’,N’’-dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]N’-terč-butoxykarbonylsulfamid (produkt B) (R^ 0,56) (výtěžek : 220 miligramů, 23 %).

Stupeň (c)

Podle tohoto postupu byl produkt (A), který byl získán shora uvedeným způsobem podle stupně (a), zbaven chránící skupiny, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 12, stupeň (c), přičemž požadovaná titulní sloučenina (R^ 0,28; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (31	30Hz,	d6-DMSO) ;
7,50	(3H,	m) ,	7,35 (1H,	t) ,	7,28 (2H, d),
6,87	(1H,	t) ,	6,71 (1H,	s) ,	3,96 (2H, d),
2,78	(2H,	dd) ,	2,46 (2H,	t) ,	1,55 (2H, m),
1,42	(2H,	m) .

ΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro ^ΐ8^23®^Γ^4θ6^ . 1,5 H₂0:

vypočteno : 40,76 % C 4,94 % H 10,56 % N nalezeno : 40,66 % C 4,90 % H 10,67 % N.

Příklad 46

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4-fluorfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu·*· jako substrátu ve stupni (a) a 4-fluorbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,67 (1H,	br	s), 7,46	(1H,
7,14 (2H,	m) ,	6,85 (1H,	t) »
3,97 (2H,	d),	2,79 (2H,	dd)
1,54 (2H,	m) ,	1,45 (2H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena

s), 7,35 (3H, m),

6,68 (1H, s),

2,46 (2H, m), lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu. Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C18^H23^FN4°6^S 45,18 % C 44,92 % C

2,0 H₂0: 5,69 % H 5,61 % H

11,71 % N 11,42 % N

Příklad 47

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4-trifluormethyl)fenyl)methylsulfamidu.

·· ·· ·· • · · ···· ····

4 4 4 4 44 4 9 44

4 4 4 4 44 44 4444 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · 4 4 4 4 44

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-(trifluormethyl)benzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,70	(1H,	br	s), 7,68	(2H,	d), 7,54 (2H, d),
7,44	(2H,	m) ,	6,90 (1H,	t) ,	6,68 (1H, s) ,
4,09	(2H,	d) ,	2,80 (2H,	dd)	2,45 (2H, t),
1,55	(2H,	m) ,	1,45 (2H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C19^H23^F3^N4°6^S 43,18 % C 43,17 % C . 2,0 H₂0: 5,15 % H 4,99 % H

10,60 % N 10,88 % N.

Příklad 48

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4-methoxyfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, žě bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-methoxybenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) ;

11,70 (1H, br s), 7,47 (1H, s), 7,22 (2H, d), • · · · · · · · • · · ···· · · · · ·· 9 9999 9 9 ·9

9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

7,18	(1H,	i) ,	6,87	(2H, d),	6,79	(1H,	t) ,
6,68	(1H,	s) ,	3,90	(2H, d),	3,72	(3H,	s) ,
2,79	(2H,	dd)	2,45	(2H, t)	1,55	(2H,	m) ,
1,44	(2H,	m).
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro Cf9H26N4O7S:

vypočteno : 50,21 % C 5,77 % H 12,33 % N nalezeno : 50,19 % C 5,80 % H 12,36 % N.

P ř i k 1 a d 49

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(4bifenyl)methylsulfamidu.

Podle tohoto příkladu byl 5-(4-aminobutyl)-2-tercbutyldimethylsilyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazol izolován jako vedlejší produkt během přípravy 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu^, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 33. Tato sloučenina byla převedena na požadovanou titulní sloučeninu za použití postupu popsaného v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito (4-chlormethyl)bifenylu jako substrátu v stupni (b). Provedení podle tohoto stupně (b) bylo dále modifikováno tak, že reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin před samotným zpracováním. Požadovaný produkt (Rf 0,28; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,75 (1H, br s), 7,63 (4H, m), 7,42 (5H, m),

7,33 (2H, m), 6,86 (1H, t), 6,69 (1H, s),

4,03 (2H, d), 2,82 (2H, dd), 2,46 (2H, t),

1,54 (2H, m), 1,45 (2H, m).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárnlho roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro C^K^g^OgS . 1,5 H2O:

vypočteno : 54,63 % C 5,92 % H 10,61 % N nalezeno : 54,71 % C 5,87 % H 10,80 % N.

Příklad 50

Postup přípravy N- [4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-2-naftylmethylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-2-(terč.butyldimethylsilyl)1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu (viz přiklad 49) jako substrátu ve stupni (a) a 2-brommethylnaftalenu ve stupni (b). Konečný produkt (R^ 0,24; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,70 (1H, br s), 7,85 (4H, m), 7,48 (4H, m),

7,40 (1H, t), 6,88 (1H, t), 6,71 a 6,58 (1H, 2 x br s),

2,83 (2H,dd), 2,43 (2H, m),

1,45 (2H, m).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárnlho roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro C^^gN^OgS . 1,5 H2O:

vypočteno : 55,68 % C nalezeno : 55,49 % C

4,16 (2H, d), 1,53 (2H, m),

1,5 H₂0: 5,52 % H 5,66 % H

11,81 % N 11,59 % N.

• · ···· • · · · · · • · · ···· · · · · ··· ···· ···· • · · · · · · · · ··· · · • · · ·«·· ··· ·· · ·· ·· ·· ··

Příklad 51

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-cyklohexylmethylsulfamidu.

Stupeň (a)

Příprava (Z)-4-[4- (1,3-díoxolan-2-yl)but-2-enyl7-2(trž fenylmethyl)imidazolu.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahuj ící [2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylJtrifenylfosfoniumbromidu (použito 48,54 gramu, což je 109 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu (500 mililitrů), přičemž tato suspenze byla ochlazena pod atmosférou argonu na teplotu -20 °C.

V dalším postupu bylo přidáno po kapkách n-butyllithium 1,6 M roztok v hexanech) (68,3 mililitru, což je 109 mmolů) a takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny. K tomuto roztoku byl potom pomalu přidáván po kapkách roztok obsahující [l-(trifenylmethyl)imidazol4-yl]karbaldehydu^ (použito 36,80 gramu, což je 109 m.molů) v suchém tetrahydrofuranu (500 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byla přidána voda a tato směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Celitu. Získaný filtrát byl extrahován dichlormethanem (dva podíly po 500 mililitrech), přičemž jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým.

Zfiltrováním a odpařením byl získán žlutý olej. Tento produkt byl potom zpracován v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 10 až 20 % ethylacetát v hexanu), přičemž produkt byl izolován ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 19,73 gramu (42 %).

φφ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ » φφφφφφφφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ Φ **Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

ΦΦ ····

Stupeň (b)

Příprava 4-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)butyll]-(tri fenylmethyl)imidazolu.

Podle tohoto provedeni byl použit roztok obsahuj ící produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (a) v ethanolu, který byl hydrogenován v přítomnosti katalytického podílu 10 %-ního paládia na aktivním uhlí při atmosférickém tlaku a teplotě po dobu 18 hodin. Takto získaný produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje v kvantitativním výtěžku.

Stupeň (c)

Priprava 4-[1-(trifenylmethyl) imidazol-4-yl]butan-1-alu.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze produktu získaného ve stupni (b) (v množství 19,8 gramu, což je 46,6 mmolu) ve směsi acetonu (300 mililitrů) a 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), která byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Tato reakční směs byla potom neutralizována hydrogenuhlicitanem sodným a zfiltrována, přičemž získaný filtrát byl extrahován dichlormethanem (tři podíly po 100 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 16,1 gramu (91 %).

Stupeň (d)

Příprava 4-[1-(trifenylmethyl)imidazol-4-yl]butan-1-olu.

Při tomto postupu byl použit roztok obsahuj ící produkt • ·

• · fl • · flfl získaný postupem podle stupně (c) (použito 16,1 gramu, což je 42,4 mmolu) v ethanolu (300 mililitrů), který byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku byl potom přidán borohydrid sodný (v množství 1,57 gramu, což je 42,4 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 4 hodin a potom byla opatrně zpracována nasyceným roztokem chloridu amonného. Získaný směs byla extrahována dichlormethanem (tři podíly po 100 mililitrech) . Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, čímž byla získána bílá pevná látky, která byla rozpuštěna v 5 %-ním roztoku methanolu v dichlormethanu a potom byla vysrážena diethyletherem. Tímto způsobem byl získaný produkt oddělen ve formě bezbarvé krystalické látky.

Výtěžek : 9,34 gramu (58 %).

Stupeň (e)

Příprava N- terc-butoxykarbonyl-N’ -cyklohexyImethylsul famidu.

Podle tohoto postupu byl cyklohexylmethylamin převeden na požadovaný produkt za použití v podstatě stejného postupu jako je postup uvedený v příkladu 12, stupeň (a).

Stupeň (f)

Příprava N-terc-butoxykarbonyl-N-[4-[1-(trifenyImethyl)imidazol-4-ylJbutylJ-N’ -cyklohexyImethylsulfamidu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (d) (použito 764 miligramu, což jsou 2,00 mmoly), produkt získaný podle shora uvedeného stupně (e) (použito 642 miligramu, což je 2,20 mmolu) a trifenylfosfin (použito 576 ♦ ·

ΦΦ ···· • · * · φ · φ φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • φ φ φ 'φ miligramu, což je 2,20 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (20 mililitrů), který byl uchováván pod atmosférou argonu a k tomuto roztoku byl potom během intervalu 10 minut přidán diethylazodikarboxylát (v množství 383 miligramů, což je 2,20 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, načež bylo použito rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 30 %-ní ethylacetát v dichlormethanu) . Tímto způsobem byl získán produkt ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 800 miligramů (60 %).

Stupeň (g)

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující produkt získaný ve shora uvedeném stupni (f) (v množství 800 miligramů, což je 1,20 mmolu) ve směsi ethanolu (15 mililitrů) a 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 mililitrů) , přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo směs amoniaku (880), methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90). Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina (Rp 0,28), která byla izolována ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 184 miligramů (49 %).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

8,87 (1H, s), 7,36 (1H, s),

6,70 (1H, t), • · · · • 9 9 9

9 9 9

9 9

9 9 9

6,05 1,63 0,83	(1H, (7H, (2H,	s) , m) , m) .	2,80 1,44	(2H, dd), (3H, m),	2,61 1,13	(4H, m), (3H, m),
Pří	k 1	a d	52

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-adamant-1-ylmethylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 51 s tím rozdílem, že bylo použito 1-adamant-1-ylmethylamínu jako substrátu ve stupni (e). Konečný produkt (Rf 0,32; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,66 (1H,	br	s), 7,45	(1H,	s) , 6,70	(1H, br s),
6,66 (1H,	t) ,	6,57 (1H,	t) ,	2,78 (2H,	m) ,
2,48 (4H,	m) ,	1,91 (3H,	s) ,	1,56 (8H,	m) ,
1,44 (8H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 53

Postup přípravy N- [3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-2-(4-chlorfenyl)ethansulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [3-(1-(tri feny lmethyl)ímidazoyl-4-yl)propyl]2-(4-chlorfenyl)ethansulf onamidu.

Podle tohoto postupu byly uvedeny do reakce 4-(3-aminopropyl)-1-(trifenylmethyl)imidazol (viz postup

4

I <

4 podle příkladu 14, stupeň (b)) (použito 500 miligramů, což je 1,01 mmolů) a 2-(4-chlorfenyl)ethansulfonylchlorid (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a) (použito 266 miligramů, což je 1,01 mmolů), přičemž tato reakce byla provedena v přítomnosti triethylaminu (155 μΐ, 1,94 mmolů) a tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 9, stupeň (a). Získaný produkt byl získán ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 494 miligramů (86 %) .

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byla z produktu získaného podle shora uvedeného stupně (a) (použito 494 miligramů, což je 0,87 mmolů) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 17, stupeň (d), a požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek :	154	miligramu (54 %).
1H NMR (300Hz,	d4-MeOH) :
7,66 (1H,	s) ,	7,38 (2H, d), 7,63	(2H,	d),
6,90 (1H,	s) ,	3,37 (2H, m), 3,14	(4H,	m) ,
2,74 (2H,	t) .	1,94 (2H, kvint.).
Analýza pro	C14H18C1N3°2S··
vypočteno		51,29 % C 5,53 % H		12,82	% N
nalezeno		51,25 % C 5,61 % H		12,72	% N
P ř í k 1	a d	54

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-2-(4-chlorfenyl)ethansulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N- [5-(2-(terč-butyldimethylsi lyl)-1- (Ν’,N’ dimethylsul famoyl)imidazol-4-yl)-pentyl]-2-(4-chlor• · ·· ftft ft· ft ftftftft ftftftft ftftftft • ftft ftftftft • ftft · · · • · · ftft ftftftft · • · · • ft ftft ft fenyl)ethansulfonamidu.

Podle tohoto postupu byl 5-(5-aminopentyl)-2-tercbutyldimethylsilyl) -1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazol izolován jako vedlejší produkt během přípravy 5-(5-aminopentyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹, což bylo provedeno analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 33. Tato látka byla potom uvedena do reakce s 2-(4-chlorfenyl)ethansulfonylchloridem (připraveným v podstatě stejným způsobem jako je postup podle příkladu 4, stupeň (a)), přičemž se postupovalo stejně jako v postupu podle příkladu 4, stupeň (a). Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byla z produktu získaného podle shora uvedeného stupně (a) (použito 494 miligramů, což je 0,87 mmolu) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (c), a požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 227 miligramů (92 %) .

1H NMR (300Hz,	d4-MeOH) :
7,58 (1H, s),	7,34 (2H,	d),	7,29	(2H,	d),
6,80 (1H, s),	3,31 (2H,	m) ,	3,09	(4H,	m) ,
2,63 (2H, m),	1,60 (2H,	m) ,	1,44	(2H,	m) .
Analýza pro	C16H22C1N3°	2S:
vypočteno :	54,00 % C	6,23	% H		11,83	%	N
nalezeno :	54,04 % C	6,27	% H		11,55	%	N

Příklad 55

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-2-(4-chlorfenyl) ethansulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 54 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako aminové složky ve stupni (a). Konečný

produkt byl získán ve formě bílé	pevné látky.
1H NMR (300Hz, CDC13) :
7,56 (1H, s), 7,30 (2H, dd),	7,16 (2H, d),
6,78 (1H, s), 4,55 (1H, br s),	3,25 (2H, m),
3,09 (4H, m), 2,64 (2H, t),	1,72 (2H, kvint.),
1,58 (2H, kvint).
Analýza pro C^I^qCIN-jC^S :
vypočteno : 51,70 % C 5,90	% H 12,29 % N
nalezeno : 51,52 % C 5,92	% H 12,11 % N
Příklad 56

Postup přípravy N- [3-(4(5)-imidazoyl)propyl]-N’-2-(4-chlorfenyl)ethylsulfamidu.

Stupeň (a)

Příprava N-terč-butoxykarbonyl-N’ -2- ( 4-chlorfenyl)sulfamidu.

Podle tohoto postupu byl 2-(4-chlorfenyl)ethylamin převeden na požadovaný produkt v podstatě stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 12, stupeň (a).

Stupeň (b)

Příprava N-terc-butoxykarbonyl-N-[3-[l-(trifenylmethyl)Ímidazol-4-yl ] propyl ]-N’ -2- (4-chlorf enyl) ethylsulf amidu.

Podle tohoto postupu byly společně uvedeny do reakce produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (a) <2 a 3-[1-(trifenylmethyl)imidazol-4-yl]propan-l-ol , přičemž byly použity stejné reakční podmínky jako v příkladu 51, stupeň (f). Produkt byl získán ve formě bílé pěny.

• · · · • « 4 ·♦ fcfc

Stupeň (c)

Podle tohoto postupu byla z produktu získaného podle shora uvedeného stupně (b) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (c), a požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, d₄-MeOH) :

7,28 (4H, m), 6,82 (1H, s), 3,20 (2H, t),

2,86 (4H, m), 2,64 (2H, t), 1,83 (2H, kvint.).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro C-£gH23ClN₄OgS :

vypočteno : 47,11 % C 5,05 % H 12,21 % N nalezeno : 46,87 % C 5,14 % H 12,36 % N.

Příklad 57

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-2-(4-chlorfenyl)ethylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 56 s tím rozdílem, že bylo použito 4-[1-(trifenylmethyl)imidazol-4-yl]butanl-olu^X (viz postup podle příkladu 51, stupeň (d)) ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bezbarvého oleje. ¹H NMR (300Hz, d₄-MeOH) :

7,53 (1H,	s) ,	7,24 (4H, m),	6,75 (1H,	s) ,
3,15 (2H,	t) >	2,83 (4H, m),	2,57 (2H,	1) ,
1,57 (4H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro C-L9H25CIN4O6S:

vypočteno : 48,25 % C 5,33 % H 11,85 % N nalezeno : 48,28 % C 5,44 % H 11,62 % N.

Příklad 58

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-N’-(4-bromfenyl)methylsulfamidu.

·· ι 4 • ·

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-brombenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, d₆-DMSO)

7,52	(3H,	m) ,	7,37 (ÍH, t),	7,31	(2H,	d),
6,86	(ÍH,	t) ,	6,70 (ÍH, s),	3,99	(2H,	d),
2,77	(2H,	dd)	2,48 (2H, t),	1,55	(2H,	m) ,
1,41	(2H,	m) ,	1,28 (4H, m).
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro C2oH27BrN40gS:

vypočteno : 45,20 % C 5,12 % H 10,54 % N nalezeno : 44,92 % C 5,17 % H 10,58 % N.

Příklad 59

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-N’-(4-fluorfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným • · · · fl · • fl • · · 1 * fl · fl ···· i • · 4 «· flfl způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexy1)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolul jako substrátu ve stupni (a) a 4-fluorbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,50	(1H,	br	s), 7,48 (1H,	s) , 7,35	(3H, m),
7,16	(2H,	m) ,	6,86 (1H, t),	6,70 (1H,	s) ,
4,00	(2H,	d) ,	2,78 (2H,dd),	2,48 (2H,	t) ,
1,55	(2H,	m) ,	1,42 (2H, m),	1,28 (4H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C20^H27^FN4°6^S: 51,05 % C 51,25 % C

5.78 % H

5.79 % H

11,91 % N 11,72 % N.

Příklad 60

Postup přípravy N- [6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-N’-(4(trifluormethyl)fenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-(trifluormethyl) benzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,70	(1H,	br s) ,	7,70	(2H,	d) ,	7,58	(2H,
7,49	(1H,	s), 7,47	(1H,	s) ,	6,91	(1H,	t),
6,70	(1H,	s), 4,12	(2H,	d),	2,78	(2H,	dd) ,
2,48	(2H,	t), 1,54	(2H,	m) ,	1,41	(2H,	m) ,
1,27	(4H,	m) .

•· ···· ► I • Φ

ΦΦΦ

Φ Φ

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 61

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-N’-(4jodfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-jodbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,75 (1H	, br	s), 7,67	(2H,	d), 7,45	(1H, s),
7,33 (1H,	t) ,	7,14 (2H,	d),	6,82 (1H,	t) .
6,67 (1H,	s) ,	3,94 (2H,	d),	2,74 (2H,	dd) ,
2,46 (2H,	t) ,	1,52 (2H,	m) ,	1,37 (2H,	m) ,
1,25 (4H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro ^-'20^27¹^4θ6'^' vypočteno : 41,53 % C 4,71 % H 9,69 % N nalezeno : 41,62 % C 4,75 % H 9,59 % N.

Příklad 62

Postup přípravy N-[6-(4(5)-imidazoyl)hexyl]-N’-(4-bifenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 49 s tim rozdílem, že bylo použito 5-(6-aminohexyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu^·. Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

·· φφφφ φ· φ • · φ φ φ φφ φ • φφφ φ φφφ • φφ φφ φφφφ φ • · · φ φφφ ·· φφ φφ φφ

11,75 (1H,	br s), 7,62 (4H, m), 7,42 (5H, m),
7,33 (2H,	m) ,	6,83 (1H,	t) .	6,66 (1H, s),
4,03 (2H,	d),	2,78 (2H,	dd)	, 2,44 (2H, t),
1,51 (2H,	m) ,	1,38 (2H,	m) ,	1,26 (4H, m).
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 63

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N’-(4(trifluormethyl)fenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(5-aminopentyl)-2-(terc-butyldimethylsilyl)1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu (viz postup podle příkladu 54, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (a) a 4-(trifluormethyl)benzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé krystalické pevné látky.

^ΧΗ NMR (300Hz, d₄-MeOH) :

7,62	(2H,	d), 7,56	(3H,	m), 6,75	(1H,	s) ,
4,40	(2H,	s), 2,92	(2H,	t), 2,57	(2H,	t) ,
1,63	(2H,	kvint.),	1,55	(2H, kvint.	),
1,38	(2H,	m) .
Při	k 1	a d 64

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N’(4-bromfenyl)methylsulfamidu.

9 9

9 99

9 9 9 ··

99

9 9 9

9 99

999 9 9

9 9

9 99

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(5-aminopentyl)-2-(terc-butyldimethylsilyl)1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu (viz postup podle příkladu 54, stupeň (a)) jako substrátu ve stupni (a) a 4-brombenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé krystalické pevné látky.

XH NMR (300Hz, d4-MeOH) :
7,53	(1H,	s), 7,47	(2H,	d), 7,28	(2H,	d),
6,75	(1H,	s) , 4,08	(2H,	s), 2,90	(2H,	t),
2,57	(2H,	ΐ), 1,63	(2H,	kvint.),	1,50	(2H, kvint.),
1,38	(2H,	m) ,

Příklad 65

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N’-(4fluorfenyl)methy1-sulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(5-aminopentyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu jako substrátu ve stupni (a) a 4-fluorbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

NM	ÍR (31	10Hz,	d4-MeOH) :
7,54	(1H,	s) ,	7,37	(2H,	dd), 7,04 (2H, t),
6,75	(1H,	s) ,	4,09	(2H,	s), 2,90 (2H, ΐ),
2,50	(2H,	t) ,	1,64	(2H,	kvint.), 1,52 (2H, kvint.),
1,37	(2H,	m) .
Pří	k 1	a d	66

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N’-(4-jodfenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 12 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(5-aminopentyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ jako substrátu ve stupni (a) a 4-jodbenzylbromidu ve stupni (b). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, d₄-MeOH) :

7,67	(2H,	d),	7,54	(1H,	s), 7,16	(2H,	d),
6,76	(1H,	s) ,	4,06	(2H,	s), 2,89	(2H,	t) ,
2,58	(2H,	t) ,	1,63	(2H,	kvint.),	1,50	(2H, kvint.),
1,36	(2H,	m) .
Pří	k 1	a d	67

Postup přípravy N,N’-di-[4-bromfenyl)methyl]-N-[4-(4(5)imidazoyl)butyl]sulfamidu.

Podle tohoto postupu byla jako výchozí sloučenina použit Ν,N’-di-[(4-bromfenyl)methyl]-N-[4-(N’’,N’’ dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N’-terc-butoxykarbonylsulfamid (viz postup podle příkladu 45, stupeň (b), produkt (B)), ze které byla odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (c) a požadovaná titulní sloučenina (R.^ 0,45; amoniak (880) , methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (300Hz, CDC13) :
7,43 (5H,	m) ,	7,16 (4H,	d) ,	6,68 (1H, s),
4,27 (2H,	s) ,	4,12 (2H,	s) ,	3,13 (2H, t),
2,53 (2H,	m) ,	1,53 (4H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro ^25^28®^Γ2^4θ6^:

·· ···· ·· ·· * · · • ·* *· · · · • · · ·· ·· vypočteno : 44,66 % C 4,20 % H 8,33 % N nalezeno : 44,62 % C 4,29 % H 8,35 % N.

Příklad 68

Postup přípravy N’-(4-chorfenyl)methyl]-N,N’-dimethyl-N[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-sulfamidu.

Stupeň (a)

Příprava N,N’ -dimethyl-N- [4- (1- (Ν’ ’ ,N’ ’ -dimethylsulfamoyl)Ímídazol-4-yl)butyl]-N’ - terč-butoxykarbonylsulfamidu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-[4-(l-Ν’’,N’’-dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N’terč-butoxykarbonylsulfamid (viz postup podle příkladu 45, stupeň (a)) (použito 686 miligramů, což je 1,67 mmolu) a jodmethan (použito 218 gl, což je 3,50 mmolu) v suchém N,N-dimethylformamidu (4 mililitry), přičemž tento roztok byl ochlazen pod atmosférou argonu na teplotu 0 ”C. K tomuto roztoku byl potom přidán hydrid sodný (v množství 147 miligramů, což je 3,67 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána a potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, což trvalo po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom zpracována solankou a extrahována ethylacetátem (dva podíly po 50 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt třikrát vodou, načež byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, čímž byl získán produkt ve formě žlutého oleje. Tato látka byla zpracována v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; elučni činidlo amoniak (880) , methanol a dichlormethan v poměru 0,5 : 5 : 95) a požadovaný produkt byl získán ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 356 miligramů (48 %).

Stupeň (b)

Příprava N,N’ -dimethyl-N- [4- (1- (Ν’ ’ ,N’ ’ - dimethy l sul famoyl) imídazol-4-yl)butyl]sul/amidu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící produkt získaný ve shora uvedeném stupni (a) (v množství 352 miligramů, což je 0,80 mmolu) ve trifluoroctové kyselině (1 mililitr), přičemž tento roztok byl potom promícháván po dobu 30 minut a použitá kyselina byla odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, neutralizován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován dichlormethanem (tři podíly po 10 mililitrech). Spojené extrakty byly potom usušeny síranem hořečnatým, načež byl tento podíl zfiltrován a odpařen a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt v kvantitativním výtěžku ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 271 miligramu.

Stupeň (c)

Příprava N’ - (4-chlorfenyl)methyl-N,N’ - dimethyl-N- [4-(1(N’ ’,N’ ’-dimethylsul famoyl)imidazol-4-yl) butyl]sulfamidu.

Podle tohoto postupu byl produkt získaný ve shora uvedeném stupni (b) (v množství 315 miligramů) alkylován 4-chlorbenzylbromidem, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (b). Tato látka byla zpracována v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 0,5 : 5 : 95) a požadovaný produkt byl získán ve formě světle žlutého oleje.

Výtěžek ; 325 miligramů (75 %).

»····· tt ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • ···· · · ·» • · ·· · · ···· · • · · · · · · ·· · ·* ·« ♦· ··

Stupeň (d)

Podle tohoto postupu byla z produktu získaného podle shora uvedeného stupně (c) (použito 325 miligramů, což je 0,70 mmolu) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (c), a požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 81 miligramů (32 %).

1H NMR (300Hz, CDC13) :
7,55 (1H,	d),	7,33 (2H,	dd)	7,26	(2H,	dd) ,
6,78 (1H,	s) ,	4,26 (2H,	s) ,	3,24	(2H,	t) ,
2,81 (3H,	s) ,	2,65 (5H,	m) ,	1,68	(4H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

a dioxanu. Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Příklad roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody

C₂₀ ^h27^C1N4^O6^S:

49,33 % C 5,59 % H 11,51 % N

49,04 % C 5,73 % H 11,39 % N.

Postup přípravy N’-(4-chlorfenyl)methyl]-N-[4-(4(5)imidazoyl)butyl]methylsulfamidu.

Stupeň (a)

Přípravy N’ - ( 4-chlorfenyl) methy l-N- [4- (1- (Ν’ ’ ,N’ ’ - dimethy lsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl-Ν’ - terč-butoxykarbonylsulfamidu.

Podle tohoto postupu byl 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Νdimethylsulfamoyl) imidazol^ převeden na požadovaný produkt analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, stupně (a) a (b) .

·· · · · ·

Stupeň (b)

Příprava N’ - (4-chlorfenyl) methyl-N- [4- (1- (Ν’ ’ ,N’ ’ -dimethylsulfamoyl) imidazol-4-yl) butyl-N-methyl-N’ -terc-butoxykarbonylsulfamidu.

Podle tohoto postupu byl produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (a) (použito 310 miligramů, což je 0,58 mmolu) methylován, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 68, stupeň (a). Tento produkt byl získán ve formě světle žlutého oleje.

Výtěžek : 309 miligramů (97 %) .

Stupeň (c)

Podle tohoto postupu byla z produktu získaného podle shora uvedeného stupně (b) (použito 325 miligramů, což je 0,70 mmolu) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (c), a požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 80 miligramů (42 %).

1H NMR (300Hz, CDC13) :
7,50 (1H, s),	7,32 (4H,	m) ,	6,77 (1H, s),
4,17 (2H, s),	3,18 (2H,	t) ,	2,77 (3H, s),
2,64 (2H, t) ,	1,66 (4H,	m) .
Maleátová sůl	byla připravena	lyofilizací ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Analýza pro C19H25CIN4O6S:

vypočteno : 48,25 % C 5,33 % H 11,85 % N nalezeno : 48,33 % C 5,41 % H 11,56 % N.

Příklad 70

Postup přípravy N’-(4-chlorfenyl)methyl]-N-[4-(4(5)imidazoyl)butyl]-N’-methylsulfamidu.

φ φ

φ • Φ φφφφ φφ φφ φφ φφ

Stupeň (α)

Příprava Ν’ - (4-chlorf enyl)methyl-Ν- [4-(1- (Ν’ ’ ,Ν’ ’ dímethylsulfamoyl) imidazol-4-yl)butylsulfamidu.

Podle tohoto postupu byla terc-butoxykarbonylová skupina N’ - (4-chlorfenyl)methyl-N- [4- (1- (Ν’ ’,N’’dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-N’-terc-butoxykarbonylsulfamidu (viz postup podle příkladu 10) (tato látka byla použita v množství 414 miligramu, což je 0,77 molu) odstraněna stejným způsobem jako je postup v příkladu 68, stupeň (b) . Požadovaný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 290 miligramů (86 %).

Stupeň (b)

Příprava N’ -(4-chlorfenyl)methyl-N-[4- (1-(Ν’ ’ ,N’ ’-dimethylsulf amoyl )imidazol-4-yl)butylJ-Ν’-methylsulfamidu.

Podle tohoto provedení byl produkt získaný podle shora uvedeného stupně (a) (použito 290 miligramů, což je 0,66 mmolu) methylován, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 68, stupeň (a), za použití jodmethanu (43 μΐ, neboli 0,69 mmolu) a hydridu sodného (28 miligramů, což je 0,70 mmolu). Tímto způsobem byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 49 miligramů (17 %).

Stupeň (c)

Podle tohoto postupu byla z produktu získaného podle shora uvedeného stupně (b) (použito 49 miligramů, což je 0,11 mmolu) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 12, stupeň (c), a požadovaná • · • · • · • » ·· ·· ···· ·· ·· • · e · • · ·· • · « · · • · 9 9

99 ·»

9 9

9

999 · • · *· ·· »

• titulní sloučenina byla získána ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 22 miligramů (58 %).

1H NMR (300Hz, CDC13) :
7,56	(1H,	s) ,	7,32 (2H,	dd)	7,26	(2H,	dd),
6,76	(1H,	s) ,	4,26 (2H,	s) ,	3,09	(2H,	t) ,
2,68	(3H,	s) ,	2,64 (2H,	t) ,	1,71	(2H,	m).
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu. Analýza pro vypočteno : nalezeno

Ci₉H₂5^c1N4⁰6S:

48,25 % C 5,33 % H

48,36 % C 5,52 % H

11,85 % N 11,61 % N.

Příklad 71

Postup přípravy (R)-(+)-N-[2-(4(5)-imidazoyl)-l-methylethyl]-2-naftalensulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v přikladu 3 s tím rozdílem, že bylo použito (R)-α-methylhistaminu jako aminové komponenty. Konečný produkt (R^ 0,18; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 ; 90) byl získán ve formě bílé pěny.

¹H NMR (300Hz, CDC1₃) :

8,42 (1H, br s), 7,93 (3H, m), 7,80 (1H, m),

7,57 (2H, m), 7,52 (1H, s), 6,72 (1H, s),

3,61 (1H, m), 2,72 (1H, dd), 1,57 (1H, dd) ,

1,11 (3H, d);

[a]p= +41,8° (c = 0,91, methanol/dichloromethan v poměru 1:9).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

• ·

9 9 4 4 ·4 4449 • «· ·· ·· ·· ···· · • · · 4 · · · · · · • · * « t ·· 4 4 4 4

4,90 % H

5,08 % H

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C20^H21^N3°6^S 55,67 % C 55,36 % C

9,37 % N 9,40 % N.

Příklad 72

Postup přípravy N-[2-(4(5)-imidazoyl)-trans-cyklopropyl]2-naftalensulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava 2-(1-(trifenylmethyl)Ímidazoyl-4-yl)-transcyklopropylaminu.

Podle tohoto postupu byl IR-(2-naftyl)ethylester [ 2-(1-(trifenylmethyl)imidazoyl-4-yl)-trans-cyklopropyl]karbamové kyseliny připraven metodou podle Burgerovy syntézy odpovídajícího ethylesteru, přičemž bylo použito

R-(+)-2-naftylethanolu^. Tato látka byla rozpuštěna ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1a potom byla hydrogenována v přítomnosti katalytického podílu 10 %-ního paládia na aktivním uhlí při atmosférickém tlaku a okolní teplotě po dobu 18 hodin. Zfiltrováním a odpařením této reakční směsi byl připraven požadovaný aminový produkt.

Stupeň (b)

Příprava N- [2- (1- (trifenylmethyl) imidazoyl-4-yl) -transcyk l opropy l]-2-nafta l ensulfonami du.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena reakcí produktu získaného podle shora uvedeného stupně (a) a 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 6, stupeň (a).

• · • · · ·

• · · · • · · · · • · · c· ··

Stupeň (c)

Podle tohoto postupu byl produkt, který byl získán shora uvedeným způsobem podle stupně (b), zbaven chránící skupiny, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 17, stupeň (d), přičemž požadovaná titulní sloučenina (R^ 0,26; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána ve formě bílé pěny.

ΧΗ NMR (300Hz, CDC13) :
8,44	(1H, s), 7,92	(3H,	m) ,	7,84	(lH.dd),
7,62	(2H, m), 7,47	(1H,	s) ,	6,72	(1H,	s) ,
2,48	(1H, m), 2,15	(1H,	m) ,	1,27	(1H,	m) ,

1,21 (1H, m).

Příklad 73

Postup přípravy methylesteru 3-(4(5)-imidazoyl)-2S-(2naftalen)sulfonaminopropionové kyseliny.

Stupeň (a)

Příprava methylesteru 3-(1-(trifenylmethyl)imidazoyl-4-yl) 2S-(2-naftalen)sulfonaminopropionové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval hydrochlorid methylesteru trifenylmethylhistidinu (v množství 488 miligramů, což je 1,00 mmol) a triethylamin (použito 304 μΐ, což je 2,20 mmolů) v suchém dichlormethanu (20 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl pod atmosférou argonu přidán 2-naftalensulfonylchlorid (238 miligramů, což je 1,05 mmolů). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny, načež byl promyt vodou (dva podíly po 20 mililitrech), potom byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen. Získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

• ··· · ··· • · · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· *· ··

Výtěžek : 438 miligramů (73 %).

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byla z produktu, který byl získán shora uvedeným způsobem podle stupně (a) (použit v množství 550 miligramů, což je 0,91 mmolů), odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 17, stupeň (d), a požadovaná titulní sloučenina (Rjp 0,32; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 114 miligramů (35 %).

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,75 (lH,br s), 8,45 (1H, d)

8,09 (1H, dd), 8,02 (2H, t) ,

8,28 (1H, d), 7,68 (3H, m), 4,08 (1H, dd),

7,39 (1H, d), 3,21 (3H, s) ,

6,72 (1H, s),

2,76 (2H, m).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárniho roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 74

Postup přípravy N-[lS-hydroxymethyl-2-(4(5)-imidazoyl)ethyl]-2-naftalensulfonamidu.

Stupeň (a)

Příprava N-[lS-hydroxymethyl-2-(1-(tri fenyImethyl)imidazoyl-4-yl))ethyl]-2-naf talensulfonamidu.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval produkt podle příkladu 73, stupeň (a) (použito 438 miligramů, což je 0,73 mmolů) v methanolu (6 mililitrů) a tetrahydrofuranu (12 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán chlorid lithný (420 miligramů, což je 10,0 mmolů) • · * · « • · · • · • · · · I • · 4 ·· ·· ve formě malých podílů, což bylo prováděno po dobu několika hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pěny. Výtěžek : 305 miligramů (73 %).

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byla z produktu, který byl získán shora uvedeným způsobem podle stupně (a) (použit v množství 300 miligramů, což je 0,52 mmolu), odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 17, stupeň (d), a požadovaná titulní sloučenina (R^ 0,32; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 56 miligramů (33 %) .

ΧΗ NMR (300Hz,	d6-DMSO) :
8,34 (1H,	d),	8,09 (1H, d)	, 8,00	(2H,	m) ,
7,67 (3H,	m) ,	7,41 (1H, d),	6,69	(1H,	s) ,
3,25 (3H,	m) ,	2,64 (lH,dd),	2,46	(1H,	m) .
Maleátová	sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárního

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad Postup přípravy aminopropionové

3-(4(5)-imidazoyl)-2S-(2-naftalen)sulfonkyseliny.

Stupeň (a)

Příprava 3-(1-( tri feny Imethy l) imidazoyl-4-yl) -2S- ( 2naftalen)sulfonaminopropionové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který • · « · fc · • · fcfc « · · · fc * · fcfc « « · · · · fc • fc fcfc obsahoval trifenylmethylhistidin (v množství 398 miligramů,což je 1,00 mmol) a triethylamin (304 μΐ, což je 2,20 mmolů) v suchém dichlormethanu (20 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl pod atmosférou argonu přidán

2-naftalensulfonylchlorid (238 miligramů, což je 1,05 mmolů). Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny, načež byla přidána voda (20 mililitrů). V dalším postupu byla přidávána zředěná kyselina octová tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 5. Tato reakční směs byla potom protřepávána. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 486 miligramů (83 %) .

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící produkt podle výše uvedeného stupně (a) (použito 486 miligramů, což je 0,83 mmolů) v kyselině trifluoroctové (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván po dobu 18 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Získaný zbytek byl triturován v diethyletheru a výsledná bílá pevná látka byla rekrystalována ze směsi 2-propanolu a diethyletheru. Tímto způsobem byla získána sůl uvedené titulní sloučeniny s trifluoroctovou kyselinou (R^ 0,07;

% methanol/dichlormethan), která byla izolována jako bílá pevná látka.

Výtěžek : 115 miligramů (30 %).

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

8,30 (1H, d), 8,00 (4H, m), 7,68 (3H, m),

6,98 (1H, s), 4,06 (1H, dd), 2,93 (1H, dd),

2,81 (2H, dd).

Analýza pro ^18^16^3^3θ6^^: vypočteno : 47,06 % C

3,51 % H

9,15 % N • · ► « • · • Β ·· • · < I · ·· » · ΒΒΒΒ » Β · · I • Β ·· ·· nalezeno : 47,08 % C 3,59 % Η 9,20 % Ν.

Příklad 76

Postup přípravy Ν- [5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-Ν’ -(2-hydroxyethyl)sulfamidu.

Stupeň (a)

Příprava N-[5-(2-terc-butyldimethylsilyl)-l-(N’^,,lSΓ^,dimethylsul famoyl)imidazol-4-yl)pentyl-N’ -(2-hydroxyethyl)sulfamidu.

Podle tohoto postupu byly do rekce uvedeny 5-(5-aminopentyl)-2-(terc-butyldimethylsilyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazol (viz postup podle příkladu 54, stupeň (a)) a 2-bromethanol s chlorsulfonylisokyanátem, přičemž bylo použito stejného postupu jako je v příkladu 12, stupeň (a). Takto získaný roztok výsledné sloučeniny v ethanolu byl potom zpracován 2 M roztokem hydroxidu sodného (2 ekvivalenty) a tato reakčni směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 minut, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Ke zbytku byla přidána voda a tato směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 2 až 4 % methanol/dichlormethan), přičemž požadovaný produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.

Stupeň (b)

Podle tohoto postupu byla z produktu, který byl získán shora uvedeným způsobem podle stupně (a), odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 12, stupeň (c). Požadovaná titulní sloučenina • · · ·

99

9 9

9 9

9 9 9

9 9 ·9 (R^ 0,35; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byla získána ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (300Hz, d₆-DMSO) :

11,70 (lH,br s), 7,46 (1H, s), 7,10 (1H, t),

6,87 (1H, t), 6,68 (1H, s), 3,60 (2H, t),

3,12 (2H,dd), 2,79 (2H,dd), 2,46 (2H, t),

1,61 (2H, kvint.), 1,46 (2H, kvint.), 1,37 (2H, kvint.).

Příklad 77

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-bromfenyl)methansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ a (4-bromfenyl)methansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátů ve stupni (a). Konečný produkt byl získán ve dvoustupňovém postupu ve formě bílé pevné látky.

1H NMR (300Hz,	d6-DMSO) : 7,47 (2H, d),
7,56	(1H, s),
7,04	(1H,	t),	6,69 (1H, s),
2,87	(2H,	dd) ,	2,46 (2H, m)
1,41	(2H,	kvint	.)·

7,30 (2H, d),

4,28 (2H, s),

1,53 (2H, kvint.),

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 78

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-trifluormethylfenylmethansulfonamidu.

• fl k 4 • fl • · flfl k flfl 4 » flflfl • flflfl 4

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu^F a (4-trifluormethylfenyl)methansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátů ve stupni (a). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (300Hz, d₄-MeOH) :

7,67	(2H,	d) ,	7,60	(2H,	d),	7,55	(1H,	s) ,
6,76	(1H,	s) ,	4,39	(2H,	s) ,	3,00	(2H,	dd) ,
2,57	(2H,	t) ,	1,64	(2H,	kvint,),	1,48	(2H, kvint)
Pří	k 1	a d	79

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-fluormethylfenyl)methansulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ a (4-fluormethylfenyl)methansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátů ve stupni (a). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

ΛΗ NMR (300Hz, d_ó-DMSO) :

7,47	(1H,	s) ,	7,39	(2H, dd),	7,18	(2H, t),
7,01	(1H,	*) ,	6,69	(1H, s),	4,28	(2H, s) ,
2,86	(2H,	dd) ,	2,48	(2H, m),	1,52	(2H, kvint.),
1,42	(2H,	kvint)

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

φ φ φ φ φ φ φ φ φ • ·

Příklad 80

Postup přípravy Ν-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-Ν’-(lR-fenylethyl)sulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 51 s tím rozdílem, že bylo použito (R)-(+)-α-methylbenzylaminu jako substrátu ve stupni (e). Konečný produkt (R^ 0,24; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,80 (1H,	br	s), 7,47 (1H,
7,21 (1H,	dd)	, 6,66 (1H, s)
4,29 (1H,	m) ,	2,65 (2H, m),
1,47 (2H,	m) ,	1,41 (3H, d),
Maleátová	sůl	byla připravena

s) , 7,28 (5H, m),

6,65 (1H, t),

2,40 (2H, t),

1,36 (2H, m).

lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 81

Postup přípravy N- [4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’-(lS-fenylethyl)sulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 51 s tím rozdílem, že bylo použito (S)-(+)-α-methylbenzylaminu jako substrátu ve stupni (e). Konečný produkt (R^ 0,24; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,80 (1H, br s), 7,47 (1H, s), 7,28 (5H, m),

7,21 (1H, dd), 6,66 (1H, s), 6,65 (1H, ΐ),

4,29 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 (2H, t), • · » « • · • · ·· ♦ · · < 9

9 9

99

1,47 (2H, m), 1,41 (3H, d), 1,36 (2H, m).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizacl ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Příklad 82

Postu přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)pentyl]-N’(4-bifenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 49 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(5-aminopentyl)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolu^. Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

7,	i NMR (300Hz, 60 (4H, m),	d4-MeOH) : 7,52 (1H,	s) ,	7,43	(4H,	m) ,
7,	32	(1H,	dd) ,	6,72	(1H,	s) ,	4,16	(2H,	s) ,
2,	91	(2H,	t) ,	2,55	(2H,	t) ,	1,59	(2H,	kvint.),
1,	51	(2H,	kvint	·),	1,38	(2H, kvint.	)·

Příklad 83

Postup přípravy N-[5-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N’(4-difenyl)methylsulfamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v přikladu 51 s tím rozdílem, že bylo použito C,C-difenylmethylaminu jako substrátu ve stupni (e). Konečný produkt (Rf 0,28; amoniak (880), methanol a dichlormethan v poměru 1 : 10 : 90) byl získán ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (300Hz, dg-DMSO) :

11,70 (1H, br s), 8,03 (1H, d), 7,46 (1H, s),

7,27 (10H, m), 7,76 (1H, t), 6,63 (1H, s), ·· ·· • · · > · ·· ·· · · · * · · ·· ·· • ·

I « • ·

5,42 (ÍH, d), 2,52 (2H, ΐ), 2,32 (4H, t),

1,36 (2H, kvint.), 1,19 (2H, kvint.).

Maleátová sůl byla připravena lyofilizací ekvimolárního roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

·· ····

Příklad 84

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-(4-bifenyl)methylsulfonamidu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9 s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-aminobutyl)-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)imidazolu¹ a (4-bifenyl)methansulfonylchloridu (tato látka byla připravena v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 4, stupeň (a)) jako substrátů ve stupni (a). Konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

^•H NMR (300Hz, d4-MeOH) :
7,63	(4H,	m), 7,56	(ÍH,	s) ,	7,48	(4H, m),
7,32	(1H,	m), 6,76	(1H,	s) ,	4,34	(2H, s),
3,00	(2H,	t), 2,58	(2H,	t) ,	1,65	(2H, kvint.),

1,52 (2H, kvint.).

P ř í k 1 a d 85

Postup přípravy N-[4-(4(5)-imidazoyl)butyl]-N-methyl-2(4-chlorfenyl)ethansulfonamidu.

Podle tohoto postupu byl N-[4-(1-(Ν’,N’-dimethylsulfamoyl)imidazol-4-yl)butyl]-2-(4-chlorfenyl)ethansulf onamid, což je meziprodukt syntézy podle příkladu 55, methylován jodmethanem, přičemž tento postup byl proveden v podstatě stejným způsobem jako postup podle příkladu 68, stupeň (a). Odstraněním chránící skupiny, což bylo provedeno

100 ·· ·· » · · « ► · ·<

» · · stejným způsobem jako v příkladu 9, stupeň (b), byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého olej e.

l-H NMR (300Hz, d4-MeOH) :
7,55 (1H, d),	7,27 (4H,	m) ,	6,78 (1H,	s) ,
3,26 (2H, m),	3,21 (2H,	t) ,	3,06 (2H,	m) ,
2,83 (3H, s),	2,63 (2H,	t) ,	1,64 (4H,	m) .
Maleátová sůl	byla připravena	lyofilizací	ekvimolárnlho

roztoku tohoto produktu a kyseliny maleinové ve směsi vody a dioxanu.

Reference :

1. R,C. Vollinga, W.M.P. B. Mange, R. Leurs, H. Timmerman J. Med. Chem. 1995, 38, 266.

2. J.C. Emmett, F.H. Holloway, J.L. Turner, J.C. Perkin I 1979 1341.

3. H. Stark, K. Purand, A. Huls, X. Ligneau, M. Garbarg,

J. -C. Schwartz, W. Schunack J. Med. Chem. 1966, 39, 1220.

4. J.L. Kelley, C.A. Miller, E.W. McLean J. Med. Chem.

1977, 20, 721.

5. A. Burger, M. Bernabé, P.W. Collins J. Med. Chem. 1970,

13, 33. receptor bioassay.

Biologické testy a jejich výsledky

Biologická aktivita sloučenin podle výše uvedených příkladu byla zjišťována na podélném svalstvu ilea, viz test za použití myenterického plexusu, viz publikace : Pat on and Aboo Zar (J. Physiol. 194, 13-33 (1968). K provedení tohoto testu byly použity samečkové morčat Dunkin-Hartley (o hmotnosti 250-300 gramů). Ve stručnosti je možno uvést, že při tomto testu byla odstraněna 50-ti centimetrová část ilea blíže ke slepému střevu, přičemž koncová 20-ti centimetrová • · » « • ·

101 ·· · · • · ·· « část byla odložena. Segmenty ilea (3 centimetry) byly očištěny za použití Krebs-Henseleitova pufru, který obsahoval 3 μΜ mepyraminu, přičemž tento pufr byl opatrně veden přes toto ileum za použití Pasteurovy pipety (velikost : 13,8 centimetru délka, 0,65 centimetru průměr).

K zamezení nežádoucího poškození této tkáně byl tento Krebs-Henseleitův pufr veden přes tento segment ilea, který byl položen horizontálně na petriho misce. Vzhledem k výše uvedenému toto ileum nebylo příliš natahováno a pufr mohl volně proudit tímto segmentem. Každý tento segment byl potom veden podél Pasteurovy pipety, přičemž podélná vrstva svalu a adherovaný myenterický plexus byl odtržen za použití zvlhčené vaty, a oddělen odtažením od mezenterického připojení. Tkáň byla potom suspendována ve 20 mililitrech lázně pro orgány, obsahující Krebs-Henseleitův pufr o teplotě 37 ± 1 °C a nasycený plynem obsahujícím 95 % CO2 as 5 % 0₂. Tkáň byla potom podvázána ke dvěma paralelním korozivzdorným ocelovým drátkům, které byly situovány mezi dvěma platinovými elektrodami (délka 0,76 centimetru, průměr 0,06 centimetru). Všechna měřeni byla zaznamenávána izometricky (Grass FTO3 převaděč). Po počáteční zatěžovací tenzi 1 gramu byla tkáň stimulována elektrickými pulzy o frekvenci 0,1 Hz, přičemž doba trvání pulzu byla 0,5 ms, viz. metoda podle Kosterlitze a Vatta (1968). V počáteční fázi byla tkáň stimulována při větším než maximálním napětí (1,3 násobek maximálního napětí) po dobu 30 minut a potom byla tkáň omyta a opětně stimulována. Pro pozorování byla použita dávka selektivního agonisty histaminového H3 receptoru, R-(a)-methylhistaminu (0,3 μΜ) (viz. Arrang a kol., 1987). Po vytvoření odezvy byla tato pozorovací dávka odstraněna ze tkáně vymytím (šestinásobné promytí během intervalu 60 minut), přičemž během této periody byla elektrická stimulace vypnuta. Tato tkáň byla potom opětně

102

• 4 ·· ·· • · · · • · ··

44 stimulována, načež byla ponechána stabilizovat před přidáním léčiv, které byly umístěny náhodným způsobem do lázní pro orgány. Po inkubační periodě byla sestrojena kumulativní E/[A] křivka. Experimentální hodnoty E/[A] křivky byly vyjádřeny jako procentuální inhibování výšky píku elektricky-stimulované kontrakce. Hodnoty týkající se afinity agonistu byly vypočteny ze stupně pravostranného posunu R-(a)-methylhistaminových E/[A] křivek za použití Schildsovy metody (viz Arunlatcshama & Shild, 1949).

Test na histaminové radioligandové vazby

Příprava membrán

K získání membrán byly použity samečkové morčat Dunkin Hartley (o hmotnosti 200 až 300 gramů). Malé střevo bylo rychle odstraněno (odříznutí bylo provedeno 5 centimetrů od slepého střeva a 5 centimetrů od žaludku) a umístěno do ledově chladného pufru 20 mM Hepes-NaOH (pH 7,4, o teplotě 21 ± 3 °C). Tato tkáň byla rozříznuta na 10 centimetrové segmenty, které byly propláchnuty ledově chladným pufrem 20 mM Hepes-NaOH a umístěny do kádinky obsahující čerstvý pufr o teplotě 4 °C. Deseticentimetrové segmenty ilea byly navinuty na skleněnou pipetu a podélný svalový myenterický plexus byl oddělen od kruhového svalu za použití navlhčené vaty. Podélný svalový myenterický plexus byl potom okamžitě umístěn do ledově chladného roztoku Viaspan^ (použito bylo přibližně 100 mililitrů pro tkáň ze tří morčat) a tyto vzorky byly potom okamžitě umístěny do mrazničky na dobu 24 hodin.

Předem nasáklá tkáň byla potom zvážena a rozkrájena nůžkami. Tato tkáň byla potom homogenizována v roztoku Viaspan^ za použití polytronu (Kinematica AG; PT-DA

103

• φ φ · • · φφ

Φ ΦΦ · · ·

9 Φ

ΦΦ 99

3020/2TS, 3χ přibližně 1 až 2 sekundy). Ke tkáni bylo potom přidáno 50 mililitrů 500 mM Tris HC1 roztoku (pH 6,9 o teplotě 21 ± 3 °C) a tato směs byla odstřeďována při 39 800 x g po dobu 12 minut při teplotě 4 °C. Supernatant byl potom odveden a opětně homogenizován ve 100 mililitrech ledově chladného pufru 20 mM Hepes-NaOH (pH 7,4, o teplotě 21 ± 3 °C) zas použití skleněného homogenizéru s teflonovou vložkou (nastaveno na stupeň 10, třikrát) Získaný homogenát byl potom opětně odstředěn při 39 800 g a získaná peleta byla opětně suspendována v pufru 20 mM Hepes-NaOH (pH 7,4; o teplotě 21 ± 3 °C) tak, aby byla dosažena koncentrace tkáně 50 miligramů/mililitr, přičemž bylo použito polytronu (Brinkman, PT 10, třikrát přibližně 1 sekundu).

Inkubační podmínky

Myenterické plexus membrány z podélného svalstva ilea morčat (400 μΐ) byly inkubovány po dobu 165 minut při teplotě 21 ± 3 °C v konečném objemu 500 μΐ s 20 mM Hepes-NaOH pufrem obsahujícím [ H]-R-a-methylhistaminem (50 μΐ, 3 nM) a konkurenční sloučeninou. Celkové •3 a ne-specifické vazby [ H]-R-a-methylhistaminu byly definovány za použití 50 μΐ pufru a 50 μΐ 10 μΜ thioperamidu. Tento test byl zakončen rychlou filtrací za použití filtrů Vhatman GF/B, předem nasáknutých (2 hodiny) v 0,1 % polyethyleniminu, přičemž bylo použito zařízení Brandell Cell Harvester. Tyto filtry byly potom promyty (třikrát po 3 mililitrech) ledově chladným roztokem 50 mM Tris-HCl (pH 6,9; teplota 21 ± 3 °C), převedeny do scintilačních zkumavek, do kterých bylo přidáno 5 mililitrů kapalného scintilačního roztoku a po 4 hodinách byla stanovena vázaná radioaktivita součtem (4 minuty) provedeným za použití Beckmanova scintilačního sčítače pro kapaliny.

« · · · · · • · «

104

Analýza získaných hodnot

Získané hodnoty byly analyzována za použití GraphPad spektra a obecné rovnice pro konkurenční křivku s proměnnou

Hillovou směrnicí (1¾) :

• · · » · ·· • fcfcfc · • · · • fc fcfc (celkové vazby - nespecifické vazby Y = nespecifické vazby + ((logIC₅₀-X).n_H + 10 kde :

X je logaritmická koncentrace konkurenční sloučeniny,

Y jsou vazby získané při každé koncentraci X, pIC^Q je koncentrace konkurenční sloučeniny požadovaná ke konkurování poloviny specifických vazeb.

Hodnoty IC^q byly převedeny na hodnoty Kj za použití Cheng Prusoffovy rovnice :

^Ki = ^50/(^{1 +} <^l/k_d)) kde :

IC50 je koncentrace konkurenční látky požadovaná ke konkurováni poloviny specifických vazeb,

L je použitá koncentrace radioligandu, ^KD je rovnovážná disociační konstanta pro radioligand stanovená saturačními experimenty.

Při provádění výše uvedených dvou testů byly získány následující výsledky :

·· r · • · « <

• · ··

105

TABULKA ftft ·*·· ·· ·· • · · · • · ·· • ft··ft · ft· · ·· *·

Příklad č.	Hodnota pK& (funkční test)	Hodnota pK^ (test na vazby)
1	6,70	7,77
2	5,62
3	6,27
4	6,40
6	6,96	7,50
7	6,81	7,42
8	7,H	7,49
9	7,33	7,94
10	8,62	8,5,3
11	8,01	7,95
12	8,20	8,23
13	8,68	8,56
14	7,04	7,28
15	8,77	8,36
16	6,77
17	6,35
18	6,79
19	<5,0	5,95
20	<5,50	7,26
21	<5,0	5,54

• φ φφ φφφφ ·· ·· φ φ · φφφφ

	- 106 -	Φ Φ Φ · · ·· • ΦΦ Φ · · · ·· φ φ Φ · · · · φ φ φ Φ · · ·
TABU	L Κ A (pokračování)
Příklad č.	Hodnota pKa (funkční test)	Hodnota pKj (test na vazby)
23	5,87	7,55
26	6,29
27	5,11
28	5,39
29	6,88	7,40
30	6,62	6,97
31	5,79	7,07
32	7,36	7,44
33	6,64	7,27
34		7,23
35	5,59
36	6,16
37	5,71
38	8,37	8,15
39	7,37	7,80
40		6,02
41	8,41	8,37
42	7,86	7,79
43	6,42	7,25
44	7,49	8,68

• · · · · · • · • ·

107

TABULKA (pokračování)

Příklad č.	Hodnota pK& (funkční test)	Hodnota pKj (test na vazby)
45	8,91	8,71
46	7,70	7,84
47	8,48	8,57
48	7,06	7,58
49	8,32	8,12
50	7,73	7,78
51	7,01	7,10
52		6,70
53	6,74	7,25
54	7,80	8,00
55	8,22	8,11
56	6,35	6,86
57	7,96	7,84
58	8,98	8,36
59	8,43	8,08
60	7,84	8,34
61	8,62	8,46
62	8,13	8,24
63	8,39	8,18
64	8,41	8,30

TABULKA (pokračování)

Přiklad č.	Hodnota pK& (funkční test)	Hodnota pKj (test na vazby)
65	7,32	7,98
66	8,06	8,11
67	6,22	6,85
68	7,77	7,95
69	8,92	8,73
70	7,80	7,95
71	p[A]50=6,11	8,44
72	6,02
73	4,99 a asi	20%
77		8,51
78		8,45
79		8,13
80		6,76
81		6,84
82		7,56
84	8,10
85	8,05

109

9· <9 9 · • · · · · · • 9 9

9 9 • 99 · • 99

9· 9 »99 9 9 ·9

9 9« 9999 >

9 · 9 9 9 «9 ·· 99

Typická odchylka při provádění funkčního testu je ± 0,15 logaritmických jednotek. Typická odchylka při provádění testu na vazby je ± 0,12 logaritmických jednotek. To tedy znamená, že jestliže nesoulad mezi dvěma testy je větší než asi 0,5 logaritmických jednotek, potom tento rozdíl průměrných hodnot je významný.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY • · · · • · · « · · «· • tt • · tt ·

   1. Sloučenina obecného vzorce I :

   nebo obecného vzorce II :

   (II) ve kterých :

   R znamená žádný substituent nebo dva substituenty, r! představuje hydrokarbylovou skupinu obsahující 4 až

   20 atomů uhlíku (ve které jeden nebo více atomů vodíku může být nahraženo atomem halogenu, a až čtyři atomy uhlíku mohou být nahraženy atomy kyslíku, dusíku nebo atomy síry, s tou podmínkou, že R^ neobsahuje skupinu -0-0-),

   R^ znamená atom vodíku nebo hydrokarbylovou skupinu obsahující 1 až 15 atomů uhlíku (ve které jeden nebo více atomů vodíku může být nahraženo atomem halogenu, a až tři atomy uhlíku mohou být nahraženy atomy kyslíku, dusíku nebo atomy síry, s tou podmínkou, že R neobsahuje skupinu -0-0-), m j e 1 až 15 , n j e 2 až 6, každá ze skupin X znamená navzájem na sobě nezávisle • ·

   111 • · · · · · »♦ · · · · skupinu

   R⁴ nebo jedna ze skupin X znamená skupinu -N(R⁴)-, -0nebo -S- (s tou podmínkou, že tato skupina X není přilehlá ke skupině -NR^-) a zbývající skupiny X znamenají nezávisle na sobě skupiny ve kterých :

   R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CC^R^, -CC^NR^, -CR^OR^ nebo -OR³, ve kterých R³ a R^ znamenaj i atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

   R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, každá ze skupin Y znamená navzájem na sobě nezávisle skupinu -C(R³)R⁴- nebo až dvě tyto skupiny Y představují nezávisle skupinu -N(R⁴)-, -0- nebo -S- a zbývající skupiny Y představují na sobě nezávisle skupinu -C(R³)R⁴-, ve které R³ má stejný význam jako bylo definováno výše, jedna skupina R⁴ v této struktuře znamená imidazoylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, substituovanou imidazoylovou skupinu nebo substituovanou imidazoylalkylovou skupinu, a zbývaj ící skupiny R⁴ představuj i atom vodíku nebo • · » « • * • ·

   112 alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

   79 7 '

   Z znamená skupinu >C(R')^NR - nebo >N- , kde R; znamená

   Z v v z v 3 libovolnou skupinou uvedenou výše v případě , a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I :

   r

   RNH

   R² 0 (I) ve kterém :

   -Xjjj- je připojen na 4- nebo 5-polohu imidazolového kruhu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I :

   NH

   X_m — N—S-R¹ (I) ve kterém :

   m je přinejmenším 3.
4. 4. Sloučenina podle nároku 2 nebo 3, ve které znamená alkylenovou skupinu obsahující 3 až 9 atomů uhlíku.
5. 5. SIoučem'na podle některého z předchozích nároků, ve • · ft · ftft » · · · ♦ · ♦ · · • ft · ftftftft ftftftft ^e “ 113 - Jí* *····* ··· ·· · ·· ·· · · * · *

   které :

   O

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylhydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku.
7. 7. Sloučenina nároků, ve které R¹ podle některého z předcházej ících znamená skupinu obecného vzorce III:

   R¹¹ R¹³ (N)_p-(CH)_q-R¹² (III) ve kterém :

   2 je 0 nebo 1,

   R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aje 0 až 4,

   R¹² znamená karbocyklickou skupinu, substituovanou karbocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu, a

   R¹³ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylhydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku

   4 4 4 4 • *

   114

   4 · <

   4 4 4

   4 4 ·

   4 4 4 • 4 4

   44 44 44 4 4

   4 44 4 4 44 4

   4 444 4 4··

   4 44 4 4 4444 ·

   4 4 4 4 4 4 4

   44 44 44 44 v alkylové části, arylalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.

   1 3
8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R znamená atom vodíku.
9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, ve které R^ představuje arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, ve které arylovou skupinou je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina.
11. 11. Sloučenina podle nároku 9, ve které arylovou skupinou je naftylová skupina nebo substituovaná naftylová skupina.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec :

    N mu R^Z 0 Rll Rl3

    I II I I (CH₂)_m—N—S-(N)p-(CH)_q-Rl2 ve kterém :

    m je 3 až 10 _a r11 představuj i nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,

    2 je 0 nebo 1, • ·

    - 115 • fl ♦ · flfl · · flfl fl

    9 9 9 9 9 99 9 9 99 aje O až 3,

    1 2

    R je vybrán ze skupiny zahrnující 2-naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu,

    3,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu,

    3- chlorfenylovou skupinu, 4-jodfenylovou skupinu,

    4- bromfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu,

    4-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-bifenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a adamantylovou skupinu, a r13 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a fenylovou skupinu.
13. 13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, ve které R^F znamená (cykloalkyl)alkylovou skupinu.
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, ve které uvedenou (cykloalkyl)alkylovou skupinou je cyklohexylpropylová skupina nebo adamantylpropylová skupina.
15. 15. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které m je 3 až 9.
16. 16. Sloučenina, která se rozkládá ín vivo za vzniku sloučeniny podle některého z předchozích nároků.
17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z předchozích nároků a farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosičovou látku.
18. 18. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci vhodně chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce :

    116 • · • · ···· ·· se sulfonylchloridem obecného vzorce :

    rso₂ci “I 9 ve kterých R, R , R , X, Y, Z, man mají stejný význam jako bylo definováno v libovolném z předchozích nároků 1 až 15.
19. 19. Způsob přípravy sulfamidové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje následující stupně :

    (a) reakci chlorsulfony1isokyanátů se vhodným alkoholem, (b) reakci produktu získaného ve stupni (a) se vhodným chráněným derivátem sloučeniny obecného vzorce :

    NH

    Ε- nebo

    ZJ (c) reakci produktu získaného ve stupni (b) s bazickou látkou, jako je například hydrid sodný, a potom se sloučeninou obecného vzorce

    R¹Br ve které atom bromu je připojen na atom uhlíku R^J

    117 ···· ·· ·· ·· ·· • 9 9·· 9 9 8 8 • · · ·· ···* • ·· ·· · · ·· · · · • · · 9 · 9 9 8

    8 8 9 8 9 8 9 89 i

    (d) zpracování produktu získaného ve stupni (c) kyselinou,

    1 2 přičemž R, R , X, Y, Z, m, n a R majt stejný význam jako bylo definováno v některém z nároků 1 až 15.
20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce R^-Br použitou ve stupni (c) je sloučenina obecného vzorce _r!3 ¹ 12 Br-(CH)-R^iZ ve kterém q, R a R mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 7.
21. 21. Způsob přípravy sulfamidové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuje následující stupně :

    (a) reakci chlorsulfonylisokyanátu se vhodným alkoholem, (b) reakci takto získaného produktu ve stupni (a) se vhodným chráněným derivátem sloučeniny obecného vzorce R^-H, ve které je atom vodíku připojen na dusíkový atom R¹, (c) reakci takto získaného produktu ze stupně (b) se vhodným chráněným derivátem sloučeniny obecného vzorce:

    NH

    ΕXm-OH (d) zpracování produktu ze stupně (c) kyselinou, ·· ··

    118 • ·· • · · · « · ·· ··· · » přičemž R, R³ , X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno v libovolném z předchozích nároků 1 až 15.
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce R³-H použitou ve stupni (b) je sloučenina obecného vzorce

    R^{13 1} 12 NH₂-(CH)q-R^1Z

    -i o U ve kterém g, R a R mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 7.